WO2000061554A1 - Derives de 1-amino ethylindole pour le traitement de l'incontinence urinaire - Google Patents

Derives de 1-amino ethylindole pour le traitement de l'incontinence urinaire Download PDF

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WO2000061554A1
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indole
hydroxyethyl
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diethylamino
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PCT/FR2000/000922
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Philippe R. Bovy
Patrick Mougenot
Christophe Philippo
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Sanofi-Synthelabo
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    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to 1-amino ethylindole derivatives, their preparation and their therapeutic use.
  • the first subject of the present invention is the compounds corresponding to the general formula (I)
  • A represents a hydrogen atom, a halogen or a hydroxy
  • B and D represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 alkyl group
  • RI represents a hydrogen atom a C ⁇ _ 4 alkyl group, C _._ 2 fluoroalkyle or C ⁇ _ 2 perfluoroalkyle, R2 represents a hydrogen atom, a halogen, a group
  • R3 and R4 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a hydroxy, a halogen or a C ⁇ -6 alkyl group,
  • R5 and R6 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C _.- 6 alkyl or C _.- 2 fluoroalkyl group, or R5 and R ⁇ , together, form a C 2 - 7 alkylene chain.
  • a group of preferred compounds are those of formula (I) for which A represents a hydroxy.
  • Another group are those for which B and D represent hydrogen.
  • the compounds for which R2, R3 and R4 independently of one another, hydrogen, halogen or C _.- 4 alkyl, preferably methyl or ethyl are particularly preferred , and more specifically still the compounds for which R5 and R6, when they do not form a chain, represent a C 1 alkyl group, preferably C 2 alkyl.
  • the preferred compounds are the compounds for which at least one group R1 or R2 represents a methyl or ethyl group.
  • alkyl or alkenyl represents respectively a saturated and unsaturated aliphatic group with carbon chain linear or branched; fluoroalkyl, alkyl substituted by one or two fluorine atoms;
  • nucleophuge group represents a group which can be easily cleaved from a molecule, with the departure of an electronic pair, by breaking a heterolytic bond. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens, or a hydroxy activity group such as a mesyl, tosyle, triflate, acetal, etc. Examples of leaving groups as well as preparation references are given in "Advanced Organic Chemistry ", J. March, 3 r Edition, iley Interscience, p 310-316;
  • Pg represents a protective group which makes it possible on the one hand to protect a reactive function such as a hydroxy or an amine during a synthesis and on the other hand to regenerate the reactive function intact at the end of synthesis; examples of protecting groups as well as methods of protection and deprotection are given in Protective group in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York); and halogen represents an iodine, bromine, chlorine or fluorine atom.
  • R5 and R6 together form a C 2 - 6 alkylene chain
  • nitrogen with R5 and R6 forms a heterocycle.
  • This heterocycle is for example a piperidyle, azetidyle or pirrolydyle, optionally substituted by a group C _.- 4 alkyl.
  • the compounds of general formula (I) may contain one or several asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures are part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of free base or of addition salts with acids, which also form part of the invention.
  • These salts include those with mineral or organic acids which allow proper separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid, oxalic acid or an optically active acid, by example a tartaric acid, a dibenzoyltartaric acid, a mandelic acid or a camphosulfonic acid, and those which form physiologically acceptable salts, such as the hydrochloride, the hydrobromide, the sulphate, the hydrogen sulphate, the dihydrogen phosphate, the maleate, the fumarate, 2-naphthalenesulfonate, paratoluenesulfonate.
  • salts are preferred, the other salts are part of the present invention.
  • These salts can be prepared, according to methods known to a person skilled in the art, for example, by reaction of the compound of formula (I) in base form with the acid in an appropriate solvent, such as an alcoholic solution or organic solvent, then separation of the medium which contains it by evaporation of the solvent or by filtration.
  • the compounds of the invention can be prepared according to methods illustrated by the diagrams which follow, these methods form a second object of the present invention.
  • an ethenyl derivative of formula IV is reacted with an oxidant such as metachloroperbenzoic acid, so as to form an epoxide of formula II or, alternatively and preferably for controlling stereochemistry with an oxidant such as tetroxide of osmium so as to form a diol of formula III.
  • the hydroxy group twinned with groups B and D of the latter is selectively activated into a nucleophuge group, in a manner known to a person skilled in the art, for example by formation of a tosylate, then treated in basic medium to give the compound of formula II .
  • the compound of formula (I) according to the invention is then prepared from this compound by reacting it with an excess NHR5R6 amine, in an organic solvent such as chloroform, acetonitrile or tetrahydrofuran, with temperatures can be, for example, between 20 ° C and 50 ° C.
