JP2000516945A

JP2000516945A - ベンジルアミン誘導体、その製造および治療におけるその適用

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Publication number: JP2000516945A
Application number: JP10511330A
Authority: JP
Inventors: クリストフフィリポ; マリークレールオルト; オリヴィエクレスパン; フィリップボヴィ
Original assignee: サノフィ―サンテラボ
Priority date: 1996-08-29
Filing date: 1997-08-22
Publication date: 2000-12-19
Also published as: FR2752839A1; EP0923567A1; US6060508A; WO1998008834A1; AR009468A1; ZA977767B; AU4020097A; FR2752839B1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ａは水素原子、ヒドロキシル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル基、チオール、Ｃ_1-6アルキルスルファニル基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基、Ｃ_1-6アルキルヒドロキシルアミン基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシルアミン基、Ｃ_1-6Ｎ，Ｏ−ジアルキルヒドロキシルアミン基、アジドまたはフッ素、塩素もしくは臭素のようなハロゲンのいずれかを意味し、Ｂは、水素原子、直鎖状もしくは分岐状Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_1-6フルオロアルキル基、Ｃ_1-2ペルフルオロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、フェニル基またはオキソ基を意味し、Ｘは、酸素または硫黄原子を意味する］の化合物。この発明は治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ベンジルアミン誘導体、その製造および治療におけるその適用この発明は、ベンジルアミン誘導体、その製造および治療におけるその適用に関する。この発明の化合物は、一般式（Ｉ）：［式中、Ａは、水素原子、ヒドロキシル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル基、チオール、Ｃ₁ _-6 アルキルスルファニル基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基、Ｃ_1-6アルキルヒドロキシルアミン基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシルアミン基、Ｎ，Ｏ−ジ（Ｃ_1-6アルキル）ヒドロキシルアミン基、アジドまたはフッ素、塩素もしくは臭素のようなハロゲンのいずれかを意味し、Ｂは、水素原子、直鎖状もしくは分岐状Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_1-6フルオロアルキル基、Ｃ_1-2ペルフルオロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、フェニル基またはオキソ基を意味し、Ｘは、酸素または硫黄原子を意味し、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なっていてもよく、水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素のようなハロゲン、シアノ、カルボキサミド、直鎖状もしくは分岐状Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシアルキル基、Ｃ_1-6フルオロアルキル基もしくはＣ_1-2ペルフルオロアルキル基を意味するか、またはＲ₁およびＲ₂はそれらが結合している二重結合と共に、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルケニル環、Ｃ₄〜Ｃ₆シクロアルカジエニル環もしくはＣ_5-6アリール環を形成し、Ｒ₃およびＲ₄は、同一または異なっていてもよく、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルケニル基、Ｃ_1-6フルオロアルキル基もしくはＣ_1-2ペルフルオロアルキル基を意味するか、またはＲ₃およびＲ₄は一緒になって、例えば-C₂H₅基、-C₃H₃-基もしくは-C₄H₈- 基のようなＣ_2-6アルキレン基もしくはＣ_2-6アルケニレン基を形成するか、またはＲ₃およびＲ₄はそれらが結合している窒素原子と共に、例えばピペラジニル環もしくはイミダゾリル環のような２つの窒素原子および３〜６の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和なヘテロ環式環[可能な窒素原子は任意にＣ_1-4アルキル基で置換される]を形成するか、またはＲ₃およびＲ₄はそれら結合している窒素原子と一緒になって、例えばモルホリニル環のような、酸素原子、窒素原子および３〜６の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和なヘテロ環式環を形成し、かつＲ₅は、水素原子またはフッ素、塩素もしくは臭素のようなハロゲンを意味する］に相当する。一般式（Ｉ）の化合物は、１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有してもよい。それらは、従って鏡像異性体またはジアステレオマーの形で存在してもよい。ラセミ混合物を含むこれらの異性体およびそれらの混合物は、この発明の部分を形成する。適当な薬剤的に許容な酸には塩酸およびフマル酸が含有される。一般式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基または薬剤的に許容な酸との付加塩の形で存在でき、それらもまたこの発明の部分を形成する。この発明の化合物は以下の図中に示す方法により製造することができる。