JP4762551B2 - インデノンカルボン酸誘導体ならびに糖尿病および脂質代謝異常を治療および予防するためのそれらの使用 - Google Patents
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Description
nは、1、2、および3から選択された整数であり、
Yは、O;R9がHまたは飽和炭化水素ベース脂肪族基を表すN−OR9、R10およびR11が同一でも異なっていてもよく、Hまたは飽和炭化水素ベース脂肪族基を表すCR10R11を表し;
R1およびR2は、同一でも異なっていてもよく、Hまたは飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表すか、あるいはR1およびR2は合わせて、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を形成し;
基R3およびR4は、同一でも異なっていてもよく、R1およびR2に関して上述した任意の意味を持つか、あるいは
R1およびCR1R2にα位の炭素が有する基R4は、何も表さず、二重結合が、CR1R2炭素をα位のCR3R4炭素と結合するか、あるいは基R1およびR2の1つは、基R3およびR4の1つと共に、アルキレンまたはアルケニレンなどの場合によって置換された飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を形成し;
基R5およびR6の1つはWを表し、他方はZを表し、Zは、場合によって置換された飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、場合によって置換された飽和、不飽和、および/または芳香族炭素環または複素環基、alkがアルキレン鎖を表し、Cyが場合によって置換された飽和、不飽和、および/または芳香族複素環または炭素環基を表す基−alk−Cyから選択され;
Wは、−XL−CO2R7、−X−L−Tetを表し、式中、XおよびLは、下に定義するとおりであり、Tetは、場合によって置換されたテトラゾールを表し;
R7は、H、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、場合によって置換された飽和、不飽和、および/または芳香族炭素環基、あるいは場合によって置換された飽和、不飽和、および/または芳香族複素環基を表し;
Xは、O、R8がH、飽和脂肪族炭化水素ベース基、R’がR7に関して上述したHを除く任意の意味を持つ基−CO−R’または−SO2−R’、あるいは場合によって置換された芳香族炭素環基を表すNR8;
mが0、1、および2から選択されるS(O)mを表し;
Lは、場合によって置換されている、および/または場合によって置換されたアリーレンによって場合によって中断されている飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表す化合物;ならびに薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、およびあらゆる割合のそれらの混合物である。
・−aa−AA−
・−AA−aa−
・−aa1−AA−aa2−、または
・−AA1−aa−AA2−を表すことができ、
式中、aa、aa1、およびaa2は、独立して、場合によって置換された飽和または不飽和炭化水素ベース鎖を表し、AA、AA1、およびAA2は、独立して、場合によって置換されたアリーレンを表す。
→Xは、NHを表し、R5は、(C1〜C10)アルキルを表す化合物、
→Xは、Oを表し、R5は、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルキニル、またはalk1が(C1〜C3)アルキレンを表し、Cy1がフェニルを表す−alk1−Cy1を表す化合物。
・aは、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基を表し、
・bは、場合によって置換された飽和、不飽和、および/または芳香族炭素環または複素環基を表し、
・cは、alkおよびCyが上に定義したとおりであるalk−Cyを表すことが理解される。
R1、R2、R3、R4、n、およびYは、式Iに関して上に定義したとおりであり、Gは、−XHを表し、Xは、SまたはO、NHCOCF3またはNHR8であり、R8は、式Iに関して上に定義したとおりであり、Z0は、Zの前駆体である基であるか、あるいはZ0は、Zを表し、Zは、式Iに関して上に定義したとおりであり、Z0およびGは、フェニル核の2および3位にある,
と、式IIIの化合物
Gp−L−CO2R7 III
式中、R7およびLは、式Iに関して上に定義したとおりであり、Gpは、脱離基を表す
との反応を含む方法を行うことによって、調製することができる。
「Z0およびGはフェニル核の2または3位にある」という表現は、Z0またはGのいずれかが2位にあり、他方が3位にあることを意味する。より一般的には、2つの置換基が2および3位にある場合、置換基の1つが2位にあり、他方が3位にあることを意味する。
R7が水素原子である場合、この方法は、過剰の塩基の存在下で行うことができる。
を,式(V)の化合物
CyB(OH)2 (V)
式中、基Cyは、1つまたは複数の置換基、たとえば1つまたは複数の上に定義した置換基Tを場合によって有する,
のアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸と反応させることによって得ることができる。
(π−CH2−)ZnBr または(π−CH2)ZnCl VII
式中、πは、上に定義したとおりである,
の化合物と反応させることによって得ることができる。
好ましくは、化合物VIIと化合物IVaとのモル比は、1から5、好ましくは1から4の範囲である。
反応温度は、好ましくは、15から50℃である。
反応溶媒は、好ましくは、極性非プロトン性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド(DMF)、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、またはジメトキシエタンなどのエーテル、あるいはそれらの混合物であり、DMF/THF混合物が好ましい。
パラジウム錯体は、触媒量、好ましくは、用いられる化合物VIIの量に対して0.01から0.1当量の割合で用いられる。
をヒドロキシルアミン塩と反応させる。
反応温度は、好ましくは、50から120℃、たとえば70から90℃である。
挙げることのできるヒドロキシルアミン塩は、塩酸塩または臭化水素酸塩である。
挙げることのできるアルカリ金属塩は、酢酸ナトリウムである。
通常、ヒドロキシルアミン塩と式VIIIの化合物とのモル比は、1から3、より好ましくは1から2の範囲である。
酢酸ナトリウムの量は、好ましくは、用いられる化合物VIIIの量に対して、1から5モル当量、より好ましくは2から3モル当量の範囲である。
用いることのできる溶媒は、たとえばエタノールなどのC1〜C4低級アルカノールである。
を式IXの化合物
(C6H5)3P+CR10R11H,Br- IX
式中、R10およびR11は上に定義したとおりである,
と反応させる。
好ましい一実施形態によれば、塩基は、NaHなどのアルカリ金属水素化物である。
反応温度は、−10から+15℃、たとえば0から10℃の範囲である。
化合物IXと化合物VIIIとのモル比は、好ましくは1から5、たとえば1から3、好ましくは1から2の範囲である。
この反応は、NaOHまたはKOHなどの強無機塩基を用いて、R7がアルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す式Iの化合物を鹸化することによって行うことができる。
この反応は、好ましくは、水との混合物として水混和性溶媒、たとえばメタノールまたはエタノールなどのC1〜C4低級アルカノール中で行われる。
塩基は、好ましくは、用いられる式Iのエステルの量に対して、1から5当量の割合で用いられる。
溶媒は、好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒である。
例示として、ヨウ化アルキルと、R1およびR2が水素原子である式Iの出発化合物とのモル比は、1から10、好ましくは3から8の範囲である。
必要な塩基の量は、好ましくは、式Iの出発化合物に対して、1から5当量の範囲である。
この塩基は、有利には、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物である。
この反応は、通常、0°から100℃、たとえば20から60℃の温度で行われる。
・H2圧力は1.5から5バール
・触媒は5から10%パラジウム−活性炭
・溶媒はC1〜C4低級アルカノール、たとえばエタノールなど
・反応温度は15から60℃である。
式IIの化合物