  • an organic solvent such as chloroform, acetonitrile or tetrahydrofuran
  • temperatures can be, for example, between 20 ° C and 50 ° C.
  • the meanings of RI, R2, R3, R4, R5, R6 and B in each of the compounds of formulas II, III, IV and of the amine NHR5R6, are those indicated for formula (I).
  • the compounds of formula (I) according to the invention for which A is a hydrogen atom, can be prepared by dehydroxylation of a corresponding compound of formula (I), where A is a hydroxy group.
  • the dehydroxylation reaction can be carried out, manner known to those skilled in the art, by reaction with triethylsilane and trifluroacetic acid, the trifluoroacetic acid can be used as solvent or dichloromethane, at temperatures which can be comprised, for example, between 20 ° C. and 50 ° C, or according to the method described by AG Myers et al. (J. Am. Chem. Soc. 1997; 119: 8572-8573).
  • the compounds of formula (I), for which A represents a halogen can be prepared from the compound of formula (I), in which A is a hydroxyl group, according to conventional methods known to those skilled in the art, such as for example by the action of an acid halide, S0C1 2 , PC1 5 , PC1 3 or POCI 3 , or by DAST (diethylaminosulfur trifluoride) in a chlorinated solvent such as dichloromethane or chloroform, at temperatures which can be, for example, between 20 ° C and 50 ° C or alternatively by activation of this group, in a manner known to those skilled in the art, so as to obtain a nucleophuge group W, such as a mesyl, tosyle group and from of this compound by reacting it with a halide.
  • a nucleophuge group W such as a mesyl, tosyle group and from of this compound by reacting it with a halide.
  • the ethenyl derivative of formula IV can itself be prepared from an indole derivative of formula V, where Y represents a nucleofuge group such as a halogen or a hydroxy group activated, for example, in triflate, by palladic coupling of Stille with a compound of formula VI, B and D having the same meanings as for the compounds of formula (I), under the conditions defined by DR Me Kean et al. (J. Org. Chem. 1987; 52: 492).
  • the ethenyl derivative of formula IV can be prepared from an aldehyde derivative of formula VI, by a Wittig reaction under conditions standard for a person skilled in the art.
  • the compounds of formula VI can themselves be prepared by formylation of a halogen derivative of formula V, Y representing the halogen, in the presence of N, N-dimethylformamide and butyllithium.
  • the reaction of formylation can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or a mixture of these solvents, according to the following reaction scheme (2):
  • the compounds of formula V can be prepared, according to scheme 3, by a Madelung reaction.
  • the reaction conditions used are those defined by J. Heindl et al (DE2908279) for example in diethylaniline at temperatures which can range from 180 ° C. to 215 ° C.
  • an N-acyl O-alkylaniline of formula VII prepared according to methods known to those skilled in the art, that is to say the acylation of the corresponding aniline and for which Y represents a hydroxy or a methoxy, is heated in the presence of a strong base, such as sodium amide, to form an indole derivative of formula V substituted in position 4 by the group Y.
  • a strong base such as sodium amide
  • the compounds of formula V for which Y represents a halogen, hydroxy or a methoxy can be prepared by a Fisher reaction under the conditions defined by Cross, P. et al (WO95 / 06046 p.44 or GB9317764.0), according to diagram 4.
  • Diagram 4
  • the cyclization is obtained by treating an aryl hydrazone of aldehyde or ketone of formula VIII in the presence of an acid agent such as polyphosphoric acid (PPA).
  • PPA polyphosphoric acid
  • the aryl hydrazone of formula VIII originating from the condensation, known to a person skilled in the art, between the hydrazine of formula IX and an aldehyde or a ketone of formula X.
  • the meanings of RI, R2, R3 and R6 of the compounds of formula V, VIII, IX and X are those indicated in formula I.
  • the compounds of formula IV in which Y represents a methoxy group, can be hydrolyzed according to methods known to a person skilled in the art to give compounds of formula IV in which Y represents a hydroxy.
  • the hydroxy group can then be transformed into a nucleophuge group according to conventional methods known to those skilled in the art.
