WO1998003485A1 - PHENOXYPROPANOLAMINES A ACTION ANTAGONISTE β3-ADRENERGIQUE - Google Patents

PHENOXYPROPANOLAMINES A ACTION ANTAGONISTE β3-ADRENERGIQUE Download PDF

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WO1998003485A1
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formula
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phenoxyethanolamine
butylphenoxy
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Inventor
Domenico Badone
Roberto Cecchi
Tiziano Croci
Umberto Guzzi
Luciano Manara
Original Assignee
Sanofi
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Definitions

  • Phenoxypropanolamines with ⁇ 3-adrenergic antagonist action Phenoxypropanolamines with ⁇ 3-adrenergic antagonist action
  • the present invention relates to new phenoxypropanolamines with antagonistic action on the B3-adrenergic receptor, their salts, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and synthetic intermediates.
  • ⁇ -adrenergic receptors are currently classified into three subtypes: ⁇ i, ⁇ > 2 and ⁇ 3; the first two, R ⁇ and ii. have been extensively studied, in particular for their involvement in the functions of the cardiovascular and respiratory systems. It is only recently that it has been demonstrated the existence of a third type of ⁇ -adrenergic receptor, in particular in the gastrointestinal tract, in brown adipose tissue and in the central nervous system. Several compounds with agonist activity on this B3 receptor are being studied as illustrated by R. Howe in Drugs of the Future, 1993, J_8 (6): 529-549, but, so far, no product with specific action B3 antagonist has been described.
  • ⁇ 3 adrenoceptor or " ⁇ 3-adrenergic receptor”, as used herein, is meant the beta, non ⁇ j and non ⁇ 2 adrenoceptors as they have been identified and designated “ ⁇ 3” and “atypical” by JRS Arch and AJ Kaumann in Med. Res. Reviews, 1993, .13 (6): 663-729.
  • the advantage of being able to have a selective antagonist having a sufficiently high affinity for the ⁇ 3 adrenoreceptor is essential and such a necessity was highlighted by R. Howe as the conclusion of his review on the ⁇ 3-adrenergic agonists cited more high.
  • the first ⁇ -atypical antagonists have been described in EP-B-0375560 concerning aryloxypropanolaminotetralins having an ⁇ -antagonist activity on the intestinal ⁇ receptors and a reduced activity on the cardiac and respiratory receptors. These aryloxypropanolaminotetralins tend to have a higher affinity for receptors in the rat colon than for receptors in the right atrium and guinea pig trachea.
  • the present invention relates, according to one of its aspects, to a phenoxypropanolamine of formula (I)
  • Rj represents a (C3-C7) -alkyl group or a (C3-C7) - cycloalkyl group
  • R2 represents hydrogen or an electron sensor group
  • Alk represents a (C2-C3) -alkylene group and their salts, pharmaceutically acceptable or not.
  • (C3-C7) alkyl denotes a saturated or unsaturated hydrocarbon radical containing from 3 to 7 carbon atoms such as, for example, "-propyl, / ' -propyl,” - butyl, -butyl, s- butyl, t-butyl, "-pentyle, / -pentyle, neopentyle, t-pentyl, n- hexyle, / -hexyle,” -heptyle, etc.
  • (C3-C7) cycloalkyl denotes a monovalent radical of a saturated cyclic hydrocarbon containing 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentyl substituted by one or two methyl groups or by a group ethyl, or the cyclohexyl, methylcyclohexyl or cycloheptyl radicals.
  • (C2-C3) -alkylene denotes a divalent radical containing from 2 to 3 carbon atoms, such as ethylene, trimethylene, propylene, etc.
  • electron sensor denotes a negative electron radical such as for example the nitro, cyano, aminocarbonyl, carboxy, alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, tetrazolyl groups.
  • Another group of preferred compounds consists of the compounds of formula (I) where R j is a t-butyl group.
  • the compounds of formula (I) above can exist in the form of a racemate or an enantiomer by the presence of the chiral carbon atom carrying the hydroxy group; the racemate, the enantiomers and their salts form the subject of the present invention.
  • isomers having the configuration (S) are preferred.
  • the Alk group has a chiral carbon
  • the compounds of formula (I) have two centers of asymmetry. Mixtures of isomers as well as pure isomers and their salts also form part of the present invention.
  • the salts of the compound of formula (I) are those formed with mineral or organic acids and also include the salts which allow suitable separation, crystallization or purification of the compounds of formula (I), such as picric acid, oxalic acid, optically active acids, for example a mandelic or camphosulfonic acid, than the pharmaceutically acceptable salts, for example the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the methanesulfonate, the 2-hydroxyethanesulfonate, methylsulfate, maleate, fumarate, naphthalenesulfonate ,.
  • the pharmaceutically acceptable salts for example the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the methanesulfonate, the 2-hydroxyethanesulfonate, methylsulfate, maleate, fumarate,
  • the present invention relates to a process for the preparation of the compound of formula (I) above, characterized in that a 1,2-epoxypropane of formula (II) is reacted
  • Alk and R2 are defined as above, and optionally the product thus obtained is transformed into one of its salts, pharmaceutically acceptable or not.
  • the opening reaction of the epoxide of formula (II) with the N- (pyrid-2-yl) -alkylenediamine of formula (III) above is suitably carried out in an organic solvent such as an alcohol , such as methanol, ethanol, isopropanol; dimethyl sulfoxide; a linear or cyclic ether; an amide, such as dimethylformamide or dimethylacetamide.
  • an organic solvent such as an alcohol , such as methanol, ethanol, isopropanol; dimethyl sulfoxide; a linear or cyclic ether; an amide, such as dimethylformamide or dimethylacetamide.
  • the reaction temperature is generally between room temperature and the reflux temperature of the solvent chosen.
  • the compound of formula (I) is obtained in the form of the free base, this can be salified by treatment with the chosen acid in an organic solvent.
  • the free base dissolved for example in an alcohol such as isopropanol, with a solution of the chosen acid in the same solvent, the corresponding salt is obtained which is isolated according to conventional techniques.
  • the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, methyl sulfate, oxalate, maleate, fumarate, naphthalene-2-sulfonate are prepared.
