FR2752839A1 - Derives de benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

Composé de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: A représente soit un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un groupe C1-6 hydroxyalkyle, un thiol, un groupe C1-6 alkylsulfanyle, un groupe amino, un groupe C1-6 alkylamino, un groupe di (C1-6 alkyl) amino, un azido, un halogène tel que le fluor ou le chlore, ou un groupe oxo, B représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C2-6 alkényle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, ou un groupe C1-2 perfluoroalkyle, ou un groupe C1-6 alcoxy, R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe C1-6 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C2-6 alkényle, un groupe C3-6 cycloalkyle, un groupe C1-6 alcoxycarbonyle, un groupe C1-6 hydroxyalkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxyalkyle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, un groupe C1-2 perfluoroalkyle ou R1 et R2 ensembles forment un cycle C3-6 cycloalkyle, un cycle C3-6 cycloalkényle, ou un aryle en C5-6 , R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, ou R3 et R4 ensembles forment un groupe C2-6 cycloalkyle, C2-6 cycloalkényle, un hétérocycle azoté en C3-6 , saturé ou insaturé, l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe C1-4 alkyle ou un hétérocycle oxygéné en C3-6 , saturé ou insaturé, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, tel que le fluor, le chlore ou le brome, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques ainsi que de leur sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de benzofurane, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés répondent à la formule générale (I)
Figure img00010001

dans laquelle
A représente soit un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un groupe C1-6 hydroxyalkyle, un thiol, un groupe C1-6 alkylsulfanyle, un groupe amino, un groupe C16 alkylamino, un groupe di (C1-6 alkyl) amino, un azido, un halogène tel que le fluor ou le chlore, ou un groupe oxo,
B représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C2-6 alkényle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, ou un groupe C1-2 perfluoroalkyle, ou un groupe
C1-6 alcoxy,
R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe C1-6 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C2-6 alkényle, un groupe C36 cycloalkyle, un groupe C1-6 alcoxycarbonyle, un groupe C16 hydroxyalkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxyalkyle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, un groupe C1-2 perfluoroalkyle ou R1 et R2 ensembles forment un cycle C36 cycloalkyle, un cycle C36 cycloalkényle, ou un aryle en C5-6,
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle, C36 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, ou R3 et R4 ensembles forment un groupe C2-6 cycloalkyle, C2-6 cycloalkényle tels que par exemple un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, un hétérocycle azoté en C36, saturé ou insaturé, l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe C14 alkyle, tel que par exemple un pipérazyle ou imidazyle ou un hétérocycle oxygéné en C36, saturé ou insaturé, tel que par exemple un morpholinyle et
R5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, tel que le fluor, le chlore ou le brome.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères.
Ces enantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de 1' invention.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés illustrés par les schémas qui suivent.
Les composés de formule (I), en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxyle, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 1.
Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé éthényl benzofurane de formule IV avec un oxydant tel que le periodate de sodium, le tétroxyde d'osmium ou l'acide métachloroperbenzoïque en milieu basique ou acide de sorte à former un diol de formule III. Le groupe hydroxyle géminé au groupe B est sélectivement protégé par un groupe protecteur
P, de manière connue par un homme du métier, par exemple par formation d'un éther silylé, de sorte à obtenir le composé de formule Il. Le groupe hydroxyle en alpha du benzofurane du composé ainsi obtenu, peut ensuite être éventuellement activé, de manière connue de l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge, tel qu'un groupe mésyle, tosyle ou un atome de brome. On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir de ce composé en faisant réagir celui-ci avec une amine NHR3R4, suivi d'une déprotection par des méthodes connues de l'homme du métier.
Les significations de R1, R., R3, R4, R5 et B dans chacun des composés de formules II, III et de l'amine NHR3R4, sont celles indiquées pour la formule I.