  • 0.07 g of 1 (N) -methyl-2-ethyl-4- (1-diethylamino-2-hydroxyethyl) indole is obtained in the form of an oil, 0.32 g of 1 (N) -methyl- 2-ethyl-4- (2-diethylamino-1-hydroxyethyl) indole in the form of an oil and 0.456 g of mixture of regioisomers. (10) 1 (N) -methyl-2-ethyl-4- (1-diethylamino-2-hydroxyethyl) indole fumarate
  • Example 3 The hydrochloric salts described in the table are prepared as follows:
  • the compounds of the invention were subjected to biological tests intended to demonstrate their contractile activity on the uretral and arterial smooth muscles
  • the in vitro activity of the compounds of the invention has been studied on the uretral and arterial smooth muscles. These tests were carried out on female New Zealand rabbits weighing 3 to 3.5 kg. The animals were killed by vertebral dislocation, and then rings of tissue from the mesenteric arteries and urethra were removed. These tissue rings were immersed in a modified Krebs solution, oxygenated by a mixture of 95% of 0 2 and 5% of CO 2 . Each tissue sample was subjected to a tension of 1 g and then phenylephrine was introduced at cumulative doses and the dose / response curve was established. After rinsing the samples, the compound to be studied was introduced at cumulative doses and the dose / response curve established.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculating the pD 2 (negative logarithm of the agonist concentration which induces 50% of the maximum contraction) as well as by the maximum effect representing the percentage of the maximum contraction obtained with the phenylephrine (% E max ).
  • the in vitro activity of the compounds of the invention was studied on the saphenous veins of Yucatan micro-pigs.
  • the tissue is cut in a helix and is mounted in a tank with organs isolated in a modified Krebs solution oxygenated by a mixture of 95% 0 2 and 5% C0 2 maintained at 37 ° C.
  • the vessel is connected to an isometric sensor at a basal voltage of 1 g and is connected to a polygraph allowing recording variations in blood pressure.
  • the viability of each preparation is tested by pre-stimulation with noradrenaline 3 ⁇ M.
  • the compound to be studied is introduced and its concentration-response curve constructed cumulatively until a maximum response is obtained.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculation of the EC 50 (concentration producing 50% of the maximum response).
  • the compounds of the invention have made it possible to obtain a venoconstrictor activity with an EC 50 value usually between 1 ⁇ M and 100 ⁇ M.
  • Wistar rats are anesthetized.
  • the catheters are introduced into the abdominal aorta (via the femoral artery) and the jugular vein.
  • Another catheter is introduced into the urethra (via a bladder pouch). Blood pressure, urethral pressure and heart rate are recorded continuously.
  • the test compounds are administered intravenously. Four doses of compound, with an interval of 10 minutes, are evaluated.
  • results are expressed in doses ( ⁇ g / kg) necessary to increase the urethral pressure by 50% (ED50) and decrease the heart rate by 10% (ED10).
  • the compounds of the invention thus tested, made it possible to obtain: - an ED50 lower than the ED10 (approximately 3 to 10 times). Usually the ED50 is between 3 and 300 ⁇ g / kg and the ED10 is not reached.
  • the experiments are carried out on female New Zealand rabbits weighing between 3 and 4 kg, anesthetized with a mixture of Ketamine and Xylazine.
  • the catheters are introduced for the descending aorta into the femoral artery, into a jugular vein and into the urethra (1.5 cm below the neck of the bladder).
  • test compounds are administered 5 to 15 days after the operation, by intravenous (i.v.) administration in 5 minutes, and in a single dose (of 100 or 1000 ⁇ g / kg).
  • the compounds of the invention thus tested, allowed an increase in the PU greater than 50%, usually between 50 and 350% after intravenous administration, and usually between 50 and 200% after gavage.
  • the increase in BP was always less than 10%, usually it is 0%.
  • these compounds can be used in the treatment of pathologies in which a smooth muscle contracting agent provides a therapeutic benefit.
  • pathologies are, for example, urinary incontinence and more particularly stress urinary incontinence
  • the compounds according to the invention have good efficacy and, usually, less side effects than the drugs conventionally used for such treatment, particularly with regard to side effects affecting the cardiovascular system, in particular arterial beds.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of venous insufficiency, migraine, gastrointestinal disorders and as a vasoconstrictor of the nasal mucosa.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to the invention.
  • compositions contain an effective dose of a compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutical excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration
  • the active principle of formula (I) above, its salt or hydrate if necessary can be administered in unit form administration, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal administration forms, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal administration.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of active ingredient can vary between 0.1 ⁇ g and 50 mg per kg of body weight per day. Although these dosages are examples of an average situation, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
  • Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredient in combination with a pharmaceutical excipient. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical excipient such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other materials.
  • the tablets can be produced by different techniques, direct compression, granulation dry, wet granulation or hot melt.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective amount of a compound according to the invention or one of its salts or hydrates .