  • the compound of formula (I) can be isolated in the form of one of its salts, for example the hydrochloride or the oxalate; in this case, if necessary, the free base can be prepared by neutralizing said salt with an inorganic or organic base such as an alkali hydroxide such as sodium hydroxide, or an alkali carbonate or bicarbonate such as carbonate or bicarbonate sodium or potassium or a tertiary amine such as triethylamine. The base can then be transformed into another salt.
  • an inorganic or organic base such as an alkali hydroxide such as sodium hydroxide, or an alkali carbonate or bicarbonate such as carbonate or bicarbonate sodium or potassium or a tertiary amine such as triethylamine.
  • the compounds of formula (I) can also be prepared from other compounds of formula (1) by transformation of the group R2. Examples of such reactions are recorded in the experimental part.
  • the enantiomers of the compound of formula (I) can be obtained by separation of the compound of formula (I) according to well-known selective crystallization techniques, which provide for the reaction of the racemate with an optically active acid and the separation by crystallization of the two diastereomeric salts. trained.
  • the enantiomers of the compound of formula (I) can also be obtained according to the above process by stereoselective synthesis, by reacting the epoxide of formula (II), in optically active form, with the amine of formula (III) according to the method described above.
  • Stereoselective synthesis is a particularly advantageous method for obtaining enantiomers.
  • the amine of formula (III) where R2 is a nitro group and Alk is an ethylene group is commercially available.
  • the amines of formula (IH) can be prepared by reaction between a 2-halopyridine derivative of formula (IV)
  • the epoxides of formula (II) can be prepared by reaction between epichlorohydrin and a phenol of formula (V)
  • the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts can therefore be used as medicaments, in particular gastrointestinal, psychotropic, anxiolytic, antiglaucomatous, antimigrainous and, more generally, in the treatment of diseases which benefit from ⁇ -antagonistic effects, for example in thyrotoxicosis or the arathyroid type in mammals.
  • said mammals which require said treatment are administered an effective amount of a compound of formula (I) or of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds of formula (I) above and their pharmaceutically acceptable salts can be used in daily doses of 0.01 to 100 mg per kg of body weight of the mammal to be treated, preferably in daily doses of 0.1 to 50 mg / kg.
  • the dose may preferably vary from 0.5 mg to 1000 mg per day, more particularly from 2.5 to 500 mg depending on the age of the subject to be treated, the type of treatment, prophylactic or curative, and the severity of the condition.
  • the compounds of formula (I) are generally administered in dosage units from 0.5 to 200 mg, in particular from 1 to 150 mg, preferably from 5 to 100 mg of active principle (for example 5, 10, 25, 50, 75 or 100 mg), one to five times a day.
  • Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active principle is mixed with a pharmaceutical excipient.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of formula (I) above or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the active principle of formula (I) above can be administered in unit administration form , mixed with conventional pharmaceutical carriers, animals and humans for the treatment of the above conditions.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as optionally scored tablets, capsules, powders, granules and solutions under oral suspensions, forms of sublingual and oral administration, forms of subcutaneous, intramuscular or intravenous administration, forms of local administration and forms of rectal administration.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical vehicle such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical vehicle such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • a sweetener preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • Water dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or correctors taste.
  • the active principle is mixed in an excipient for the preparation of creams or ointments or it is dissolved in a vehicle for intraocular administration, for example in the form of eye drops.
  • a vehicle for intraocular administration for example in the form of eye drops.
  • Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions, saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.
  • the compound of formula (I) above and its pharmaceutically acceptable salts can be prepared in the form pharmaceutical, possibly in admixture with one or more excipients usually used in the pharmaceutical technique.
  • the active principle of formula (I) can also be in the form of an inclusion complex in cyclodextrins, their ethers or their esters.
  • the invention also relates to a laboratory or diagnostic reagent characterized in that it is formed by a compound of formula (I) above, preferably in pure enantiomeric form, or by one of its salts.
  • a laboratory or diagnostic reagent the compound of formula (I) can be labeled on one of the hydrogen, carbon or nitrogen atoms present in the structure (I).
  • the compound of formula (I) is tritiated.
  • the compounds of formula (I), in particular the compounds marked with an isotope, can be used as laboratory tools in biochemical tests because they bind selectively to the ⁇ -adrenergic receptor 3) which is different from the ⁇ j and ⁇ 2- receptors
  • reaction crude is purified by flash chromatography on a column of silica gel, eluting with a 7/3 cyclohexane / ethyl acetate mixture. 1.3 g of the title compound are obtained (oil); I.R. (liquid): characteristic maximum absorption at
  • EXAMPLE 7 1- (2-tt-rt-butylphenoxy) -3- [2- (5-cyanopyrid-2-ylamino) ethylamino] propan-2-oI and its dihydrochloride.
  • the product of Preparation 5 instead of N- (5-nitropyrid-2-yl) ethylenediamine, the l - (2- tert-butylphenoxy) -3- [2- (5-cyanopyrid-2-amino) ethylamino] propan-2-ol and its dihydrochloride salt.
  • the product obtained by the preceding step is dissolved in 20 ml of ethanol and 1.2 ml of 98% sulfuric acid and the mixture is heated at reflux overnight. The solvent is evaporated off, the residue is taken up in an aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • the hydrochloride salt is prepared using an isopropanol solution saturated with hydrochloric acid.
  • EXAMPLE 12 1- (2-tert-butylphenoxy) -3- [3- (5-nitropyrid-2-ylamino) propylamino] propan-2-ol and its dihydrochloride.
  • l- (2- / ⁇ ? / * T-butylphenoxy) is obtained ) -3- [3- (5-nitropyrid-2-amino) propylamino] propan-2-ol and its dihydrochloride salt.

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Abstract

La présente invention concerne des phénoxypropanolamines de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe (C3-C7)-alkyle ou un groupe (C3-C7)-cycloalkyle; R2 représente l'hydrogène ou un groupe capteur d'électrons; Alk représente un groupe (C2-C3)-alkylène, à action antagoniste sur le récepteur β3-adrénergique, leurs sels, un procédé pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques en contenant et des intermédiaires de synthèse.