Schéma 1
Figure img00030001
<tb> <SEP> R,
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> EtoJi <SEP> 'ÉBr <SEP> 2)R2MX
<tb> i) <SEP> EtO&num; < 0R1 <SEP> OH <SEP> i) <SEP> S02CI2 <SEP> ou <SEP> SO2CINHMeOMe
<tb> <SEP> CI <SEP> R <SEP> IX
<tb> 2) <SEP> Saponification <SEP> 5 <SEP> R1
<tb> <SEP> leur <SEP> R2 %0R1 <SEP> R2 <SEP> R1
<tb> <SEP> 2 <SEP> CI <SEP> VIII <SEP> O <SEP> CBI <SEP> Br
<tb> <SEP> R5 <SEP> R <SEP> Br
<tb> <SEP> VII <SEP> R5 <SEP> I
<tb> <SEP> VI <SEP> R,
<tb> <SEP> Pd"
<tb> <SEP> 8
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> 1 <SEP> n
<tb> <SEP> FO <SEP> OH <SEP> 1
<tb> <SEP> J/ <SEP> r'B <SEP> Oxydation <SEP> RB
<tb> <SEP> R5 <SEP> lil <SEP> d5
<tb> <SEP> Iv
<tb> <SEP> Protection <SEP> } <SEP> IV
<tb> <SEP> R1 <SEP> /R3 <SEP> R1 <SEP> R3 <SEP> R4
<tb> <SEP> R2 <SEP> OOH <SEP> B <SEP> HN\R4 <SEP> R2 <
<tb> <SEP> R <SEP> P <SEP> Déprotection <SEP> OH
<tb> <SEP> 5 <SEP> R5
<tb> <SEP> II <SEP> I
<tb>
Le dérivé éthényl benzofurane de formule IV peut lui-même être préparé à partir d'un benzofurane de formule V tel que défini ci-dessus, par couplage palladique de Stille avec un composé de formule X, dans les conditions définies par Mc
Kean, D.R. ; Parinello, G. Renaldo, A.F. ; Stille, J.K., J.
Org. Chem., 52, 1987, 492.
Alternativement, le dérivé éthényl benzofurane de formule IV peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule
XI, par une réaction de Wittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier. Les composés de formule XI peuvent eux-mêmes être préparés par formylation d'un dérivé bromé de formule V en présence de N, N-diméthylformamide et de butyl lithium. La réaction de formylation peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane, le N, Ndiméthylformamide ou un mélange de ces solvants, selon le schéma réactionnel (2) suivant
Schéma 2
Figure img00040001
Les composés de formule V peuvent être eux-mêmes préparés à partir de ss-phénoxycétones de formule VI que l'on fait réagir avec un acide, de préférence un acide minéral, comme l'acide polyphosphorique ou de l'acide sulfurique (schéma 1). Les significations de Rl, R2 et R5 pour les composés de formules V et VI sont celles indiquées pour la formule I.
Les composés de formule VI peuvent être obtenus directement à partir des phénols correspondants de formule VII que l'on fait réagir avec une a-halocétone de formule VIII, préférentiellement une a-chlorocétone. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique, tel que le N, Ndiméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que l'iodure de potassium (schéma 1). Les significations de Rl, R2 et R5 pour les composés de formules
VI et VII, sont celles indiquées pour la formule I.
Les composés de formule VI, peuvent encore être préparés en deux étapes, par réaction d'un composé de formule VII tel que défini ci-dessus, avec un a-haloester de formule VII I, où R2 représente un alcoxy et R, a la signification indiquée pour la formule I, dans un solvant organique tel que le N, Ndiméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que l'iodure de potassium suivie, après saponification, de la transformation de l'intermédiaire IX ainsi obtenu en ledit composé de formule VI. Cette transformation se fait par action du chlorure de thionyle ou de l'amide de Weinreb (SO2Cl2 /NH(CH3)(OCH3)), dans les conditions décrites par Nahm et Weinreb, Tet. Lett., 22, 3815, 1981, suivie de la réaction avec un organométallique de formule R2MX pour lequel R2 à la signification indiquée pour la formule I, M représente un métal et X représente un halogène tel que le chlore ou le brome. Cet organométallique est de préférence un organomagnésien.
Outre le procédé décrit ci-dessus, les composés de formule V en particulier ceux pour lesquels R1 est un groupe méthyle et
R2 est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel (3) suivant
Schéma 3
Figure img00050001
Selon ce procédé, on fait réagir un composé de formule VII tel que défini ci-dessus, avec du bromure de propargyle.
Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel que le N, N-diméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que l'iodure de potassium. On fait ensuite réagir le dérivé phénoxypropargylique de formule
XII ainsi obtenu, avec de la diéthylaniline en présence de fluorure de césium, ce dans les conditions décrites par Ishi,
H. et al., Chem. Pharm. Bill., 40, 1992, 1148.
Par ailleurs, les composés de formule XI, en particulier ceux pour lesquels Rl et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel (4) suivant
Schéma 4
Figure img00060001
Selon ce procédé, on fait réagir un 2,3-dihydrobenzofurane de formule XIII avec du n-butyl lithium dans un solvant organique tel que le N, N-diméthylformamide, la tétraméthylène diamine (TMEDA) ou leurs mélanges. On obtient alors un dérivé aldéhyde de formule XIV que l'on traite avec du 2,3-dichloro-5,6-dicyanocyclohexa-2,5-diène-1,4-dione (DDQ). On récupère ensuite le composé de formule XI obtenu que l'on peut utiliser pour préparer le composé de formule (I) selon le procédé décrit ci-dessus.
Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels
A est un groupe hydroxyle, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (5) suivant
Schéma 5
Figure img00060002
Selon ce procédé, on prépare le composé de formule (I) en faisant réagir un dérivé oxirane de formule XV avec une amine
NHR3R4. Les significations de Rl, R2, R3, R4, R5 et B du dérivé oxirane de formule XV et de ladite amine, sont celles indiquées pour la formule I.
Le dérivé oxirane de formule XV peut être préparé soit par réaction d'iodure de triméthylsulfonium sur l'aldéhyde de formule XI décrit ci-dessus, soit par action d'un peracide tel l'acide métachloroperbenzoique sur le dérivé éthényl benzofurane de formule IV dans des conditions classiques pour l'homme du métier.
Il est également possible d'obtenir l'oxirane à partir d'une cétone de formule XVI.
Figure img00070001
Dans ce cas, la cétone est halogénée en position a, et réduite en halohydrine qui traitée par une base est convertie en oxirane XV.
Alternativement, les composés de formule (I), dans laquelle A est un groupe oxo et B un groupe Cl6alcoxy selon l'invention, peuvent etre préparés selon le schéma réactionnel (6) suivant:
Schéma 6
Figure img00080001
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> R1
<tb> <SEP> > -O <SEP> OH
<tb> <SEP> ou <SEP> Muni <SEP> r-O <SEP> Mg
<tb> <SEP> riez <SEP> R2 <SEP> Mg <SEP> B
<tb> <SEP> Rs <SEP> ~ <SEP> XB
<tb> <SEP> V <SEP> XVIII
<tb> <SEP> XVII
<tb> <SEP> HNR3R4
<tb> <SEP> R, <SEP> R, <SEP> ,R, <SEP> R, <SEP> R3\N/R4
<tb> R2 <SEP> H <SEP> Réduction <SEP> R2
<tb> <SEP> OH <SEP> 1o
<tb> <SEP> s <SEP> R5
<tb> <SEP> (I) <SEP> (I)
<tb>
Selon ce procédé, on réalise une métallation d'un dérivé bromé de formule V tel que défini plus haut, par exemple au moyen de butyl lithium ou de préférence par action du magnésium, en formant le réactif de Grignard correspondant, puis on fait réagir ce produit avec le glyoxylate d'alkyle de formule XVII. La réaction peut être réalisée au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofurane. Le groupe hydroxyle du composé de formule XVIII peut être activé par des méthodes connues de l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge, tel un groupe mésyle, tosyle ou un atome de brome, et on le fait alors réagir avec une amine
NHR3R4, telle que définie plus haut.
Alternativement, les composés de formule (I), dans laquelle A est un groupe oxo et B un groupe C1salcoxy selon l'invention, peuvent être préparés par réaction de ltorganozincique du dérivé bromé de formule V avec une amine secondaire de formule HNR3R4, pour laquelle les significations R3 et R4 sont celles indiquées pour la formule (I) sauf l'atome d'hydrogène, le benzotriazole et le glyoxylate d'alkyle de formule XVII selon le procédé décrit par Katrizky, A.R. ; Urogdi, L. ; Mayence, A. Synthesis 1989, 323.
Le composé de formule (I), dans laquelle A est un groupe oxo et B un groupe C16 alcoxy, peut être réduit, par des méthodes classiques connues de l'homme du métier, pour donner le composés de formule (I) dans laquelle A est un groupe hydroxyle et B un hydrogène.
Le composé de formule (I) selon l'invention, pour lequel A n'est pas un groupe hydroxyle, peuvent encore être préparés à partir du composé de formule I, où A est un groupe hydroxyle, par activation de ce groupe, de manière connue à l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge W, tel un groupe mésyle, tosyle ou un atome de brome et à partir de ce composé en faisant réagir celui-ci avec un groupe nucléophile
A selon le schéma réactionnel (7) suivant
Schéma 7
Figure img00090001
Alternativement, les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxyle. La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique.
Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels
A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (8) suivant
Schéma 8
Figure img00100001
Selon ce procédé, on prépare le composé de formule (I) en faisant réagir un dérivé nucléophile de formule B-CH2MX pour laquelle M représente un métal, X représente un halogène et B a la signification indiquée pour la formule (I), tel que par exemple un organomagnésien ou un organolithien, avec un dérivé imine de formule XX obtenu par réaction d'une amine secondaire de formule NHR3R4, pour laquelle les significations de R3 et R4 sont celles indiquées pour la formule (I) sauf l'atome d'hydrogène, avec un aldéhyde de formule XI. Les significations de R1, R2, R5et B sont celles indiquées pour la formule I.
Les produits de départ pour les synthèses des composés de formule (I) sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés.
Exemple 1 : 2,3-Diméthyl-7-(1-diéthylamino-2-hydroxyéthyl~ benzofurane, chlorhydrate (1) 3-(2-bromo-phénoxy)-2-butanone
Dans un tricol de 1 litre, muni d'un réfrigérant, on introduit 60g (347 mmoles) de 2-bromo-phénol, 57,43 g (416 mmoles) de carbonate de potassium, 57 g (347 mmoles) d'iodure de potassium, 600 ml de N, N-diméthylformamide et 4,34 g (416 mmoles) de 3-chloro-2-butanone. On chauffe le mélange à 80"C pendant 16 heures. On ajoute 1500 ml d'eau puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 400 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution de soude molaire (2 x 500 ml), séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 9 : 1).
On obtient 75,07 g (rendement : 89 %) de 3-(2-bromo-phénoxy)2-butanone (huile jaune).
(2) 2,3-diméthyl-7-bromo-benzofurane
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un thermomètre et d'une ampoule d'addition de 10 ml, on introduit 25 ml d'acide sulfurique concentré et on refroidit entre -15 et OOC par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, la 3-(2-bromo-phénoxy)-2-butanone (5 g, 20,6 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant 5 min. Le mélange est versé sur de la glace pilée puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : cyclohexane) . On obtient 4,24 g (Rendement : 91 %) de 2-méthyl-3-méthyl-7bromo-benzofurane. F = 33"C (3) 2,3-diméthyl-7-éthényl-benzofurane
Dans un tricol de 1 litre, muni d'un réfrigérant, on introduit 32 g (142 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-bromobenzofurane, 3,3 g (2,84 mmoles) de tétrakistriphénylphosphine-palladium, 300 ml de toluène et 50 g (156,2 mmoles) de tributyl-vinyl-stannane. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures, on ajoute 1 g de tétrakistriphénylphosphine-palladium et on poursuit le chauffage pendant 2 heures. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante, puis on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle et 500 ml d'eau de soude. La phase organique est lavée par de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est distillée sous un vide 0,03 mm de
Hg (4 Pa). On recueille la fraction passant entre 60 et 780C qui est ensuite purifiée par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 1% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane) . On obtient 23,5 g (Rendement : 96%) de 2,3diméthyl-7-éthényl-benzofurane sous forme d'une huile incolore.
(4) 2,3-diméthyl-7-(1,2-dihydroxyéthyl)-benzofurane
Dans un tricol de 100 ml, on place 3,86 g (28,6 mmoles) de Nméthyl-N-oxide-morpholine, 10 ml d'eau et 20 ml d'acétone. On ajoute, goutte à goutte, 2,1 ml d'une solution 1% massique de tétroxyde d'osmium dans le tert-butanol, suivie d'une solution de 5,2 g (26 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-éthénylbenzofurane dans 10 ml d'acétone. Le mélange réactionnel est agité 5 heures à température ambiante. On ajoute 100 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x150 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 100 ml d'une solution à 1% de bisulfite de sodium et 100 ml d'une solution à 1 % de bi-carbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 35 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane) . On obtient 4,2 g (Rendement : 85 %) de 2,3-diméthyl-7-(1,2-dihydroxy éthyl)benzofurane sous forme d'un solide blanc. F = 93-95"C.
(5) 2,3-diméthyl-7-(1-hydroxy-2-[tert-butyldiméthyl silyloxy]-éthyl)-benzofurane
Dans un ballon de 500 ml, on place 3,7 g (19,3 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-(1,2-dihydroxy-éthyl)-benzofurane, 200 ml de
N, N-diméthylformamide et 2,36 g (34,8 mmoles) d'imidazole.
Le mélange est refroidi à 0 C, on ajoute 2,63 g (17,4 mmoles) de tert-butyl diméthyl chlorosîîane et on agite 2 heures à OOC. On ajoute 800 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 400 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane). On obtient 4,9 g (Rendement : 83 %) de 2,3 diméthyl-7-(2-[tert-butyl diméthyl silyloxy]-1hydroxyéthyl)benzofurane sous forme d'une huile.
