JPH069614A - 置換ジベンズ−オキサ−チオシノン、−１２−オキシド及び−１２，１２−ジオキシド、その製造法及び薬剤における利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ^１及びＲ^６は水素、置換されてもよいアルキ
ル又はアルケニル、Ｒ^２は水素又は−ＯＲ^７，Ｒ^３，Ｒ
^４及びＲ^５は水素、ニトロ、ハロゲン又はアルキル、Ｒ
^７は水素、シクロアルキルなど、ＹはＳ，ＳＯ又はＳＯ
_２を示す〕で表される化合物。 【効果】 上記化合物は循環作用薬剤の製造に有用であ
り、その有効な製造法を開発した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は置換ジベンズ−オキサ−チオシノ
ン、−１２−オキシド及び−１２，１２−ジオキシド、
その製造法、及び薬剤、特に循環作用薬における利用に
関する。

【０００２】いくつかのジアリールテトラオキシペルス
ルフランはすでに文献Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８
１，４６，４４６２−４４６８及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．１９８１、１０３、１２０−１２７により
周知である。

【０００３】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００４】

【化４】

【０００５】［式中、Ｒ¹及びＲ⁶は、同一又は異なりそ
れぞれ水素を示す、又は炭素数が最高１０であり任意に
１−３個のハロゲン、アジド又はイミノあるいは炭素数
が３−８のシクロアルキル又は炭素数が６−１０で任意
にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル及び炭素数
が最高６の直鎖又は分枝状アルキル、アルコキシ又はア
ルコキシカルボニルから成る群より選んだ同一又は異な
る１個又は２個の置換基により置換されてもよいアリー
ルにより置換されてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキル、
又はアルケニルを示す、又はさらに任意に式−ＯＲ⁷、
−ＣＯ−Ｒ⁸又は−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換された
アルキル又はアルケニルを示し、ここでＲ⁷は、水素、
炭素数が３−７のシクロアルキル、又はそれぞれ炭素数
が最高８で任意に１個−３個のハロゲン−置換フェニ
ル、炭素数が３−７のシクロアルキル、ヒドロキシル、
ハロゲン、炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルコキ
シ、又は炭素数が最高６のカルボキシル、アシルあるい
は炭素数が最高６のアルコキシカルボニルにより置換さ
れてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルケニル又は
アシルであり、Ｒ⁸は、水素、ヒドロキシル、フェノキ
シ又は炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アルコキシで
あるか、又は任意にヒドロキシル又はハロゲン、あるい
はそれぞれ炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル、アルコキシ又はアルコキシカルボニルにより置換さ
れた炭素数が６−１０のアリール又は炭素数が３−８の
シクロアルキルであるか、又は炭素数が最高８であり、
任意にハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル又はそれ
ぞれ炭素数が最高６のアルコキシ、アルコキシカルボニ
ル、又はアシルにより置換されてもよい直鎖又は分枝鎖
状アルキル又はアルケニルであり、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、同
一又は異なり、水素、炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖
状アルキルであるか、又はフェニルである、あるいはＲ
¹及び／又はＲ⁶は、直接式−ＯＲ⁷又は−ＣＯ−Ｒ⁸の基
を示し、ここでＲ⁷及びＲ⁸は、上記と同義であり、Ｒ²
は、水素を示すか、又は式−ＯＲ⁷を示し、ここでＲ
⁷は、上記と同義であるか、又は炭素数が最高８であ
り、任意に式−ＯＲ⁷により置換されてもよい直鎖又は
分枝鎖状アルキル又はアルケニルを示し、ここでＲ
⁷は、上記と同義であるか、又は任意に１個から３個の
ハロゲン、ニトロ又はヒドロキシル、あるいは炭素数が
最高６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシにより置換されて
もよいフェニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一又は
異なり、水素、ニトロ、ハロゲン又は炭素数が最高８の
直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、Ｙは、硫黄原子又は
式

【０００６】

【化５】 の基を示す］で表され、Ｙが

【０００７】

【化６】 基を示す場合、置換基Ｒ¹−Ｒ⁶の少なくともひとつが水
素でない化合物及びその生理学的に許容できる塩に関す
る。

【０００８】生理学的に許容できる塩は、本発明の一般
式（Ｉ）の化合物の、無機又は有機酸、例えば塩酸、臭
化水素酸、リン酸又は硫酸との塩、あるいは有機カルボ
ン酸又はスルホン酸、例えば酢酸、マレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又は
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸あるいはナフタレンジスルホ
ン酸との塩であることができる。

【０００９】生理学的に許容できる塩は、一般式（Ｉ）
の化合物（カルボン酸の場合）の、塩基との塩であるこ
ともできる。その場合適したカチオンは、例えば生理学
的に許容できる金属カチオン又はアンモニウムカチオン
である。それらの中で好ましいカチオンは、アルキル金
属カチオン又はアルカリ土類金属カチオン、例えばナト
リウムカチオン、カリウムカチオン、マグネシウムカチ
オン又はカルシウムカチオン、及び又アルミニウムカチ
オン又はアンモニウムカチオン、ならびにジ−低級アル
キルアミン、トリ−低級アルキルアミン、ジベンジルア
ミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベ
ンジル−β−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン又はＮ−エチルモルホリン、ジヒドロアビエチルア
ミン、Ｎ，Ｎ′−ビス（ジヒドロアビエチル）エチレン
ジアミン、Ｎ−低級アルキルピペリジン、及び塩の形成
に使用できる他のアミンなどのアミンの非毒性置換アン
モニウムカチオンである。

【００１０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、立体異
性体として存在することができ、それは像と鏡像として
挙動する（エナンチオマー）か、又は像と鏡像として挙
動しない（ジアステレオマー）。本発明は対掌体及びラ
セミ体の両方、ならびにジアステレオマー混合物に関す
る。ラセミ体はジアステレオマーと同様に周知の方法で
分離して立体異性体的に均一な成分とすることができる
［Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｍｃｇ
ｒａｗ Ｈｉｌｌ，１９６２］。

【００１１】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ｒ
¹及びＲ⁶が同一又は異なり水素を示す、又は炭素数が最
高８であり、任意に１個又は２個のフッ素、塩素、臭素
又はヨウ素、あるいは任意にフッ素、塩素又はヒドロキ
シルあるいはそれぞれ炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖
状アルキル又はアルコキシにより置換されてもよいシク
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェ
ニルにより置換されてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキル
又はアルケニルであるか、又は任意にさらに式−Ｏ
Ｒ⁷、−ＣＯ−Ｒ⁸又は−ＣＯＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換さ
れてもよいアルキル又はアルケニルであり、ここでＲ⁷
は、水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はそれ
ぞれ炭素数が最高６で任意に塩素−置換フェニル、シク
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロ
キシル、フッ素、塩素、臭素又は炭素数が最高４の直鎖
又は分枝鎖状アルコキシ、あるいは炭素数が最高６のカ
ルボキシル、アシル又はアルコキシカルボニルにより置
換されてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアシルで
あり、Ｒ⁸は、水素、ヒドロキシル、フェノキシ、又は
炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシである
か、又は任意にヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素、あ
るいは炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキル又は
アルコキシにより置換されてもよいフェニル、シクロプ
ロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであるか、
又は炭素数が最高６で、任意にフッ素、塩素、臭素、ヒ
ドロキシル又はカルボキシルにより、あるいは炭素数が
最高６のアルコキシ、アシル又はアルコキシカルボニル
により置換されてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキルであ
り、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、同一又は異なり水素、炭素数が最
高６の直鎖又は分枝鎖状アルキルであるか、あるいはＲ
¹及び＼又はＲ⁶は、直接式−ＯＲ⁷又は−ＣＯ−Ｒ⁸の基
を示し、ここでＲ⁷及びＲ⁸は、上記と同義であり、Ｒ²
は、水素を示すか、又は式−ＯＲ⁷を示し、ここでＲ
⁷は、上記と同義であるか、又は炭素数が最高６であ
り、任意に式−ＯＲ⁷により置換されてもよい直鎖又は
分枝鎖状アルキルを示し、ここでＲ⁷は、上記と同義で
あるか、又は任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒド
ロキシル、あるいは炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状
アルコキシにより置換されてもよいフェニルであり、Ｒ
³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一又は異なり、水素、ニトロ、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素又は炭素数が最高６の直鎖又
は分枝鎖状アルキルを示し、Ｙは、硫黄原子又は式

【００１２】

【化７】 の基を示し、Ｙが

【００１３】

【化８】 基を示す場合、置換基Ｒ¹−Ｒ⁶の少なくともひとつが水
素でない化合物及びその生理学的に許容できる塩であ
る。

【００１４】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式
中Ｒ¹及びＲ⁶が同一又は異なり水素を示す、又は炭素数
が最高８であり、任意に１個又は２個のフッ素、塩素、
臭素又はヨウ素、あるいは任意に塩素、ヒドロキシル、
メチル又はメトキシにより置換されてもよいフェニルに
より置換されてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキル又はア
ルケニルであるか、又は任意にさらに式−ＯＲ⁷、−Ｃ
Ｏ−Ｒ⁸又は−ＣＯＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換されてもよい
アルケニル又はアルキルであり、ここでＲ⁷は、水素、
シクロペンチル、又はそれぞれ炭素数が最高４で任意に
塩素−置換フェニル、ヒドロキシル、塩素、又はメトキ
シ、あるいは炭素数が最高４のカルボキシル、アシル又
はアルコキシカルボニルにより置換されてもよい直鎖又
は分枝鎖状アルキル又はアシルであり、Ｒ⁸は、水素、
ヒドロキシル、又は炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状
アルコキシであるか、又は任意にヒドロキシ、フッ素、
塩素又は臭素、あるいは炭素数が最高４の直鎖又は分枝
鎖状アルキル又はアルコキシにより置換されてもよいフ
ェニル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘ
キシルであるか、又は炭素数が最高４で、任意にフッ
素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はカルボキシルによ
り、あるいは炭素数が最高４のアルコキシ、アシル又は
アルコキシカルボニルにより置換されてもよい直鎖又は
分枝鎖状アルキルであり、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、同一又は異
なり水素、炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルキル
であるか、あるいはＲ¹及び／又はＲ⁶は、直接式−ＯＲ
⁷又は−ＣＯ−Ｒ⁸の基を示し、ここでＲ⁷及びＲ⁸は、上
記と同義であり、Ｒ²は、水素を示すか、又は式−ＯＲ⁷
を示し、ここでＲ⁷は、上記と同義であるか、又は炭素
数が最高４であり、任意に式−ＯＲ⁷により置換されて
もよい直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、ここでＲ
⁷は、上記と同義であるか、又は任意にフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、あるいはメトキシにより
置換されてもよいフェニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ
⁵は、同一又は異なり、水素、ニトロ、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素であるか、又は炭素数が最高４の直鎖又は
分枝鎖状アルキルを示し、Ｙは、硫黄原子又は式