式（Ｉ）の化合物、特にＡがヒドロキシル基を意味するものは、以下に示す図１に記載の方法に従い製造できる。この方法に従い、式IVのエテニル誘導体は塩基性または酸性媒体中で、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化オスミウムまたはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤と反応させて、式IIIのジオールを形成する。基Ｂにジェミナルなヒドロキシル基は、その分野の当業者に公知な方法で、例えばシリルエーテルの形成により、保護基Ｐで選択的に保護することができ、式IIの化合物を得る。そのようにして得られた化合物のヘテロ環のα炭素に結合しているヒドロキシル基は、その分野の当業者に公知な方法で、次いで任意に活性化されてもよく、メシルもしくはトシル基または臭素原子のような脱離(nucleofuge)基を得る。この発明の式（Ｉ）の化合物は、その化合物をアミンNHR₃R₄と反応させ、その分野の当業者に公知な方法で脱保護を行なうことにより、この化合物から製造することができる。式 IIおよびIIIのそれぞれの化合物中のＸ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＢは、式Ｉに示されたものと同じである。式IVのエテニル誘導体はそれ自身、McKean，D.R.，Parinello，G.，Renaldo,A .F．およびStille，J.K.，J．Org．Chem.，52，1987，492に記載の条件下で、式Ｘの化合物とのスティル(Stille)パラジウムカップリングにより、上記のように式Ｖのブロモ化誘導体から製造することができる。代わりに、式IVのエテニル誘導体は、当該分野の当業者の慣習的な条件下でウイッティヒ反応により式ＸＩのアルデヒド誘導体から製造することができる。式ＸＩの化合物はそれ自体、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびブチルリチウムの存在下に式Ｖのブロモ化誘導体をホルミル化することにより製造することができる。ホルミル化反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物のような有機溶媒中で、以下の反応式（２）：に従い行うことができる。式Ｖの化合物はそれ自体、式VIのα−フェノキシケトンまたはα−チオフェノキシケトンから酸、好ましくはポリリン酸または硫酸のような無機酸と反応させて製造することができる(式１)。式ＶおよびVIの化合物のＸ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₅ の意味は式（Ｉ）に示されたものである。式VIの化合物は式VIIIの相当するフェノールまたはチオフェノールから、式VI IIのα−ハロケトン、好ましくはα−クロロケトンと反応することにより直接得ることができる。この反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムのようなヨウ素の存在下に行なわれてもよい（式１）。式VIおよびVIII の化合物のＸ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₅の意味は、式（Ｉ）に示されたものである。式VIの化合物はまた、式１中に上記で定義した式VIIの化合物を式VIIIのα− ハロエステル［式中、Ｒ₁は式Ｉで示された意味を有する］とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムのようなヨウ素の存在下に反応させることにより、２段階で製造することができる。けん化の後、この反応に続いて、このようにして得られた中間体IXは式VIの該化合物へ変換される。この変換は、チオニルクロライドの作用により、任意に引き続き Weinrebのアミン（SO₂Cl₂/NH(CH₃)(OCH₃)）により、NahmおよびWeinrebにより記載された条件（Tet．Lett.，22，3815，1981）下で一般的に行なわれ、続いて式Ｒ₂MY［式中、Ｒ₂は式Ｉに示した意味を有し、Ｍは金属を意味し、Ｙは塩素または臭素のようなハロゲンを意味する］の有機金属化合物と反応させられる。この有機金属化合物は好ましくは有機マグネシウム化合物である。上記の方法に加えて、式Ｖの化合物［式中、Ｘは酸素を意味する］、特にＲ₁ がメチル基でＲ₂が水素原子であるものは、以下の式（３）に従い製造することができる。この方法に従い、上記の式VIIの化合物は、プロパラギルブロマイドと反応することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムのようなヨウ素の存在下に行なうことができる。このようにして得た式XIIのフェノキシプロパラギル誘導体は、次いでIshi，H．ら、Chem．Pharm．Bull.，40，1992，1148に記載の条件下で、フッ化セシウム存在下にジエチルアニリンと反応さすことができる。さらに、式ＸＩの化合物、特にＲ₁およびＲ₂がそれぞれ水素原子を意味するものは、以下の式（４）：に従い製造することができる。この方法に従い、式XIIIの２，３−ジヒドロベンゾフランまたは２，３−ジヒドロベンゾチオフェンは、ｎ−ブチルリチウムおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下に、任意にテトラメチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）のような有機溶媒の存在下に、ホルミル化することができる。次いで式XIVのアルデヒド誘導体が得られ、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（ＤＤＱ）で処理される。得られた式ＸＩの化合物は次いで回収され、上記の方法に従い式（Ｉ）の化合物を製造するのに使用されてもよい。この発明の式（Ｉ）の化合物［式中、Ａはヒドロキシル基である］はまた、以下の反応式（５）：に従い製造することができる。この方法に従い、式（Ｉ）の化合物は、式ＸＶのオキシラン誘導体をアミンNH R₃R₄と反応させることにより製造することができる。式ＸＶのオキシラン誘導体中のＸ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＢの意味は、式（Ｉ）に示されたものである。