WO2000063160A1 - Derives de 2-alcoxy-cyclobutane-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 2-alcoxy-cyclobutane-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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WO2000063160A1
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cyclohexanecarboxamide
methylamino
dioxocyclobut
methyl
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PCT/FR2000/000926
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Philippe R. Bovy
Claudie Gautier
Christophe Philippo
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Sanofi-Synthelabo
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to derivatives of 2-alkoxycyclobutene-3, 4-dione, their preparation and their therapeutic use.
  • the first subject of the present invention is the compounds corresponding to the general formula (I)
  • RI and R2 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 alkyl group
  • R3 represents a hydrogen atom or a C ⁇ - 6 alkyl group
  • W represents an OR4 group
  • R4 represents a C ⁇ _ 10 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - s alkynyl, C 3 - 6 cycloalkyl-C ⁇ - 3 alkyl-, benzyl, or C ⁇ - 6 fluoroalkyle.
  • R4 represent a C ⁇ _ alkyl group, C 3 _ 6 cycloalkyle-C ⁇ _ 3 alkyl or a benzyl are particularly preferred.
  • a particularly preferred group of compounds is a group for which RI, R2, R3 and R4 are as defined above in the preferred compounds.
  • a C ⁇ - 6 alkyl group represents a carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, more particularly methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyle, etc; preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
  • cycloalkyl a cyclic alkyl, for example, a C 3 - 6 cycloalkyl group represents a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or a cyclohexyl,
  • the compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures are part of the invention.
  • protection group Pg is intended to mean a group which allows on the one hand to protect a reactive function such as a hydroxy or an ine during a synthesis and on the other hand to regenerate the reactive function intact at the end of the synthesis.
  • Examples of protective groups as well as methods of protection and deprotection are given in Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Iiley & Sons, Inc., New York).
  • a second subject of the present invention is processes for preparing the compounds of formula (I) according to the invention.
  • the compounds of formula (I) are prepared from an amide of formula II by reacting it with a squarate derivative of formula III.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, usually at room temperature, the reagents being in stoichiometric quantity.
  • the squarate derivative of formula III can be prepared from squaric acid (3, 4-dihydroxy-3-cyclobutene-1,2-dione) of formula V and an alcohol R40H of formula IV according to known methods of a person skilled in the art in particular according to the method described by Liebeskind et al J. Org. Chem. 1988, 53, 2482-2488 which consists in heating with an azeotropic distillation a solution of squaric acid of formula V and of alcohol R40H of formula IV in benzene.
  • the meanings of RI, R2, R3 and R4 in each of the compounds of formulas II, III and IV are those indicated for formula (I).
  • the compoé E of formula (I) may be modified to give another compound of formula (I) by heating a compound of formula (I) wherein R4 represents a methyl or ethyl group at a temperature of 50 to 100 ° VS with an alcohol of formula R40H in which R4 is as defined in formula (I), with the exception of methyl or ethyl in the presence of a base such as sodium or potassium carbonate.
  • the amide compound of formula II can be prepared from tranexamic acid (trans-4- (aminomethyl) -cyclohexane-carboxylic acid) of formula X according to the process represented in scheme 2.
  • the amine of the tranexamic acid of formula X is protected, according to methods known to a person skilled in the art, by a protective group Pg such as for example a carbamate, in order to provide the compound of formula IX which is then alkylated by the group R3 to give a compound of formula VIII.
  • the alkylation reaction is carried out using a derivative R3Y in which R3 is as defined for the compound (I) and Y represents a bromine or an iodine in a solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as sodium or potassium hydride or carbonate.
  • the compound of formula II is then prepared from the compound of formula VIII, after saponification, then formation of the amide according to conventional methods known to those skilled in the art.
  • the amidation can be carried out by reacting the compound of formula VII with an amine NHR1R2 and a coupling agent such as BOP (benzotriazol-1-yloxytris (dimethyl-amino) phosphonium hexafluorophosphate) in a solvent such as dichloromethane or dimethylformamide, the protective group Pg of compound VI thus obtained is then deprotected according to methods known to those skilled in the art to give compound II.