【００１５】

【化９】 の基を示し、Ｙが

【００１６】

【化１０】 基を示す場合、置換基Ｒ¹−Ｒ⁶の少なくともひとつが水
素でない化合物及びその生理学的に許容できる塩であ
る。

【００１７】さらに本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製
造法において、一般式（ＩＩ）

【００１８】

【化１１】

【００１９】［式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記と同義であ
り、Ｗは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは
臭素であり、Ｚは水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、フェ
ニル又はカリウムカチオンあるいはナトリウムカチオン
である］の化合物を最初に不活性溶媒中で一般式（ＩＩ
Ｉ）

【００２０】

【化１２】

【００２１】［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、上記と
同義であり、Ｘは、典型的ヒドロキシル保護基、例えば
テトラヒドロフランである］の化合物と縮合してハロゲ
ン化水素酸、好ましくは臭化水素酸を脱離し、一般式
（ＩＶ）

【００２２】

【化１３】

【００２３】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、
Ｘ及びＺは上記と同義である］の化合物を得、その後通
常の方法でヒドロキシル基を脱保護し、水を脱離して化
合物を環化することから成り、任意に縮合及び環化の両
方を塩基、助剤及び＼又は触媒の存在下で行うことがで
き、置換基Ｒ¹−Ｒ⁶を一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の
化合物中に縮合の前に導入するか、あるいは環化の後に
通常の方法、例えば置換、付加又は脱離により一般式
（ＩＶ）の化合物に導入し、必要なら続いて他の官能基
に変換することができ、Ｙが

【００２４】

【化１４】 基の場合は、ジベンズ−オキサ−チオシノン（Ｙ＝Ｓ）
を通常の方法、例えばｍ−クロロ過安息香酸などの過酸
を用いて、あるいは過酸化水素又はメタ過ヨウ素酸ナト
リウムなどの他の通常の酸化剤を用いて酸化することを
特徴とする方法を見いだした。本発明の方法は、例えば
以下の式で示すことができる：

【００２５】

【化１５】

【００２６】特定の反応によっては、水又は反応条件下
で変化しない通常の有機溶媒を縮合、環化及び酸化のた
めの溶媒として使用することができる。好ましい溶媒に
は、水、アルコール類、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール又はイソプロパノール、エーテル類、
例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、グリコールジメチルエーテル又はブチルメチルエ
ーテル、又はケトン類、例えばアセトン又はブタノン、
あるいはアミド類、例えばジメチルホルムアミド又はヘ
キサメチルリン酸トリアミド、又はカルボン酸類、例え
ば酢酸又はプロピオン酸、あるいはジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、酢酸エチル、又はハロゲン化炭化
水素類、例えばメチレンクロリド、クロロホルム又は四
塩化炭素、あるいはピリジン、トルエン、キシレン、ピ
コリン又はＮ−メチルピペリジンが含まれる。上記の溶
媒の混合物も使用することができる。縮合にはピリジン
及びキシレンが好ましく、環化にはアセトニトリルが好
ましい。

【００２７】縮合及び環化は、＋５０℃から＋２００℃
の温度範囲で行うことができ、縮合は＋８０℃から＋１
４０℃が好ましく、環化は＋６０℃から＋１００℃が好
ましい。

【００２８】反応は常圧で行うことができるが、高圧又
は減圧下で行うこともできる。一般に常圧で行う。

【００２９】縮合及び環化を行う場合、関与する物質を
所望の比率で使用することができる。しかし一般に等モ
ル量の反応物を使用する。本発明の物質は、真空中で溶
媒を蒸留し、氷冷後にのみ結晶として得ることができる
残留物を適した溶媒から再結晶することにより分離精製
するのが好ましい。本発明の化合物をクロマトグラフィ
ーにより精製することが必要な場合もある。

【００３０】適した塩基は、通常の無機又は有機塩基で
ある。好ましい塩基には、アルカリ金属水酸化物、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウ
ム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、又はアルカリ金属アルコキシド、例えばナト
リウムメトキシド又はカリウムメトキシド、あるいはナ
トリウムエトキシド又はカリウムエトキシド、あるいは
有機アミン、例えばトリエチルアミン、ピコリン又はＮ
−メチルピペリジン、又は２−クロロ−Ｎ−メチルピリ
ジニウムヨーダイド、あるいはアミド、例えばナトリウ
ムアミド、リチウムアミド、リチウムイソプロピルアミ
ド、あるいは有機金属化合物、例えばブチルリチウム又
はフェニルリチウムが含まれる。縮合には炭酸カリウム
の使用が好ましく、環化はトリエチルアミン及び２−ク
ロロ−Ｎ−メチルピリジニウムヨーダイドを用いて行う
のが好ましい。

【００３１】縮合及び環化に使用する触媒は、例えば銅
塩又は酸化物、好ましくは酸化銅及び酢酸銅（ＩＩ）、
又は［（Ｃ₆Ｈ₅）₃Ｐ］₄Ｐｄなどのパラジウム触媒、あ
るいはヨー化カリウム又はヨー化ナトリウムなどのアル
カリ金属ヨウ素化物であり、０．５−１５０モルパーセ
ント、好ましくは５−５０モルパーセントの量で反応混
合物に加える。

【００３２】使用する助剤は、特に無水物として活性化
されたヒドロキシ保護基又はカルボキシル基が存在する
場合、縮合剤であることが好ましい。この場合通常の縮
合剤、例えばカーボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジエチ
ル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロ
ピル−又はＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカーボジイミ
ド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−
エチルカーボジイミドヒドロクロリド又は２−クロロ−
Ｎ−メチル−ピリジニウムヨーダイドが好ましい。

【００３３】酸化は０℃から＋１５０℃、好ましくは２
０℃から＋１００℃の温度範囲で行う。

【００３４】酸化は常圧、又は高圧あるいは減圧下で行
うことができ、常圧下で行うのが好ましい。

【００３５】ヒドロキシル保護基の導入及び脱離は、周
知の方法で行う［Ｔｈ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ”，第１版、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ
ｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１］。保護基は、例えば
酸性又は塩基性加水分解、あるいは水素化分解により脱
離することができる。

【００３６】一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は
基本的に周知であるか、又は文献により周知の方法で製
造することができる［Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．２５５５（１
９２８）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒ
ａｎｓ，Ｉ，２９７３（１９８３）；Ｔｉｅｔｚｅ ａ
ｎｄ Ｅｉｃｈｅｒ，Ｒｅａｋｔｉｏｎｅｎ ｕｎｄＳ
ｙｎｔｈｅｓｅｎ ｉｍ ｏｒｇａｎｉｓｃｈ ｃｈｅ
ｍｉｓｃｈｅｎ Ｐｒａｋｔｉｋｕｍ（Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ Ｐｒａｃｔｉ
ｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｇｅ
ｏｒｇｅ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇ
ａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１；Ｗ．Ｆｕｅｒｅ
ｒ，Ｈ．Ｗ．Ｇｓｃｈｗｅｎｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．４４，１１３３−１１３６（１９７６）；Ｆ．Ｗ．
Ｖｉｅｒｈａｐｐｅｒ，Ｅ．Ｔｒｅｎｇｌｅｒ，Ｋ．Ｋ
ｒａｔｚｌ，Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｅｒ Ｃｈ
ｅｍｉｅ，１０６，１１９１−１２０１（１９７５）；
Ｊｏｈｎ Ａ．Ｅｌｉｘａｎｄ Ｖｉｌａｓ Ｊａｙａ
ｎｔｈｉ，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８７），４
０，１８４１−１８５０参照］。

【００３７】一般式（ＩＶ）の化合物は周知である場合
と新規化合物の場合があり、上記の方法により製造する
ことができる。

【００３８】上記の置換基の変換の一般的方法として好
ましい方法には、 ａ）アルキル化、すなわち一般式（Ｖ）

【００３９】

【化１６】Ｒ−Ｄ （Ｖ） ［式中、Ｒは、上記の置換基Ｒ¹−Ｒ⁶のひとつの意味の
範囲に対応するが水素ではなく、Ｄは、例えば塩素、臭
素、ヨウ素又は−ＳＯ₂−（Ｃ₆Ｈ₅）−ｐ−ＣＨ₃などの
残基である］の化合物を用いた反応、 ｂ）ホルミル又はアシル官能基と一般式（ＶＩ）

【００４０】

【化１７】 Ｒ′−ＭｇＢｒ （ＶＩ） ［式中Ｒ′は上記の置換基Ｒ¹−Ｒ⁶の意味の範囲からの
化学的に適した基である］の化合物との反応による典型
的グリニヤル反応、 ｃ）一般式（ＶＩＩ）

【００４１】

【化１８】 Ｅ−Ｈａｌ （ＶＩＩ） ［式中、Ｅは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を持つ上
記の置換基Ｒ¹−Ｒ⁶のひとつであるか、又は−ＣＨ₂−
ＮＯ₂の基を示す］の化合物を用いたハロゲン化、 ｄ）例えばＲ−ＣＨ₂−ＯＨ基 ［式中、Ｒは上記と同義である］の、ピリジニウムクロ
ロクロメート（ＰＣＣ）又はピリジニウムジクロメート
（ＰＤＣ）を用いた、対応するオキソ又はカルボキシル
基を与える酸化が含まれ、これらの反応は上記の溶媒の
ひとつ中で、場合によっては助剤及び／又はすでに挙げ
た触媒の存在下で行い、必要ならば文献により周知の方
法による脱離、還元、酸化又は加水分解などの反応を後
に加えることができる。

【００４２】式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合
物は周知である［Ｊ．Ｍａｒｃｈ“Ａｄｖａｎｃｅｄ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｖｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第２版参
照］。

【００４３】一般式（Ｉ）の新規化合物は、予測不可能
な、有用な範囲の薬剤活性を有する。それらは、ＡＮＰ
放出、心臓の収縮性、円滑な筋肉の調子及び電解質と液
体の均衡に作用し、ジギタリス拮抗阻害体又はジギタリ
ス作用薬として部分的に又は全体的に作用する。

【００４４】従ってこれらは、病的に変化した血圧、心
不全の治療のための薬剤において、及び冠動脈治療薬と
して又はジギタリス中毒の治療薬として使用することが
できる。