式ＸＶのオキシラン誘導体は、トリメチルスルホニウムアイオダイドを上記の式ＸＩのアルデヒドと反応させることにより、または当該分野の当業者に慣習的な条件下で式IVのエテニル誘導体にメタクロロ過安息香酸のような過酸を作用させることにより、製造することができる。式XVIのケトンからオキシランを得ることも可能である。この場合、ケトンはα位がハロゲン化され、ハロヒドリンに還元され、塩基で処理されるとオキシランＸＶに変換されることができる。この発明の式（Ｉ）の化合物［式中、ＡはＣ_1-6アルコキシ基で、Ｂはオキソ基である］は、代わりに以下の反応式（６）：に従い製造することができる。この方法に従い、上記の式Ｖのブロモ化誘導体は、例えばブチルリチウムにより、または好ましくはマグネシウムの作用によりメタル化されて相当するグリニャール試薬を形成してもよく、次いでこの生成物を式XVIIのアルキルグリオキシレートと反応させてもよい。その反応はテトラヒドロフランのような有機溶媒中で行なうことができる。式XVIIIの化合物のヒドロキシル基は当該分野の当業者に公知の方法により活性化することができ、メシルもしくはトシル基または臭素原子のような脱離基を得、それは上記のアミンNHR₃R₄と反応させることができる。この発明の式（Ｉ）の化合物［式中、ＡはＣ_1-6アルコキシ基であり、Ｂはオキソ基である］は、代わりに式Ｖのブロモ化誘導体の有機亜鉛化合物または有機マグネシウム化合物を、式HNR₃R₄の２級アミン［式中、Ｒ₃およびＲ₄は式（Ｉ）で示した意味である、ただし水素原子を除く］、ベンゾトリアゾールおよび式XV IIのアルキルグリオキシレートまたはグリオキサールのモノアセタールの反応により得られる化合物と、Katrizkyらにより記載の方法（Synthesis，1989，323;S ynthesis 1990，1173）に従い反応させることにより製造することができる。ＡはＣ_1-6アルコキシ基で、Ｂはオキソ基である式（Ｉ）の化合物は、当該分野の当業者に公知の慣習的方法により還元されて、Ａはヒドロキシル基であり、Ｂは水素である式（Ｉ）の化合物を与える。この発明の式（Ｉ）の化合物［式中、Ａはヒドロキシル基ではない］はまた、以下の反応式（７）：に従い、当該分野の当業者に公知な方法でこの基を活性化することによりメシルもしくはトシル基または臭素原子のような脱離基Ｗを得、この化合物を求核試薬と反応させることにより、式Ｉの化合物［式中、Ａはヒドロキシル基である］から製造することができる。求核試薬は典型的にはLiAlH₄もしくはNaBH₄のようなヒドリドイオンまたは上記のような基Ａの源である。この発明の式（Ｉ）の化合物［式中、Ａは水素原子である］は、また式（Ｉ）の対応する化合物［式中、Ａはヒドロキシル基である］の脱ヒドロキシル化により製造することができる。例えば、脱ヒドロキシル化反応は当該分野の当業者に公知の方法でトリエチルシランとトリフルオロ酢酸との反応により行なうことができる。この発明の式（Ｉ）の化合物［式中、Ａは水素原子である］は、また式（８）：に従い製造することができる。この方法に従い、式（Ｉ）の化合物は、例えば有機マグネシウム化合物または有機リチウム化合物のような式Ｂ−ＣＨ₂ＭＹの求核性誘導体［式中、Ｍは金属を、Ｙはハロゲンを意味し、Ｂは式（Ｉ）で示した意味を有する］を、式ＸＸのイミン誘導体（式ＮＨＲ₃Ｒ₄の２級アミン［式中、Ｒ₃およびＲ₄の意味は式（Ｉ）で示したもの、ただし水素原子を除く］と式ＸＩのアルデヒドとの反応により得られる）と反応させることにより製造することができる。Ｘ，Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅ およびＢの意味は式（Ｉ）で示されたものである。式（Ｉ）の化合物の製造のための出発原料は直接市販で入手可能であるか、文献中で公知であるか、または当該分野の当業者に公知の慣習的な方法により製造することができる。以下の実施例はこの発明を説明するものである。微量分析ならびにNMRおよびI Rスペクトラムにより化合物の構造を確認する。実施例１：２，３−ジメチル-７−（１−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン塩酸塩（１）３−（２−ブロモフェノキシ）−２−ブタノン 60g（347mmol）の２−ブロモフェノール、57.43g（416mmol）の炭酸カリウム、57ｇ(347mmol）のヨウ化カリウム、600mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび4.34g（416mmol）の３−クロロ−２−ブタノンを還流冷却器を備えた１リットルの三つ口フラスコ中へ導入する。その混合物を80℃で１６時間加熱する。15 00mlの水を加え、次いで抽出を酢酸エチル（３×400ml）で行なう。有機層を合わせ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２×500ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出液シクロヘキサン：酢酸エチル 9：1）で精製する。75.07g（収率：89%）の３−（２−ブロモフェノキシ）−２−ブタノン（黄色油）が得られる。（２）２，３−ジメチル−７−ブロモベンゾフラン 25mlの濃硫酸を温度計および10mlの滴下漏斗を備えた100mlの三つ口フラスコ中へ導入し、アセトン中ドライアイスの浴で-15〜０℃に冷却する。３−（２− ブロモフェノキシ）−２−ブタノン(5g，20.6mmol)を滴下して加え、攪拌を５分間続けた。その混合物を砕いた氷の上に注ぎ、次いで抽出を酢酸エチル（３×80 ml）で行なう。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン）で精製する。4. 24g(収率:91%)の２,３−ジメチル−７−ブロモベンゾフランを得る。M.P.=33℃ (3) ２，３−ジメチル−７−エテニルベンゾフラン 32g（142mmol）の２，３−ジメチル−７−ブロモベンゾフラン、3.3g（2.84mm ol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、300mlのトルエンおよび50g（156.2mmol）のトリブチルビニルスタンナンを還流冷却器を備えた１リットルの三つ口フラスコ中へ導入する。混合物を３時間還流加熱し、１gのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加えて加熱を２時間続ける。反応混合物を室温に戻し、次いで500mlの酢酸エチルと500mlの水酸化ナトリウム水溶液を加える。