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Abstract

Composés de formule générale (I) dans laquelle: A représente un atome d'hydrogène, un halogène ou un hydroxy, B et D représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3 alkyle, R1 représente un atome d'hydrogène un groupe C1-4 alkyle, C1-2 fluoroalkyle, C1-2 perfluoroalkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-6 alkyle, C3-6 cycloalkyle, C1-2 fluoroalkyle, C1-2 perfluoroalkyle ou un phényle, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un hydroxy, un halogène ou un groupe C1-6 alkyle, R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle ou C1-2 fluoroalkyle ou R5 et R6, ensemble, forment une chaîne C2-7 alkylène. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE 1-AMINO ETHYLINDOLE POUR LE TRAITEMENT DE L'INCONTINENCE URINAIRE
La présente invention a pour objet des dérivés de 1-amino éthylindole, leur préparation et leur application en thérapeutique .
En conséquence, la présente invention a pour premier objet les composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
(D
dans laquelle :
A représente un atome d'hydrogène, un halogène ou un hydroxy,
B et D représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3 alkyle,
RI représente un atome d'hydrogène un groupe Cι_4 alkyle, C_._2 fluoroalkyle ou Cι_2 perfluoroalkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe
Cι_6 alkyle, C3_6 cycloalkyle, Cι_2 fluoroalkyle, Cι_2 perfluoroalkyle ou un phényle,
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un hydroxy, un halogène ou un groupe Cι-6 alkyle,
R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C_.-6 alkyle ou C_.-2 fluoroalkyle, ou R5 et Rβ, ensemble, forment une chaîne C2-7 alkylene.
Un groupe de composés préférés sont ceux de formule (I) pour lesquels A représente un hydroxy.
Un autre groupe sont ceux pour lesquels B et D représentent un hydrogène. Parmi ceux-ci, les composés pour lesquels R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe C_.-4 alkyle, de préférence méthyle ou éthyle, sont particulièrement préférés, et plus spécifiquement encore les composés pour lesquels R5 et R6, lorsqu'ils ne forment pas une chaîne , représentent un groupe Ci-, alkyle, de préférence C_._2 alkyle.
D'autre part, les composés préférés sont les composés pour lesquels au moins un groupe RI ou R2 représente un groupe méthyle ou éthyle.
Plus particulièrement encore, les composés suivants sont préférés : - 2-méthyl-4- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) indole ;
- 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole ;
- 1 (N) -méthyl-2-phényl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole; - l(N)-méthyl-2-méthyl-4-(l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole ;
- 1 (N) -éthyl-2-méthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole ;
- 1 (N) -méthyl-2-méthyl-3-fluoro-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole ;
- 1 (N) -méthyl-2-méthyl-4- (1- [2- (R)méthylpipéridino] -2- hydroxyéthyl) indole ;
- 1 (N) -méthyl-2-méthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole ; - l(N)-méthyl-2-méthyl-4-(l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl)- 6- hydroxy-indole .
Dans la présente demande :
- Cχ-Z (ou C3_z) , où z peut prendre les valeurs entre 2 et 6, représente une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (ou 3) à z atomes de carbone ;
- le terme alkyle ou alkényle représente respectivement un groupe aliphatique saturé et insaturé à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée ; fluoroalkyle, un alkyle substitué par un ou deux atomes de fluor ;
- perfluoroalkyle, un alkyle dont tous les hydrogènes sont substitués par des atomes de fluor,
- C3_6 cycloalkyle, un système aliphatique saturé cyclique comportant 3 à 6 atomes de carbone ; alkylene, un alkyle divalent ; groupe nucléophuge représente un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule, avec départ d'une paire électronique, par rupture d'une liaison hétérolytique. Ce groupe peut être ainsi remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes, ou un groupe hydroxy activité tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétale, etc.... Des exemples de groupes partants ainsi que des références de préparation sont données dans « Advanced Organic Chemistry », J. March, 3r Edition, iley Interscience, p 310-316 ;
Pg représente un groupe protecteur qui permet d'une part de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et d'autre part de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse ; des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective group in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York) ; et halogène représente un atome d'iode, brome, chlore ou fluor.
D'autre part lorsque R5 et R6 forment ensembles une chaîne C2-6 alkylene, l'azote avec R5 et R6 forme un hétérocycle. Cet hétérocycle est par exemple une piperidyle, azetidyle ou pirrolydyle, substitué éventuellement par un groupe C_.-4 alkyle.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d' énantiomères ou de diastéréoisomères . Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, 1 ' hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2- naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Même si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule (I) sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration.
Les composés de l'invention peuvent être préparés selon des procédés illustrés par les schémas qui suivent, ces procédés forment un second objet de la présente invention.