【００４５】さらにこれらは、心臓不整脈、腎不全、肝
硬変、腹水、肺オエデマ、脳オエデマ、妊娠又は緑内障
のオエデマの治療に使用することができる。

【００４６】３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ル）−４，１１−ジメトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベ
ンゾ［ｃ，ｆ］［１，５］オキサチオシン−５−オンの
降圧活性は、“減少腎臓量”のラットにおいて研究され
た。ｖｏｎ Ｈｖａｔｔ ｅｔａｌ．，（１９８３）に
従い、５／６腎摘除を行い、飲料水の代わりに０．５％
濃度の食塩水を投与することにより、“減少腎臓量”
（ＲＲＭ）高血圧を形成した。

【００４７】この形の高血圧の場合、経口的に投与した
本発明の化合物は、意識のあるラットの間接的測定によ
る収縮血圧を下げた。

【００４８】本発明の化合物は、単離したラットの耳介
におけるＡＮＰ放出を刺激する。バスフルード（ｂａｔ
ｈ ｆｌｕｉｄ）中のＡＮＰ濃度を放射免疫学的に決定
した［Ｊ．Ｐ．Ｓｔａｓｃｈ，Ｈ．Ｇｒｏｔｅ，Ｓ．Ｋ
ａｚｄａ，Ｃ．Ｈｉｒｔｈ，Ｄｙｎｏｒｐｈｉｎ ｓｔ
ｉｍｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆＡＮ
Ｐ ｆｒｏｍ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｒａｔ ａｔｒｉ
ａ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５９，１０１
（１９８９）］。

【００４９】本発明は、非毒性で不活性な製薬上適した
賦形剤と共に本発明の化合物を含む製薬調剤、及びそれ
らの調剤の製造法を含む。

【００５０】上記の製薬調剤は本発明の化合物の他にさ
らに製薬上活性な基質を含むこともできる。

【００５１】上記の製薬調剤は、周知の方法により通常
のやり方、例えば活性基質を賦形剤と混合することによ
り製造することができる。

【００５２】所望の結果を得るために、一般に２４時間
毎に体重１ｋｇ当たり合計約０．５−約５００、好まし
くは１−１００ｍｇの活性基質を、場合によっては数回
の投薬量に分けて投与するのが有利であることがわかっ
ている。一投薬量には、体重１ｋｇ当たり約１−８０、
特に１−３０ｍｇの活性基質を含むのが好ましい。しか
し、特に治療する患者の種及び体重、病気の性質及び重
度、薬剤の調剤及び投与の種類、ならびに投与する期間
と間隔に依存して上記の投薬量から変化させることが必
要である。

【００５３】

【実施例】出発化合物 実施例１ ３−メトキシ−４−メチル−Ｎ−ピバロイルアニリン

【００５４】

【化１９】

【００５５】５．１ｇ（３７ミリモル）の３−メトキシ
−４−メチルアニリンを７０ｍｌのメチレンクロリドに
溶解し、７０ｍｌのＮａＨＣＯ₃飽和溶液及び４．６ｍ
ｌ（３７ミリモル）のピバロイルクロリドで処理する。
１２時間激しく撹拌した後、有機相を分離し、１Ｎの塩
酸及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空
中で濃縮する。生成物を結晶として得、さらに精製する
ことなく次の過程を行う。

【００５６】収量：６．２ｇ（理論値の７６％）の無色
固体 Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ₂（２２１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．３
１（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ₃）₃）；２．１８（ｓ，３Ｈ，
Ａｒ−ＣＨ₃）；３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；６．
７１（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ）；７．４８
（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

【００５７】ＭＳ（ＥＩ）：２２１（Ｍ⁺）、１３７実施例２ ２−メトキシ−３−メチル−６−Ｎ−ピバロイルアミノ
安息香酸

【００５８】

【化２０】

【００５９】ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウ
ム溶液５００ｍｌ（０．８モル）を０℃、アルゴン下に
て８００ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した５９
ｇ（０．２６６モル）の実施例１の化合物の溶液に滴下
し、混合物を室温にて２０時間撹拌する。第２のフラス
コ中でテトラヒドロフランをやはりアルゴン下で−７０
℃に冷却し、１４０ｇの粉末ドライアイスで処理する。
その後リチウム化化合物を含む溶液を、−７０℃にてＣ
Ｏ₂−含有溶液にゆっくり滴下する。−７０℃で１０分
経過後、溶液をゆっくり０℃に加温し、エーテルで希釈
し、氷を用いて加水分解し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶
液で数回抽出する。塩基性溶液を２Ｎの塩酸で酸性化
し、エーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮する。

【００６０】収量：６５．７ｇ（理論値の９３％）、オ
レンジ色の油 Ｃ₁₄Ｈ₉ＮＯ₄（２６５）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．３
３（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）；２．３２（ｓ，３Ｈ，Ａ
ｒ−ＣＨ₃）；３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；７．４
０（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；８．６２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ
−Ｈ）；１１．７０（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＯＨ）。

【００６１】ＭＷ（ＥＩ）：２６５（Ｍ⁺）；２２０、
１９０、１６３実施例３ ６−アミノ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸メチル

【００６２】

【化２１】

【００６３】２０ｇ（７５ミリモル）の実施例２の化合
物を８０ｍｌのメタノールに溶解し、１２ｍｌの濃硫酸
及び９ｍｌ（８２ミリモル）のメチルオルトホルメート
で処理し、混合物を７２時間加熱還流する。仕上げのた
めに混合物を真空中で濃縮し、メチレンクロリド中に取
り上げ、希塩酸で３回抽出する。水相を濃水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性とし、メチレンクロリドで完全に
抽出する。その後有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空中で濃縮する。標題化合物をさらに精製するこ
となく、次の反応を行う。

【００６４】収量：１３．１ｇ（理論値の８９％）の茶
色の油 Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＮＯ₃（１９５）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．１
６（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ₃）；３．７４（ｓ，３Ｈ，
ＣＯＯＣＨ₃）；３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；４．
９３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂）；６．４０（ｄ，１Ｈ，Ａｒ
−Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

【００６５】ＭＳ（ＥＩ）：１９５（Ｍ⁺）、１６３実施例４ ６−ブロモ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸メチル

【００６６】

【化２２】

【００６７】ジアゾニウム塩溶液の生成：６７．７ｇ
（０．３５モル）の実施例３からの化合物を１８５ｍｌ
の４８％濃度の臭化水素酸及び７４０ｍｌの水に溶解す
る。撹拌冷却しながら（氷−塩混合物）、１５０ｍｌの
水中の２６ｇ（０．３８モル）の亜硝酸ナトリウムの溶
液を、温度が５℃以上にならないような方法でこの溶液
に滴下する。

【００６８】臭化銅（Ｉ）溶液の生成：１２４ｇ（０．
５モル）のＣｕＳＯ₄ｘ５Ｈ₂Ｏ及び７８ｇ（０．７６モ
ル）の臭化ナトリウムを、穏やかに加熱しながら４００
ｍｌの水に溶解する。１２０ｍｌの水中の６５ｇ（０．
２６モル）のＮａ₂ＳＯ₃ｘ７Ｈ₂Ｏの溶液を、撹拌しな
がらこの溶液にゆっくり滴下する。冷却後、臭化銅の無
色の沈澱から上澄みをデカンテーションにより除去す
る。その後沈澱を１９０ｍｌの濃度４８％の臭化水素酸
に溶解する。

【００６９】ジアゾニウム塩溶液を０℃に冷却した臭化
銅溶液に激しく撹拌しながら滴下し、その後混合物を８
０℃に１２時間加熱する。その後それをメチレンクロリ
ドで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、溶離剤とし
て石油エーテル／酢酸エチル１００：１を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。

【００７０】収量：７５．６ｇ（理論値の８４％）、無
色油 Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＢｒＯ₃（２５９）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．２
５（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ₃）；３．７９（ｓ，３Ｈ，
−ＣＯＯＣＨ₃）；３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；
７．０８（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．２４（ｄ，１
Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

【００７１】ＭＳ（ＥＩ）：２６０（Ｍ⁺）、２５８、
２２７、２２９実施例５ ６−ブロモ−３−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチ
ル

【００７２】

【化２３】

【００７３】２０ｍｌ（０．４モル）の臭素を３６０ｍ
ｌの四塩化炭素に溶解し、８０℃にて水銀灯で照射しな
がら５時間かけて、１ｌの四塩化炭素に溶解した５１．
５ｇ（０．２モル）の実施例４からの化合物に滴下す
る。８０℃にてさらに９０分経過後、混合物を室温に冷
却し、亜硫酸ナトリウム溶液、水及び塩化ナトリウム溶
液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空中で濃縮する。そのようにして得たベンザルブロミ
ドを１００ｍｌの濃硫酸で処理し、室温で３０分撹拌す
る。仕上げのために、混合物を氷上に注ぎ、エーテルで
抽出する。エーテル相を水及びＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。
シクロヘキサンからの再結晶により精製する。

【００７４】収量：４４．８ｇ（理論値の８２％）の無
色固体 Ｃ₁₀Ｈ₉ＢｒＯ₄（２７３）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝４．０
０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；４．０１（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ₃）；７．４９（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．７８
（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；１０．３０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ
Ｏ）。

【００７５】ＭＳ（ＥＩ）：２７４（Ｍ⁺）、２７２、
２４３、２４１、２２７、２１３実施例６ ２−ヒドロキシメチル−４−メチルアニリン

【００７６】

【化２４】

【００７７】ＴＨＦ中の１．３モルのリチウムアルミニ
ウムハイドライド溶液１．３ｌを、還流下で４００ｍｌ
の無水テトラヒドロフラン中の１００ｇ（０．６６モ
ル）の２−アミノ−５−メチル安息香酸の溶液に滴下す
る。添加の完了後、混合物をさらに１．５時間加熱還流
し、この温度にて１４５ｍｌの水中の３６ｇの水酸化カ
リウムの溶液を用いて加水分解する。さらに１５分煮沸
還流した後、ヒドロキシドの沈澱を熱濾過し、沈澱を酢
酸エチルで洗浄し、有機溶液を真空中で濃縮し、残留物
を酢酸エチルに溶解し、溶液を希水酸化ナトリウム溶液
及び水で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶液を
濃縮した後、残留物を酢酸エチルから再結晶する。

【００７８】収量：５３．３ｇ（理論値の５８％）の無
色固体¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝２．１５（ｓ，３
Ｈ）；４．３（ｄ，２Ｈ）；４．６（ｓ，２Ｈ）；４．
９（ｔｒ，１Ｈ）；６．５（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｄ
ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１
Ｈ）。