は、酸の存在下、40から180℃、または50から150℃、好ましくは70から130℃の温度で、式X
の対応する化合物を環化することによって調製することができる。
ポリリン酸と化合物Xとのモル量は、好ましくは、4から50当量の範囲である。
の対応する化合物を環化することによって得ることができる。
好ましくは、AlCl3と式XIの化合物とのモル比は、1から5、より好ましくは2から4の範囲である。
溶媒は、好ましくは、ジクロロメタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素である。
好ましくは、IClの量は、1から3当量、好ましくは1から2当量の範囲である。
反応温度は、50から120℃、たとえば80から100℃である。
この場合、40℃から180℃の温度で行うことが可能である。
反応溶媒は、好ましくは、トルエン、ベンゼン、またはキシレンなどの芳香族溶媒である。
反応溶媒は、好ましくは、テトラクロロメタン、クロロホルム、およびジクロロメタンから選択されたハロゲン化脂肪族炭化水素である。
反応温度は、好ましくは、15から35℃である。
臭素と式XVIの化合物とのモル比は、通常、1から1.5の範囲である。
有利に用いられるパラジウム錯体の例は、PdCl2(PPh3)2である。
この反応は、好ましくは、溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、またはジメトキシエタンなどのエーテル中で行われる。
1−アルキンと式XIXの化合物とのモル比は、1から3、より好ましくは1から2の範囲である。
有利には、CuIの量は、式XIXの化合物の量に対して、0.05から2当量の範囲である。
一般的な実施条件は、ウィティヒ反応の技法において推奨されているものである。
この反応は、有利には、エーテル/ジメチルスルホキシド混合物中で行われる。用いられる好ましいエーテルは、テトラヒドロフランである。
挙げることのできる水素化物の例は、水素化ナトリウムである。
臭化物XXIIIと化合物XXとのモル比は、通常、1から5、たとえば1から3である。
有利に用いられるこの反応の溶媒はピリジンであり、これも塩基として作用する。
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、またはジメトキシエタンなどのエーテルが溶媒として有利に用いられる。
水素化物およびトリイソプロピルシランチオールを−10℃から+10℃の温度で接触させ、化合物XXVIを添加した後、この反応媒体を50から150℃、好ましくは70から100℃の温度にする。
化合物XXVI、水素化物、およびシランチオールの量は、有利には、化学量論的量である。
酸化剤は、たとえばメタクロロ過安息香酸であり、反応媒体中、1から5、好ましくは1から3当量の割合で用いる。
溶媒は、好ましくは、四塩化炭素、ジクロロメタン、またはクロロホルムなどのハロゲン化脂肪族炭化水素である。
この反応は、有利には、−10℃から+10℃の温度で行う。
a)式XXVIIの化合物を、塩化アンモニウムの存在下、鉄(0)と反応させるステップ、および
b)次いで、生じた化合物を、酢酸媒体中、無水トリフルオロ酢酸と反応させるステップを含む方法を行うことによって調製できる。
塩化アンモニウムの量に関しては、好ましくは、式XXVIIの化合物の量に対して、0.1から1当量の範囲である。
反応温度は、有利には、40から120℃、たとえば50から90℃である。
溶媒は、好ましくは、水とC1〜C4低級アルカノールの混合物からなる。
例として、水とエタノールの混合物が選択される。
反応温度は、有利には、−10℃から+10℃、たとえば−5から0℃の範囲である。
Cl−CO−CH2−ALK’ XXXII
と反応させる。
溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化脂肪族炭化水素から選択される。
反応温度は、25から100℃の範囲である。
式XXXIIの酸塩化物と式XXVIIIの化合物とのモル比は、通常、1から5、たとえば1から3の範囲である。
水素化ホウ素と式XXIXのケトンは、好ましくは、化学量論的量で用いられる。
の対応する化合物から、それらの化合物を塩化アルミニウムなどの強ルイス酸と反応させることによって調製することができる。
AlCl3と式XXXIIIの化合物とのモル比は、好ましくは、1から5、優先的に2から3の範囲である。
この反応は、有利には、50℃から120℃、たとえば90℃から110℃の温度で行われる。
無水トリフリック酸と式XXXIVの化合物とのモル比は、有利には、1から2当量の範囲である。
この反応は、好ましくは、−10℃から+15℃、たとえば−5℃から+5℃の温度で行われる。
Z0−ZnBr XXXVI
式中、Z0は、上に定義したとおりである,
と反応させる。挙げることのできるパラジウム錯体は、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムである。
1)式IIの化合物であって、
R1およびR2は、独立して水素原子、およびメチルなどのC1〜C6アルキル基から選択され、Z0は、I、Br、またはC1〜C10アルキル基を表し、Gは、−OH、−SH、−NH2、−OCH3、−NH−CO−CH3、−NH−CO−CF3を表す化合物
2)2,2−ジメチル−5−n−ヘキシル−6−ヒドロキシインダン−1−オン、
5−n−ヘキシル−6−ヒドロキシインダン−1−オン、
5−n−ヘキシル−6−メルカプトインダン−1−オン、
5−ヨード−6−メトキシインダン−1−オン、
5−ブロモ−6−アミノインダン−1−オン、
5−ブロモ−6−ヒドロキシインダン−1−オン、
2,2−ジメチル−5−n−ヘキシル−6−メトキシインダン−1−オン、および
5−ブロモ−6−トリフルオロメチルカルボニルアミノインダン−1−オン
から選択された式IIの化合物
3)式IVb2の化合物であって、
R1およびR2は、独立して水素原子、および−CH3などのC1〜C6アルキル基から選択され、Hal0は、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表し、LおよびR7は、上に定義したとおりであり、Hal0および−O−L−CO2R7は2または3位にあることが理解される化合物
4)R1およびR2は、水素原子であり、Hal0は、臭素またはヨウ素原子を表し、2位にあり、−O−L−CO2R7は、3位にある式IVb2の化合物
5)式XXVIIaの化合物であって、
R1およびR2は、水素原子、−CH3などの(C1〜C6)アルキル基を表し、Z0は、式IIに関して上に定義したとおりであり、G0は、NO2を表す化合物
6)5−ブロモ−6−ニトロインダン−1−オン
7)式XXの化合物であって、
8)5−メトキシ−6−トリフルオロメチルスルホニルオキシインダン−1−オン、5−メトキシ−6−ブロモインダン−1−オン、および5−ヒドロキシ−6−ブロモインダン−1−オンから選択された、式Iの化合物の調製における中間体化合物。
下記の実施例においてプロトンスペクトルを記録するために用いたNMR機器の周波数は、300MHzである。
sは1重線、dは2重線、tは3重線、qは4重線、sept.は7重線、mは多重線を表す。
m.p.は融点を表す。
実施例
ステップa:3−(3−ヘキサノイル−4−メトキシフェニル)プロパン酸エチル
塩化ヘキサノイル98ml(0.7mol)を、3−(4−メトキシフェニル)プロパン酸エチル70g(0.336mol)のジクロロメタン280ml溶液に滴加する。次いで、塩化アルミニウム89g(0.67mol)を少量ずつ加え、混合物を50℃で1時間加熱する。混合物を冷水に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発した後、黄色の液体を得て、その後、蒸留する。Bp0.4mmHg=160℃(74g、72%)
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):0.88(3H,m);1.21(3H,m);1.30(4H,m);1.64(2H,m);2.57(2H,m);2.92(4H,m);3.85(3H,s);4.10(2H,m);6.85(1H,m);7.27(1H,m);7.45(1H,m)。
3−(3−ヘキサノイル−4−メトキシフェニル)プロパン酸エチル61g(0.2mol)に、エタノール500mlの溶液として、NaBH4(7.6g、0.2mol)を少量ずつ添加する。混合物を80℃で1時間加熱する。室温で16時間後、混合物を真空下で濃縮し、飽和塩化ナトリウム溶液に注ぐ。生じた混合物をエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒の蒸発によって、収率94%で58gの生成物を得る。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):0.87(3H,m);1.22(3H,m);1.28(4H,m);1.69(1H,m);1.73(3H,m);2.56(3H,m);2.87(2H,m);3.81(3H,s);4.11(2H,m);4.80(1H,広幅m);6.78(1H,m);7.03(1H,m);7.11(1H,m)。