Les composés de formule (I), dans laquelle A représente un groupe hydroxy, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 1. Schéma 1
Figure imgf000007_0001
Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé éthényl de formule IV avec un oxydant tel que l'acide métachloroperbenzoïque, de sorte à former un époxyde de formule II ou, alternativement et préférentiellement pour le contrôle de la stéréochimie avec un oxydant tel que le tétroxyde d'osmium de sorte de former un diol de formule III. Le groupe hydroxy géminé aux groupes B et D de ce dernier est sélectivement activé en un groupe nucléophuge, de manière connue par un homme du métier, par exemple par formation d'un tosylate, puis traité en milieu basique pour donner le composé de formule II. On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir de ce composé en faisant réagir celui-ci avec une aminé NHR5R6 en excès, dans un solvant organique tel que le chloroforme, l'acétonitrile ou le tétrahydrofurane, à des températures pouvant être comprises, par exemple, entre 20°C et 50°C. Les significations de RI, R2, R3, R4 , R5, R6 et B dans chacun des composés de formules II, III, IV et de l'aminé NHR5R6, sont celles indiquées pour la formule (I) .
Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxy.
La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique, l'acide trifluoroacétique pouvant être utilisé comme solvant ou le dichlorométhane, à des températures pouvant être comprises, par exemple, entre 20°C et 50°C, ou selon le procédé décrit par A. G. Myers et al. (J. Am. Chem. Soc. 1997; 119: 8572- 8573) .
Les composés de formule (I), pour lesquels A représente un halogène, peuvent être préparés à partir du composé de formule (I) , dans laquelle A est un groupe hydroxyle, selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier, telles que par exemple par action d'un halogènure d'acide, de S0C12, PC15, PC13 ou POCI3, ou par le DAST (trifluorure de diéthylaminosulfur) dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, à des températures pouvant être comprises, par exemple, entre 20°C et 50°C ou alternativement par activation de ce groupe, de manière connue à l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge W, tel un groupe mésyle, tosyle et à partir de ce composé en faisant réagir celui-ci avec un halogènure.
Le dérivé éthényl de formule IV peut lui-même être préparé à partir d'un dérivé indole de formule V, où Y représente un groupe nucléofuge tel qu'un halogène ou un groupe hydroxy activé, par exemple, en triflate, par couplage palladique de Stille avec un composé de formule VI, B et D ayant les mêmes significations que pour les composés de formule (I), dans les conditions définies par D.R. Me Kean et al. (J. Org. Chem. 1987; 52: 492) .
Alternativement, le dérivé éthényl de formule IV peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule VI, par une réaction de Wittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier. Les composés de formule VI peuvent eux- mêmes être préparés par formylation d'un dérivé halogène de formule V, Y représentant l'halogène, en présence de N, N- diméthylformamide et de butyllithium. La réaction de formylation peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane, le N, N-diméthylformamide ou un mélange de ces solvants, selon le schéma réactionnel (2) suivant :
Schéma 2
Figure imgf000009_0001
Il existe de nombreuses préparations, connues de l'homme du métier, des composés de formule V selon l'invention, parmi celles-ci, certaines qui ont été employées font appel aux procédés ci-dessous.
Ainsi, les composés de formule V peuvent être préparés, selon le schéma 3, par une réaction de Madelung. Les conditions de réaction utilisées sont celles définies par J. Heindl et al (DE2908279) par exemple dans la diéthylaniline à des températures pouvant aller de 180°C à 215°C .
Schéma 3
Figure imgf000010_0001
VII V
Selon ce schéma, une N-acyl O-alkylaniline de formule VII, préparée selon des méthodes connues de l'homme du métier c'est à dire l'acylation de l'aniline correspondante et pour laquelle Y représente un hydroxy ou un méthoxy, est chauffée en présence d'une base forte, tel que l'amidure de sodium, pour former un dérivé indole de formule V substituée en position 4 par le groupe Y. Les significations de R2, R3 et R6 des composés de formule V et VII sont celles indiquées dans la formule I.
Alternativement, les composés de formule V pour lesquels Y représente un halogène, hydroxy ou un méthoxy peuvent être préparés par une réaction de Fisher dans les conditions définies par Cross, P. et al (WO95/06046 p.44 ou GB9317764.0) , selon le schéma 4. Schéma 4
Figure imgf000010_0002
Selon ce procédé, la cyclisation est obtenue en traitant une aryl hydrazone d'aldéhyde ou de cétone de formule VIII en présence d'agent acide tel que le l'acide polyphosphorique (PPA) . L'aryl hydrazone de formule VIII provenant de la condensation, connue de l'homme du métier, entre l'hydrazine de formule IX et un aldéhyde ou une cétone de formule X. Les significations de RI, R2, R3 et R6 des composés de formule V, VIII, IX et X sont celles indiquées dans la formule I .