  • the deprotection can be carried out by means of trifluoroacetic acid optionally in dichloromethane.
  • the meanings of RI, R2 and R3 in each of the compounds of formulas II, VI, VII and VIII are those indicated for formula (I).
  • RI, R2 and R3 are those indicated for the formula '(I).
  • M / e represents the molecular ion PF represents the melting point in ° C
  • c-Hex represents a cyclohexyl group
  • n-Pr represents a linear propyl group
  • i-Pr represents an iso-propyl group
  • c-Pr represents a cyclopropyl group
  • the tests are carried out with a preparation of phosphodiésterase 5 (PDE 5) partially purified from human platelets.
  • PDE 5 phosphodiésterase 5
  • the purification of the enzyme is based on methods described in the literature (Grant, PG, and Colman, RW Biochemistry 1984, 23: 1801-1807; Simpson, AWM, Reeves, ML, and Timothy, JR Biochem. Pharmacol. 1988 , 37: 2315-2320; Ito, M., Nishikawa, M., Fujioka, M., Miyahara, M., Isaka, N., Shiku, H., and Nakano, T. Cellular Signaling 1996, 8: 575- 581).
  • the enzyme preparation obtained after purification does not contain the other phosphodiesterase activities found in the platelets (ie PDE 2 and PDE 3).
  • the enzyme preparation is also devoid of 5'-nucleotidase and / or phosphatase activities.
  • the PDE 5 test used is based on the separation of cyclic GMP (cGMP, PDE 5 substrate) from 5'-GMP (product of the enzymatic reaction) by thin layer chromatography on polyethyleneimine (PEI) cellulose.
  • the reaction medium contains 40 mM Tris-HCl (pH 7.5), 15 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 0.5 mg / ml of bovine albumin, 0.25 ⁇ Ci of [ 3 H] -cGMP, 3 ⁇ M of cGMP, the inhibitor to be tested (concentration: 0 to 10 ⁇ M) and the enzyme in a total volume of 100 ⁇ l.
  • the reaction is started by adding enzyme and is carried out at room temperature. The reaction is stopped after 30 min (conversion rate of 10-15%) by introducing the stoppered test tube (Eppendorf polypropylene cone) into a boiling water bath for 3 minutes.
  • an aliquot of the sample (10 ⁇ l) is deposited at the bottom of a plastic PEI cellulose plate (Merck) on which cGMP and 5'-GMP (10 ⁇ g of each entrainer) have been deposited beforehand.
  • the plate is developed with a 450 mM LiCl solution.
  • the strip of PEI cellulose containing the 5'-GMP is cut and the nucleotide is quantitatively extracted with 2 ml of a 16 M solution of formic acid and 2 M of ammonium formate in a counting flask.
  • the products to be tested are dissolved in dimethylsulfoxide (stock solutions at 10 mM). These solutions are diluted extemporaneously in DMSO and then in the test buffer. The final concentration of DMSO in the test is 1%. Activity measurement experiments with or without DMSO have shown that it does not cause significant inhibition of activity at this concentration.
  • the compounds of the invention make it possible to obtain an IC 50 value usually less than 50 nM.
  • the compounds of the invention are inhibitors of phosphodiésterase 5.
  • these compounds can be used in the treatment of pathologies in which the inhibition of phosphodiésterase 5 brings a therapeutic benefit.
  • pathologies are, for example, benign prostatic hyperplasia, incontinence, obstructed bladder, dysmenorrhea, early or premature delivery, erectile dysfunction or sexual dysfunction in men, but also in sexual dysfunctions in women, such as orgasmic dysfunctions.
  • these compounds can also be used in the treatment of angina pectoris and pulmonary hypertension, stroke, atherosclerosis, ventricular failure and peripheral vascular disorders.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to the invention.
  • compositions contain an effective dose of a compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutical excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • the active principle of formula ' (I) above its salt or optional hydrate can be administered in unit administration form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal administration forms, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal administration.