(6) 2, 3-diméthyl-7- (l-diéthylamino-2- [ tert-butyl diméthyl silyloxy]-éthyl)-benzofurane
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 3 g (9,82 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-1-hydroxy-2-[tert-butyl diméthyl silyloxy]-1- hydroxyéthyl)-benzofurane, 50 ml d'éther éthylique et 2,2 ml (15,7 mmoles) de triéthylamine. Le mélange est refroidi à 30"C par un bain de carboglace dans l'acétone et on ajoute 1,24 ml (15,7 mmoles) de chlorure de mésyle. Le bain réfrigérant est enlevé et on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute 200 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 150 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.
Le résidu est transféré sans purification supplémentaire dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant. On ajoute 20 ml (190 mmoles) de diéthylamine, 3 ml de chloroforme et on chauffe à reflux pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, on le concentre sous vide, on ajoute 150 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous vide Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10 % de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 2,77 g (Rendement 78 %) de 2,3-diméthyl-7-(1-diéthylamino-2-[butbutyl-diméthyl silyloxy]éthyl)-benzofurane sous forme d'une huile. (On récupère 0,5 g de 2,3-diméthyl-7-[1-hydroxy 2 tert-butyldiméthyl-silyloxy]-éthyl) -benzofurane n'ayant pas réagi).
(7) 2,3-Diméthyl-7- [1-diéthylamino-2-hydroxyéthyl)- benzofurane.
Dans un ballon de 250 ml, on introduit 2,77 g (7,68 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-[1-diéthylamino-2-[tert-butyldiméthyl silyloxy]-éthyl]-benzofurane et 30 ml de tétrahydrofurane. On refroidit à OOC par un bain de glace et on ajoute une solution de 2,9 g (9,21 mmoles) de fluorure de tertbutylammonium trihydrate dans 10 ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 00C pendant 1 heure et à température ambiante pendant 16 heures. On ajoute 150 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 5 % de méthanol dans le dichlorométhane).
On obtient 1,6 g (Rendement : 80 %) de 2,3-diméthyl-7-(1diéthylamino-2-hydroxyéthyl)-benzofurane sous forme d'une huile.
(8) Chlorydrate de 2,3-diméthyl-7-(1-diéthylamino-2hydroxyéthyl)-benzofurane
Dans un ballon de 100 ml, on place 0,55 mg de 2,3-diméthyl-7 (1-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) -benzofurane et 100 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Le sel est concentré sous vide et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0,561 g de chlorhydrate de 2,3-diméthyl 7- (1-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) -benzofurane. F = 160-1610C.
Exemple 2 : Synthèse Asymétrique
En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 1, en utilisant pour l'étape (4) l'AD mix a pour isomère (+), selon la procédure décrite par Sharpless, K.B.
et al J.Org. Chem. 1992, 57, 2768, (l'AD mix ss pour l'isomère (-)), on a préparé des composés chiraux de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux ayant les numéros 5 à 10 dans le tableau ci-après.
Exemple 3
En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 1, en utilisant une amine adéquate à l'étape (6), on a préparé d'autre composé de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux ayant les numéros 10 à 24 dans le tableau ci-après.
Exemple 4 : Chlorhydrate de 2,3-diméthyl-7-[1,2-di (diéthylamino) éthyl] -benzofurane.
(1) 2,3-diméthyl-7-[1,2-di-(diéthylamino)éthyl]-benzOfurane.
Dans un ballon de 100 ml, on place 0,8 g (2,7 mmoles) de chlorhydrate de 2,3-diméthyl-7-[1-diéthylamino-2 hydroxyéthyl]benzofurane, 2,67 ml (19,2 mmoles) de triéthylamine et 50 ml de dichlorométhane. La solution est refroidie à -30 C, à l'acide d'un bain de carboglace, et on ajoute, goutte à goutte, 99 ml (12,8 mmoles) de chlorure de mésyle. On laisse la température revenir à OOC et on concentre la solution sous-vide. On ajoute au résidu 20 ml de diéthylamine et la solution obtenue est chauffée à reflux pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, on le concentre sous vide, on ajoute 50 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : 10 % de méthanol dans le dichloroéthane). On obtient 0,434 g (Rendement = 55%) de 2,3 diméthyl-7-[1,2-di-(diéthylamino)éthyl]-benzofurane sous forme d'une huile.
(2) Chlorhydrate de 2,3 diméthyl-7-[1,2-di (diéthylamino)éthyl]-benzofurane.