Description

Phenoxypropanolamines à action antagoniste β3-adrénergique
La présente invention concerne des nouvelles phenoxypropanolamines à action antagoniste sur le récepteur B3-adrénergique, leurs sels, un procédé pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques en contenant et des intermédiaires de synthèse.
Les récepteurs β-adrénergiques sont actuellement classés en trois sous-types : βi , β>2 et β3; les deux premiers, R\ et ii . ont été longuement étudiés notamment pour leur implication dans les fonctions des systèmes cardiovasculaire et respiratoire. Ce n'est que récemment qu'il a été mis en évidence l'existence d'un troisième type de récepteur β-adrénergique, en particulier dans l'appareil gastro-intestinal, dans le tissu adipeux brun et dans le système nerveux central. Plusieurs composés à activité agoniste sur ce récepteur B3 sont à l'étude comme illustré par R. Howe dans Drugs of the Future, 1993, J_8 (6): 529-549, mais, jusqu'à présent, aucun produit à action spécifique B3 antagoniste n'a été décrit.
Par le terme "adrénorécepteur β3" ou "récepteur β3-adrénergique", tel qu'utilisé ici, on entend les adrénorécepteurs bêta, non β j et non β2 tels qu'ils ont été identifiés et désignés "β3" et "atypiques" par J. R. S. Arch et A. J. Kaumann dans Med. Res. Reviews, 1993, .13 (6): 663-729. L'intérêt de pouvoir disposer d'un antagoniste sélectif ayant une affinité suffisamment élevée pour l'adrenorécepteur β3 est primordial et une telle nécessité a été mise en évidence par R. Howe comme conclusion de sa revue sur les agonistes β 3-adrénergiques citée plus haut.
Les premiers antagonistes β-atypiques ont été décrits dans EP-B-0375560 concernant des aryloxypropanolaminotétralines ayant une activité β-antagoniste sur les récepteurs β intestinaux et une activité réduite sur les récepteurs cardiaques et respiratoires. Ces aryloxypropanolaminotétralines tendent à avoir une affinité sur les récepteurs du côlon du rat supérieure à celle sur les récepteurs de l'oreillette droite et de la trachée du cobaye. L'activité β3-antagoniste a été confirmée sur le côlon humain pour un composé représentatif, le 3-(2-éthylphénoxy)- 1 [( 1 S)- 1 ,2,3,4-tétrahydronapht- l-ylamino]-(2S)-2-propanol (SR 59230) (Br. J. Pharmacol. J_17 : 1374-76, 1996).
Il a été maintenant trouvé que des phenoxypropanolamines particulières, portant un groupe pyrid-2-ylaminoalkyle sur l'azote de l'aminé, ont une affinité très élevée pour les récepteurs β3 du côlon du rat, une affinité très faible pour les récepteurs de l'atrium et de la trachée du cobaye ainsi qu'une activité antagoniste élevée pour le récepteur β3 du tissu adipeux brun. Ainsi, la présente invention concerne, selon un de ses aspects, une phénoxypropanolamine de formule (I)
Figure imgf000004_0001
dans laquelle Rj représente un groupe (C3-C7)-alkyle ou un groupe (C3-C7)- cycloalkyle; R2 représente l'hydrogène ou un groupe capteur d'électrons; Alk représente un groupe (C2-C3)-alkylène et leurs sels, pharmaceutiquement acceptables ou non. Le terme "(C3-C7)alkyle" désigne un radical hydrocarboné saturé ou insaturé, contenant de 3 à 7 atomes de carbone tel que, par exemple, «-propyle, /'-propyle, «- butyle, -butyle, s-butyle, t-butyle, «-pentyle, /-pentyle, neopentyle, t-pentyle, n- hexyle, /-hexyle, le «-heptyle, etc.
Le terme "(C3-C7)cycloalkyle" désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure cyclique saturé renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, comme les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopentyle substitué par un ou deux groupes méthyle ou par un groupe éthyle, ou les radicaux cyclohexyle, méthylcyclohexyle ou cycloheptyle.
Le terme "(C2-C3)-alkylène" désigne un radical divalent contenant de 2 à 3 atomes de carbone, tel que l'éthylène, le triméthylène , le propylène, etc.
Le terme "capteur d'électrons" désigne un radical électron négatif tel que par exemple les groupes nitro, cyano, aminocarbonyle, carboxy, alcoxycarbonyle, aminosulfonyle, le tétrazolyle.
Les composés de formule (I) ci-dessus où R2 est un groupe nitro ou cyano et leurs sels sont des composés particulièrement avantageux.
Un autre groupe de composés préférés est constitué par les composés de formule (I) où Rj est un groupe t-butyle.
Les composés de formule (I) ci-dessus peuvent exister sous forme de racémate ou d'énantiomère par la présence de l'atome de carbone chiral portant le groupe hydroxy; le racémate, les énantiomères et leurs sels forment l'objet de la présente invention.
Parmi ces isomères, les isomères ayant la configuration {S) sont préférés. Lorsque le groupe Alk possède un carbon chiral, les composés de formule (I) présentent deux centres d'asymétrie. Les mélanges d'isomères ainsi que les isomères purs et leurs sels font également partie de la présente invention.
Les sels du composé de formule (I) sont ceux formés avec les acides minéraux ou organiques et comprennent aussi bien les sels qui permettent une séparation, une cristallisation ou une purification convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique, les acides optiquement actifs, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que les sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le 2-hydroxyéthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le naphtalénesulfonate,.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation du composé de formule (I) ci-dessus, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 1 ,2-époxypropane de formule (II)
Figure imgf000005_0001
où R] est tel que défini précédemment, avec une N-(pyrid-2-yl)-alkylènediamine de formule (III)
Figure imgf000005_0002
dans laquelle Alk et R2 sont définis comme ci-dessus, et éventuellement on transforme le produit ainsi obtenu en un de ses sels, pharmaceutiquement acceptables ou non.