  • the compounds according to the invention can be used in. creams, ointments or lotions.
  • the dose of active principle can vary between 0.1 ⁇ g and 50 mg per kg of body weight per day. Although these dosages are examples of an average situation, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
  • Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredient in combination with a pharmaceutical excipient. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg.
  • the main active ingredient when preparing a solid composition in the form of tablets, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical excipient such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative or other materials.
  • the tablets can be produced by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation or hot fusion.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain dispersing agents, and / or pharmacologically compatible wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention or one of its salts or hydrates.

Abstract

Les composés répondent à la formule générale (I) dans laquelle: R1 and R2 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3 alkyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6 alkyle, W représente un groupe OR4, et R4 représente un groupe C1-10 alkyle, C2-6 alkényle, C2-6 alkynyle, C3-6 cycloalkyle-C1-3 alkyle-, benzyle, ou C1-6 fluoroalkyle. Application thérapeutique.

Description

DERIVES DE 2-ALCOXY-CYCLOBUTENE-3, 4-DIONE LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de 2-alcoxy- cyclobutène-3, 4-dione, leur préparation et leur application en thérapeutique.
En conséquence, la présente invention a pour premier objet les composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
RI et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3 alkyle,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-6 alkyle, W représente un groupe OR4, et R4 représente un groupe Cι_10 alkyle, C2-6 alkényle, C2-s alkynyle, C3-6 cycloalkyle-Cι-3 alkyle-, benzyle, ou Cι-6 fluoroalkyle.
Plus spécifiquement, les composés pour lesquels RI et R2 représentent un atome d'hydrogène sont préférés.
D'autre part les composés, pour lesquels R3 représente un groupe -Cι_3 alkyle sont également préférés.
Parmi les composés préférés, ceux pour lesquels R4 représentent un groupe Cι_ alkyle, C3_6 cycloalkyle-Cι_3 alkyle ou un benzyle sont particulièrement préférés. Un groupe de composés particulièrement préféré est un groupe pour lequel RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus dans les composés préférés.
Plus particulièrement, les composés suivants
-4- [ [ [2- (1-Éthylpropoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino]méthyl] cyclohexanecarboxamide, sont préférés -4- [ [ [2- (1-n-Propylbutoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino]méthyl] cyclohexanecarboxamide, sont préférés -4- [ [ [2- (méthoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino]méthyl] cyclohexanecarboxamide, sont préférés -4- [ [ [2- (1-méthylméthoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino]méthyl] cyclohexanecarboxamide, sont préférés -4- [ [ [2- (éthoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino] méthyl] cyclohexanecarboxamide, sont préférés -4- [ [ [2- (cyclopropylméthoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino] éthyl] cyclohexanecarboxamide, sont préférés -4- [ [ [2- (cyclohexylméthoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino] éthyl] cyclohexanecarboxamide, sont préférés -4- [ [ [2- (1-cyclohexylpropoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino] éthyl] cyclohexanecarboxamide, sont préférés -4- [ [ [2- (benzyloxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino]méthyl] cyclohexanecarboxamide, sont préférés -4- [ [ [2- (cyclopentylméthoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino] méthyl] cyclohexanecarboxamide, sont préférés -4- [ [ [2- (cyclopentyléthoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino] méthyl] cyclohexanecarboxamide, sont préférés
Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - Ci-z (C2_z ou C3-z) ι où z peut prendre les valeurs de 2 à 10, une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (2 ou 3) à z atomes de carbone,
- alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié ; par exemple, un groupe Cι-6 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle , isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; de préférence un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,
- cycloalkyle, un alkyle cyclique, par exemple, un groupe C3-6 cycloalkyle représente un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou un cyclohexyle,
- alkényle, un groupe aliphatique mono ou poly- insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de préférence 1 ou 2 insaturations éthyléniques,
- fluoroalkyle un alkyle substitué par un ou deux atomes de fluor est
- atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode .
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d' énantiomères ou de diastéréoisomères . Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de 1 ' invention.
On entend par groupe protecteur Pg, un groupe qui permet d'une part de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une a iné pendant une synthèse et d' autre part de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John iley & Sons, Inc., New York).
La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'invention.
Ainsi, un des procédés consistant à préparer les composés de formule (I) dans laquelle RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (!'), est décrit dans le schéma 1.
Figure imgf000006_0001
Selon ce procédé, on prépare les composés de formule (I) à partir d'un amide de formule II en le faisant réagir avec un dérivé squarate de formule III. La réaction peut être réalisée au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofurane, habituellement à température ambiante, les réactifs étant en quantité stoechiométrique.
Le dérivé squarate de formule III peut être préparé à partir de l'acide squarique (3, 4-dihydroxy-3-cyclobutène-l, 2-dione) de formule V et d'un alcool R40H de formule IV selon des méthodes connues de l'homme du métier notamment selon le procédé décrit par Liebeskind et al J. Org. Chem . 1988, 53, 2482-2488 qui consiste à chauffer avec une distillation azéotropique une solution d'acide squarique de formule V et d'alcool R40H de formule IV dans le benzène. Les significations de RI, R2, R3 et R4 dans chacun des composés de formules II, III et IV sont celles indiquées pour la formule (I) .
Alternativement, le compoé'é de formule (I) peut être modifié pour donner un autre composé de formule (I) en chauffant un composé de formule (I) dans laquelle R4 représente un groupement méthyle ou éthyle à une température de 50 à 100 °C avec un alcool de formule R40H dans laquelle R4 est tel que défini dans la formule (I), à l'exception du méthyle ou de l'éthyle en présence d'une base telle que le carbonate de sodium ou de potassium.
Le composé amide de formule II peut être préparé à partir de l'acide tranéxamique (acide trans-4- (aminométhyl) - cyclohexane-carboxylique) de formule X selon le procédé représenté dans le schéma 2.
Selon ce procédé, 1 'aminé de l'acide tranéxamique de formule X est protégé, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par un groupe protecteur Pg tel que par exemple un carbamate, pour fournir le composé de formule IX qui est ensuite alkyle par le groupe R3 pour donner un composé de formule VIII. La réaction d'alkylation est réalisée à l'aide d'un dérivé R3Y dans lequel R3 est tel que défini pour le composé (I) et Y représente un brome ou un iode dans un solvant tel que le diméthylformamide en présence d'une base telle l'hydrure ou le carbonate de sodium ou de potassium. On prépare ensuite le composé de formule II à partir du composé de formule VIII, après saponification, puis formation de l'amide selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier. Par exemple l'amidation peut être réalisé en faisant réagir le composé de formule VII avec une aminé NHR1R2 et un agent de couplage tel que le BOP (benzotriazol-1-yloxy- tris (dimethyl-amino) phosphonium hexafluorophosphate) dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le diméthylformamide, le groupe protecteur Pg du composé VI ainsi obtenu est ensuite déprotégé selon des méthodes connues de l'homme du métier pour donner le composé II. La déprotection peut être réalisée au moyen d'acide trifluoroacétique éventuellement dans le dichlorométhane. Les significations de RI, R2 et R3 dans chacun des composés de formules II, VI, VII et VIII sont celles indiquées pour la formule (I). Schéma 2
nification
Figure imgf000008_0001
Alternativement, le composé amide de formule II peut être préparé à partir de l'acide tranéxamique (acide trans-4- (aminométhyl) -cyclohexane-carboxylique) de formule X en formant en premier lieu l'amide du composé de formule IX en le faisant réagir avec une aminé NHR1R2 et un agent de couplage tel que le BOP (benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethyl- amino) phosphonium hexafluorophosphate) , puis en procédant à une amination réductive entre l'aminé libérée du groupe protecteur Pg et une cétone ou un aldéhyde de formule R3C=0 selon des condition connues de l'homme du métier, par exemple au moyen d'un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium. Les significations de RI, R2 et R3 sont celles indiquées pour la formule '(I).