【００７９】実施例７ ２−エトキシチオカルボニルチオ−５−メチルベンジル
アルコール

【００８０】

【化２５】

【００８１】１９．０ｇ（０．１４モル）の実施例６か
らの化合物を５０ｍｌの氷及び５０ｍｌの濃度３２％の
塩酸の混合物に溶解する。撹拌冷却（氷−塩混合物）し
ながら、５０ｍｌの水中の９．６ｇ（０．１４モル）の
亜硝酸ナトリウムの溶液を、温度が５℃以上にならない
ような方法でこの溶液に滴下する。このようにして得た
ジアゾニウム塩溶液を４０−５０℃に加温した５０ｍｌ
の水中の３３．６ｇ（０．２モル）のメチルキサントゲ
ン酸カリウムの溶液に滴下する。５０℃に３０分間加温
度した後、混合物を冷却し、エーテルで３回洗浄し、合
わせたエーテル相を希水酸化ナトリウム溶液及び水で洗
浄し、エーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中
で濃縮した後１８．１ｇの粗生成物を得る。

【００８２】粗収量：１８．１ｇ（理論値の５３％）の
油¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４（ｔｒ，３
Ｈ）；２．４５（２ｓ，３Ｈ）；４．６５（ｍ，４
Ｈ）；６．９５−７．５（ｍ，３Ｈ）。

【００８３】実施例８ ４−エトキシチオカルボニルチオ−３−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシメチル）−トルエン

【００８４】

【化２６】

【００８５】５００ｍｌの無水メチレンクロリドに溶解
した３８．２ｇ（０．１５８モル）の実施例７からの化
合物を１９．８ｇ（０．２４モル）のジヒドロピラン及
びスパチュラ１杯のｐ−トルエンスルホン酸で処理し、
混合物を２５℃にて４時間撹拌する。それを重炭酸ナト
リウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、真空中で濃縮し、残留物を石油エーテルを用いた
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかける。

【００８６】収量：１３．７ｇ（理論値の２６．６％）
の油¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．３（ｔｒ，３
Ｈ）；１．４−２．０（ｍ，６Ｈ）；２．４（ｓ，３
Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；
４．５−５．０（ｍ，５Ｈ）；７．０−７．６（ｍ，３
Ｈ）ｐｐｍ。

【００８７】実施例９ ４−メチル−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシメ
チル）−チオフェノール

【００８８】

【化２７】

【００８９】１３．７ｇ（４２ミリモル）の実施例８か
らの化合物を、７０ｍｌのエタノール中で９．５ｇ
（０．１７モル）の水酸化カリウムと共に還流下で終夜
加熱する。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水に溶解
し、溶液をエーテルで洗浄し、水相を酢酸で酸性化して
エーテルで洗浄する。このエーテル相を水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。

【００９０】粗収量：７．０ｇ（理論値の７０％）の油¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．５−１．９５
（ｍ，６Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，１
Ｈ）；３．６５（ｓ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；
４．５（ｄ，１Ｈ）；４．７５（ｔｒ，１Ｈ）；４．８
（ｄ，１Ｈ）；７．０（ｄ，１Ｈ）；７．１５−７．３
（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。

【００９１】実施例１０ ２−ブロモ−５−ジメトキシメチル−６−メトキシ安息
香酸メチル

【００９２】

【化２８】

【００９３】５０ｇ（０．１８モル）の実施例５からの
化合物、２０ｍｌ（０．１８モル）のトリメチルホルメ
ート及びスパチュラ１杯のｐ−トルエンスルホン酸を１
００ｍｌのメタノール中で終夜加熱還流する。混合物を
真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルと共に取り上げ、
溶液を重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。

【００９４】収量：５０．７ｇ（理論値の８８％）の固
体¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．３５（ｓ，６
Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；
５．５５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．４
５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【００９５】実施例１１ ２−ブロモ−５−ジメトキシメチル−６−メトキシ安息
香酸カリウム

【００９６】

【化２９】

【００９７】５０．７ｇ（０．１６モル）の実施例１０
からの化合物を、２００ｍｌのメタノール中で１３．４
ｇ（０．２４モル）の水酸化カリウムと共に還流下で終
夜加熱する。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水に溶
解する。溶液をエーテルで洗浄し、凍結乾燥する。

【００９８】収量：５０．１ｇ（理論値の９１％）の固
体実施例１２ ５−ホルミル−６−メトキシ−２−［２−ヒドロキシメ
チル−４−メチル］フェニルチオ安息香酸

【００９９】

【化３０】

【０１００】７．０ｇ（２９ミリモル）の実施例９から
の化合物、３．２ｇ（２３ミリモル）の炭酸カリウム及
び３．７ｇ（４６ミリモル）の酸化銅（ＩＩ）を窒素下
で、２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の４．９７ｇ
（１．４５ミリモル）の実施例１１からの化合物の溶液
に加える。反応混合物を予備加熱した油浴（１２０℃）
中で終夜加熱する。その後溶媒を真空蒸留により除去
し、残留物を水に溶解し、溶液をエーテルで洗浄する。
水相を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エ
チル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮す
る。残留物を２０ｍｌのメタノールに溶解し、１ｍｌの
濃塩酸と共に終夜撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、
残留物を重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、エーテルで
洗浄し、水相を希塩酸で酸性化し、エーテルで洗浄す
る。このエーテル相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。

【０１０１】収量：１．９７ｇ（理論値の４０．９％）
の泡¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．４５（ｓ，３
Ｈ）；２．６（ｂｒ，１Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；
４．７（ｓ，２Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；７．１−
７．７（ｍ，４Ｈ）；１２．０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【０１０２】実施例１３ ２−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−メトキシ−
５−メチルベンズアルデヒド

【０１０３】

【化３１】

【０１０４】１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１０
０ｍｌ（０．８モル）のジメチルチオカルバモイルクロ
リドを、５−１０℃にて４００ｍｌの水中の１００ｇ
（０．６モル）の２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−
メチルベンズアルデヒド及び３３．６ｇ（０．６モル）
の水酸化カリウムに加える。混合物を２５℃にて１５分
撹拌し、２００ｍｌの濃度１０％の水酸化カリウム水溶
液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した後、残
留物をエタノールから再結晶する。

【０１０５】収量：１０６．２ｇ（理論値の７０％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．４（ｓ，３Ｈ）；
３．４（ｓ，３Ｈ）；３．５（ｓ，３Ｈ）；３．８５
（ｓ，３Ｈ）；７．０（ｍ，１Ｈ）；７．３（ｍ，１
Ｈ）；１０．０５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【０１０６】実施例１４ ２−ジメチルカルバモイルチオ−３−メトキシ−５−メ
チルベンズアルデヒド

【０１０７】

【化３２】

【０１０８】３５．０ｇ（０．１４モル）の実施例１３
からの化合物を、５００ｍｌのジフェニルエーテル中、
２４０−２５０℃にて２０分撹拌する。２５℃に冷却
後、ジフェニルエーテルをシリカゲル上で石油エーテル
を用いて溶離し、その後生成物を酢酸エチルを用いて溶
離する。

【０１０９】収量：１９．７ｇ（理論値の５５．６％） 融点：９６−９８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．４（ｓ，３Ｈ）；
３．０（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ）；３．９
（ｓ，３Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１
Ｈ）；１０．４５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【０１１０】実施例１５ ２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−４−メチルチオ
フェノール

【０１１１】

【化３３】

【０１１２】５９ｇ（０．２３モル）の実施例１４から
の化合物を、実施例６と類似の方法で１１．４ｇ（０．
３モル）のリチウムアルミニウムハイドライドを用いて
還元する。

【０１１３】収量：４３ｇの粗生成物（理論値の１００
％）。

【０１１４】実施例１６ ２−トリブチルスタニルオキシメチル−６−メトキシ−
４−メチル−Ｓ−トリブチルスタニルチオフェノール

【０１１５】

【化３４】

【０１１６】１０ｇ（５４．３ミリモル）の実施例１５
からの化合物を、０−２５℃にて４ｇ（１６３ミリモ
ル）の水素化ナトリウム及び３１ｍｌ（１１４ミリモ
ル）のトリブチル錫クロリドと共に３００ｍｌのテトラ
ヒドロフラン中で、水素の発生が終了するまで撹拌し、
その後混合物を終夜加熱還流する。それを水で注意深く
加水分解し、エーテルで洗浄し、合わせた有機相を硫酸
ナトリウムを用いて乾燥し、真空中で濃縮する。

【０１１７】収量：３９．６ｇの油（理論値の９５．６
％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．８−１．７（ｍ，
５４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｔ，１
Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．７５（ｄ，２Ｈ）；
６．６（ｓ，１Ｈ）；６．８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【０１１８】実施例１７ ５−ホルミル−６−メトキシ−２−［２−ヒドロキシメ
チル−６−メトキシ−４−メチルフェニルチオ］安息香
酸メチル

【０１１９】

【化３５】

【０１２０】１．０８ｇ（３．９４ミリモル）の実施例
５からの化合物及び２ｇ（２．６ミリモル）の実施例１
６からの化合物ならびに３０ｍｇのテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウムを４０ｍｌのトルエン中
で、窒素雰囲気下にて５０時間加熱還流する。真空中で
濃縮した後、残留物をアセトニトリル中に取り上げ、ペ
ンタンで５回洗浄する。アセトニトリル相を真空中で濃
縮し、残った油（１．３３ｇ）を酢酸エチル／石油エー
テル１：５を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにかける。

【０１２１】収量：３６０ｍｇの固体（理論値の３６．
２％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．４５（ｓ，３
Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；４．０（２ｓ，６Ｈ）；
４．７５（ｄ，２Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．７
５（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，
１Ｈ）；１０．２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【０１２２】２１２ｍｇ（理論値の２６．１％）の５−
ホルミル−６−メトキシ−２−［２−ホルミル−６−メ
トキシ−４−メチルフェニルチオ］安息香酸メチル

【０１２３】

【化３６】

【０１２４】を副生成物として得る。

【０１２５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．５
（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；４．０（２ｓ，６
Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；
７．５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；１０．２
５（ｓ，１Ｈ）；１０．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【０１２６】実施例１８ ５−ホルミル−６−メトキシ−２−［２−ヒドロキシメ
チル−６−メトキシ−４−メチルフェニルチオ］安息香
酸