Plus particulièrement, la réaction d'ouverture de l'époxyde de formule (II) par la N-(pyrid-2-yl)-alkylènediamine de formule (III) ci-dessus est convenablement conduite dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol; le diméthylsulfoxyde; un éther linéaire ou cyclique; un amide, comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. La température de réaction est généralement comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant choisi.
En général, après une nuit de chauffage au reflux dans de l'éthanol, la réaction est complète et le composé de formule (I) ainsi obtenu est isolé, sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques conventionnelles.
Lorsque le composé de formule (I) est obtenu sous forme de base libre, celle-ci peut être salifiée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques conventionnelles. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2-sulfonate.
A la fin de la réaction entre l'époxyde (O) et l'aminé (EU), le composé de formule (I) peut être isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique telle qu'un hydroxyde alcalin comme l'hydroxyde de sodium, ou un carbonate ou bicarbonate alcalin comme le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium ou une aminé tertiaire comme la triéthylamine. La base peut ensuite être transformée en un autre sel.
Les composés de formule (I) peuvent également être préparés à partir d'autres composés de formule (1) par transformation du groupe R2. Des exemples de telles réactions sont consignés dans la partie expérimentale. Les énantiomères du composé de formule (I) peuvent être obtenus par séparation du composé de formule (I) selon les techniques de cristallisation sélective bien connues, qui prévoient la réaction du racémate avec un acide optiquement actif et la séparation par cristallisation des deux sels diastéreoisomères formés.
Les énantiomères du composé de formule (I) peuvent être également obtenus selon le procédé ci-dessus par synthèse stéréosélective, en faisant réagir l'époxyde de formule (II), sous forme optiquement active, avec l'aminé de formule (III) selon la méthode décrite ci-dessus. La synthèse stéréosélective est une méthode particulièrement avantageuse pour l'obtention des énantiomères.
L'aminé de formule (III) où R2 est un groupe nitro et Alk est un groupe éthylène est disponible commercialement. En général, les aminés de formule (IH) peuvent être préparées par réaction entre un dérivé 2-halopyridine de formule (IV)
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome, et R2 est tel que défini ci-dessus, et la dialkylamine de formule H2N-Alk-NH2 choisie, dans les conditions de réaction habituelles pour ce type de condensation, par exemple en chauffant le mélange du composé (IV) et de la diamine ci-dessus dans un solvant tel que la pyridine et en isolant le produit obtenu. Des exemples de telles préparations sont consignés dans la partie expérimentale.
Les aminés de départ de formule (III')
Figure imgf000007_0002
dans laquelle Alk est défini comme précédemment et R2' est un groupe capteur d'électrons autre que le groupe nitro et leurs sels, sont des composés nouveaux et représentent un objet ultérieur de la présente invention.
Les epoxydes de formule (II) peuvent être préparés par réaction entre l'épichlorhydrine et un phénol de formule (V)
Figure imgf000007_0003
dans des conditions opératoires bien connues de l'homme de métier. Les composés de formule (I) ont montré une activité très intéressante dans les essais pour l'évaluation des effets sur les différents récepteurs β-adrénergiques.
Plus particulièrement, l'effet sur les récepteurs β-adrénergiques du côlon isolé de rat a été mis en évidence selon le test décrit dans US 5,002,946. L'effet sur les récepteurs cardiaques et respiratoires a été évalué par les tests classiques in vitro sur l'oreillette droite et sur la trachée de cobaye selon la méthode décrite dans Pharmacol. Res. Comm., 1988, 20 : 147-151.
Grâce à ces essais, on a pu constater que les composés de formule (I) sont beaucoup plus actifs sur le côlon isolé de rat, donc sur le récepteur β3 que sur l'oreillette et sur la trachée de cobaye, donc, respectivement, sur les récepteurs (i\ et B2, la sélectivité de certains composés représentatifs de l'invention étant supérieure à 10*--, en entendant par "sélectivité" le rapport entre l'lC50 sur le colon isolé et, respectivement, les IC50 sur l'oreillette et la trachée. Plus particulièrement, il a été constaté que dans le test de la motricité du côlon du rat, en utilisant le (lR)-2-[(7-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronapht-(2R)-2-yl)-amino]-l- phényléthanol ( 1 R)-2-[(7-hydroxy- 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-(2R)-2-yl)-amino]- 1 - phényléthanol (SR 58375) ou le N-[(2S)-7-éthoxycarbonylméthoxy-l,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl]-(2R)-2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthanamine (SR 5861 1) (A. Bianchetti et L. Manara, Br. J. Pharmacol, 1990, 100: 831-839) en tant qu'agoniste β
3 sélectif, les composés de formule (I), sous forme de chlorhydrate du racémate, préviennent ou renversent les effets inhibiteurs de la motricité desdits agonistes, avec une IC50 de l'ordre des nanomoles, alors que les IC50 sur l'oreillette droite et sur la trachée de cobaye sont bien supérieures, de l'ordre des micromoles. L'activité β3 -antagoniste a été confirmée in vivo sur les récepteurs du tissu adipeux brun dans le test de la thermogénèse chez le rat. Le chlorhydrate du composé de formule (I), sous forme racémique, inhibe l'effet thermogénique induit par le SR 5861 1.
De plus, l'effet β3 antagoniste a été confirmé par les essais décrits dans De Ponti et al, Br. J. Pharmacol. 1 17: 1374-76. 1996. Des composés représentatifs de l'invention se sont montrés très actifs aussi dans ce test, en confirmant ainsi l'affinité pour le récepteur β3 humain.
L'absence d'activité significative sur les récepteurs cardiaques est très surprenante car les composés de formule (I) objet de la présente invention sont des analogues de l'oxalate de l-(2-éthoxycarbonylphénoxy)-3-[2-(5-nitropyrid-2-ylamino)éthylamino]- propan-2-ol, décrit par P. W. Erhardt et al dans J. Med. Chem. 1983, 26: 1 109-1 1 12 (composé n° 20), qui est inclus parmi des β-bloquants adrénergiques cardiosélectifs à très courte durée d'action. La présence du groupe R] tel que défini ci-dessus dans les composés de formule (I) comporte donc une forte diminution de l'activité cardiaque (β ) et l'apparition d'une affinité β3 très importante. Les propriétés remarquables des composés de formule (I) ci-dessus permettent d'envisager l'utilisation de ces composés, en tant que β-antagonistes, là où le récepteur B3 est impliqué, notamment dans les états pathologiques dans lesquels une activité β-antagoniste, dépourvue d'effets sur les systèmes cardiaque et respiratoire, est bénéfique.