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres de masse, RMN et IR confirment les structures des composes.
Exemple 1
4- [ [ [2- (1-Ethylpropoxy) -3, 4-dιoxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino] éthyl] cyclohexanecarboxamide
1 ) .1, 2-dι-éthylpropoxy-cyclobutène-3, 4-dιone
Dans un ballon muni d'un Dean-Stark et d'un réfrigérant, on porte à reflux pendant lβh une solution de 1,14 g (10 mmoles; d'acide squarique, 10 L de 3-pentanol et 10 mL de benzène. On ajoute une solution de 5 L de 3-pentanol et 5 mL de benzène et on poursuit le reflux pendant 24 h. On évapore sous vide et le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant dichlorométhane : etanol 95:5). On obtient 2,35 g de 1, 2-dι-éthylpropoxy-cyclobutène-3, 4-dιone sous forme d'un solide à bas point de fusion. Rendement = 92,5%. Point de fusion : 30-35°C
(2) . Acide trans-4- (N-carbobenzyloxy-aminométhyl) - cyclohexane-carboxylique
On dissout 15 g (95 mmoles) d'acide trans-4- (ammométhyl) - cyclohexane-carboxylique dans 39 mL d'une solution aqueuse à 10% de NaOH. A cette solution, refroidie au bain de glace, sont additionnés 19,5 g de chloroformiate de benzyle (115 mmoles) et 48 mL de solution aqueuse à 10% de NaOH par ampoule de coulée. L'agitation se poursuit pendant 1 h. Le milieu est ensuite acidifié au bain de glace avec HCl à 35%. Le produit obtenu est filtré, lavé à l'eau, essoré et séché sur P205 avant d'être repris par du CH2C12, séché sur Na2S0 , filtré et évaporé pour donner 32,5 g (111,5 mmoles) d'acide trans-4- (N-carbobenzyloxy-aminométhyl) -cyclohexane- carboxylique, sous forme de solide blanc. Rendement quantitatif. Point de fusion : 100 - 110°C. (3) . Trans-4- (N-carbobenzyloxy-méthylaminométhyl ) -cyclohexane carboxylate de méthyle.
Dans un tricol de 500 L, muni d'un thermomètre et d'une ampoule d'addition, on place 2,12 g (88,34 mmoles) d'hydrure de sodium (95%) dans 60 mL de DMF (diméthylformamide anhydre) . Dans l'ampoule, on place solution de 11 g (37,75 mmoles) d'acide trans-4- (N-carbobenzyloxy-aminométhyl) - cyclohexane-carboxylique dans 82 mL de DMF et on l'ajoute goutte à goutte. Le mélange est chauffé à 80 °C pendant 20 min puis refroidi à 0°C par un bain de glace et on ajoute, par l'ampoule d'addition et au goutte à goutte, 5,9 mL d'iodure de méthyle. Le mélange est chauffé à 50°C pendant 30 min. Puis hydrolyse par ajout de 400 mL d'eau. On procède à une extraction par de l'éther, les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur MgS04, concentrées et purifiées sur colonne de silice (éluant : Dichlorométhane) pour fournir 12 g de trans-4- (N-carbobenzyloxy- méthylaminométhyl) -cyclohexane carboxylate de méthyle sous forme d'un solide blanc. Rendement = 76%.
(4) . Trans-4- (N-carbobenzyloxy-méthylaminométhyl) -cyclohexane carboxylique acide.
Dans un ballon, on place 16,8 g (52,6 mmoles) de trans-4- (N- carbobenzyloxy-méthylaminométhyl) -cyclohexane carboxylate de méthyle, 200 mL de dioxane ainsi que 200 L d'une solution de soude molaire. Le milieu réactionnel est laissé à agiter à température ambiante pendant 1 h puis le solvant est évaporé. On ajoute au résidu 200 mL d'eau et de l'acide chlorhydrique jusqu'à l'obtention d'un pH proche de 1. Le milieu est alors extrait par de l'éther et les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eaύ, séchées sur MgS04 et concentrées pour fournir 12,6 g de trans-4- (N-carbobenzyloxy- méthylaminométhyl) -cyclohexane carboxylique acide sous forme d'un solide blanc. Rendement = 79% .