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。残渣を0.03mmHg（4Pa）の真空下で蒸留する。60〜78℃での蒸留フラクションを集め、次いで、シリカカラムのクロマトグラフィー（溶出液:シクロヘキサン中１%酢酸エチル）で精製する。23.5g（収率： 96%）の２，３−ジメチル−７−エテニルベンゾフランを無色油の形で得る。 (4) ２，３−ジメチル−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）ベンゾフラン 3.86g（28.6mmol）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、10mlの水および20m lのアセトンを100mlの三つ口フラスコ中に導入する。2.1mlのｌ質量（mass）%四酸化オスミウムのtert-ブタノール溶液を、次いで5.2ｇ（26mmol）の２，３−ジメチル−７−エテニルベンゾフランの10mlのアセトン溶液を滴下して加える。反応混合物を５時間室温で攪拌する。100mlの水を加え、抽出を酢酸エチル（３×1 50ml）で行なう。有機層を合わせ、100mlの１%亜硫酸水素ナトリウム溶液および 100mlの１%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー(溶出液：シクロヘキサン中35% 酢酸エチル)で精製する。4.2ｇ（収率：85%）の２，３−ジメチル−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）ベンゾフランを白色固形の形で得る。M.P.=93〜95℃ 。 (5) ２，３−ジメチル−７−（２−［tert−ブチルジメチルシリルオキシ］−１ −ヒドロキシエチル）ベンゾフラン 3.7g（19.3mmol）の２，３−ジメチル−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）ベンゾフラン、200mlのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドおよび2.36g(34.8mmol)のイミダゾールを500mlの丸底フラスコ中に導入する。その混合物を０℃に冷却し、2 .63g（17.4mmol）のtert-ブチルクロロジメチルシランを加えて混合物を２時間０℃で攪拌する。800mlの水を加え、抽出を酢酸エチル（３×400ml）で行なう。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中10%酢酸エチル）で精製する。4.9g（収率：83%）の２，３−ジメチル−７−（２−［tert-ブチルジメチルシリルオキシ］−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフランを油の形で得る。 (6) ２，３−ジメチル−７−（１−ジエチルアミノ−２−［tert−ブチルジメチルシリルオキシ］エチル）ベンゾフラン３g（9.82mmol）の２，３−ジメチル-７−（２−［tert−ブチルジメチルシリルオキシ］−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン、50mlのエチルエーテルおよび2.2ml（15.7mmol）のトリエチルアミンを100mlの丸底フラスコ中に導入する。混合物をアセトン中のドライアイス浴により-30℃に冷却し、1.24ml（15.7mmol ）のメシルクロライドを加える。冷却浴を取り除き、反応混合物を30分間で室温に戻す。200mlの水を加え、抽出を酢酸エチル（３×150ml）で行なう。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。残渣をさらに精製することなく、還流冷却器を備えた100mlの三つ口フラスコ中へ移す。20ml（190mmol）のジエチルアミンおよび３mlのクロロホルムを加えて、反応混合物を16時間還流加熱する。反応混合物を室温に戻し、真空下に濃縮し、150mlの水を加えて抽出を酢酸エチル（３×200ml）で行なう。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して真空下に濃縮する。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン中10%メタノール）で精製する。2.77g（収率：78%）の２，３−ジメチル−７−（１−ジエチルアミノ−２−［tert−ブチルジメチルシリルオキシ］エチル）ベンゾフランを油の形で得る。0.5gの未反応の２，３−ジメチル−７−（２−［tert−ブチルジメチルシリルオキシ］−１−ヒドロキシエチル）ベンゾフランを回収する。 (7) ２，３−ジメチル−７−［１−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン 2.77g（7.68mmol）の２，３−ジメチル−７−（１−ジエチルアミノ−２−［t ert−ブチルジメチルシリルオキシ］エチル）ベンゾフランおよび30mlのテトラヒドロフランを250mlの丸底フラスコ中へ導入する。反応混合物を氷浴で０℃に冷却して、2.9g（9.21mmol）のtert−ブチルアンモニウムフルオライド三水和物の10mlのテトラヒドロフラン溶液を加える。反応混合物を０℃で１時間、室温で 16時間攪拌する。150mlの水を加え、抽出を酢酸エチル（３×200ml）で行なう。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して真空下に濃縮する。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン中5%メタノール）で精製する。1.6g（収率：80%）の２，３−ジメチル−７−（１−ジエチルアミノ−２ −ヒドロキシエチル）ベンゾフランを油の形で得る。 (8) ２，３−ジメチル−７−（１−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン塩酸塩 0.55mgの２，３−ジメチル−７−［１−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゾフランおよび100mlの0.1N塩酸のイソプロパノール溶液を100mlの丸底フラスコ中に導入する。塩を真空下に濃縮し、酢酸エチルから再結晶する。