Les composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, grâce aussi à leur très faible toxicité, peuvent donc être utilisés comme médicaments, notamment gastro-intestinaux, psychotropes, anxiolytiques, antiglaucomateux, antimigraineux et, plus en général, dans le traitement des maladies qui bénéficient d'effets β-antagonistes, par exemple dans la thyrotoxicose ou l'hype arathyroïdis e chez les mammifères.
Pour une telle utilisation, on administre auxdits mammifères, qui nécessitent ledit traitement, une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'homme, la dose peut varier de préférence de 0,5 mg à 1000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 500 mg selon l'âge du sujet à traiter, le type de traitement, prophylactique ou curatif, et la gravité de l'affection. Les composés de formule (I) sont généralement administrés en unité de dosage de 0,5 à 200 mg, notamment de 1 à 150 mg, de préférence de 5 à 100 mg de principe actif (par exemple 5, 10, 25, 50, 75 ou 100 mg), une à cinq fois par jour.
Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des susdites affections. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions sous suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration locale et les formes d'administration rectale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration locale, on mélange le principe actif dans un excipient pour la préparation de crèmes ou onguents ou on le dissout dans un véhicule pour l'administration intraoculaire, par exemple sous forme de collyre. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Pour son utilisation en tant que médicament, le composé de formule (I) ci-dessus et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être élaborés sous formes pharmaceutiques, éventuellement en mélange avec un ou plusieurs excipients habituellement employés dans la technique pharmaceutique.
Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif de formule (I) peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters.
Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne également un réactif de laboratoire ou de diagnostic caractérisé en ce qu'il est formé par un composé de formule (I) ci-dessus, de préférence sous forme énantiomère pure, ou par un de ses sels. En tant que réactif de laboratoire ou de diagnostic, le composé de formule (I) peut être marqué sur un des atomes d'hydrogène, de carbone ou d'azote présents dans la structure (I). De préférence, le composé de formule (I) est tritié.
Les composés de formule (I), notamment les composés marqués par un isotope, peuvent être utilisés comme outils de laboratoire dans des essais biochimiques car ils se lient sélectivement au récepteur β-adrénergique 3) qui est différent des récepteurs βj et β2-
On peut donc, par exemple, utiliser ces composés dans un essai ordinaire de liaison au récepteur ("binding") dans lequel on emploie le côlon de rat, où ce récepteur est particulièrement abondant, et mesurer la quantité de composé (I) déplacé par le composé en examen, afin d'évaluer l'affinité du composé vis-à-vis des sites de liaison de ce récepteur particulier. En associant cet essai biochimique à d'autres essais conventionnels de "binding" pour les récepteurs β-adrénergiques classiques (β * et β2), on peut reconnaître parmi les composés examinés, ceux qui sont capables de se lier sélectivement au récepteur β3 et peuvent donc exercer une action spécifique sur l'intestin sans effets secondaires cardiaques ou respiratoires.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les pouvoirs rotatoires, [α]r sont mesurés à 20° C.
PREPARATION 1 3-(2-tert-butylphénoxy)-l,2-époxypropane.
A une solution de 19,6 g (0,131 mole) de 2-tert-butylphénol, 6 g de NaOH et 28,9 ml d'eau, on ajoute 18,3 ml d'épichlorhydrine en refroidissant à 0°C. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures puis on le verse dans de l'eau et on extrait à l'éther diéthylique; on lave la phase organique à une solution aqueuse de NaOH IN, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'ethyle 7 : 3. On obtient 16,2 g du composé du titre
(huile). I.R. (liquide): maximums d'absorption caractéristiques à 3056 cm"- ; 1232 cm - 1
PREPARATION 2
(S 3-(2-te/*t-butylphénoxy)-l,2-époxypropane.
On mélange, en atmosphère d'Ar, 40 ml de diméthylformamide, 0,70 g de NaH 60-65 %, 2,7 g (0,018 mole) de 2-tert-butylphénol et on laisse sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. On refroidit le mélange à 0°C et on y ajoute 5 g (0,0192 mole) de (S)-glycidyl-3-(4-nitrobenzènesulfonate) et on laisse le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On verse dans de l'eau, on extrait à l'éther éthylique, on lave la phase organique avec une solution de NaOH O,5 N, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le brut de réaction par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'ethyle 7/3. On obtient 4 g du composé du titre
(huile) ; I.R. (liquide) : maximums d'absorption caractéristiques à 3056 cm"- ; 1232 cm"' .
PREPARATION 3 (R) 3-(2-tert-butylphénoxy)-l,2-époxypropane.
On mélange, en atmosphère d'Ar, 18 ml de diméthylformamide, 0,30 g de NaH 60- 65 %, 1,2 ml (0,0078 mole) de 2-tert-butylphénol et on laisse sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. On refroidit le mélange à 0°C, on y ajoute 2,02 g (0,0078 mole) de (Λ)-glycidyl-3-(4-nitrobenzènesulfonate) et on laisse le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On verse dans de l'eau, on extrait à l'acétate d'ethyle, on lave la phase organique avec une solution de NaOH 1 N. on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le brut de réaction par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'ethyle 7/3. On obtient 1,3 g du composé du titre (huile); I.R. (liquide) : maximums d'absorption caractéristiques à
3056 cm" 1 ; 1232 cm"1. PREPARATION 4 N-(5-aminocarbonylpyrid-2-yl)éthylènediamine i/ 2- chloro-5-aminocarbonylpyridine On mélange 6,3 g (0,04 mole) d'acide 6-chloro-nicotinique, 24 g d'ester polyphosphonique et 20 ml de chloroforme. On refroidit à 0-5°C et on y fait barboter de l'ammoniac. On agite ensuite à 0-5° C pendant 30 minutes puis 2,5 heures à la température ambiante. On ajoute au mélange 600 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 25%, on extrait à l'acétate d'ethyle, on lave la phase organique avec une solution de NaOH 1 N, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite.On obtient le composé du titre qu'on cristallise dans 200 ml d'acétate d'ethyle. P.f. 212-214°C. ii/ N-(5-aminocarbonylpyrid-2-yl)éthylènediaπιine
On chauffe au reflux pendant 8 heures 3,2 g (0,02 mole du produit de l'étape précédente, 29,4 ml (0,44 mole) d'éthylènediamine et 35 ml de pyridine. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le brut par chromatographie flash en éluant avec un mélange méthanol/hydroxyde d'ammonium 98/2.