(5) . Trans-4- (N-carbobenzyloxy-méthylaminométhyl) -cyclohexanecarboxamide
A une solution de 3,05 g (7,0 mmoles) de trans-4- (N- carbobenzyloxy-méthylaminométhyl) -cyclohexane carboxylique acide dans 85 mL de THF sont ajoutés 2,5 mL de triéthylamine . Le mélange est refroidi à 0°C par un bain de glace et on ajoute 1,42 mL de chloroformiate d'iso-butyle . Après 15 min d'agitation, on fait buller de l'ammoniaque anhydre dans la solution pendant 40 min. Le mélange réactionnel est concentré sous vide, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on procède à une extraction. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur MgS04 et concentrées pour fournir 2,5 g trans-4- (N-carbobenzyloxy- méthylaminométhyl) -cyclohexane-carboxamide sous forme d'un solide blanc. Rendement = 82%. Point de fusion : 98°C
(6) .Chlorhydrate de trans-4-méthylaminométhyl-cyclohexane- carboxamide .
Dans un flacon de Parr, on place 2,5 g (8,2 mmoles) trans-4- (N-carbobenzyloxy-méthylaminométhyl) -cyclohexane-carboxamide, 50 L de méthanol (MeOH) ainsi que 1,8 L de HC1 35%. Puis on rajoute le catalyseur Pd-C à 10% (humide à 50%) . Le milieu réactionnel est laissé à agiter à température ambiante pendant 30 min, sous 35 psi. Une fois la réaction terminée, le catalyseur est filtré et rincé avec de l'éthanol. Le milieu réactionnel est évaporé à sec pour donner un sirop qui cristallise et que l'on reprend dans 20 L de MeOH. 30 mL d'acétone sont ajoutés et on observe l'apparition d'un précipité cristallin qui e'st lavé à l'acétone puis essoré et séché sous vide à l'étuve sur P205, vers 70°C. On obtient finalement 1,1 g de chlorhydrate de trans-4- méthylaminométhyl-cyclohexane-carboxamide sous forme d'un solide blanc. Rendement = 79%. Point de fusion : 143-144°C
(7) .4- [ [ [2- (1-Éthylpropoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino] méthyl ] cyclohexanecarboxamide . Une solution de 0,31 g de 1, 2-di- ( 1-éthylpropoxy) - cyclobutène-3, 4-dione et de 0,17g de trans-4- méthylaminométhyl-cyclohexane-carboxamide dans 15 mL de tétrahydrofurane (THF) est agité à température ambiante pendant 72 h. Le solvant est évaporé et le résidu purifié sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane :métanol 95:5) pour fournir 0,17g de
4- [ [ [2- (1-Éthylpropoxy) -3, 4-dioxocyclobut- 1-én-l-yl] méthylamino] méthyl] cyclohexanecarboxamide sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 50,6%
Point de fusion : 125°C
Exemple 2
En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 1 , on a préparé d'autre composé de formule ( I ) conforme à l'invention . Des composés selon la présente invention sont indiqués ci-après .
Tableau
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Dans ce Tableau:
M/e représente l'ion moléculaire PF représente le point de fusion en °C c-Hex représente un groupe cyclohexyle n-Pr représente un groupe propyle linéaire i-Pr représente un groupe iso-propyle c-Pr représente un groupe cyclopropyle Et représente un groupe éthyle Me représente un groupe méthyle - Bn représente un benzyle Les composés selon l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité inhibitrice de la phosphodiéstérase 5.