【０１２７】

【化３７】

【０１２８】３０２ｍｇ（０．８モル）の実施例１７か
らの化合物を４．６ｍｌのメタノールに溶解し、３６ｍ
ｇのｐ−トルエンスルホン酸と共に２５℃にて１時間撹
拌する。０．４５ｇの水酸化カリウムを加えた後、混合
物を終夜加熱還流する。それを真空中で濃縮し、希塩酸
を用いて残留物をｐＨ＝３に調節し、酢酸エチルで洗浄
する。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空
中で濃縮する。

【０１２９】収量：２７３ｍｇの固体（理論値の９４
％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝２．４（ｓ，３Ｈ）；
３．７（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；４．５
（ｓ，２Ｈ）；６．３５（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，
１Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；
１０．１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【０１３０】製造例 実施例Ｉ ３−ホルミル−４−メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベ
ンズ［ｃ，ｆ］［１，５］オキサチオシン−５−オン

【０１３１】

【化３８】

【０１３２】３８０ｍｌの無水アセトニトリル中の１．
９７ｇ（５．９２ミリモル）の実施例１２からの化合物
及び６．５ｍｌ（４７．３ミリモル）のトリエチルアミ
ンの溶液を３８０ｍｌの無水アセトニトリル中の５．３
ｇ（２３．７ミリモル）の２−クロロ−１−メチルピリ
ジニウムヨーダイドの溶液に６時間かけて滴下する。８
０℃にてさらに１時間後、混合物を真空中で濃縮し、残
留物をジクロロメタン中に取り上げ、溶液を水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。石油エー
テル／酢酸エチル２：１を用いたシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製する。

【０１３３】収量：７００ｍｇ（理論値の３７．６％）
の固体¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．３（ｓ，３Ｈ）；
ｓ，３Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；６．９５（ｓ，１
Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；７．
５５（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ・実施例ＩＩ ３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メト
キシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］［１，
５］オキサチオシン−５−オン

【０１３４】

【化３９】

【０１３５】１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の６
６０ｍｇ（２．１ミリモル）の実施例Ｉからの化合物
を、アルゴン下、０℃にてテトラヒドロフラン中の２Ｍ
のイソブチリルマグネシウムブロミド溶液０．２ｍｌ
（２．３ミリモル）で処理し、混合物を２５℃にて１時
間撹拌する。２ｍｌの１Ｎ塩酸を添加した後、混合物を
メチレンクロリドで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発
させる。シリカゲルＳｉ６０上のクロマトグラフィー精
製（石油エーテル／酢酸エチル５：１）の後、１２１ｍ
ｇ（理論値の１５％）の主生成物が無色固体で得られ
る。

【０１３６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．０
（ｔ，６Ｈ）；１．４５（ｍ，１Ｈ）；１．６−１．９
（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｄ，１Ｈ）；２．３（ｓ，３
Ｈ）；３．９５（ｓ，１Ｈ）；５．１（ｍ，１Ｈ）；
５．１５（ｓ，２Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；７．１
（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，
１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）。

【０１３７】３２２ｍｇの３−ヒドロキシメチル−４−
メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］
［１，５］オキサチオシン−５−オン（実施例ＩＩＩ）

【０１３８】

【化４０】

【０１３９】を副生成物として単離する。

【０１４０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．０
（ｔ，１Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３
Ｈ）；４．８（ｄ，２Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；
６．８５（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）；７．３５
−７．６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【０１４１】実施例ＩＶ ３−ホルミル−４，１１−ジメトキシ−９−メチル−７
Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］［１，５］オキサチオシン−５
−オン

【０１４２】

【化４１】

【０１４３】実施例Ｉと類似の方法で、１２８ｍｇ
（０．３５ミリモル）の実施例１８の化合物から９．９
ｍｇの生成物を得る。

【０１４４】収率：理論値の８％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．３（ｓ，３Ｈ）；
３．９（ｓ，３Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；５．２
（ｓ，２Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，
１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１
Ｈ）；１０．４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【０１４５】実施例Ｖ ３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，１１
−ジメトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］
［１，５］オキサチオシン−５−オン

【０１４６】

【化４２】

【０１４７】実施例ＩＩと類似の方法で、９．９ｍｇ
（０．０３ミリモル）の実施例ＩＶの化合物から４ｍｇ
の無色固体を得る。

【０１４８】収率：理論値の３４％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．９（ｍ，６Ｈ）；
１．５（ｍ，３Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；３．９
（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；４．９５（ｍ，１
Ｈ）；５．１（ｍ，２Ｈ）；６．５（ｓ，１Ｈ）；６．
８（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｄ，
１Ｈ）ｐｐｍ。

【０１４９】３．５ｍｇ（理論値の３０％）の３−ヒド
ロキシメチル−４，１１−ジメチルオキシ−９−メチル
−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］［１，５］オキサチオシン
−５−オン（実施例ＶＩ）

【０１５０】

【化４３】

【０１５１】を副生成物として単離する。

【０１５２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．３５
（ｓ，３Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｓ，３
Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；
６．５（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；７．５
（ｑ，２Ｈ）ｐｐｍ。

【０１５３】実施例ＶＩＩ ３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メ
トキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］［１，
５］オキサチオシン−５−オン

【０１５４】

【化４４】

【０１５５】実施例ＩＩと類似の方法で、２５０ｍｇ
（０．８ミリモル）の実施例Ｉの化合物及びエーテル中
のイソプロピルマグネシウムクロリドの２モル溶液０．
４４ｍｌ（０．８８ミリモル）から６３．８ｍｇの標題
化合物を得る。

【０１５６】収率：理論値の２２．４％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．８（ｄ，３Ｈ）；
１．０（ｄ，３Ｈ）；２．０（ｍ，１Ｈ）；２．３
（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；４．７（ｍ，１
Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；
７．１（ｄ，２Ｈ）；７．４（ｍ，２Ｈ）；７．５５
（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。

【０１５７】実施例ＶＩＩＩ ３−カルボキシ−４，１１−ジメトキシ−９−メチル−
７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］［１，５］オキサチオシン−
５−オン

【０１５８】

【化４５】

【０１５９】５６０ｍｇ（１．６２ミリモル）の実施例
ＶＩからの化合物を、２０ｍｌのジメチルホルムアミド
中で９．１３ｇ（２４．３ミリモル）のピリジニウムジ
クロメートと共に２５℃にて終夜撹拌する。混合物を水
中に注ぎ、エーテルで洗浄し、エーテル相を水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した
後、残留物をメチレンクロリド／エタノール１０：１を
用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかける。

【０１６０】収量：３１０ｍｇの固体（理論値の５３
％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝２．２５（ｓ，３
Ｈ）；３．８５（２ｄ，６Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；
６．６５（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；７．３
（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【０１６１】実施例ＩＸ ３−ホルミル−４，１１−ジメトキシ−９−メチル−７
Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］［１，５］オキサチオシン−５
−オン−１２，１２−ジオキシド

【０１６２】

【化４６】

【０１６３】５０ｍｇ（０．１５ミリモル）の実施例Ｉ
Ｖからの化合物を、１０ｍｌのメチレンクロリド中で６
５ｍｇ（０．３２ミリモル）のメタクロロ過安息香酸
（濃度８０％）と共に２５℃にて撹拌する。混合物をメ
チレンクロリドで希釈し、有機相をチオ硫酸ナトリウム
溶液、炭酸ナトリウム及び水で数回洗浄する。メチレン
クロリド溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した
後、５６ｍｇの無色の泡を得る。

【０１６４】実施例Ｘ ３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，１１
−ジメトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］
［１，５］オキサチオシン−５−オン−１２，１２−ジ
オキシド

【０１６５】

【化４７】

【０１６６】実施例ＩＩと類似の方法で、５０ｍｇの実
施例ＩＸの化合物から８ｍｇの標題化合物を得る。

【０１６７】収率：理論値の１３．８％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．０（ｍ，６Ｈ）；
１．４−２．０（ｍ，３Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）；
３．９５（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；５．１
（ｍ，１Ｈ）；５．３（ｍ，２Ｈ）；６．７（ｓ，１
Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；８．
０５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【０１６８】さらに１８．１ｍｇの実施例ＸＩ ３−ヒドロキシメチル−４，１１−ジメトキシ−９−メ
チル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］［１，５］オキサチオ
シン−５−オン−１２，１２−ジオキシド

【０１６９】

【化４８】

【０１７０】を単離する。

【０１７１】収率：理論値の３５．９％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．３５（ｓ，３
Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；
４．８５（ｍ，２Ｈ）；５．３（ｍ，２Ｈ）；６．７
（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１
Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【０１７２】実施例ＸＩＩ ３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メ
トキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］［１，
５］オキサチオシン−５−オン−１２，１２−ジオキシ
ド

【０１７３】

【化４９】

【０１７４】実施例ＩＸと類似の方法で、６１．４ｍｇ
（０．１７ミリモル）の実施例ＶＩＩの化合物から５２
ｍｇの標題化合物を得る。

【０１７５】収率：理論値の７７％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．９（２ｄ，６
Ｈ）；２．０（ｍ，１Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）；４．
０（ｓ，３Ｈ）；４．８（ｍ，１Ｈ）；５．４（ｍ，２
Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；
７．７５（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；８．１
５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【０１７６】ＭＳ（ＣＩ）：４０８（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）；３
９０；３７３；３６４；３４７ 実施例ＩＩの化合物をヘキサノール／２−プロパノール
混合物を用いて、ＣＨＩＲＡＣＥＬ^RＯＪカラム上のＨ
ＰＬＣ条件下（２４バール）で２種類のエナンチオマー
（実施例ＸＩＩＩ及び実施例ＸＩＶ）に分割する：実施例ＸＩＩＩ （＋）−３−（１−ヒドキロキシ−３−メチルブチル）
−４−メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，
ｆ］［１，５］オキサチオシン−５−オン

【０１７７】

【化５０】

【０１７８】［α］²⁰ _D＝＋２２．２^o（２−プロパノー
ル中でｃ＝１）実施例ＸＩＶ （−）−３−（１−ヒドキロキシ−３−メチルブチル）
−４−メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，
ｆ］［１，５］オキサチオシン−５−オン

【０１７９】

【化５１】

【０１８０】［α］²⁰ _D＝−２０．１^o（２−プロパノー
ル中でｃ＝１）実施例ＸＶ ８−ブロモ−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ル）−４，１１−ジメトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベ
ンズ［ｃ，ｆ］［１，５］オキサチオシン−５−オン