0.56 1gの２，３−ジメチル−７−（１−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン塩酸塩を得る。M.P.=160〜161℃。実施例２：不斉合成本質的に実施例１と同じ方法を使用して、Sharpless，K.B．らにより記載された方法（J.Org.Chem.，1992，57，2768（（−）異性体用にAD-mix−β））に従い（＋）異性体用にAD-mix−αを(4)の段階で使用して、この発明による式（Ｉ）のキラルな化合物を製造する。これらの化合物は以下の表中の番号５〜10のものである。実施例３本質的に実施例１と同じ方法を使用して、適当なアミンを(6)の段階で使用して、この発明による式（Ｉ）の他の化合物を製造した。これらの化合物は以下の表中の番号10〜24のものである。実施例４：２，３−ジメチル−７−［１，２−ジ（ジエチルアミノ）エチル］ベンゾフラン塩酸塩 (1) ２，３−ジメチル−７−［１，２−ジ（ジエチルアミノ）エチル］ベンゾフラン 0.8g（2.7mmol）の２，３−ジメチル−７−（１−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン、2.67ml（19.2mmol）のトリエチルアミンおよび50 mlのジクロロメタンを100mlの丸底フラスコ中へ導入する。その溶液をドライアイス浴で-30℃に冷却して99ml（12.8mmol）のメシルクロライドを滴下して加える。温度を０℃に戻して溶液を真空下に濃縮する。20mlのジエチルアミンを残渣に加えて、得られた溶液を16時間還流加熱する。反応混合物を室温にまで冷却し、真空下に濃縮し、50mlの水を加えて抽出を酢酸エチルで行なう。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して真空下に濃縮する。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン中10%メタノール）で精製する。0.434g（収率：55%）の２，３−ジメチル−７−［１，２− ジ（ジエチルアミノ）エチル］ベンゾフランを油の形で得る。 (2) ２，３−ジメチル−７−［１，２−ジ（ジエチルアミノ）エチル］ベンゾフラン塩酸塩 400mgの２，３−ジメチル−７−［１，２−ジ（ジエチルアミノ）エチル］ベンゾフランおよび10mlの塩酸のイソプロパノール溶液を100mlの丸底フラスコ中に導入する。塩を真空下に濃縮して酢酸エチルから再結晶する。400mg（収率：8 8%）の２，３−ジメチル−７−[１，２−ジ(ジエチルアミノ)エチル]ベンゾフラン塩酸塩を得る。M.P．=183℃。実施例５本質的に実施例４と同じ方法を使用して、適当な求核試薬を使用して、この発明による式（Ｉ）の他の化合物を製造した。これらの化合物は以下の表中の番号 27〜34のものである。実施例６：２，３−ジメチル−７−（１−ジエチルアミノ−２−フルオロエチル）ベンゾフラン塩酸塩 (1) ２，３−ジメチル−７−（１−ジエチルアミノ−２−フルオロエチル）ベンゾフラン 0.664ml（3.72mmol）のジエチルアミノサルファトリフルオライド（DAST）および５mlのジクロロメタンを50mlの丸底フラスコ中に導入する。混合物をアセトン中のドライアイスの浴で-78℃に冷却して、0.877g（3.38mmol）の２，３−ジメチル−７−（１−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゾフランの５ mlのジクロロエタン溶液を滴下して加える。この温度で攪拌を90分間続け、反応混合物を室温に戻す。10mlの水を加え、抽出をジクロロエタン（３×15ml）で行なう。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して真空下に濃縮する。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン中５%メタノール）で精製する。700mg（収率：62%）の２，３−ジメチル−７−（１−ジエチルアミノ−２−フルオロエチル）ベンゾフラン塩酸塩を無色油の形で得る。実施例７：２−エチル−３−メチル−７−（１−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン塩酸塩 (1)エチル２−（２−エチル−３−メチルベンゾフラン−７−イル）−２−（ジエチルアミノ）アセテートこの化合物を、Katrizky，A．R.，Urogdi，L．およびMayence，A．の方法（Sy nthesis，1989，323）に従い、２−エチル−３−メチル−７−ブロモベンゾフランから製造する。 (2) ２−エチル-３−メチル−７−（１−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン 300mg（7.87mmol）の水素化アルミニウムリチウムおよび10mlの無水テトラヒドロフランを100mlの丸底フラスコ中に導入する。この懸濁液を氷浴で０℃に冷却して、１g（3.15mmol）のエチル２−（２−エチル−３−メチルベンゾフラン −７−イル）−２−（ジエチルアミノ）アセテートの20mlのテトラヒドロフラン溶液を滴下して加える。反応混合物を１時間室温で攪拌し、次いで、連続的に0. 3mlの水、0.3mlの15%水酸化ナトリウム溶液および0.9mlの水を加えることにより加水分解する。白色沈殿物が形成し、ろ別して50mlのエーテルで洗浄する。そのろ液を50mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空下に乾燥する。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン中２%メタノール）で精製する。0.83g（収率：96%）の２−エチル−３− メチル−７−（１−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゾフランを黄色油の形で得る。 (3) ２−エチル−３−メチル−７−（１−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン塩酸塩 0.79g（2.86mmol）の２−エチル−３−メチル−７−（１−ジエチルアミノ− ２−ヒドロキシエチル）ベンゾフランおよび50mlの0.1N塩酸のイソプロパノール溶液を100mlの丸底フラスコ中へ導入する。塩を真空下に濃縮する。