3−[3−(1−ヒドロキシヘキシル)−4−メトキシフェニル)プロパン酸エチル58g(0.188mol)、およびp−トルエンスルホン酸2.8g(14.7mmol)のトルエン500ml溶液を3時間加熱する。水−トルエン共沸混合物を、Dean−Stark装置を用いて除去する。冷却後、有機相を水で洗浄し、静置して相を分離し、乾燥(Na2SO4)する。真空下で溶媒を蒸発して、54.6g(100%)のオレンジ色の油を得る。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):0.92(3H,m);1.23(3H,m);1.40(4H,m);2.22(2H,m);2.58(2H,m);2.87(2H,m);3.81(3H,s);4.12(2H,m);6.02〜6.37(1H,m);6.58〜6.83(2H,m);7.00(1H,m);7.11〜7.30(1H,m)。
3−(3−ヘキシル−1−エニル−4−メトキシフェニル)プロパン酸エチル54.6g(0.188mol)を、加圧下(200バール)、エタノール150ml中、パラジウム−活性炭0.8gを用いて水素化する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発した後、45.7gの生成物を回収する(83%)。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):0.88(3H,m);1.24(3H,m);1.31(6H,m);1.55(2H,m);2.57(4H,m);2.87(2H,m);3.78(3H,s);4.12(2H,m);6.74(1H,m);6.88〜7.04(2H,m)
ステップe:3−(3−ヘキシル−4−メトキシフェニル)プロパン酸
ステップd)で得られた化合物45.7g(0.156mol)、エタノール300ml、水酸化カリウム13g(0.232mol)、および水150mlの混合物を、溶媒の還流点で75分間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣を水に溶解し、エーテルで抽出する。水相を酸性化し、その後、エーテルで抽出する。溶媒を濃縮して、結晶化する黄色の油を得る(36g、87%)。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):0.88(3H,m);1.30(6H,m);1.54(2H,m);2.56(2H,m);2.63(2H,m);2.87(2H,m);3.79(3H,s);6.75(1H,m);6.91〜7.04(2H,m)。
キシレン100mlに溶解した3−(3−ヘキシル−4−メトキシフェニル)プロパン酸18.5g(69.9mmol)を、80℃に加熱したポリリン酸100gおよびキシレン100mlの混合物に添加する。次いで、この混合物を135℃で1時間30分加熱する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機相の溶媒を乾燥(Na2SO4)し、蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製する(9g、52%)。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):0.88(3H,m);1.31(6H,m);1.57(2H,m);2.66(4H,m);3.03(2H,m);3.84(3H,s);7.13(1H,s);7.21(1H,s)。
5−ヘキシル−6−メトキシインダン−1−オン5.6g(22.7mmol)、塩化アルミニウム9.4g、およびトルエン125mlを15分間還流する。この混合物を水に注入し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発する。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製する(4.5g、85%)。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):0.88(3H,m);1.32(6H,m);1.65(2H,m);2.67(4H,m);3.03(2H,m);5.54(1H,s);7.15(1H,s);7.21(1H,s)。
エタノール15mlに溶解した4−ブロモ酪酸エチル3.6mlを、エタノール45ml中のナトリウムエトキシド(1.6g、0.0233mol)および5−ヘキシル−6−ヒドロキシインダン−1−オン(4.5g、0.0194mol)の混合物に添加する。反応媒体を、還流で5時間加熱する。この混合物を水に注入し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発する(5.9g、60%)。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):0.88(3H,m);1.25(3H,m);1.31(6H,m);1.59(2H,m);2.13(2H,m);2.51(2H,m);2.67(4H,m);3.02(2H,m);4.01(2H,m);4.14(2H,m);7.10(1H,s);7.21(1H,s)。
エタノール70ml、水酸化カリウム2.7g(0.048mol)、4−(6−ヘキシル−3−オキソインダン−5−イルオキシ)酪酸エチル5.9g(0.017mol)、および水35mlを、溶媒の還流点で90分間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣を水に加え、エーテルで抽出する。水相を酸性化し、その後、エーテルで抽出する。溶媒を濃縮して、3.6gの生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ(80/20 クロロへキサン/酢酸エチル)で精製する。粗生成物1.5g。ヘキサンから再結晶して、1.3g、m.p.88℃、24%を得る。
1H NMR−DMSO−δ(ppm):0.84(3H,m);1.27(6H,m);1.53(2H,m);1.95(2H,m);2.40(2H,m);2.60(4H,m);2.97(2H,m);4.02(2H,m);7.02(1H,s);7.33(1H,s);12.13(1H,広幅s)。
4−[3−メチレン−6−ヘキシルインダン−5−イルオキシ]酪酸エチル
臭化メチルトリフェニルホスフェート5.4g(15.3mmol)を、カリウムtert−ブトキシド1.75g(14.9mmol)のテトラヒドロフラン20ml懸濁液に添加する。この反応媒体を25℃で1時間攪拌し、その後、0℃に冷却する。4−(6−ヘキシル−3−オキソインダン−5−イルオキシ)酪酸エチル4.5g(12.9mmol)溶液を添加する。この混合物を25℃で16時間攪拌し、水に注入し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮する(油)。フラッシュクロマトグラフィ(80/20 ヘプタン/酢酸エチル)によって精製し、オレンジ色の油を得る(3.5g、79%)。
1H NMR−DMSO−δ(ppm):0.84(3H,m);1.16(3H,m);1.27(6H,m);1.48(2H,m);1.98(2H,m);2.45(4H,m);2.71(2H,m);2.78(2H,m);3.99(2H,m);4.06(2H,m);4.93(1H,m);5.42(1H,m);7.01(1H,s);7.04(1H,s)。
4−(3−メチレン−6−ヘキシルインダン−5−イルオキシ)酪酸
エタノール20ml、水酸化カリウム0.975mg(155mmol)、4−(3−メチレン−6−ヘキシルインダン−5−イルオキシ)酪酸エチル1.2g(35mmol)、および水10mlの混合物を、溶媒の還流点で5時間加熱する。エタノールを蒸発し、残渣を水に溶解し、不純物をエーテルで抽出する。水相を酸性化し、その後、エーテルで抽出する。溶媒を濃縮して、1.1gの生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ(50/50 ヘプタン/酢酸エチル)によって精製して、固体、m.p.90℃を得る(0.8g、72%)。
1H NMR−DMSO−δ(ppm):0.87(3H,m);1.31(6H,m);1.57(2H,m);2.12(2H,m);2.16(2H,m);2.63(4H,m);3.22(2H,m);4.07(2H,m);6.14(1H,m);6.80(1H,m);7.19(1H,s);7.26(1H,s)。
ステップa:5−ヘキシル−6−メトキシ−2,2−ジメチルインダン−1−オン