【０１８１】

【化５２】

【０１８２】１ｍｌのエタノール／水（３：１）中の５
０ｍｇ（０．１３ミリモル）の実施例Ｖの化合物及び３
３．６ｍｇ（０．１３ミリモル）の塩化鉄（ＩＩＩ）三
水和物の溶液に、１２．８μｌ（０．２５ミリモル）の
臭素を加え、混合物を２５℃にて終夜撹拌する。メチレ
ンクロリドで希釈し、濃度１０％のヨウ化ナトリウム溶
液及び水で洗浄した後、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し
濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかける。

【０１８３】収量：３７ｍｇの泡（理論値の６２％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．０（ｍ，６Ｈ）；
１．４−１．９（ｍ，３Ｈ）；２．０（ｄ，１Ｈ）；
２．４（ｓ，３Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；４．０
（ｓ，３Ｈ）；５．１（ｍ，１Ｈ）；５．６（ｓ，２
Ｈ）；６．８（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；
７．６（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【０１８４】実施例ＸＶＩ ３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，１１
−ジメトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］
［１，５］オキサチオシン−５−オン−１２−オキシド

【０１８５】

【化５３】

【０１８６】２１ｍｇ（０．０８ミリモル）の実施例Ｖ
からの化合物を、実施例ＩＸと類似の方法で１６ｍｇ
（０．０８ミリモル）のメタクロロ過安息香酸（濃度８
０−９０％）と反応させる。

【０１８７】７．７ｍｇの出発材料（実施例Ｉ）及び１
０ｍｇのスルホン（実施例Ｘ）の他に２２ｍｇの標題化
合物を得る。

【０１８８】収率：理論値の６５．７％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．９５（ｍ，６
Ｈ）；１．４−１．９（ｍ，３Ｈ）；２．３（ｓ，３
Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；
５．１（ｍ，１Ｈ）；５．４５（ｑ，２Ｈ）；６．６５
（ｓ，１Ｈ）；６．７（ｓ，１Ｈ）；７．７−８．０
（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。

【０１８９】ＭＳ（ＥＩ）：４１８；４０２；３５７ 実施例ＸＶの化合物を、実施例ＸＩＩＩ及びＸＩＶに類
似の方法で２種類のエナンチオマー（実施例ＸＶＩＩ及
びＸＶＩＩＩ）に分割する：実施例ＸＶＩＩ （＋）−８−ブロモ−３−（１−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチル）−４，１１−ジメトキシ−９−メチル−７Ｈ
−ジベンズ［ｃ，ｆ］［１，５］オキサチオシン−５−
オン

【０１９０】

【化５４】

【０１９１】［α］²⁰ _D＝＋８．７６^o（メタノール中で
ｃ＝１）実施例ＸＶＩＩＩ （−）−８−ブロモ−３−（１−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチル）−４，１１−ジメトキシ−９−メチル−７Ｈ
−ジベンズ［ｃ，ｆ］［１，５］オキサチオシン−５−
オン

【０１９２】

【化５５】

【０１９３】［α］²⁰ _D＝−４．８７^o（メタノール中で
ｃ＝１）実施例ＸＩＸ （＋）−８−ブロモ−３−（１−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチル）−４，１１−ジメトキシ−９−メチル−７Ｈ
−ジベンズ［ｃ，ｆ］［１，５］オキサチオシン−５−
オン−１２，１２−ジオキシド

【０１９４】

【化５６】

【０１９５】４０３．８ｍｇ（０．８４ミリモル）の実
施例ＸＶＩＩからの化合物を、実施例ＩＸと類似の方法
で１７０．５ｍｇ（０．８４ミリモル）のメタクロロ過
安息香酸（濃度８０−９０％）と反応させ、混合物をジ
クロロメタン／酢酸エチル（２０：１）を用いて７５ｇ
のシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。

【０１９６】４３．７ｍｇ出発材料（理論値の１０
％）、３５ｍｇ（理論値の８％）の標題化合物及び２８
０ｍｇ（理論値の６７％）の実施例ＸＸの化合物を得
る。

【０１９７】ＭＳ（ＥＩ）：５１４，５１２（Ｍ⁺），
４５７，４５５ ［α］²⁰ _D＝＋１２．６３^o（メタノール中でｃ＝１）実施例ＸＸ （＋）−８−ブロモ−３−（１−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチル）−４，１１−ジメトキシ−９−メチル−７Ｈ
−ジベンズ［ｃ，ｆ］［１，５］オキサチオシン−５−
オン−１２−オキシド（ジアステレオマー混合物）

【０１９８】

【化５７】

【０１９９】実施例ＸＩＸに記載の要領で標題化合物を
得た。

【０２００】実施例ＸＸＩ （−）−８−ブロモ−３−（１−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチル）−４，１１−ジメトキシ−９−メチル−７Ｈ
−ジベンズ［ｃ，ｆ］［１，５］オキサチオシン−５−
オン−１２，１２−ジオキシド

【０２０１】

【化５８】

【０２０２】４４５ｍｇ（０．９５２ミリモル）の実施
例ＸＶＩＩＩの化合物から、実施例ＸＩＸと類似の方法
で７％の出発材料の他に１１３ｍｇ（理論値の２３．８
％）の標題化合物を得る。

【０２０３】［α］²⁰ _D＝−１８．０３^o（メタノール中
でｃ＝１） さらに３３０ｍｇ（理論値の６９．５％）の実施例ＸＸＩＩ （−）−８−ブロモ−３−（１−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチル）−４，１１−ジメトキシ−９−メチル−７Ｈ
−ジベンズ［ｃ，ｆ］［１，５］オキサチオシン−５−
オン−１２−オキシド（ジアステレオマー混合物）

【０２０４】

【化５９】

【０２０５】を得た。

【０２０６】実施例ＸＸＩＩＩ−ＸＸＸＩ：実施例ＸＩ
Ｘと類似の方法で、２９１．８ｍｇ（理論値の２０．１
％）の実施例ＸＸＩＩＩ：実施例ＸＸＩＩＩ （±）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−
４−メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］
［１，５］オキサチオシン−５−オン−１２−オキシド
（第１ジアステレオマー）

【０２０７】

【化６０】

【０２０８】のラセミスルホキシドを、１．３９ｇ
（３．７４ミリモル）の実施例ＩＩの化合物を酢酸エチ
ル／石油エーテル１：４を用いた１５０ｇのシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけた後、２４２．１ｍｇ（理
論値の１７．３％）の出発材料及び混合留分（６５７ｍ
ｇ）の他に得る。

【０２０９】ＭＳ（ＥＩ）：３８８（Ｍ⁺）、３３１、
１５１ 融点：１４６−１６０℃ 混合留分を、ジクロロメタン／酢酸エチル２０：１を用
いて１５０ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーにか
けることにより、実施例ＸＸＩＶから２９０ｍｇ（理論
値の２０％）のラセミスルホン、及び実施例ＸＸＶ（第
２ジアステレオマー）から３０４ｍｇ（理論値の２０．
９％）のラセミスルホンを得る：実施例ＸＸＩＶ （±）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−
４−メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］
［１，５］オキサチオシン−５−オン−１２，１２−ジ
オキシド

【０２１０】

【化６１】

【０２１１】ＭＳ（ＥＩ）４２２（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）、４０
４（Ｍ⁺）、３７８、３６４、３４７ 実施例ＸＸＶ （±）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−
４−メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］
［１，５］オキサチオシン−５−オン−１２−オキシド
（第２ジアステレオマー）

【０２１２】

【化６２】

【０２１３】ＭＳ（ＤＣＩ）３８９（Ｍ＋Ｈ⁺），３３
１ 融点：１６６−１７０℃ 実施例ＸＩＩＩ／ＸＩＶと類似の方法で実施例ＸＸＩＩ
ＩからＸＸＶのラセミ化合物をエナンチオマーに分割す
る：実施例ＸＸＶＩ （＋）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−
４−メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］
［１，５］オキサチオシン−５−オン−１２−オキシド
（第１ジアステレオマー） ［α］²⁰ _D＝＋２６０．５４^o（メタノール中でｃ＝１）実施例ＸＸＶＩＩ （−）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−
４−メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］
［１，５］オキサチオシン−５−オン−１２−オキシド
（第１ジアステレオマー） ［α］²⁰ _D＝−２５６．６６^o（メタノール中でｃ＝１）実施例ＸＸＶＩＩＩ （＋）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−
４−メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］
［１，５］オキサチオシン−５−オン−１２−オキシド
（第２ジアステレオマー） ［α］²⁰ _D＝＋１９７．０９^o（メタノール中でｃ＝１）実施例ＸＸＩＸ （−）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−
４−メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］
［１，５］オキサチオシン−５−オン−１２−オキシド
（第２ジアステレオマー） ［α］²⁰ _D＝−２０２．０２^o（メタノール中でｃ＝１）実施例ＸＸＸ （＋）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−
４−メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］
［１，５］オキサチオシン−５−オン−１２，１２−ジ
オキシド ［α］²⁰ _D＝＋１．４７^o（メタノール中でｃ＝１）実施例ＸＸＸＩ （−）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−
４−メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］
［１，５］オキサチオシン−５−オン−１２，１２−ジ
オキシド ［α］²⁰ _D＝−１．５２^o（メタノール中でｃ＝１）実施例ＸＸＸＩＩ ８−ブロモ−４，１１−ジメトキシ−９−メチル−３−
（３−メチルブタン−１−オイル）−７Ｈ−ジベンズ
［ｃ，ｆ］［１，５］オキサチオシン−５−オン

【０２１４】

【化６３】

【０２１５】４ｍｌのジクロロメタン中の３５ｍｇ
（０．０７ミリモル）の実施例ＸＶからの化合物の溶液
に、３１ｍｇ（０．１５ミリモル）のピリジニウムクロ
ロクロメートを加え、混合物を室温にて２時間撹拌す
る。反応溶液をシリカゲルに通し、ジクロロメタンで溶
離し、石油エーテル／酢酸エチル１：３を用いてシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかける。

【０２１６】収量：３１．１ｍｇ（理論値の９３％） ＭＳ（ＥＩ）：４８０，４７８（Ｍ⁺）、４５２、４５
０、４２５、４２２実施例ＸＸＸＩＩＩ （±）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチル−３−ブテ
ン−１−イル）−４，１１−ジメトキシ−９−メチル−
７Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］［１，５］オキサチオシン−
５−オン

【０２１７】

【化６４】

【０２１８】実施例ＩＩと類似の方法で、７０ｍｇ
（０．２ミリモル）の実施例ＩＶの化合物及びメタアリ
ルマグネシウムクロリドから、８３ｍｇの標題化合物を
得る。

【０２１９】収率：理論値の１００％ ＭＳ（ＥＩ）：４００（Ｍ⁺）、３４５、３２７、３１
５、２９９実施例ＸＸＸＩＶ （±）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチル−３−ブテ
ン−１−イル）−４−メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジ
ベンズ［ｃ，ｆ］［１，５］オキサチオシン−５−オン