0.29gの２− エチル−３−メチル−７−（１−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン塩酸塩を白色蝋の形で得る。実施例８：２，３−ジメチル−７−［１−（ジエチルアミノ）エチル］ベンゾフラン塩酸塩 (1) ２，３−ジメチル−７−ホルミルベンゾフラン 17g（75.6mmol）の２，３−ジメチル−７−ブロモベンゾフランおよび250mlのテトラヒドロフランを不活性雰囲気下に１リットルの丸底フラスコ中へ導入する。その混合物をアセトン中のドライアイス浴で-78℃に冷却する。60mlのtert-ブチルリチウム（ペンタン中1.4M）を滴下して加えて、反応混合物を10分間攪拌させる。17.5mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（227mmol）を次いで滴下して加えて、反応混合物を室温に戻す。100mlの水を加え、次いで抽出を酢酸エチル（３×80ml）で行なう。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出液シクロヘキサン：酢酸エチル９：1）で精製する。11.97g（収率：91%）の２，３−ジメチル−７−ホルミルベンゾフランを得る。M.P.=56〜58℃。 (2) ２，３−ジメチル−７−［１−（ジエチルアミノ）エチル］ベンゾフラン 1.8g（10.3mmol）の２，３−ジメチル−７−ホルミルベンゾフラン、80mlのベンゼン、４Åモレキュラーシーブおよび3.19ml（30.8mmol）のジエチルアミンを還流冷却器を備えた250mlの三つ口フラスコ中に導入する。混合物を16時間還流加熱し、室温にまで冷却して次いで、ろ過してモレキュラーシーブを除く。ろ液を真空で濃縮して、100mlの無水テトラヒドロフランで、還流冷却器を備えた250 mlの三つ口フラスコ中へ導入する。溶液を氷浴で０℃に冷却して20mlの3.0Ｍのメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液を加える。反応混合物を 26時間還流加熱し、8mlの3.0Ｍのメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液を再び加えて、還流下に攪拌を12時間続ける。混合物を氷浴で冷却し、 50mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、抽出を酢酸エチル（３×200ml）で行なう。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下に濃縮する。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン中５%メタノール）で精製する。0.281g（収率：11%）の２，３−ジメチル−７−［１−（ジエチルアミノ）エチル］ベンゾフランを無色油の形で得る。 (3) ２，３−ジメチル−７−［１−（ジエチルアミノ）エチル］ベンゾフラン塩酸塩 0.2g（0.81mmol）の２，３−ジメチル−７−［１−（ジエチルアミノ）エチル］ベンゾフランおよび２mlの６Ｎ塩酸のイソプロパノール溶液を100mlの丸底フラスコ中に導入する。塩を真空下に濃縮し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルから再結晶する。0.142ｇ（収率：61%）の２，３−ジメチル−７−［１−（ジエチルアミノ）エチル］ベンゾフラン塩酸塩が固体の形で得られる。M.P．=28〜30℃。実施例９：(+)−２−エチル−３−メチル−７−（１−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゾチオフェン塩酸塩 (1)（２−ブロモチオフェノキシ）アセトン 20g（105.7mmol）の２−ブロモチオフェノール、19g（137.5mmol）の炭酸カリウム、27.8g（165.5mmol）のヨウ化カリウム、200mlのジメチルホルムアミドおよび14.68g（158.6mmol）のクロロアセトンを500mlの三つ口フラスコ中へ導入する。混合物を２時間室温で攪拌し、次いで800mlの水へ注ぎ入れる。抽出を酢酸エチル（３×400ml）で行なう。有機層を合わせ、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２×400ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン中10%酢酸エチル）で精製する。24.1g（収率：93%）の（２−ブロモチオフェノキシ）アセトンを得る（黄色油）。 (2) ３−メチル−７−ブロモベンゾチオフェン 140gのポリリン酸（PPA）と14.4g（58.7mmol）の（２−ブロモチオフェノキシ）アセトンを500mlの三つ口フラスコ中に導入する。混合物を100℃で40分間加熱して、次いで氷浴中で冷却する。破壊した氷を加え、抽出を酢酸エチル（３×30 0ml）で行なう。有機層を合わせ、水（200ml）で次いで１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、次いで濃縮する。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー(溶出液：シクロヘキサン)で精製する。11.86g（収率：89%）の３−メチル−７−ブロモベンゾチオフェンを油の形で得る。 (3) ２−アセチル−３−メチル−７−ブロモベンゾチオフェン 7.6g（39.46mmol）の３−メチル−７−ブロモベンゾチオフェン（事前に五酸化リンで乾燥した）と70mlのジクロロメタンを温度計を備えた250mlの三つ口フラスコ中に導入する。混合物を氷浴で０℃に冷却し、2.89g（36.8mmol）のアセチルクロライドを加え、次いで反応混合物を０℃で５分間攪拌する。５gの塩化アルミニウムを次いで温度が７℃を超えないように調節しながら少量ずつ加え、攪拌を０℃で45分間続ける。反応混合物を破壊した氷の上に注ぎ、抽出を酢酸エチル（３×150ml）で行なう。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2 00ml）および水（200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して次いで、濃縮する。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル中５% の酢酸エチル）で精製する。