Les composés de formule IV, dans laquelle Y représente un groupe méthoxy peuvent être hydrolyses selon des méthodes connues de l'homme du métier pour donner des composés de formule IV dans laquelle Y représente un hydroxy. Le groupe hydroxy peut ensuite être transformé en un groupe nucléophuge selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Les produits de départ notamment les composés (IX) et (VII) pour les synthèses des composés de formule (I) sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés.
Exemple 1 : 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole (I) :R1=CH3, R2=R5=R6=C2H5, R3=R4=B=D=H, A=OH
(1) 3-hydroxy-2-méthylaniline
Dans une bouteille de Parr de 100 mL, on introduit 10,1 g de 2-méthyl-3-nitrophénol, 70 mL de méthanol et 0,70 g de palladium sur charbon (5%) . La bouteille est soumise à une pression d'hydrogène de 50 psi pendant 2 h. Le milieu réactionnel est filtré et évaporé pour fournir 7,79 g de 3- hydroxy-2-méthylaniline sous la forme d'une huile.
(2 ) 3-hydroxy-2-méthylpropioanilide
Dans un ballon de 250 mL, on introduit 11,57 g de 3-hydroxy- 2-méthylaniline, 95 mL de dichlorométhane et 14,4 mL de triéthylamine. Le milieu réactionnel est refroidit à 0°C à l'aide d'un bain de glace. 8,6 mL de chlorure de propionyle sont additionnés goutte à goutte et l'agitation est maintenue pendant 16 h. On ajoute 40 mL d'eau et on décante. La phase organique est lavée avec 40 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 10,98 g (rendement : 99%) de 3-hydroxy-2-méthylpropioanilide - F: 127-129°C.
(3) 2-éthyl-4-hydroxyindole
Dans un tricol de 500 mL, on introduit 32 g d'une suspension d'amidure de sodium dans le toluène, 74 mL de diéthylaniline et 5,3 g de 3-hydroxy-2-méthylpropioanilide. La température du mélange est amenée à 215°C en 45 minutes. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min La température est amenée à 90°C et le milieu réactionnel est hydrolyse goutte à goutte avec de l'eau. Le milieu est extrait avec de l'éther diéthylique (2x250 mL) et acidifié jusqu'à pH=2 à l'aide d'acide chlorhydrique 4 N. Le milieu est de nouveau extrait avec de l'éther diéthylique (3x250 mL) . Ces dernières phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle : cyclohexane 1:9). On obtient 3,1 g de 2-éthyl-4- hydroxyindole (rendement : 75%) - F: 120°C.
(4) 1 (N)-méthyl-2-éthyl-4-méthoxyindole
Dans un ballon de 100 mL, on introduit 30 mL de diméthylformamide et 2,5 g de 2-éthyl-4-hydroxyindole. On refroidit à 0°C par un bain de glace et on ajoute 0.93 g d'hydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 15 min, 2,9 mL d'iodométhane sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité pendant 3 h à température ambiante. On verse sur 200 mL d'eau et on extrait avec 200 L d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et lavée à la saumure (3x100 mL) , séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 2,9 g de 1 (N) -méthyl-2- éthyl-4-méthoxyindole (rendement : 99%) - F: 92°C.
(5) 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4-hydroxyindole
Dans un ballon de 250 mL, on introduit 2,9 g de l(N)-méthyl- 2-éthyl-4-méthoxyindole et 100 mL de dichlorométhane. On refroidit le mélange réactionnel à -78°C et on ajoute goutte à goutte 2,9 mL de tribromure de bore. Le mélange réactionnel est amené à température ambiante et alcalinisé avec 75 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On décante et la phase aqueuse est extraite avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 2,6 g de 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- hydroxyindole (rendement : 97%) - F: 79°C.
(6) 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4-trifluorométhanesulfonyloxyindole
Dans un bicol de 100 mL, on introduit 2,6 g de l(N)-méthyl- 2-éthyl-4-hydroxyindole et 40 mL de diméthylformamide. On refroidit le mélange à 0°C et ajoute 0,42 g d'hydrure de sodium. On agite 30 min Et on ajoute une solution de 4,82 g de trifluoromethanesulfonate de 4-nitrophényle dans 15 mL de diméthylformamide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, on verse sur 100 mL d'eau et on extrait avec 150 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée à la saumure (3 x 50 mL) , séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle: cyclohexane 1:9). On obtient 5,2 g (Rendement : 99%) de 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- trifluorométhanesulfonyloxyindole sous la forme d'une huile.