ジメチルホルムアミド20mlに溶解した5−ヘキシル−6−メトキシインダン−1−オン5g(0.02mol)を、水素化ナトリウム1.8g(0.04mol)のジメチルホルムアミド20ml懸濁液に25℃で滴加する。混合物をこの温度で15分間攪拌し、次いで、温度を30℃未満に維持しながら、ヨウ化メチル11.4g(0.1mol)を添加する。この反応媒体を25℃で16時間攪拌する。さらに0.9g(0.0375mol)の水素化ナトリウムを添加し、15分後、ヨウ化メチル11.4g(0.1mol)を添加し、混合物を25℃で2時間攪拌する。その後、混合物を50℃で1時間加熱する。それを水に注入し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、その後、減圧下で蒸発する。得られたオレンジ色の油をフラッシュクロマトグラフィで精製する(ジクロロメタン、3.54g、65%)。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):0.97(3H,m);1.30(6H,s);1.41(6H,m);1.67(2H,m);2.74(2H,m);2.98(2H,s);3.93(3H,s);7.22(1H,s);7.34(1H,s)。
5−ヘキシル−6−メトキシ−2,2−ジメチルインダン−1−オン1.93g(7mmol)、塩化アルミニウム2.84g(21mmol)、およびトルエン40mlを、還流で15分間加熱する。この混合物を水に注入し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発する。残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製する(ジクロロメタン、2.8g、90%)。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):0.88(3H,m);1.21(6H,s);1.33(6H,m);1.64(2H,m);2.67(2H,m);2.88(2H,s);5.73(1H,広幅s);7.16(1H,s);7.19(1H,s).
ステップc:4−(6−ヘキシル−2,2−ジメチル−3−オキソインダン−5−イルオキシ)酪酸エチル
5−ヘキシル−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルインダン−1−オン1.3g(5mmol)、アセトン40ml、および炭酸セシウム2.5g(7.5mmol)の混合物を、56℃で30分間加熱する。4−ブロモ酪酸エチル1.46g(7.5mmol)を滴加し、次いで、混合物を還流で7時間加熱する。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):0.88(3H,m);1.20(6H,s);1.25(3H,m);1.32(6H,m);1.58(2H,m);2.13(2H,m);2.51(2H,m);2.64(2H,m);2.87(2H,s);4.02(2H,m);4.14(2H,m);7.09(1H,s);7.15(1H,s)。
4−(6−ヘキシル−2,2−ジメチル−3−オキソインダン−5−イルオキシ)酪酸
エタノール60ml、水酸化カリウム0.4g(7.2mmol)、4−(6−ヘキシル−2,2−ジメチル−3−オキソインダン−5−イルオキシ)酪酸エチル1.8g(4.8mmol)、および水20mlの混合物を、溶媒の還流点で2時間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣を水に加え、エーテルで抽出する。水相を酸性化し、その後、エーテルで抽出する。溶媒を濃縮して、1.46gの生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ(95/5 ジクロロメタン/メタノール)で精製する。1.18g、m.p.82℃、71%。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):0.88(3H,m);1.21(6H,s);1.31(6H,m);1.58(2H,m);2.15(2H,m);2.59(2H,m);2.64(2H,m);2,88(2H,s);4.04(2H,m);7.11(1H,s);7.16(1H,s)。
N.B:酸H認めず。
4−[6−ヘキシル−3−(ヒドロキシイミノ)−5−インダニルオキシ]酪酸
85%エタノール3ml中の4−(6−ヘキシル−3−オキソ−5−インダニルオキシ)酪酸50mg(0.157mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩13mg(0.188mmol)、および酢酸ナトリウム32mg(0.393mmol)の混合物を還流で1時間加熱する。冷却後、混合物を、氷冷水50mlに注入する。形成した固体を濾過により単離し、水で洗浄、乾燥して、予期された生成物26.3mg(50%)を得る。
ステップa:3−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)プロピオン酸
3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸(18g、0.1mol)、ICl(30g、0.18mol)、および酢酸(200ml)の混合物を、+90℃で4時間加熱する。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):2.63(t,2H);2.85(t,2H);3.84(s,3H);6.74(d,1H);7.14(dd,1H);7.62(d,1H)。
ポリリン酸(160g、1.63mol)を+80℃に予め加熱し、その後、3−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)プロピオン酸(10g、32.6mmol)を4回に分けて添加する。この反応物を+80℃で40分間攪拌する。次いで、氷および水の混合物(600g)を添加し、生じた混合物を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を、水、1Nの水酸化ナトリウム、および塩水で連続して洗浄し、乾燥(Na2SO4)する。Et2O/ペンタン(30ml/15ml)の混合物に蒸発残渣(7.0g)を粉砕して、茶色の粉末(3.6g)を得る。
融点=140℃
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):2.65〜2.72(m,2H);3.01〜3.09(m,2H);3.0(s,3H);7.09(s,1H);7.96(s,1H)。
AlCl3(10.66g、80.0mmol)を、トルエン(130ml)中の5−ヨード−6−メトキシインダン−1−オン(7.68g、26.66mol)混合物に添加する。
融点=260℃
1H NMR−DMSOd6−δ(ppm):2.53〜2.60(m,2H);2.91〜2.98(m,2H);6.99(s,1H);7.96(s,1H);10.65(s,OH)。
アセトン(60ml)中の6−ヒドロキシ−5−ヨードインダン−1−オン(6.36g、23.2mmol)、炭酸セシウム(15.12g、46.4mmol)、および4−ブロモ酪酸エチル(9.05g、46.4mmol)の混合物を、還流で1時間15分加熱する。
1H NMR−DMSOd6−δ(ppm):1.17(t,3H);1.99(m,2H);2.52(t,2H);2.57〜2.65(m,2H);2.95〜3.03(m,2H);4.06(q,2H);4.10(t,2H);7.04(s,1H);8.07(s,1H)。
0.5Nの臭化(シクロヘキシルメチル)亜鉛(1.42ml、0.708mmol)のTHF溶液を、DMF(3ml)中の4−(6−ヨード−3−オキソインダン−5−イルオキシ)ブタン酸エチル(250mg、0.644mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムII(23mg)の混合物に室温で添加する。
138gの予期された生成物を得る(収率60%)。
融点=130℃
1H NMR−DMSO d6−δ(ppm):0.77〜1.24(5H,m);1.37〜1.73(6H,m);1.95(2H,m)2.40(2H,m);2.52(2H,m);2.58(2H,m);2.97(2H,m);4.01(2H,m);7.02(1H,s);7.27(1H,s);12.12(1H,s)。
ステップa:5−ブロモ−6−ニトロインダン−1−オン
発煙硝酸(166ml)を−15°に冷却し、5−ブロモインダン−1−オン(25g、0.118mol)を少しずつ添加する。−10℃から−15℃で4時間30分攪拌した後、反応物を氷冷水(1600ml)に注入する。
融点=130℃