8.55g（収率：95%）の２−アセチル−３−メチル− ７−ブロモベンゾチオフェンを白色固形の形で得る。M.P．=105〜107℃。 (4) ２−エチル−３−メチル−７−ブロモベンゾチオフェン 8.6g(32mmol)の２−アセチル−３−メチル−７−ブロモベンゾチオフェンと17 5mlのジエチレングリコールを蒸留装置を備えた500mlの三つ口フラスコ中に導入する。混合物を30℃で５分間攪拌し、4.2ml（56mmol）のヒドラジン一水和物を滴下して加える。混合物を40℃で５分間加熱し、4.3g（76.6mmol）の粉末水酸化カリウムを加える。反応混合物中に存在する水が蒸留されるように、温度を40分間110℃にし、次いで100分間160℃にする。混合物を一度冷却し、次いで破壊した氷の上に注いで、抽出を酢酸エチル（３×200ml）で行なう。有機層を合わせ、200mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と、２×200mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン）で精製する。7.62g(収率：84%)の２−エチル−３−メチル−７−ブロモベンゾチオフェンを黄色油の形で得る。本質的に実施例１の段階(4)〜(8)と同じ方法を使用して、Sharpless，K.B．らにより記載された方法（J.Org.Chem.，1992，57，2768（（−）異性体用にAD-mi x−β））に従い（＋）異性体用にAD-mix−αを(4)の段階で使用して、この発明による式（Ｉ）のキラルな化合物を製造した。この表中で：「−−」は遊離の形の化合物を表わす。さらに、番号が「＋」を伴なう化合物は（＋）の形で、番号が「−」を伴なうのは（−）の形である。化合物5、6、7、8、9、10、49、50、51、52、61、62、6 3および64の[α]²⁰ _D(c=1)値は、それぞれ＋24.7(CH₂Cl₂)、+3.0（MeOH）、-24.7 （CH₂Cl₂）、-3.5（MeOH）、-23.9（CH₂Cl₂）、＋29.0（CH₂Cl₂）、-16.6（CH₂C l₂）、+78.9（CH₂Cl₂）、+19.5（CH₂Cl₂）、-29.5（CH₂Cl₂）、-15.9（CH₂Cl₂）、＋22.7（CH₂Cl₂）、+15.22（CH₂Cl₂）および+16.3（CH₂Cl₂）である。表の他の化合物全てはラセミ体である。この発明の化合物を、尿道および動脈平滑筋に対する収縮活性を証明するために意図した生物学的試験に付した。 1．この発明の化合物の試験管内活性を尿道および動脈平滑筋について研究した。これらの試験は3〜3.5kgの重さのメスのニュージーランドウサギに行なった。動物を脊柱の脱臼により殺し、ついで腸間膜動脈および尿管から組織のリングを除いた。これらの組織のリングを、95% O₂および５% CO₂の混合物で酸化された変性クレブス（Krebs）溶液中に浸した。各組織サンプルを1gの圧力に付し、次いでフェニレフリンを蓄積量（cumulative dose）で導入し、用量／応答曲線を作成した。サンプルをすすぎ、研究される化合物を蓄積量で導入して用量／応答曲線を作成した。各化合物の収縮性効果は、pD₂（50%の最大収縮を誘導するアゴニスト濃度の負の対数）の計算およびフェニレフリンで得られた最大収縮の割合（% E_max）で表わされた最大効果により評価される。得られた結果は、この発明に係る化合物が、＊一般に４〜９の尿道pD₂ ＊一般に３より少ない動脈のpD₂ ＊30より大きい、一般に40〜90の尿道% E_max ＊一般に５より少ない動脈の% E_max を示すことを表わしている。 2．この発明の化合物の試験管内活性をユカタンミニチュア豚の伏在静脈について研究した。組織をらせんに切断し、37℃に保たれた95% O₂および５% CO₂の混合物で酸化された変性クレブス（Krebs）溶液中の隔離された臓器タンク中に備えつける。血管を1gの基礎的圧力下に等しいセンサーに接続し、圧力の変動を記録可能なポリグラフに接続する。各調製品の変動を３μＭノルアドレナリンで予備刺激することにより試験する。すすいだ後、研究される化合物を導入し、蓄積的に最大応答を得るまで作成されたその濃度／応答曲線を得る。各化合物の収縮性効果をEC₅₀（50%最大応答を生じさせる濃度）の計算により評価する。この発明の化合物は、一般に１μＭ-100μＭのEC₅₀値で血管収縮活性を得ることが可能である。この発明の化合物は静脈不全および静脈の潰瘍の治療に使用することができる。 3．この発明の化合物の血液および尿道圧に対する試験管内活性を、以下の実験計画に従い、ウサギおよび無脊髄ラットで研究した。＊脊髄を取り去られたラットウイスターラットを麻酔して脊髄を取り去る（Gillespie，MacLaren A．およびPolock D.，脊髄を取り去られたネコとラットにおける脊柱から様々な臓器への自律神経性流出の異なるセグメントを刺激する方法。Br．J．Pharmacol.，197 0，40:257-267により記載の技術に従う）。カテーテルを大腿動脈および頚静脈を通して導入する。他のカテーテルを膀胱につけた切開を通して尿道中に導入する。試験される化合物を静脈内注入で量を増加させて投与する。その結果を水10cm（UP₁₀）だけ尿道圧またはHg10mm（AP₁₀）だけもしくはHg50 mm（AP₅₀）だけ動脈圧を増加させるのに必要な量（μｇ/kg）で表わす。この発明の化合物は、このように試験され、 −500μｇ/kgより少ない、一般に5〜200μｇ/kgの量でのUP₁₀、 −600μｇ/kgより大きい、一般に600〜2000μｇ/kgの量でのAP₁₀、 −AP₅₀には達しなかった、を得ることを可能とした。＊覚醒しているウサギケタミンとキシラジン（xylazine）の混合物で麻酔をかけた３〜４kgの重さのメスのニュージーランドウサギに実験を行なう。カテーテルを大動脈の下降部分を通して大腿動脈、頚静脈および尿道（膀胱の頚の1.5cm下）の中へ導入する。試験される化合物を５〜15日投与して、次いで単一用量（10または100μｇ/kg ）で５分間静脈内投与（i.v.）する。経口経路で試験される化合物は、単一用量（10、30、100、300または1000μｇ/kg）の強制給餌により投与する。この場合、尿道基礎圧および動脈基礎圧にそれぞれ関して、尿道圧（UP）および動脈圧(AP)における増加が測定された。得られた結果は静脈内投与（i.v.）の５分後と強制給餌（p.o.）の30分後での前投薬値の割合として表わされる。