(6) 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4-vinylindole
Dans un tricol de 250 mL, muni d'un réfrigérant, on introduit 5,2 g de 4-trifluorométhanesulfonyloxy-l (N) - méthyl-2-éthylindole, 45 mL de dioxane, 4,75 mL de tributylvinylétain, 1,88 g de chlorure de lithium et 0,69 g de tetrakistriphénylphosphine de palladium. Le milieu réactionnel est dégazé par un bullage d'azote pendant 30 minutes et, ensuite, reflué pendant 4 h. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle : cyclohexane 2:98). On obtient 3,2 g (Rendement: 99%) 4-vinyl-l (N) -méthyl-2- éthylindole sous la forme d'une huile.
(7) (+) -1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (1, 2-dihydroxyéthyl) indole
Dans un tricol de 500 mL, on introduit 25 g D'AD-mix α, 100 mL de tertiobutanol et 150 mL d'eau. Le mélange est refroidi à 0°C par un bain de glace et on ajoute 3,2 g de 4-vinyl- 1 (N) -méthyl-2-éthylindole. Après 2 h d'agitation à 0°C, on ajoute 25 g de sulfite de sodium et le mélange réactionnel est agité 1 h à température ambiante. On verse sur 50 mL d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle (2x100 mL) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane : méthanol 99:1). On obtient 1,7 g de (+)- 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (1, 2-dihydroxyéthyl) indole (rendement : 52%) - F: 108°C, [α] 20 D = +54,8 (C=l, méthanol) .
(8) (+) -1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (l-hydroxy-2- tosyloxyéthyl) indole
Dans un ballon de 100 mL, on introduit 1,6 g de (+)-l(N)- méthyl-2-éthyl-4-(l,2-dihydroxyéthyl) indole, 40 mL de dichlorométhane et 1,5 mL de triéthylamine. Le milieu réactionnel est refroidit à 0°C et 1,4 g de chlorure de tosyle sont ajoutés. L'agitation est maintenue 6 h à température ambiante et le mélange réactionnel est versé sur 40 mL d'eau. On décante et on procède à une extraction avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane). On obtient 2,2 g de (+) -1 (N) -méthyl-2- éthyl-4- (l-hydroxy-2-tosyloxyéthyl) indole (rendement : 81%)
(9) 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole et 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (2- diéthylamino-1-hydroxyéthyl) indole
Dans un ballon de 100 mL, on introduit 2,2 g de (+)-l(N)- méthyl-2-éthyl-4- (l-hydroxy-2-tosyloxyéthyl) indole, 12 mL de diéthylamine et 10 mL de chloroforme. Le mélange réactionnel est reflué 2h et concentré. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution chloroforme : acétone :méthanol : ammoniaque 98:2:0.2:0.2). On obtient 0,07 g de 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole sous la forme d'une huile, 0,32 g de 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (2-diéthylamino-l-hydroxyéthyl) indole sous la forme d'une huile et 0,456 g de mélange de régioisomères . (10) fumarate de 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole
On ajoute au 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole 1.5 équivalents d'acide fumarique dissout dans un minimum d'éthanol. Le mélange est concentré, trituré dans de l'acétate d'éthyle et filtré puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour donner le fumarate de 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (1-diéthylamino- 2-hydroxyéthyl) indole - F: 153°C.
Exemple 2
En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 1 , on a préparé d'autres composés de formule ( I ) conforme à l'invention . A titre d' exemple , on peut citer le
1 (N ) -méthyl-2-méthyl-4- ( l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl ) indole . ( ( I ) : R1=R2=CH3, R5=R6=C2H5.
R3=R4=B=D=H , A=OH)
Les exemples de composés conforme à l'invention sont indiqués dans le tableau ci-après.
Exemple 3 On prépare les sels chlorhydriques décrits dans le tableau, de la manière suivante :
On ajoute au composé selon l'invention sous forme de base, un excès d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'iso- propanol anhydre. Puis le sel obtenu est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle ou d'éther éthylique puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique. Tableau
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
Dans ce tableau:
- HC1 représente un chlorhydrate,
- "-" représente un composé sous forme libre,
- Me représente un groupe méthyle,
- Et représente un groupe éthyle,
- Ph représente un groupe phényle,
- (R) indique la stéréochimie du carbone
Par ailleurs, la stéréochimie du carbone portant le groupe A (OH) n'est pas définie. Ainsi, la plupart des composés du Tableau sont des paires d'énantiomères.
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses uretraux et artériels,
1. L'activité in vi tro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses uretraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo- zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 02 et 5 % de C02. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximale obtenue avec la phényléphrine (% Emax) .
Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent :
* un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 8
* un pD2 artère habituellement inférieur à 3,
* un %Emax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90,
* un %Emax artère habituellement inférieur à 5.
2. L'activité in vi tro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et est monté dans une cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% C02 maintenue à 37°C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et est connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles . La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3μM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration-réponse construite de façon cumulative jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale) .
Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 μM et 100 μM.
3. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat anesthésiés et le lapin, selon les protocoles suivants:
*Rats anesthésiés
La technique utilisée est adaptée de celle décrite par D. Martin, D. Jammes and I. Angel, Life Sci . , 57 : 387-391, 1995. Les rats Wistar sont anesthésiés. Les cathéters sont introduits dans l'aorte abdominale (via l'artère fémorale) et la veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre (via une bourse vésicale) . Les pressions artérielles, urétrale et la fréquence cardiaque sont enregistrées en continu. Les composés à tester sont administrés par voie intra-veineuse. Quatre doses de composé, avec un intervalle de 10 minutes, sont évaluées.
Les résultats sont exprimés en doses (μg/kg) nécessaire pour augmenter la pression urétrale de 50% (ED50) et diminuer la fréquence cardiaque de 10% (ED10) .
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention : - d'une ED50 inférieure à l'EDlO (environ 3 à 10 fois) . Habituellement l'ED50 est comprise entre 3 et 300 μg/kg et l'EDlO n'est pas atteinte.
* Lapins
Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néo- zélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés par un mélange de Kétamine et de Xylazine. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie) .
Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i.v.) en 5 minutes, et en une seule dose (de 100 ou 1000 μg/kg) .
On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA) , par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après administration intraveineuse (i.v.) .
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 50%, habituellement comprise entre 50 et 350 % après administration intraveineuse, et habituellement comprise entre 50 et 200 % après gavage. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle est de 0%.
L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle.
Ainsi, ces composés peuvent être employés dans le traitement des pathologies dans lesquelles un agent contractant des muscles lisses apporte un bénéfice thérapeutique. De telles pathologies sont, par exemple, l'incontinence urinaire et plus particulièrement l'incontinence unrinaire d'effort Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire, en particulier les lits artériels.
Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en œuvre pour le traitement des insuffisances veineuses, de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de 1' invention.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.
Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,lμg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un excipient pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.
Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud.
Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures .
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol .
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration à un patient d'une quantité efficace d'un composé selon l'invention ou un des ses sels ou hydrates.

Claims

Revendications
1. Composé de formule
Figure imgf000025_0001
dans laquelle :
A représente un atome d'hydrogène, un halogène ou un hydroxy,
B et D représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C_.-3 alkyle,
RI représente un atome d'hydrogène un groupe Cι_4 alkyle, C_.-2 fluoroalkyle ou C_._2 perfluoroalkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe
Cι-6 alkyle, C3-6 cycloalkyle, C_,-2 fluoroalkyle, C_._2 perfluoroalkyle ou un phényle,
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un hydroxy, un halogène ou un groupe Cι_6 alkyle,
R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cι_6 alkyle ou C_,-2 fluoroalkyle, ou R5 et R6, ensemble, forment une chaîne C2- alkylene et ses sels.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente un hydroxy et/ou B et D représentent un hydrogène.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que :
R2, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe C_._4 alkyle.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu' il consiste en le :
- 2-méthyl-4- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) indole ;
- 1 (N)-méthyl-2-éthyl-4-(l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole ;
- 1 (N) -méthyl-2-phényl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole;
- 1 (N) -méthyl-2-méthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole ; - l(N)-éthyl-2-méthyl-4-(l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole ;
- 1 (N) -méthyl-2-méthyl-3-fluoro-4- ( l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole ;
- 1 (N) -méthyl-2-méthyl-4- (1- [2- (R) méthylpipéridino] -2- hydroxyéthyl) indole ;
- 1 (N) -méthyl-2-méthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole ;
- 1 (N)-méthyl-2-méthyl-4-(l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) - 6- hydroxy-indole .
5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon l'une des revendication 1 à 4, dans laquelle A est un groupe hydroxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé oxirane de formule II
Figure imgf000026_0001
avec une amine NHR5R6, les significations de RI, R2, R3, R4, B et D de l' oxirane de formule II et de R5 et R6 de ladite amine, étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 3 et un ou plusieurs excipients appropriés.
7. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter l'incontinence urinaire, l'insuffisance veineuse, la migraine, ou les troubles gastro-intestinaux.
8. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'incontinence est l'incontinence d'effort.
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