Dans un ballon de 100 ml, on place 400 mg de 2,3-diméthyl-7 [1,2-di-(diéthylamino)-éthyl]-benzofurane et 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans iso-propanol. Le sel est concentré sous vide et recristallisé dans l'acétate d'éthyle.
On obtient 400 mg (Rendement = 88%) de chlorhydrate de 2,3 diméthyl-7-[1,2-di-(diéthylamino)éthyl]-benzofurane.
F = 1830C.
Exemple 5
En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 4, en utilisant le nucléophile adéquat, on a préparé d'autres composés de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux ayant les numéros 27 à 34 dans le tableau ci-après.
Exemple 6 : Chlorhydrate de 2,3-diméthyl-7-(1-diéthylamino-2fluoroéthyl)-benzofurane.
(1) 2, 3-diméthyl-7- (1-diéthylamino-2-fluoroéthyl)-benzofurane
Dans un ballon de 50 ml, on place 0,664 ml (3,72 mmoles) de trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) et 5 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidi à -780C par un bain de carboglace dans l'acétone et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,877 g (3,38 mmoles) de 2,3 diméthyl-7-(1diéthylamino-2-hydroxyéthyl)benzofurane dans 5 ml de dichloroéthane. On poursuit l'agitation pendant 90 minutes à cette température, avant de permettre au mélange réactionnel de revenir à la température ambiante. On ajoute 10 ml d'eau et on procède à une extraction par le dichloroéthane (3 x 15 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 5 % de méthanol dans le dichlorométhane) on obtient 700 mg (rendement = 62%) de chlorhydrate de 2,3-diméthyl-7 (1-diéthylamino-2-fluoroéthyl)-benzofurane sous forme d'une huile incolore.
Exemple 7 Chlorhydrate de 2-éthyl-3-méthyl-7-(1-diéthylamino2-hydroxyéthyl) -benzofurane.
(1) 2-Ethyl-3-diéthyl-7-(N, N'-diéthyl glycinate d' éthyle) benzofurane.
Ce composé est préparé à partir du 2-éthyl-3-méthyl-7bromobenzofurane selon la procédure de Katrizky, A.R.;
Urogdi, L. ; Mayence, A. Synthesis 1989, 323.
(2) 2-Ethyl-3-méthyl-7-(1-diéthylamino-2-hydroxyéthyl)benzofurane.
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 300 mg (7.87 mmoles) d'hydrure mixte d'aluminium et de lithium et 10 ml de tétrahydrofurane anhydre. Cette suspension est refroidie à OOC par un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, une solution de îg (3.15 mmoles) de 2-éthyl-3-méthyl-7-(N, N'diéthyl glycinate d'éthyle)-benzofurane dans 20 ml de tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à température ambiante puis hydrolysé par l'ajout successif de 0,3 ml d'eau, 0,3 ml d'une solution de soude à 15 % et 0,9 ml d'eau. Il y a formation d'un précipité blanc qui est filtré et lavé par 50 ml d'éther. Le filtrat est lavé par 50 ml d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous vide.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 2% de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 0,83 g (rendement = 96%) de 2 éthyl-3-méthyl-7-(1-diéthylamino-2-hydroxyéthyl)-benzOfurane sous forme d'une huile jaune.
(3) Chlorhydrate de 2-éthyl-3-méthyl-7- (1-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) -benzofurane
Dans un ballon de 100 ml, on place 0,79 g (2.86 mmoles) de 2 éthyl-3-méthyl-7-(1-diéthylamino-2-hydroxyéthyl)-benzOfurane et 50 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Le sel est concentré sous vide. On obtient 0,29 g de chlorhydrate de 2-éthyl-3-méthyl-7-(1-diéthylamino2-hydroxyéthyl)-benzofurane sous forme d'une cire blanche.
Exemple 8 : Chlorhydrate de 2,3-diméthyl-7-(1-diéthylamino éthyl)-benzofurane.
(1) 2,3-diméthyl-7-formyl-benzofurane
Dans un ballon de 1 litre, sous atmosphère inerte, on introduit 17 g (75,6 mmoles) de 2-méthyl-3-méthyl-7-bromobenzofurane et 250 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est refroidi à -78 C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 60 ml de tert-butyl lithium tel,4
M dans le pentane) et on laisse agiter pendant 10 minutes. On additionne ensuite, goutte à goutte, 17,5 ml de N, Ndiméthylformamide (227 mmoles) et on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On ajoute 100 ml d'eau, puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 9 : 1). On obtient 11,97 g (Rendement : 91 %) de 2,3-diméthyl-7-formylbenzofurane. F = 56-58"C.