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):2.75〜2.82(m,2H);3.18〜3.25(m,2H);7.89(s,1H);8.10(s,1H)。
1−へキシン(7.3g、89.5mmol)を、室温、窒素下、反応混合物の温度が40℃を超えない速度で、THF(72ml)中の5−ブロモ−6−ニトロインダン−1−オン(15.3g、59.7mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムII(0.83g、1.19mmol)、CuI(1.14g、5.97mmol)、およびトリエチルアミン(14.8ml)の混合物に添加する。35から40℃で1時間攪拌した後、触媒(0.83g)およびCuI(1.14g)を添加し、混合物を35℃から40℃でさらに1時間30分攪拌する。
この混合物をエーテルに注入し、不溶物を濾過し、濾液を濃縮、蒸発残渣をアルミナのクロマトグラフィで精製する(8.2g、収率53%)。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.93(t,3H);1,39〜1.70(m,4H);2.44〜2.52(m,2H);2.72〜2.80(m,2H);3.13〜3.21(m,2H);7.64(s,1H);8.24(s,1H)。
エタノール(97ml)および水(32ml)中の5−へキス−1−イニル−6−ニトロインダン−1−オン(8.2g、31.8mmol)、NH4Cl(0.84g)、およびFe(8.88g、0.159mol)の混合物を、還流で45分間加熱する。
濃縮乾燥した後、残渣をエーテルに溶解し、不溶物を濾過する。濾液を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濃縮する。ヘプタンに分散して、固体を得る(6.2g、収率86%)。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.95(t,3H);1.41〜1.68(m,4H);2.50(t,2H);2.59〜2.67(m,2H);2.92〜3.00(m,2H);4.25(広幅s,2H);6.99(s,1H);7.33(s,1H)。
無水トリフルオロ酢酸(6.88g、32.7mmol)を、0℃から5℃に冷却したトリフルオロ酢酸(37ml)中の6−アミノ−5−へキス−1−イニルインダン−1−オン(6.2g、27.3mmol)の混合物に滴加する。この反応物を0から5℃で1時間30分攪拌し、その後、氷冷水に注入する。沈殿物を吸引により濾過し、水で洗浄、その後、エーテルに溶解し、乾燥(Na2SO4)する。蒸発残渣をヘプタンに分散して、固体を得る(6.74g、収率76%)。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.96(t,3H);1.40〜1.71(m,4H);2.55(t,2H);2.67〜2.76(m,2H);3.04〜3.13(m,2H);7.53(s,1H);8.64(s,1H);8.82(広幅s,NH)。
アセトン(84ml)中の2,2,2−トリフルオロ−N−(6−へキス−1−イニル−3−オキソインダン−5−イル)アセトアミド(2.8g、8.66mol)、ブロモ酢酸メチル(5.3g、34.64mmol)、K2CO3(4.7g、34.64mmol)、およびKI(1.44g、8.66mmol)の混合物を、還流で3時間加熱する。濃縮乾燥した後、残渣をエチルエーテルに溶解し、不溶物を濾過する。濃縮乾燥した濾液を、シリカのクロマトグラフィで精製する。薄茶色の油を得て、室温で結晶する(2.5g、収率73%)。
融点=80℃
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.93(t,3H);1.34〜1.65(m,4H);2.43(t,2H);2.69〜2.77(m,2H);3.09〜3.17(m,2H);3.75(s,3H);3.80(d,1H);5.00(d,1H);7.58(s,1H);7.87(s,1H)。
1H NMR−DMSO d6−δ(ppm):0.91(t,3H);1.37〜1.64(m,4H);2.51〜2.60(m,4H);2.85〜2.95(m,2H);3.92(s,2H);5.66(広幅s,NH);6.54(s,1H);7.37(s,1H)。
(6−ヘキシル−3−オキソインダン−5−イルアミノ)酢酸
実施例48の誘導体(0.26g、0.91mmol)のエタノール(50ml)溶液を、10%Pd/C(26mg)の存在下、H2(3バール)で処理する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルから結晶する(0.15g、収率57%)。
融点=144℃
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.89(t,3H);1.23〜1.47(m,6H);1.58〜1.72(m,2H);2.58(t,2H);2.62〜2.70(m,2H);2.96〜3.05(m,2H);4.04(s,2H);5.99(広幅s,NH);6.82(s,1H);7.18(s,1H)。
[(6−へキス−1−イニル−3−オキソインダン−5−イル)メチルアミノ]酢酸
アセトン(45ml)中の実施例48の誘導体(1.37g、4.8mmol)、K2CO3(2.61g、19.2mmol)、およびCH3I(10.9g、76.8mmol)の混合物を、還流で5時間加熱する。CH3I(10.9g)を添加し、混合物を、一晩、50℃で攪拌する。CH3I(10.9g)を添加し、混合物を、還流でさらに4時間30分加熱する。CH3I(10.9g)、K2CO3(1.3g)、およびDMF(10ml)を添加し、混合物を、室温でさらに3日間攪拌する。次いで、反応媒体を濃縮乾燥し、残渣をエチルエーテルに溶解し、不溶物を濾過する。濾液を濃縮乾燥し、シリカのクロマトグラフィで精製する。薄茶色の油を得る(0.94g、収率62%)。
蒸発残渣を、ジイソプロピルエーテルに分散する(0.5g、55%)。
融点=160℃
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.93(3H,m);1.32〜1.71(4H,m);2.46(2H,m);2.69(2H,m);2.91(3H,s);3.03(2H,m);3.99(2H,s);7.37(1H,s);7.49(1H,s)。
[(6−ヘキシル−3−オキソインダン−5イル)メチルアミノ]酢酸
実施例50の誘導体(0.27g、0.91mmol)のエタノール(50ml)溶液を、10%Pd/C(27mg)の存在下、H2(3バール)で処理する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発した後、得られた固体を数回、沸騰ペンタンに溶解する。ペンタンを蒸発して、薄黄色の固体として予期された生成物を得る(80mg、収率30%)。
融点=70℃。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.88(3H,m);1.31(6H,m);1.64(2H,m);2.54〜2.87(4H,m+3H,s);3.06(2H,m);3.70(2H,s);7.32(1H,s);7.53(1H,s)。
ステップa:6−ヘキシル−3−オキソインダン−5−イル1,1,1−トリフルオロメタンスルホネート
ピリジン(10ml)中の5−ヘキシル−6−ヒドロキシインダン−1−オン(4.5g、19.4mmol)混合物を10℃に冷却し、その後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(6.01g、21.3mmol)をゆっくり添加する。室温で1時間攪拌した後、粗反応生成物を、32%HCl(15ml)および氷の混合物に注入する。エーテルで抽出した後、得られた有機相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濃縮する。蒸発残渣(7.08g)を、フラッシュクロマトグラフィ(10/90 酢酸エチル/ヘプタン)で精製する。6.57gの予期された生成物を得る(収率93%)。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.88(t,3H);1.23〜1.45(m,6H);1.57〜1.72(m,2H);2.71〜2.80(m,4H);3.10〜3.18(m,2H);7.43(s,1H);7.59(s,1H)。