PREPARATION 5
N-(5-cyanopyrid-2-yI)éthylènediamine i/ 2-chloro-5-cyanopyridine
On mélange 1,0 g (0,0064 mole) de 2-chloro-5-aminocarbonylpyridine telle qu'obtenue par la préparation 4 i/ et 50 ml de benzène et on y ajoute 6,0 ml de POCI3 (0,064 mole) et on chauffe au reflux pendant 3 heures. On ajoute ensuite
50 ml de chlorure de méthylène et 100 ml d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. On agite 3 heures à la température ambiante, on sépare les deux phases, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite.On obtient le composé du titre qu'on cristallise dans de l'éther isopropylique. P.f. 1 18-120°C. ii/ N-(5-cyanopyrid-2-yl)éthylènediamine
On chauffe au reflux pendant 8 heures 14,5 g (0,105 mole) du produit de l'étape précédente, 154 ml (0,23 mole) d'éthylènediamine et 150 ml de pyridine. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le brut par chromatographie flash en éluant avec un mélange méthanol/hydroxyde d'ammonium 99,5/0,5. PREPARATION 6 3-(2-cyclopentylphénoxy)-l,2-époxypropane.
En opérant comme décrit dans la préparation 1 mais en utilisant le 2- cyclopentylphénol au lieu du 2 tert-butylphénol, on obtient le composé du titre.
PREPARATION 7 3-(2-cyclohexylphénoxy)-l,2-époxypropane.
En opérant comme décrit dans la préparation 1 mais en utilisant le 2- cyclohexylphénol au lieu du 2 tert-butylphénol, on obtient le composé du titre.
PREPARATION 8 N-(5-nitropyrid-2-yl)- 1 ,3-diaminopropane
En opérant comme décrit dans l'exemple 4 ii/ mais en utilisant le 1,3-diaminopropane au lieu de l'éthylènediamine on obtient le composé du titre.
PREPARATION 9 N-(5-aminosulfonylpyrid-2-yl)éthylènediamine V 2-méthoxy-5-sulfonyl-pyridine A 5 g (0,046 mole)de 2-méthoxypyridine on ajoute goutte à goutte 4,3 ml de diméthylsulfate en refroidissant. On chauffe à 220 °C pendant une heure, on laisse refroidir et on obtient ainsi un solide vitreux qu'on broyé dans un mortier, on reprend avec de l'éthanol absolu et on filtre. On cristallise le composé ainsi obtenu dans 20 ml d'éthanol absolu. On obtient le compose' du titre P.f. 270 - 275 °C. \\J 2-chloro-5-sulfonyl-pyridine
On mélange 1,7 g (0,009 mole) du produit de l'étape précédente, 3,8 g (0,018 mole) de PC15, 0,23 ml (0,0025 mole) de POCl3. On chauffe à 1 10 °C pendant 5 heures, on verse dans de la glace, on y ajoute du bicarbonate de sodium jusqu'à obtenir un pH alcalin, on filtre, on lave à l'eau et on sèche sous vide en présence de P2O5 à 40°C. On obtient 0,8 g du produit du titre P.f. = 48-49°C. iii/ 5-aminosulfonyI-2-chloropyridine
On refroidit 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 20% et on y ajoute goutte à goutte 0,8 g (0,0037 mole) du produit de l'étape précédente dissout dans 0,8 ml d'acétone. On évapore sous pression réduite et on cristallise dans de l'eau. On obtient 0,2 g du composé du titre P.f. = 154- 156°C. iv/ N-(5-aminosulfonylpyrid-2-yl)éthylènediamine
On chauffe au reflux pendant une nuit un mélange de 1 ,2 g du produit de l'étape précédente et 9,2 ml (0,137 mole) d'éthylènediamine dans 12 ml de pyridine. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le produit par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange méthanol: NIL-OH =
99: 1. On obtient 1,4 g d'huile jaune.
EXEMPLE 1 l-(2-ter/-butylphénoxy)-3-[2-(5-nitropyrid-2-ylamino) éthylamino] propan-2-ol et son chlorhydrate
Une solution de 4 g (0,019 mole) de 3-(2-tert-butylphénoxy)-l,2-époxypropane obtenu comme décrit dans la préparation 1 et 3,9 g de N-(5-nitropyrid-2- yl)éthylènediamine dans 50 ml d'éthanol est agitée à la température de reflux pendant une nuit. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 9/1. On obtient ainsi le l-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-(5-nitropyrid- 2-ylamino)éthylamino] propan-2-ol.
Le produit ainsi obtenu dans 20 ml d'isopropanol, est traité avec une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique. Le chlorhydrate obtenu est isolé par filtration (solide jaune) et cristallisé dans de l'éthanol. On obtient 2,7 g du chlorhydrate indiqué dans le titre. P.f. 197-I99°C (chlorhydrate).
EXEMPLE 2 (S)-l-(2-/ι?rt-butylphénoxy)-3-[2-(5-nitropyrid-2-ylamino)éthyl-amino]propan-2- ol et son chlorhydrate
On chauffe au reflux pendant une nuit un mélange de 4 g de (S) 3-(2-tert- butylphénoxy)-l,2-époxyproρane obtenu comme décrit dans la préparation 2, 3,9 g de N-(5-nitropyrid-2-yl)éthylènediamine dans 50 ml d'éthanol. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 85/15. On obtient ainsi le (S)-l-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-(5-nitropyrid-2-ylamino)éthyl- amino]propan-2-ol, qui est traité par une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique. On cristallise le chlorhydrate ainsi obtenu dans de l'isopropanol. On obtient 4,4 g de solide jaune. P.f. 184-185°C (chlorhydrate). I.R. ( Br): maximums d'absorption caractéristiques à 3185 cm "1; 1619 cm "1; 1345 cm "1.