この発明の化合物は、このように試験され、静脈内投与後には50%より大なる、一般に50〜350％の、かつ強制給餌の後には一般に50〜200％のUP増加を可能とした。APにおける増加は常に10%より少なく、一般に０％である。上記の結果をあわせると、この発明の化合物は強力な尿道収縮作用と弱い動脈収縮作用を有することを示す。それらは薬剤として、特に平滑筋を収縮させる剤として、さらに詳しくは緊張性尿失禁の治療にも使用されることができる。この適応症において、この発明の化合物は大いに効果的で、そのような治療に慣習的に使用される薬剤よりも一般に副作用、特に心臓血管系に、特に動脈の床(bed)に影響を与える副作用に関して、ほとんど示さない。この発明の化合物はまた、静脈不全、偏頭痛または胃腸疾患の治療や鼻の粘膜用血管収縮薬としても使用され得る。この発明の化合物は、もし適当なら少なくとも薬剤的賦形剤と共に、消化または非経口経路での投与に適した様々な薬剤形で存在してもよい。適当な薬剤形は、例えば、錠剤、硬カプセルを含むカプセル、糖衣錠、経口で服用される溶液、注射可能な溶液、シロップまたは座薬である。これらの薬剤形は0.1μｇ/kg〜50mg/kgの１日投与量を可能にする用量を含有することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/00 Ａ６１Ｐ 13/00 25/06 25/06 27/16 27/16 Ｃ０７Ｄ 307/85 Ｃ０７Ｄ 307/85 307/91 307/91 333/20 333/20 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者クレスパンオリヴィエフランス、エフ―95000 セルジ、レシャトーブリュロワール、８ (72)発明者ボヴィフィリップフランス、エフ―78750 マレーユマルリ、リュ４セプターンブル、13

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式［Ｉ］［式中、Ａは、水素原子、ヒドロキシル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル基、チオール、Ｃ₁ _-6 アルキルスルファニル基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基、Ｃ_1-6アルキルヒドロキシルアミン基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシルアミン基、Ｎ，Ｏ−ジ（Ｃ_1-6アルキル）ヒドロキシルアミン基、アジドまたはフッ素、塩素もしくは臭素のようなハロゲンのいずれかを意味し、Ｂは、水素原子、直鎖状もしくは分岐状Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_1-6フルオロアルキル基、Ｃ_1-2ペルフルオロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、フェニル基またはオキソ基を意味し、Ｘは、酸素または硫黄原子を意味し、Ｒ₁およびＲ₂は、互いに独立して、水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素のようなハロゲン、シアノ、カルボキサミド、直鎖状もしくは分岐状Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシアルキル基、Ｃ_1-6フルオロアルキル基もしくはＣ_1-2ペルフルオロアルキル基を意味するか、またはＲ₁およびＲ₂はそれらが結合している二重結合と共に、Ｃ_3-6シクロアルケニル環、Ｃ_4-6 シクロアルカジエニル環もしくはＣ_5-6アリールを形成し、Ｒ₃およびＲ₄は、互いに独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルケニル基、Ｃ_1-6フルオロアルキル基もしくはＣ_1-2ペルフルオロアルキル基を意味するか、またはＲ₃およびＲ₄はそれらが結合している窒素と一緒になって、３〜６の炭素原子、第２の窒素原子または酸素原子からなり、第２の窒素原子は任意にＣ_1-4アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和なヘテロ環を形成し、かつＲ₅は、水素原子またはフッ素、塩素もしくは臭素のようなハロゲンを意味する、ラセミ混合物を含める鏡像異性体、ジアステレオ異性体またはこれらの異なる形の混合物、および薬剤的に許容な酸との付加塩の形］の化合物。２．式II ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₅は請求項１で定義したとおりであり、Ｐは保護基である］の化合物を、式HNR₃R₄のアミン［式中、Ｒ₃およびＲ₄は請求項１で定義したとおりである］と反応させ、次いで脱保護し、または代わりに式ＸＶ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅およびＢは請求項１で定義したとおりである］の化合物を式HNR₃R₄のアミン［式中、Ｒ₃およびＲ₄は請求項１で定義したとおりである］と反応させ、または代わりに式XVIII［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₅は請求項１で定義したとおりであり、ＡはＣ_1-6アルコキシ基である］の化合物を式HNR₃R₄のアミン［式中、Ｒ₃およびＲ₄は請求項１で定義したとおりである］と反応させることを特徴とする請求項１の化合物［化合物中、Ａはヒドロキシル基である］の製造方法。３．式XIX ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は請求項１で定義したとおりであり、Ｗは脱離基である］の化合物を請求項１で定義したとおりの求核性基Ａと反応させることを特徴とする請求項１の化合物［化合物中、Ａはヒドロキシル基ではない］の製造方法。４．式ＸＸ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は請求項１で定義したとおり］の化合物を求核性基B-CH₂MY［式中、Bは請求項１で定義したとおり、Ｙは塩素または臭素のようなハロゲンを意味し、かつＭは金属を意味する］と反応させることを特徴とする請求項１の化合物［化合物中、Ａは水素原子である］の製造方法。５．請求項１の化合物からなることを特徴とする薬剤。６．請求項１の化合物および１またはそれ以上の適当な賦形剤からなることを特徴とする薬剤的組成物。