【０２２０】

【化６５】

【０２２１】実施例ＩＩと類似の方法で１．４３ｇ
（４．５５ミリモル）の実施例Ｉの化合物及びメタアリ
ルマグネシウムクロリドから、５９４．９ｍｇの標題化
合物を得る。

【０２２２】収率：理論値の３５．３％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．８（ｓ，３Ｈ）；
２．３（ｓ，３Ｈ）；２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；
３．９５（ｓ，３Ｈ）；４．８５（ｍ，１Ｈ）；４．９
５（ｍ，１Ｈ）；５．１５（ｍ，３Ｈ）；６．８５
（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１
Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）ｐ
ｐｍ。

【０２２３】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。

【０２２４】１．一般式Ｉ

【０２２５】

【化６６】

【０２２６】［式中、Ｒ¹及びＲ⁶は、同一又は異なりそ
れぞれ水素を示す、又は炭素数が最高１０であり任意に
１−３個のハロゲン、アジド又はイミノあるいは炭素数
が３−８のシクロアルキル又は炭素数が６−１０で任意
にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル及び炭素数
が最高６の直鎖又は分枝状アルキル、アルコキシ又はア
ルコキシカルボニルから成る群より選んだ同一又は異な
る１個又は２個の置換基により置換されてもよいアリー
ルにより置換されてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキル、
又はアルケニルを示す、又はさらに任意に式−ＯＲ⁷、
−ＣＯ−Ｒ⁸又は−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換されて
もよいアルキル又はアルケニルを示し、ここでＲ⁷は、
水素、炭素数が３−７のシクロアルキル、又はそれぞれ
炭素数が最高８で任意に１個−３個のハロゲン−置換フ
ェニル、炭素数が３−７のシクロアルキル、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アル
コキシ、又は炭素数が最高６のカルボキシル、アシルあ
るいは炭素数が最高６のアルコキシカルボニルにより置
換されてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルケニル
又はアシルであり、Ｒ⁸は、水素、ヒドロキシル、フェ
ノキシ又は炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アルコキ
シであるか、又は任意にヒドロキシル又はハロゲン、あ
るいはそれぞれ炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アル
キル、アルコキシ又はアルコキシカルボニルにより置換
されてもよい炭素数が６−１０のアリール又は炭素数が
３−８のシクロアルキルであるか、又は炭素数が最高８
であり、任意にハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル
又はそれぞれ炭素数が最高６のアルコキシ、アルコキシ
カルボニル、又はアシルにより置換されてもよい直鎖又
は分枝鎖状アルキル又はアルケニルであり、Ｒ⁹及びＲ
¹⁰は、同一又は異なり、水素、炭素数が最高８の直鎖又
は分枝鎖状アルキルであるか、又はフェニルである、あ
るいはＲ¹及び／又はＲ⁶は、直接式−ＯＲ⁷又は−ＣＯ
−Ｒ⁸の基を示し、ここでＲ⁷及びＲ⁸は、上記と同義で
あり、Ｒ²は、水素を示すか、又は式−ＯＲ⁷を示し、こ
こでＲ⁷は、上記と同義であるか、又は炭素数が最高８
であり、任意に式−ＯＲ⁷により置換されてもよい直鎖
又は分枝鎖状アルキル又はアルケニルを示し、ここでＲ
⁷は、上記と同義であるか、又は任意に１個から３個の
ハロゲン、ニトロ又はヒドロキシル、あるいは炭素数が
最高６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシにより置換されて
もよいフェニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一又は
異なり、水素、ニトロ、ハロゲン又は炭素数が最高８の
直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、Ｙは、硫黄原子又は
式

【０２２７】

【化６７】 の基を示す］で表され、Ｙが

【０２２８】

【化６８】 基を示す場合、置換基Ｒ¹−Ｒ⁶の少なくともひとつが水
素でないジベンズ−オキサ−チオシノン、及びその生理
学的に許容できる塩。

【０２２９】２．第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
において、式中Ｒ¹及びＲ⁶が同一又は異なり水素を示
す、又は炭素数が最高８であり、任意に１個又は２個の
フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、あるいは任意にフッ
素、塩素又はヒドロキシルあるいはそれぞれ炭素数が最
高４の直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルコキシにより
置換されてもよいシクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル又はフェニルにより置換されてもよい直鎖
又は分枝鎖状アルキル又はアルケニルであるか、又は任
意にさらに式−ＯＲ⁷、−ＣＯ−Ｒ⁸又は−ＣＯＲ⁹Ｒ¹⁰
の基により置換されてもよいアルキル又はアルケニルで
あり、ここでＲ⁷は、水素、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、又はそれぞれ炭素数が最高６で任意に塩素−置
換フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素又は炭素
数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ、あるいは炭
素数が最高６のカルボキシル、アシル又はアルコキシカ
ルボニルにより置換されてもよい直鎖又は分枝鎖状アル
キル又はアシルであり、Ｒ⁸は、水素、ヒドロキシル、
フェノキシ、又は炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルコキシであるか、又は任意にヒドロキシ、フッ素、塩
素又は臭素、あるいは炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル又はアルコキシにより置換されてもよいフェ
ニル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルであるか、又は炭素数が最高６で、任意にフッ素、
塩素、臭素、ヒドロキシル又はカルボキシルにより、あ
るいは炭素数が最高６のアルコキシ、アシル又はアルコ
キシカルボニルにより置換されてもよい直鎖又は分枝鎖
状アルキルであり、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、同一又は異なり水
素、炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキルである
か、あるいはＲ¹及び／又はＲ⁶は、直接式−ＯＲ⁷又は
−ＣＯ−Ｒ⁸の基を示し、ここでＲ⁷及びＲ⁸は、上記と
同義であり、Ｒ²は、水素を示すか、又は式−ＯＲ⁷を示
し、ここでＲ⁷は、上記と同義であるか、又は炭素数が
最高６であり、任意に式−ＯＲ⁷により置換されてもよ
い直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、ここでＲ⁷は、上
記と同義であるか、又は任意にフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素、ヒドロキシル、あるいは炭素数が最高４の直鎖又
は分枝鎖状アルコキシにより置換されてもよいフェニル
であり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一又は異なり、水素、
ニトロ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又は炭素数が最高
６の直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、Ｙは、硫黄原子
又は式

【０２３０】

【化６９】 の基を示し、Ｙが

【０２３１】

【化７０】 基を示す場合、置換基Ｒ¹−Ｒ⁶の少なくともひとつが水
素でない化合物及びその生理学的に許容できる塩。

【０２３２】３．第１項に記載の化合物において、式中
Ｒ¹及びＲ⁶が同一又は異なり水素を示す、又は炭素数が
最高８であり、任意に１個又は２個のフッ素、塩素、臭
素又はヨウ素、あるいは任意に塩素、ヒドロキシル、メ
チル又はメトキシにより置換されてもよいフェニルによ
り置換されてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアル
ケニルであるか、又は任意にさらに式−ＯＲ⁷、−ＣＯ
−Ｒ⁸又は−ＣＯＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換されてもよいア
ルケニル又はアルキルであり、ここでＲ⁷は、水素、シ
クロペンチル、又はそれぞれ炭素数が最高４で任意に塩
素−置換フェニル、ヒドロキシル、塩素、又はメトキ
シ、あるいは炭素数が最高４のカルボキシル、アシル又
はアルコキシカルボニルにより置換されてもよい直鎖又
は分枝鎖状アルキル又はアシルであり、Ｒ⁸は、水素、
ヒドロキシル、又は炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状
アルコキシであるか、又は任意にヒドロキシ、フッ素、
塩素又は臭素、あるいは炭素数が最高４の直鎖又は分枝
鎖状アルキル又はアルコキシにより置換されてもよいフ
ェニル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘ
キシルであるか、又は炭素数が最高４で、任意にフッ
素、塩素、臭素、ヒドロキシル又はカルボキシルによ
り、あるいは炭素数が最高４のアルコキシ、アシル又は
アルコキシカルボニルにより置換されてもよい直鎖又は
分枝鎖状アルキルであり、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、同一又は異
なり水素、炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルキル
であるか、あるいはＲ¹及び／又はＲ⁶は、直接式−ＯＲ
⁷又は−ＣＯ−Ｒ⁸の基を示し、ここでＲ⁷及びＲ⁸は、上
記と同義であり、Ｒ²は、水素を示すか、又は式−ＯＲ⁷
を示し、ここでＲ⁷は、上記と同義であるか、又は炭素
数が最高４であり、任意に式−ＯＲ⁷により置換されて
もよい直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、ここでＲ
⁷は、上記と同義であるか、又は任意にフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、あるいはメトキシにより
置換されてもよいフェニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ
⁵は、同一又は異なり、水素、ニトロ、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素であるか、又は炭素数が最高４の直鎖又は
分枝鎖状アルキルを示し、Ｙは、硫黄原子又は式