NaH(ワセリン中60%、0.72g、18.0mol)のTHF(28ml)懸濁液を0℃に冷却し、その後、トリイソプロピルシランチオール(3.42g、18.0mmol)のTHF(28ml)溶液を添加する。0℃で30分間攪拌した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.6g)を添加し、続いて、上記トリフレート(6.54g、18.0mmol)のベンゼン(57ml)溶液を添加する。次いで、この反応混合物を、還流で2時間30分加熱する。それを冷却し、氷に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)する。蒸発による粗生成物(10.0g)をシリカのフラッシュクロマトグラフィ(5/95 酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、5.17gの予期されたシリル生成物を得る(収率71%)。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.88(t,3H);1.05(d,18H);1.19〜1.45(m,9H);1.56〜1.69(m,2H);2.62〜2.69(m,2H);2.91〜2.99(m,2H);3.01〜3.08(m,2H);7.27(s,1H);7.79(s,1H)。
融点=100℃
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.89(t,3H);1.26〜1.46(m,6H);1.56〜1.69(m,2H);2.62〜2.74(m,4H);3.02〜3.08(m,2H);3.39(s,SH);7.25(s,1H);7.64(s,1H)。
アセトン(4ml)中の上記チオール(0.3g、1.2mmol)、Cs2CO3(0.41g、1.26mmol)、および4−ブロモ酪酸エチル(0.259g、1.33mmol)の混合物を55℃で2時間加熱する。粗反応生成物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)する。蒸発残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィ(95/5 ヘプタン/酢酸エチル)で精製する。0.37gの予期された生成物を得る(収率85%)。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.88(m,3H);1.24(t,3H);1.25〜1.45(m,6H);1.61(m,2H);1.97(m,2H);2.46(t,2H);2.66(m,2H);2.75(m,2H);2.99(t,2H);3.06(m,2H);4.13(q,2H);7.26(s,1H);7.60(s,1H)。
ステップcの生成物(50mg、0.137mmol)、KOH(12mg、0.214mmol)、水(0.5ml)、およびメタノール(1ml)の混合物を、室温で一晩攪拌する。この粗反応生成物を水で希釈し、その後、1NのHClで酸性化する。沈殿物を吸引によって濾過し、減圧下で乾燥(P2O5)する。35mgの予期された生成物を得る(収率76%)。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.88(3H,m);1.19〜1.47(6H,m);1.61(2H,m);1.98(2H,m);2.53(2H,m);2.68(2H,m);2.76(2H,m);2.91〜3.15(4H,m);7.25(1H,s);7.61(1H,s)。
4−(6−ヘキシル−3−オキソインダン−5−スルホニル)酪酸
実施例51の生成物(0.1g、0.276mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液を0℃に冷却し、その後、m−クロロ過安息香酸(0.149g、70%純粋、0.60mmol)を添加する。反応混合物を0℃で30分間、次いで、室温で2時間30分攪拌する。不溶物を濾過する。濾液を重炭酸ナトリウム水溶液、次いで、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)する。0.104g(収率95%)のスルホニル生成物を、油の形態で得る。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.88(m,3H);1.22(t,3H);1.27〜1.38(m,4H);1.44(m,2H);1.70(m,2H);1.99(m,2H);2.44(t,2H);2.74(m,2H);3.05(m,2H);3.15〜3.27(m,4H);4.09(q,2H);7.49(s,1H);8.39(s,1H)。
融点=100℃
1H NMR−DMSO−d6−δ(ppm):0.86(3H,m);1.19〜1.47(6H,m);1.52〜1.80(4H,m);2.33(2H,m);2.69(2H,m);3.01(2H,m);3.17(2H,m);3.37(2H,m);7.75(1H,s);8.03(1H,s);12.18(1H,広幅s)。
ステップa:3−へキス−1−イニル−4−メトキシベンズアルデヒド
THF(25ml)中の3−ヨード−4−メトキシベンズアルデヒド(5.2g、20mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.29g)、CuI(0.38g、2mmol)、およびトリエチルアミン(5ml)の混合物を+10℃に冷却し、その後、1−へキシン(3.5ml、30.5mmol)を添加する。冷却浴を除去し、反応混合物の温度を+30℃にゆっくり上げ、その後、ゆっくり下げる。添加終了の3時間後、粗反応生成物を濃縮乾燥し、得られた残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィ(15/85 酢酸エチル/ヘプタン)で精製する。4.1g(収率95%)の予期された生成物を得る。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.94(t,3H);1.41〜1.67(m,4H);2.47(t,2H);3.94(s,3H);6.96(d,1H);7.77(dd,1H);7.89(d,1H);9.83(s,1H)。
ステップaの生成物(6.6g、30.46mmol)、臭化カルボキシエチルトリフェニルホスホニウム(15.2g、33.6mmol)、THF(30ml)、およびDMSO(50ml)の混合物を+5℃に冷却し、その後、NaH(ワセリン中60%、2.92g、73.0mmol)を2回に分けて添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌し、+5℃に冷却、その後、水200mlを加えて加水分解する。1Nの水酸化ナトリウムを添加して、水相を塩基性化し、エーテルで抽出、35%の塩酸を添加してpH1に酸性化し、その後、エーテルで抽出する。生じたエーテル相を水で洗浄、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。得られた残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィ(50/50 酢酸エチル/ヘプタン)にかけ、予期された生成物(5.15g、収率62%)を得る。
融点=102℃
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.94(t,3H);1.41〜1.67(m,4H);2.46(t,2H);3.26(d,2H);3.86(s,3H);6.14(dt,1H);6.40(d,1H);6.78(d,1H);7.22(dd,1H);7.41(d,1H)。
エタノール(120ml)中のステップbの生成物(4.5g、16.52mmol)および10%Pd/C(0.45g)の混合物を、H2(3バール)で処理する。Hyflowで濾過した後、濾液を濃縮乾燥する(4.58g)。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.88(t,3H);1.23〜1.42(m,6H);1.48〜1.62(m,2H);1.86〜1.99(m,2H);2.36(t,2H);2.56(t,2H);2.59(t,2H);3.79(s,3H);6.75(d,1H);6.94(s,1H);6,95(d,1H)。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.87(t,3H);1.21〜1.39(m,6H);1.49〜1.62(m,2H);2.04〜2.15(m,2H);2.56〜2.64(m,4H);2.86(t,2H);3.84(s,3H);6.99(s,1H);7.44(s,H)。
ステップd:6−ヘキシル−7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン
トルエン(86ml)中のステップcで得られた生成物(4.3g、16.45mmol)およびAlCl3(5.48g、41.1mmol)の混合物を、還流で30分間加熱する。この混合物を+5℃に冷却し、その後、氷冷水(200ml)で加水分解する。相を静置することによって分離した水相を、エチルエーテルで2回抽出する。合わせた有機相を、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、その後、濃縮する。得られた固体残渣(4.22g)を、シクロヘキサンから再結晶する。3.95gの予期された生成物を得る。
融点=125℃
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.86(t,3H);1.22〜1.44(m,6H);1.56〜1.69(m,2H);2.04〜2.15(m,2H);2.63(t,2H);2.65(t,2H);2.85(t,2H);6.99(s,1H);7.74(s,1H)。
アセトン(2ml)中のステップdの生成物(100mg、0.406mmol)、K2CO3(120mg、0.88mmol)、KI(触媒)、および4−クロロ酪酸メチル(140mg、1.02mmol)の混合物を、還流で8時間加熱する。次いで、1Nの水酸化ナトリウム(2ml)を添加し、混合物を60℃で2時間加熱する。反応混合物を水に注入し、pH1に酸性化し、その後、エチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、濃縮する。得られた残渣をシクロヘキサンから再結晶し、予期された生成物を得る(40mg)。
融点=81℃
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.87(3H,m);1.12〜1.43(6H,m);1.53(2H,m);2.09(2H,m);2.37〜2.68(4H,m);2.85(2H,m);3.23(2H,m);3.59(2H,m);4.03(2H,m);6.99(1H,s);7.40(1H,s)。
ステップa:N−(6−ブロモ−3−オキソインダン−5−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
エタノール(90ml)および水(30ml)中の6−ニトロ−5−ブロモ−1−インダノン(15.0g、58.6mmol)、鉄(16.36g、292.9mmol)、およびNH4Cl(1.56g、29.3mmol)の混合物を、還流で1時間加熱する。反応混合物を熱いまま濾過し、不溶物を沸騰エタノールで完全に洗浄する。濃縮して乾燥した後、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)する。濃縮後に、予期された生成物を得る(9.3g、収率70%)。
融点=220℃
1H NMR−DMSO d6−δ(ppm):2.54(m,2H);2.92(m,2H);5.49(s,NH2);6.98(s,1H);7.62(s,1H)。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):2.74(m,2H);3.14(m,2H);7.79(s,1H);8.57(s,1H)。
塩化4−フルオロベンジル亜鉛をTHF中の0.5M溶液(7.5ml、3.75mmol)として、DMF(5ml)中のステップaの生成物(0.365g、1.13mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムII(40mg)の混合物に滴加する。室温で15時間攪拌した後、反応混合物を氷冷水(100ml)に注入する。沈殿物を吸引により濾過し、水で洗浄、その後、塩化メチレンに溶解する。不溶物を濾過する。濾液を乾燥(Na2SO4)し、その後、濃縮する。シリカのフラッシュクロマトグラフィ(2/1 ヘプタン/酢酸エチル)によって、予期されたカップリング生成物を得る(0.35g、収率88%)。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):2.73(m,2H);3.14(m,2H);4.02(s,2H);6.98〜7.15(m,4H);7.40(s,1H);7.64(広幅s,NH)、8.07(s,1H)。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):1.22(t,3H);1.92(m,2H);2.31(m,2H);2.72(m,2H);2.92(m,1H);3.09(m,2H);3.86(d,1H);3.96(d,1H);4.09(q,2H);4.23(m,1H);6.97〜7.13(m,4H);7.18(s,1H);7.55(s,1H)。
融点=144〜145℃
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):1.84(m,2H);2.29(t,2H);2.62〜2.69(m,2H);2.96〜3.02(m,2H);3.15(t,2H);3.86(s,2H);5.08(広幅s,NHおよびCO2H);6.90〜7.03(m,3H);7.05〜7.15(m,3H)。
4−[6−(4−フルオロフェニル)−3−オキソインダン−5−イルアミノ]酪酸
実施例63のステップaで得られた生成物(0.5g、1.55mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(46mg)、Na2CO3(0.33g、3.11mmol)、水(1.2ml)、トルエン(6.8ml)、およびp−フルオロフェニルボロン酸(0.24g、1.72mmol)の混合物を、還流で3時間加熱する。触媒(46mg)、Na2CO3(66mg)、およびp−フルオロフェニルボロン酸(48mg)を添加し、反応物を還流でさらに1時間攪拌する。エチルエーテルを添加した後、有機相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ(1/1 ヘプタン/酢酸エチル)によってガラス質の固体(0.59g)を得て、それをヘプタン/酢酸エチルの2/1混合物に分散し、0.37g(収率71%)の所望のカップリング生成物を得る。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):2.73〜2.80(m,2H);3.13〜3.20(m,2H);7.22〜7.27(m,2H);7.31〜7.38(m,2H);7.42(s,1H);7.84(広幅s,NH);8.53(s,1H)。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):1.19(t,3H);1.63〜1.79(m,2H);2.06〜2.31(m,2H);2.56(m,1H);2.74〜2.83(m,2H);3.18〜3.25(m,2H);3.80(m,1H);4.04(q,2H);7.09〜7.18(m,2H);7.25〜7.31(m,2H);7.52(s,1H);7.59(s,1H)。
融点=148〜150℃
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):1.89(m,2H);2.40(t,2H);2.65〜2.72(m,2H);3.00〜3.06(m,2H);3.18(t,2H);6.96(s,1H);7.10〜7.18(m,3H);7.31〜7.39(m,2H)。
ステップa:3−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)プロパン酸エチル
臭素87.5gを、25℃で3時間かけて、3−(4−メトキシフェニル)プロパン酸エチル(113.9g、0.545mol)のクロロホルム900ml溶液に滴加する。この混合物を水に注入し、相を静置して有機相を分離し、10%ヒドロ亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥し、溶媒を蒸発した後、黄色の油を回収する(154g、98%)。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):1.22(3H,m);2.56(2H,m);2.85(2H,m);3.85(3H,s);4.11(2H,m);6.81(1H,m);7.09(1H;m);7.38(1H,m)。
3−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)プロパン酸エチル154g(0.535mol)を、水酸化カリウム45g(0.8mol)、メタノール600ml、および水300mlと混合する。この混合物を還流で3時間加熱し、その後、メタノールを蒸発する。得られた溶液をエーテルで洗浄し、水相を酸性化し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発する。白色固体(132.7g、96%)。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):2.64(2H,m);2.87(2H,m);3.86(3H,s);6.82(1H,m);7.10(1H,m);7.39(1H,m);11.17(1H,非常に広幅s)。