[αjo = - 37,49° (1% méthanol) EXEMPLE 3
(R)-l-(2-te/*t-butylphénoxy)-3-12-(5-nitropyrid-2-ylamino)éthyl-amino]propan-2- ol et son chlorhydrate
On chauffe au reflux pendant une nuit un mélange de 1,2 g de (R) 3-(2-tert- butylphénoxy)-l,2-époxypropane obtenu comme décrit dans l'Exemple 3, 1,1 g de N-
(5-nitropyrid-2-yl)éthylènediamine dans 40 ml d'éthanol. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 85/15. On obtient ainsi le (i?)-l-(2-tι?rt-butylphénoxy)-3-[2-(5-nitropyrid-2-ylamino)éthyl- amino]propan-2-ol, qui est traité par une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique. On cristallise le chlorhydrate ainsi obtenu dans de l'isopropanol. On obtient 0,61 g de chlorhydrate de (i?)-l-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-(5-nitropyrid-2- ylamino)éthylamino]propan-2-ol sous forme de solide jaune. P.f. 176-178°C (chlorhydrate). [α]rj = + 30° (1% méthanol). I.R. (KBr): maximums d'absorption caractéristiques à
3185 cm "1 ; 1619 cm "1 ; 1345 cm"1
EXEMPLE 4 l-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-(pyrid-2-ylamino)éthylamino)propan-2-ol et son bis oxalate.
4a/ l-(2-te#*t-butylphénoxy)-3-[2-(5-aminopyrid-2-ylamino)éthyl-amino] propan-2-ol.
On dissout 4,7 g (0,01 1 mole du produit de l'exemple 1 (sous forme de base libre) dans 80 ml d'éthanol absolu et on y ajoute une solution de 6,7 g (0,0353 mole) de SnCh dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, on évapore le solvant, et on reprend le résidu avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait à l'acétate d'ethyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie flash en éluant avec du méthanol. On obtient le 1 -(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-(5-aminopyrid-2-ylamino)éthylamino] propan- 2-ol. P.f. 228-229 (bis oxalate). 4b/ l-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-(pyrid-2-ylamino)éthylamino] propan-2-ol et son oxalate. On mélange 0,9 g (0,0025 mole) du produit de l'étape précédente (sous forme de base libre), 3,5 ml d'acide acétique glacial, 0,7 ml de méthanol et 0,42 ml d'acide sulfurique concentré. On refroidit le mélange à 0°C et on y ajoute lentement 0,37 ml de n-butylnitrite à 95% (0,003 mole). On agite pendant 15 minutes et ensuite on ajoute 30 ml d'éther éthylique. On sépare l'huile noire qui se forme et on la dissout dans 200 ml d'acide sulfurique à 0,1 M dans du méthanol. On chauffe la solution au reflux pendant 18 heures, on évapore le solvant, on reprend le résidu avec une solution IN d'hydroxyde de sodium, on extrait à l'acétate d'ethyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie flash en éluant avec un mélange méthanol/acétate d'ethyle 1/1. On obtient le l-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-
(pyrid-2-ylamino)éthylamino]propan-2-ol. On prépare l'oxalate dans de l'acétone et on cristallise le produit dans de l'isopropanol. On obtient l'oxalate du l-(2-ter/-butylphénoxy)-3-[2-(pyrid-2-ylamino)éthylamino]propan-2-ol. P.f. 109-1 12°C (oxalate).
EXEMPLE 5
(S)-l-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-(pyrid-2-ylamino)éthylamino] propan-2-ol et son bis oxalate.
En opérant comme décrit dans l'exemple 4, mais en utilisant le composé de l'exemple 2 au lieu du composé de l'exemple 1, on obtient le (S)-l-(2-ter/-butylphénoxy)-3-[2-
(pyrid-2-ylamino)éthylamino]propan-2-ol et son sel bis oxalate. P.f. 1 10°C (bis oxalate).
EXEMPLE 6 l-(2-tι?rt-butylphénoxy)-3-[2-(5-aminocarbonylpyrid-2-ylamino) éthylamino] propan-2-ol et son dichlorhydrate.
En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le produit de la préparation 4 au lieu de la N-(5-nitropyrid-2-yl)éthylènediamine on obtient le l-(2- tÉTt-butylphénoxy)-3-[2-(5-aminocarbonylpyrid-2-amino)éthylamino] propan-2-ol et son sel dichlorhydrate. P.f. 199-202°C (dichlorhydrate).
EXEMPLE 7 l-(2-tt?rt-butylphénoxy)-3-[2-(5-cyanopyrid-2-ylamino)éthylamino] propan-2-oI et son dichlorhydrate. En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le produit de la préparation 5 au lieu de la N-(5-nitropyrid-2-yl)éthylènediamine on obtient le l -(2- tert-butylphénoxy)-3-[2-(5-cyanopyrid-2-amino)éthylamino] propan-2-ol et son sel dichlorhydrate. P.f. 190-193°C (dichlorhydrate).
EXEMPLE 8
(S)-l-(2-ter/-butylphénoxy)-3-[2-(5-cyanopyrid-2-ylamino)éthyI-amino] propan- 2-ol et son dichlorhydrate.
En opérant comme décrit dans l'exemple 2 mais en utilisant le produit de la préparation 5 au lieu de la N-(5-nitropyrid-2-yl)éthylènediamine on obtient les composés du titre. P.f. 189-19TC (dichlorhydrate).
EXEMPLE 9 l-(2-/.er/-butylphénoxy)-3-[2-(5-éthoxycarbonyIpyrid-2-ylamino) éthylamino] propan-2-ol et son dichlorhydrate.
9a/ l-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-(5-carboxypyrid-2-ylamino) éthylamino] propan-2-ol et son dichlorhydrate.