【０２３３】

【化７１】 の基を示し、Ｙが

【０２３４】

【化７２】 基を示す場合、置換基Ｒ¹−Ｒ⁶の少なくともひとつが水
素でない化合物及びその生理学的に許容できる塩。

【０２３５】４．一般式Ｉ

【０２３６】

【化７３】

【０２３７】［式中、Ｒ¹及びＲ⁶は、同一又は異なりそ
れぞれ水素を示す、又は炭素数が最高１０であり任意に
１−３個のハロゲン、アジド又はイミノあるいは炭素数
が３−８のシクロアルキル又は炭素数が６−１０で任意
にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル及び炭素数
が最高６の直鎖又は分枝状アルキル、アルコキシ又はア
ルコキシカルボニルから成る群より選んだ同一又は異な
る１個又は２個の置換基により置換されてもよいアリー
ルにより置換されてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキル、
又はアルケニルを示す、又はさらに任意に式−ＯＲ⁷、
−ＣＯ−Ｒ⁸又は−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換されて
もよいアルキル又はアルケニルを示し、ここでＲ⁷は、
水素、炭素数が３−７のシクロアルキル、又はそれぞれ
炭素数が最高８で任意に１個−３個のハロゲン−置換フ
ェニル、炭素数が３−７のシクロアルキル、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アル
コキシ、又は炭素数が最高６のカルボキシル、アシルあ
るいは炭素数が最高６のアルコキシカルボニルにより置
換されてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルケニル
又はアシルであり、Ｒ⁸は、水素、ヒドロキシル、フェ
ノキシ又は炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アルコキ
シであるか、又は任意にヒドロキシル又はハロゲン、あ
るいはそれぞれ炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アル
キル、アルコキシ又はアルコキシカルボニルにより置換
されてもよい炭素数が６−１０のアリール又は炭素数が
３−８のシクロアルキルであるか、又は炭素数が最高８
であり、任意にハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル
又はそれぞれ炭素数が最高６のアルコキシ、アルコキシ
カルボニル、又はアシルにより置換されてもよい直鎖又
は分枝鎖状アルキル又はアルケニルであり、Ｒ⁹及びＲ
¹⁰は、同一又は異なり、水素、炭素数が最高８の直鎖又
は分枝鎖状アルキルであるか、又はフェニルである、あ
るいはＲ¹及び／又はＲ⁶は、直接式−ＯＲ⁷又は−ＣＯ
−Ｒ⁸の基を示し、ここでＲ⁷及びＲ⁸は、上記と同義で
あり、Ｒ²は、水素を示すか、又は式−ＯＲ⁷を示し、こ
こでＲ⁷は、上記と同義であるか、又は炭素数が最高８
であり、任意に式−ＯＲ⁷により置換されてもよい直鎖
又は分枝鎖状アルキル又はアルケニルを示し、ここでＲ
⁷は、上記と同義であるか、又は任意に１個から３個の
ハロゲン、ニトロ又はヒドロキシル、あるいは炭素数が
最高６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシにより置換されて
もよいフェニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一又は
異なり、水素、ニトロ、ハロゲン又は炭素数が最高８の
直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、Ｙは、硫黄原子又は
式

【０２３８】

【化７４】 の基を示す］で表され、Ｙが

【０２３９】

【化７５】 基を示す場合、置換基Ｒ¹−Ｒ⁶の少なくともひとつが水
素でない化合物の製造法において、一般式（ＩＩ）

【０２４０】

【化７６】

【０２４１】［式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記と同義であ
り、Ｗは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは
臭素であり、Ｚは水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、フェ
ニル又はカリウムカチオンあるいはナトリウムカチオン
である］の化合物を最初に不活性溶媒中で一般式（ＩＩ
Ｉ）

【０２４２】

【化７７】

【０２４３】［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、上記と
同義であり、Ｘは、典型的ヒドロキシル保護基、例えば
テトラヒドロフランである］の化合物と縮合してハロゲ
ン化水素酸、好ましくは臭化水素酸を脱離し、一般式
（ＩＶ）

【０２４４】

【化７８】

【０２４５】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、
Ｘ及びＺは上記と同義である］の化合物を得、その後通
常の方法でヒドロキシル基を脱保護し、水を脱離して化
合物を環化することから成り、任意に縮合及び環化の両
方を塩基、助剤及び＼又は触媒の存在下で行うことがで
き、置換基Ｒ¹−Ｒ⁶を一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の
化合物中に縮合の前に導入するか、あるいは環化の後に
通常の方法、例えば置換、付加又は脱離により一般式
（ＩＶ）の化合物に導入し、必要なら続いて他の官能基
に変換することができ、Ｙが

【０２４６】

【化７９】 基の場合は、ジベンズ−オキサ−チオシノン（Ｙ＝Ｓ）
を通常の方法、例えばｍ−クロロ過安息香酸などの過酸
を用いて、あるいは過酸化水素又はメタ過ヨウ素酸ナト
リウムなどの他の通常の酸化剤を用いて酸化することを
特徴とする方法。

【０２４７】５．病気の抑制において使用するための一
般式Ｉ

【０２４８】

【化８０】

【０２４９】［式中、Ｒ¹及びＲ⁶は、同一又は異なりそ
れぞれ水素を示す、又は炭素数が最高１０であり任意に
１−３個のハロゲン、アジド又はイミノあるいは炭素数
が３−８のシクロアルキル又は炭素数が６−１０で任意
にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル及び炭素数
が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルコキシ又は
アルコキシカルボニルから成る群より選んだ同一又は異
なる１個又は２個の置換基により置換されてもよいアリ
ールにより置換されてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル、又はアルケニルを示す、又はさらに任意に式−ＯＲ
⁷、−ＣＯ−Ｒ⁸又は−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換さ
れてもよいアルキル又はアルケニルを示し、ここでＲ⁷
は、水素、炭素数が３−７のシクロアルキル、又はそれ
ぞれ炭素数が最高８で任意に１個−３個のハロゲン−置
換フェニル、炭素数が３−７のシクロアルキル、ヒドロ
キシル、ハロゲン、炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状
アルコキシ、又は炭素数が最高６のカルボキシル、アシ
ルあるいは炭素数が最高６のアルコキシカルボニルによ
り置換されてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルケ
ニル又はアシルであり、Ｒ⁸は、水素、ヒドロキシル、
フェノキシ又は炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アル
コキシであるか、又は任意にヒドロキシル又はハロゲ
ン、あるいはそれぞれ炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖
状アルキル、アルコキシ又はアルコキシカルボニルによ
り置換されてもよい炭素数が６−１０のアリール又は炭
素数が３−８のシクロアルキルであるか、又は炭素数が
最高８であり、任意にハロゲン、カルボキシル、ヒドロ
キシル又はそれぞれ炭素数が最高６のアルコキシ、アル
コキシカルボニル、又はアシルにより置換されてもよい
直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルケニルであり、Ｒ⁹
及びＲ¹⁰は、同一又は異なり、水素、炭素数が最高８の
直鎖又は分枝鎖状アルキルであるか、又はフェニルであ
る、あるいはＲ¹及び／又はＲ⁶は、直接式−ＯＲ⁷又は
−ＣＯ−Ｒ⁸の基を示し、ここでＲ⁷及びＲ⁸は、上記と
同義であり、Ｒ²は、水素を示すか、又は式−ＯＲ⁷を示
し、ここでＲ⁷は、上記と同義であるか、又は炭素数が
最高８であり、任意に式−ＯＲ⁷により置換されてもよ
い直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルケニルを示し、こ
こでＲ⁷は、上記と同義であるか、又は任意に１個から
３個のハロゲン、ニトロ又はヒドロキシル、あるいは炭
素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシにより置換
されてもよいフェニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、同
一又は異なり、水素、ニトロ、ハロゲン又は炭素数が最
高８の直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、Ｙは、硫黄原
子又は式

【０２５０】

【化８１】 の基を示す］で表される化合物及び生理学的に許容でき
る塩。

【０２５１】６．第１項に記載の一般式Ｉの化合物を少
なくとも１種類含む薬剤。

【０２５２】７．薬剤の製造法において、第１項に記載
の一般式Ｉの化合物を、場合によっては通常の助剤及び
賦形剤を用いて適した投与形態に変換することを特徴と
する方法。

【０２５３】８．第１項に記載の一般式Ｉの化合物の、
循環活性を有する薬剤の製造における利用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヤン−ベルント・レンフアース ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・フーベルトサレー９ (72)発明者 アンドレアス・ノール ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルサーグラベン10 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・スタツシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・シユニービツトヘンベーク37 (72)発明者 エルビン・ビシヨフ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・パールケシユトラーセ73 (72)発明者 ハンス−ゲオルク・デルベク ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデンビルケン46 (72)発明者 マルテイン・ベツク ドイツ連邦共和国デー5657ハーン２・プレ ラツト−マルシヤル−シユトラーセ２

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化1】 ［式中、Ｒ¹及びＲ⁶は、同一又は異なりそれぞれ水素を
   示す、又は炭素数が最高１０であり任意に１−３個のハ
   ロゲン、アジド又はイミノあるいは炭素数が３−８のシ
   クロアルキル又は炭素数が６−１０で任意にハロゲン、
   ニトロ、シアノ、ヒドロキシル及び炭素数が最高６の直
   鎖又は分枝状アルキル、アルコキシ又はアルコキシカル
   ボニルから成る群より選んだ同一又は異なる１個又は２
   個の置換基により置換されてもよいアリールにより置換
   されてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキル、又はアルケニ
   ルを示す、又はさらに任意に式−ＯＲ⁷、−ＣＯ−Ｒ⁸又
   は−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換されてもよいアルキ
   ル又はアルケニルを示し、ここでＲ⁷は、水素、炭素数
   が３−７のシクロアルキル、又はそれぞれ炭素数が最高
   ８で任意に１個−３個のハロゲン−置換フェニル、炭素
   数が３−７のシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲ
   ン、炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ、又
   は炭素数が最高６のカルボキシル、アシルあるいは炭素
   数が最高６のアルコキシカルボニルにより置換されても
   よい直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルケニル又はアシル
   であり、Ｒ⁸は、水素、ヒドロキシル、フェノキシ又は
   炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アルコキシである
   か、又は任意にヒドロキシル又はハロゲン、あるいはそ
   れぞれ炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アルキル、ア
   ルコキシ又はアルコキシカルボニルにより置換されても
   よい炭素数が６−１０のアリール又は炭素数が３−８の
   シクロアルキルであるか、又は炭素数が最高８であり、
   任意にハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル又はそれ
   ぞれ炭素数が最高６のアルコキシ、アルコキシカルボニ
   ル、又はアシルにより置換されてもよい直鎖又は分枝鎖
   状アルキル又はアルケニルであり、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、同
   一又は異なり、水素、炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖
   状アルキルであるか、又はフェニルである、あるいはＲ
   ¹及び／又はＲ⁶は、直接式−ＯＲ⁷又は−ＣＯ−Ｒ⁸の基
   を示し、ここでＲ⁷及びＲ⁸は、上記と同義であり、Ｒ²
   は、水素を示すか、又は式−ＯＲ⁷を示し、ここでＲ
   ⁷は、上記と同義であるか、又は炭素数が最高８であ
   り、任意に式−ＯＲ⁷により置換されてもよい直鎖又は
   分枝鎖状アルキル又はアルケニルを示し、ここでＲ
   ⁷は、上記と同義であるか、又は任意に１個から３個の
   ハロゲン、ニトロ又はヒドロキシル、あるいは炭素数が
   最高６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシにより置換されて
   もよいフェニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一又は
   異なり、水素、ニトロ、ハロゲン又は炭素数が最高８の
   直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、Ｙは、硫黄原子又は
   式 【化２】 の基を示す］で表され、Ｙが 【化３】 基を示す場合、置換基Ｒ¹−Ｒ⁶の少なくともひとつが水
   素でないジベンズ−オキサ−チオシノン、及びその生理
   学的に許容できる塩。