(2) 2, 3-diméthyl-7- (1-diéthylaminoéthyl) -benzofurane
Dans un tricol de 250 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 1,8 g (10,3 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-formyl-benzofurane, 80 ml de benzène, du tamis moléculaire 4A et 3,19 ml (30,8 mmoles) de diéthylamine. Le mélange est chauffé à reflux pendant 16 heures, refroidi à température ambiante puis filtré pour retirer le tamis moléculaire. Le filtrat est concentré sous vide et est introduit avec 100 ml de tétrahydrofurane anhydre dans un tricol de 250 ml muni d'un réfrigérant. La solution est refroidie à OOC par un bain de glace et on ajoute 20 ml d'une solution 3,0 molaire de bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 26 heures, on ajoute à nouveau 8 ml d'une solution 3,0 molaire de bromure de méthylmagnésium dans le tétrahydrofurane et on poursuit l'agitation sous reflux pendant 12 heures. Le mélange est refroidi par un bain de glace, on ajoute 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 5 % de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 0,281 g (Rendement = 11%). de 2,3 diméthyl-7-(1-diéthylaminoéthyl)benzofurane sous forme d'une huile incolore.
(3) Chlorhydrate de 2,3-diméthyl-7-(1-diéthylaminoéthyl)benzofurane
Dans un ballon de 100 ml, on place 0,2 g (0,81 mmole) de 2,3diméthyl-7-(1-diéthylaminoéthyl)-benzofurane et 2 ml d'une solution 6N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Le sel est concentré sous vide et recristallisé dans l'acétate d'éthyle et éther di-isopropylique. On obtient 0,142 g (Rendement = 61 %) de chlorhydrate de 2,3-diméthyl-7-(1diéthylaminoéthyl)-benzofurane sous forme d'un solide. F = 28-30"C.
Tableau
Figure img00200001
Figure img00200002
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> A <SEP> B <SEP> Sel <SEP> F
<tb> <SEP> ( C)
<tb> 1 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 2 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 160
<tb> 3 <SEP> -(CH2)4- <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 4 <SEP> -(CH2)4- <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 126
<tb> 5+ <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 6+ <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 176
<tb> @ <SEP> <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 8- <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 180
<tb> 9- <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 10+ <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 128 <SEP>
<tb> 11 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 12 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 162
<tb> 13 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)5- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 14 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)5- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 223
<tb> 15 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)2- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> <SEP> O- <SEP> (CH2)2
<tb> 16 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)2- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 238
<tb> <SEP> O-(CH2)2
<tb> 17 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)2- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> <SEP> N <SEP> (CH3) <SEP>
<tb> <SEP> (CH2)2
<tb> 18 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)2- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 242
<tb> <SEP> N <SEP> (CH3) <SEP>
<tb> <SEP> (CH2)2
Figure img00210001
<tb> 19 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -- <SEP> H
<tb> 20 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 159
<tb> 21 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 22 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 148
<tb> 23 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)4 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 24 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)4 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 192
<tb> 25 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> N(C2H5)2 <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 26 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> N(C2H5)2 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 183
<tb> 27 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> NHCH3 <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 28 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> NHCH3 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 192
<tb> 29 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> N3 <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 30 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> N3 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 174
<tb> 31 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 32 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 238
<tb> 33 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> SH <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 34 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> SH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 114
<tb> 35 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> F <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 36 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> F <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 112
<tb> 37 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> =o <SEP> OC2H5 <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 38 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> =O <SEP> OC2H5 <SEP> (HOOC)2 <SEP> 139
<tb> 39 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 40 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> cire
<tb> 41 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 42 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 28
<tb> 43 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> -- <SEP> huile
<tb> 44 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> HCl <SEP> 100
<tb>
Dans ce tableau - "--" représente un composé sous forme libre,
Par ailleurs, les composés dont le numéro est accompagné d'un "+", sont sous forme (+), ceux accompagnés d'un sont sous forme (-). Les [&alpha;]D20 des composés 5, 6, 7, 8, 9 et 10 sont respectivement de +24,7; +3,0; -24,7; -3,5; -23,9 et +29,0. Tous les autres composés du Tableau sont des racémiques.
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité sélective contractante des muscles lisses.
L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néozélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de Q9 et 5 % de CO2. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'Effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phényléphrine (% EmaX).
Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent * un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 9, plus généralement compris entre 5 et 8, * un pD2 artère inférieur à 3, * un %Emax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 100, * un % Ernax artère égal à zéro.