On mélange 2 g (0,0054 mole) du produit de l'exemple 7 , 2 g d'hydroxyde de sodium réduit en poudre, 22 ml de glycol diéthylénique et 4 ml d'eau. On chauffe le mélange à 150 °C pendant une nuit et après on élimine le glycol diéthylénique par distillation. On dissout le résidu dans de l'éthanol absolu, et on prépare le chlorhydrate à l'aide d'une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique. On obtient les composés du titre. 9b/ l-(2-/ert-butylphénoxy)-3-[2-(5-éthoxycarbonylpyrid-2- ylamino)éthylamino] propan-2-ol et son dichlorhydrate. On dissout le produit obtenu par l'étape précédente dans 20 ml d'éthanol et 1 ,2 ml d'acide sulfurique à 98% et on chauffe au reflux pendant une nuit. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on extrait à l'acétate d'ethyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient le l-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-(5-éthoxycarbonylpyrid-2- amino)éthylamino]propan-2-ol. On prépare le sel chlorhydrate à l'aide d'une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique. On obtient le dichlorhydrate du titre qu'on cristallise dans de l'éthanol. P.f. 201-204°C (dichlorhydrate). EXEMPLE 10 l-(2-Cyclopentylphénoxy)-3-[2-(5-nitropyrid-2-yIamino)éthylamino] propan-2- ol et son dichlorhydrate.
En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le produit de la préparation 6 au lieu du produit de la préparation 1 on obtient le l-(2- cyclopentylphénoxy)-3-[2-(5-nitropyrid-2-amino)éthylamino] propan-2-ol et son sel dichlorhydrate. P.f. 185-187 °C (dichlorhydrate).
EXEMPLE 11 l-(2-cyclohexylphénoxy)-3-[2-(5-nitropyrid-2-ylamino)éthylamino] propan-2-ol et son dichlorhydrate.
En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le produit de la préparation 7 au lieu du produit de la préparation 1 on obtient le l-(2- cyclohexylphénoxy)-3-[2-(5-nitropyrid-2-amino)éthylamino] propan-2-ol et son sel dichlorhydrate. P.f. 198-200°C (dichlorhydrate).
EXEMPLE 12 l-(2-tert-butylphénoxy)-3-[3-(5-nitropyrid-2-ylamino)propylamino] propan-2-ol et son dichlorhydrate. En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le produit de la préparation 8 au lieu de la N-(5-nitropyrid-2-yl)éthylènediamine on obtient le l-(2- /<?/*t-butylphénoxy)-3-[3-(5-nitropyrid-2-amino)propylamino]propan-2-ol et son sel dichlorhydrate. P.f 170-173°C (dichlorhydrate).
EXEMPLE 13 l-(2-tert-butylphénoxy)-3-[3-(5-aminosulfonylpyrid-2-yl)éthylamino]propan-2- ol et son oxalate.
On chauffe au reflux pendant 48 heures un mélange de 1 ,3 g (0,0060 mole) de 3- (2-tert-butylphénoxy)- 1 ,2-époxypropane obtenu comme décrit dans la préparation 1 dans 50 ml d'éthanol. On évapore le solvant, on purifie par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol = 1/1. On obtient ainsi le l-(2-tert-butylphénoxy)-3-[3-(5-aminosulfonylpyrid-2- yl)éthylamino]propan-2-ol. On prépare le sel oxalate dans de l'acétone. Rendement 0,640 g P.f. 184°C (oxalate).

Claims

REVENDICATIONS
1. Phenoxyethanolamine de formule (I)
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R* représente un groupe (C3-C7) alkyle ou un groupe (C3-C7)- cycloalkyle; R2 représente l'hydrogène ou un groupe capteur d'électrons; Alk représente un groupe (C2-C3)-alkylène et leurs sels, pharmaceutiquement acceptables ou non.
2. Phenoxyethanolamine selon la revendication 1 dans laquelle R2 est choisi entre le groupe nitro et le groupe cyano.
3. Phenoxyethanolamine selon la revendication 1 dans laquelle Alk est un radical éthylène.
4. Phenoxyethanolamine selon la revendication 1 dans laquelle R- est un groupe tert- butyle.
5. Phenoxyethanolamine selon la revendication 4 qui est le l-(2-te/*t-butylphénoxy)3- [2-(5-nitropyrid-2-ylamino)éthylamino]éthan-2-ol et ses sels.
6. Phenoxyethanolamine selon la revendication 1 dans laquelle la configuration de l'atome de carbone chiral portant le groupe hydroxy est (S).
7. Phenoxyethanolamine selon la revendication 6, qui est le (S) \-{2-tert- butylphénoxy)3-[2-(5-nitropyrid-2-ylamino) éthylamino]éthan-2-oi et ses sels.
8. Procédé pour la préparation d'une phenoxyethanolamine de formule (I)
Figure imgf000020_0002
dans laquelle R] représente un groupe (C -C7)-alkyle ou un groupe (C3-C7)- cycloalkyle; R2 représente l'hydrogène ou un groupe capteur d'électrons; Alk représente un groupe (C2-C3)-alkylène et leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 1,2-époxypropane de formule (H)
Figure imgf000021_0001
avec une N-(pyrid-2-yl)-alkylènediamine de formule (III)
Figure imgf000021_0002
et éventuellement on transforme le produit ainsi obtenu en un de ses sels, pharmaceutiquement acceptables ou non.
9. Composition pharmaceutique renfermant, en tant que principe actif, un composé selon l'une des revendication 1 à 7.
10. Composition selon la revendication 9 caractérisée en ce que le principe actif est formulé en unités de dosage, en mélange avec un excipient ou véhicule pharmaceutique.
1 1. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que ladite unité de dosage contient de 0,5 à 200 mg de principe actif.
12. Réactif de laboratoire ou de diagnostic caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 à 7, éventuellement marqué.
13. Aminés de formule (III')
Figure imgf000021_0003
dans laquelle Alk représente un groupe (C2-C3)-alkylène et R2' est un groupe capteur d'électrons autre que le groupe nitro et leurs sels.
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