塩化チオニル102.4g(0.86mol)の溶液を、3−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)プロパン酸51.8g(0.2mol)のクロロホルム700ml溶液に添加する。この混合物を還流で4時間加熱し、その後、溶媒を蒸発する。53gを得る。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):2.92(2H,m);3.16(2H,m);3.87(3H,s);6.83(1H,m);7.10(1H,m);7.37(1H,m)。
塩化3−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)プロパノイル48g(0.18mol)を、ジクロロメタン500mlに溶解する。塩化アルミニウム72g(0.54mol)を少量ずつ添加する。反応媒体を2時間攪拌し、その後、水に注入し、静置して相を分離する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発する(39.8g)。生成物をエタノール中ですりつぶし、濾過し、乾燥する(25g、63%)。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):2.69(2H,m);3.05(2H,m);3.91(3H,s);7.17(1H,s);7.68(1H,s)。
塩化アルミニウム46.7g(0.35mol)を、5−ブロモ−6−メトキシインダン−1−オン28.3g(0.117mol)のトルエン500ml溶液に滴加する。反応混合物を還流で15分間加熱し、その後、水に注入し、静置して相を分離する(わずかに可溶性の生成物)。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):2.69(2H,m);3.06(2H,m);5.73(1H,s);7.33(1H,s);7.63(1H,s)。
5−ブロモ−6−ヒドロキシインダン−1−オン4.2g(0.0185mol)、アセトン150ml、および炭酸セシウム9g(0.0276mol)を、56℃で30分間加熱する。4−ブロモ酪酸エチル5.4g(0.227mol)を滴加し、その後、混合物を還流で7時間加熱する。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):1.25(3H,m);2.17(2H,m);2.57(2H,m);2.70(2H,m);4.09(2H,m);4.14(2H,m);7.16(1H,s);7.69(1H,s)。
4−(6−ブロモ−3−オキソインダン−5−イルオキシ)酪酸エチル1.2g(3.5mmol)、トルエン25ml、重炭酸ナトリウム溶液(1l当たり2mol)3.9ml、エタノール5ml、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸0.8g(42mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)77mg(0.007mmol)の混合物を、還流で2時間加熱する。この混合物を、水30ml、アンモニア水8ml、および炭酸ナトリウム溶液(1l当たり2mol)10mlの混合物に注入する。生じた混合物をエーテルで抽出し、乾燥し、蒸発した後、フラッシュクロマトグラフィ(98/2 ジクロロメタン/メタノール)で精製した1.4gの生成物を回収する(1.22g、84%)。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):1.23(3H,m);2.04(2H,m);2.36(2H,m);2.74(2H,m);3.11(2H,m);4.04(2H,m);4.10(2H,m);7.28(1H,s);7.39(1H,s);7.56〜7.85(4H,m)。
4−[3−オキソ−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)インダン−5−イルオキシ]酪酸エチル1.2g(3mmol)を、水酸化カリウム250mg(45mmol)、メタノール40ml、および水10mlと混合する。この混合物を還流で2時間加熱し、その後、メタノールを蒸発する。得られた溶液をエーテルで洗浄し、水相を酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発する。黄色の固体(0.95g)。この化合物をフラッシュクロマトグラフィ(98/2 ジクロロメタン/メタノール)で精製(0.56g、50%)。
1H NMR−CHCl3−δ(ppm):2.05(2H,m);2.42(2H,m);2.75(2H,m);3.11(2H,m);4.06(2H,m);7.28(1H,s);7.39(1H,s);7.55〜7.77(4H,m)
N.B.:酸H認められず。
実施例66のステップf)の中間体として得られた化合物から調製したさらなる実施例67から69を、下記の表Hに記載する。
6−ヒドロキシ−5−メトキシ−1−インダノン(1.5g、8.42mmol)のピリジン(4ml)懸濁液を0℃に冷却し、続いて、無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.6ml、9.51mmol、1.1当量)を添加する。この混合物を1時間攪拌し、その後、氷冷した2Nの塩酸に注入する。水相を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、乾燥、濃縮する。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):2.63〜2.79(2H,m);3.04〜3.22(2H,m);4.00(3H,s);7.06(1H,s);7.58(1H,s)。
臭化ヘキシル亜鉛をテトラヒドロフラン中の0.5N溶液(14ml、7mmol、1.63当量)として、DMF(20ml)中のステップaで得られた生成物(1.34g、4.32mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムII(110mg)の混合物に、窒素下、室温で迅速に添加する。
不溶物を濾過し、水相をエーテルで2回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥、濃縮する。
フラッシュクロマトグラフィ(20%EtOAc/ヘプタン)によって、ベージュ色の粉末の形態で、予期された生成物を得る(0.2g、収率19%)。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.76〜0.98(3 H,m);1.15〜1.41(4H,m);1.45〜1.71(4H,m);2.49〜2.74(4H,m);2.98〜3.17(2H,m);3.89(3H,s);6.83(1H,s);7.52(1H,s)。
トルエン(5ml)中のステップbで得られた生成物(0.2g、0.81mmol)およびAlCl3(0.27g、2.0mmol、2.5当量)の混合物を、浴中、100℃で2時間加熱する。この混合物を、濃塩酸およびジエチルエーテルを含む氷冷水に注入する。有機相をジエチルエーテルでさらに2回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥、濃縮する。ベージュ色の粉末を得る(0.14g)。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.76〜0.96(3H,m);1.16〜1.45(4H,m);1.48〜1.71(4H,m);2.54〜2.72(4H,m);2.96〜3.13(2H,m);6.74〜6.89(1H,広幅s);6.82(1H,s);7.55(1H,s)。
アセトン(2ml)中のステップcで得られた生成物(0.14g、0.60mmol)、4−ブロモ酪酸エチル(0.18g、0.92mmol、1.5当量)、および炭酸セシウム(0.30g、0.92mmol、1.5当量)の混合物を、還流で7時間加熱する。その後、混合物を水およびジエチルエーテルに注入する。水相をジエチルエーテルで2回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥、濃縮する。
融点=122℃。
1H NMR−CDCl3−δ(ppm):0.76〜0.97(3H,m);1.11〜1.92(8H,m);2.06〜2.29(2H,m);2.48〜2.73(6H,m);2.92〜3.12(2H,m);3.96〜4.24(2H,m);6.81(1H,s);7.52(1H,s)。
ES−=[M−H]
ES+=[M+H]
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