L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat amyélé et le lapin, selon les protocoles suivants * Rats démédulés
Les rats Wistar sont anesthésiés et démédulés (suivant la technique décrite par Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating different segments of the autonomic outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat Br. J. Pharmacol., 1970, 40 : 257-267).
Les cathéters sont introduits par l'aorte et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intraveineuse.
Les résultats sont exprimés en doses (ug/kg) nécessaires pour augmenter la pression urétrale de 10 cm d'eau ou la pression artérielle de 10 mm de Hg (PA1o) ou de 50 mm de Hg (PAso)
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention - d'une PUl0 avec des doses inférieures à 100 ug/kg, habituellement comprises entre 20 et 50 ug/kg, - d'une PAlo avec des doses supérieures à 150 ug/kg, habituellement comprises entre 200 et 1200 pg/kg, - La PAso n'a pu être atteinte.
* Lapins conscients
Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néozélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés au pentobarbital. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie).
Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i.v.) ou per os (p.o.).
Les composés sont administrés par voie i.v. en 5 minutes, en une seule dose (100 ug/kg).
Les composés sont administrés par voie orale par gavage à la dose de 1 mg/kg.
On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA), par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle.
Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après dosage.
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 70 %, habituellement comprise entre 90 et 150 %. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10 %, habituellement elle était de 0%.
L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action urétrale et une faible action artérielle. Il a pu être déterminé que les composés de l'invention sont des ligands des récepteurs adrénergiques.
Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant notamment le système cardio-vasculaire, en particulier les lits artériels.
Les composés de l'invention ont été soumis également à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité veinoconstrictrice.
L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et monté dans une cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% O. et 5E CO2 maintenue à 370C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3uM.
Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration - réponse construite de façon cumulative jusqu'à obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale).
Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 SM et 100 AM.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et d'ulcère veineux.
Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration par voie digestive ou parentérale, le cas échéant en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires. Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 0,1 ug/kg à 50 mg/kg.

Claims (6)

Revendications
1. Composé de formule (I)
Figure img00260001
dans laquelle
A représente soit un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un groupe C16 hydroxyalkyle, un thiol, un groupe C1-6 alkylsulfanyle, un groupe amino, un groupe C1-6 alkylamino, un groupe di (C1-6 alkyl) amino, un azido, un halogène tel que le fluor ou le chlore, ou un groupe oxo,
B représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C2-6 alkényle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, ou un groupe C1-2 perfluoroalkyle, ou un groupe
C1-6 alcoxy,
R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe C1-6 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C26 alkényle, un groupe C3-6 cycloalkyle, un groupe C1-6 alcoxycarbonyle, un groupe C1-6 hydroxyalkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxyalkyle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, un groupe C12 perfluoroalkyle ou R1 et R2 ensembles forment un cycle C36 cycloalkyle, un cycle C3-6 cycloalkényle, ou un aryle en C56,
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle, C36 cycloalkyle, C36 cycloalkényle, ou R3 et R4 ensembles forment un groupe C2-6 cycloalkyle, C2-6 cycloalkényle, un hétérocycle azoté en C3-6, saturé ou insaturé, l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe C1-4 alkyle ou un hétérocycle oxygéné en C36, saturé ou insaturé, et
R5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, tel que le fluor, le chlore ou le brome, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques ainsi que de leur sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, pour lesquels A est un groupe hydroxyle, caractérisé en que l'on fait réagir un composé de formule II
Figure img00270001
dans laquelle Rl, R2, R5 sont tels que définis dans la revendication 1 et P est un groupe protecteur, avec une amine de formule HNR3R4 dans laquelle R3 et R, sont tels que définis dans la revendication 1, suivi d'une déprotection, ou bien on fait réagir un composé de formule XV
Figure img00270002
dans laquelle Rl, R2, R5 et B sont tels que définis dans la revendication 1, avec une amine de formule HNR3R4 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, ou bien on fait réagir un composé de formule XVIII
Figure img00270003
dans laquelle Rl, R et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 et B représente un groupe C16 alcoxy, avec une amine de formule HNR3R4 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1.
3. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, pour lesquels A n'est pas un groupe hydroxyle, caractérisé en que l'on fait réagir un composé de formule XIX
Figure img00280001
dans laquelle R1, Ro, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 et W est un groupe nucléophuge, avec un groupe nucléophile A tel que défini dans la revendication 1.
4. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, caractérisé en que l'on fait réagir un composé de formule XX
Figure img00280002
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication (1), avec un groupe nucléophile B-CH2MX, dans lequel B est tel que défini dans la revendication 1, X représente un halogène, tel que chlore ou brome, et M représente un métal.
5. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1.
6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.
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