Les essais sont réalisés avec une préparation de phosphodiéstérase 5 (PDE 5) partiellement purifiée à partir de plaquettes humaines. La purification de l'enzyme est basée sur des méthodes décrites dans la littérature (Grant, P. G., and Colman, R. W. Biochemistry 1984, 23 : 1801-1807; Simpson, A. W. M., Reeves, M. L., and Timothy, J. R. Biochem. Pharmacol. 1988, 37 : 2315-2320; Ito, M., Nishikawa, M., Fujioka, M., Miyahara, M., Isaka, N., Shiku, H., and Nakano, T. Cellular Signalling 1996, 8 : 575-581). La préparation enzymatique obtenue après purification ne contient pas les autres activités phosphodiestérases trouvées dans les plaquettes (i.e. PDE 2 et PDE 3) . La préparation enzymatique est aussi dépourvue d'activités 5'-nucléotidase et/ou phosphatase. L'essai PDE 5 utilisé est basé sur la séparation du GMP cyclique (cGMP, substrat de la PDE 5) du 5'-GMP (produit de la réaction enzymatique) par chromatographie en couche mince sur polyéthylèneimine (PEI) cellulose. Le milieu réactionnel contient 40 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 15 mM de MgCl2, 1 mM d'EGTA, 0,5 mg / ml d'albumine de boeuf, 0,25 μCi de [3H]-cGMP, 3 μM de cGMP, l'inhibiteur à tester (concentration : 0 à 10 μM) et l'enzyme dans un volume total de 100 μl . La réaction est démarrée par addition d'enzyme et se fait à température ambiante. La réaction est arrêtée après 30 min (taux de conversion de 10-15%) en introduisant le tube à essai bouché (cône en polypropylène Eppendorf) dans un bain-marie bouillant pendant 3 minutes. Après homogénéisation, une part aliquote de l'échantillon (10 μl) est déposée en bas d'une plaque de PEI cellulose en plastique (Merck) sur laquelle du cGMP et du 5'-GMP (10 μg de chaque entraîneur) ont été déposés au préalable. La plaque est développée avec une solution de LiCl 450 mM. Le 5'-GMP (Rf = 0,20) et le cGMP (Rf = 0,48) sont visualisés sous lumière ultra-violette. La bande de PEI cellulose contenant le 5'-GMP est découpée et le nucléotide est extrait quantitativement avec 2ml d'une solution 16 M en acide formique et 2 M en formiate d'ammonium dans une fiole de comptage. Apres addition de 10 ml de mélange scintillant Aquasol-2 (Packard) , la radioactivité de l'échantillon est mesurée avec un compteur a scintillation. Chaque expérience inclut deux essais sans inhibiteur (contrôles) et deux essais arrêtés immédiatement après addition de l'enzyme (blancs). La radioactivité associée au 5'-GMP formé dans la réaction enzymatique (radioactivité spécifique) est obtenue en soustrayant la valeur moyenne des blancs de la valeur moyenne des contrôles. La valeur du CI50 (concentration d'inhibiteur qui produit une inhibition de 50 % de la radioactivité spécifique) est déterminée à l'aide d'un graphe sur lequel la radioactivité spécifique mesurée à différentes concentrations d'inhibiteur est reportée en fonction du logarithme des concentrations d'inhibiteur testées. Les produits à tester sont dissous dans le diméthylsulfoxide (solutions mères à 10 mM) . Ces solutions sont diluées extemporanément dans le DMSO puis dans le tampon d'essai. La concentration finale du DMSO dans l'essai est de 1%. Des expériences de mesure d'activité avec ou sans DMSO ont montré qu'il ne provoque pas d'inhibition significative de l'activité à cette concentration. Les inhibiteurs de PDE 5 zapnnast et sildénafil (valeurs de CI5o trouvées = 180 et 0,5 nM, respectivement) sont utilisés comme inhibiteurs de référence.
Les composés de l'invention permettent d'obtenir une valeur de CI50 habituellement inférieure à 50 nM.
Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la phosphodiéstérase 5. Ainsi, ces composés peuvent être employés dans le traitement des pathologies dans lesquelles l'inhibition de la phosphodiéstérase 5 apporte un bénéfice thérapeutique. De telles pathologies sont, par exemple, l'hypertrophie bénigne de la prostate, l'incontinence, la vessie obstruée, la dysménorrhée, l'accouchement précoce ou prématuré, les dysfonctionnements érectiles ou dysfonctionnements sexuels chez l'homme, mais également dans les dysfonctionnements sexuels chez la femme, tels que les dysfonctionnements orgasmiques .
D'autre part, ces composés peuvent également être utilisés dans le traitement de l'angine de poitrine et l'hypertension pulmonaire, l'attaque d'apoplexie, l' arthérosclérose, l'insuffisance ventriculaire et les désordres vasculaires périphériques .
Ils peuvent également être utilisés dans l'asthme, la bronchite, la rhinite allergique, le glaucome et les désordres de motilité intestinale.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule '(I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimes, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanee, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composes selon l'invention dans des. crèmes, pommades ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désire, la dose de principe actif peut varier entre 0,lμg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un excipient pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.
Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique ou d'autres matières. Les comprimes peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud. Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion, et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol .
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un des ses sels ou hydrates.

Claims

Revendications
1. Composé de formule générale (I!
Figure imgf000019_0001
dans laquelle :
RI et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3 alkyle,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-6 alkyle,
W représente un groupe OR4, et
R4 représente un groupe Cι-ι0 alkyle, C2_6 alkényle, C2_6 alkynyle, C3-6 cycloalkyle-Cι-3 alkyle-, benzyle, ou Cι_6 fluoroalkyle.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que : Ri et R2 représente un hydrogène,
R3 représente un groupe Cχ-3 alkyle et R représente un groupe Cι-7 alkyle, C3_6 cycloalkyle-Cι-3 alkyle- ou un benzyle.
3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en le : -4- [ [ [2- (1-Éthylpropoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino ] éthyl ] cyclohexanecarboxamide, -4- [ [ [2- (1-n-Propylbutoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino ] méthyl ] cyclohexanecarboxamide, -4- [ [ [2- (méthoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino] méthyl] cyclohexanecarboxamide,
-4- [ [ [2- (1-méthylméthoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino] méthyl] cyclohexanecarboxamide, -4- [ [ [2- (éthoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl ] méthylamino] éthyl] cyclohexanecarboxamide, -4- [ [ [2- (cyclopropylméthoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino] méthyl] cyclohexanecarboxamide, -4- [ [ [2- (cyclohexylméthoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino ] méthyl ] cyclohexanecarboxamide,
-4- [ [ [2- (1-cyclohexylpropoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino] méthyl] cyclohexanecarboxamide, -4- [ [ [2- (benzyloxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino ] méthyl ] cyclohexanecarboxamide, -4- [ [ [2- (cyclopentylméthoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino] méthyl] cyclohexanecarboxamide, -4- [ [ [2- (cyclopentyléthoxy) -3, 4-dioxocyclobut-l-én-l-yl] méthylamino ] méthyl ] cyclohexanecarboxamide .
4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II, dans laquelle RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1
Figure imgf000020_0001
avec un dérivé bis-ester de l'acide squarique de formule III,
Figure imgf000020_0002
dans laquelle R4 est tel que défini dans la revendication 1
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
6. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une pathologie où l'inhibition de la phosphodiéstérase 5 apporte un bénéfice thérapeutique.
7. Utilisation selon la revendication 6 caractérisée en ce que la pathologie consiste en : l'hypertrophie bénigne de la prostate, l'incontinence, la vessie obstruée, la dysménorrhée, l'accouchement précoce ou prématuré, les dysfonctionnements érectiles, dysfonctionnements sexuels chez l'homme, dysfonctionnements sexuels chez la femme, l'angine de poitrine, l'hypertension pulmonaire, l'attaque d'apoplexie, l' artherosclerose, l'insuffisance ventriculaire, les désordres vasculaires périphériques, l'asthme, la bronchite, la rhinite allergique, le glaucome ou les désordres de motilité intestinale.
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