JP5566004B2 - アルコキシインダノン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
[1]
下記一般式(I)
(式中、Rは炭素数1〜6のアルコキシ基、nは1〜4の整数を示す)
で表されるアルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤を反応させた後、反応混合物に有機溶媒を添加して、アルカリ水溶液にて縮合剤を分解する、下記一般式(II)
(式中、各記号は前記と同義である)
で表されるアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
[2]
下記一般式(I)
(式中、Rは炭素数1〜6のアルコキシ基、nは1〜4の整数を示す)
で表されるアルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤を反応させた後、反応混合物に有機溶媒を添加して、アルカリ水溶液にて縮合剤を分解しながら、反応生成物を有機溶媒にて抽出し、抽出溶媒と同一の有機溶媒を使用して晶析精製する、下記一般式(II)
(式中、各記号は前記と同義である)
で表されるアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
[3]
下記一般式(I)
(式中、Rは炭素数1〜6のアルコキシ基、nは1〜4の整数を示す)
で表されるアルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤を反応させた後、反応混合物に有機溶媒を添加して、アルカリ水溶液にて縮合剤を分解しながら、反応生成物を有機溶媒にて抽出し、反応生成物を抽出した有機層をアルカリ水溶液で洗浄することにより副生成物を除去した後、抽出溶媒と同一の有機溶媒を使用して晶析精製する、下記一般式(II)
(式中、各記号は前記と同義である)
で表されるアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
[4]
前記縮合剤の使用量が前記アルコキシフェニルプロピオン酸誘導体に対して、重量比で2〜10倍である、上記[1]〜[3]のいずれか記載のアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
[5]
前記アルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と前記縮合剤との反応温度が0〜70℃である、上記[1]〜[4]のいずれか記載のアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
[6]
前記縮合剤の分解温度が0〜70℃である、上記[1]〜[5]のいずれか記載のアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
[7]
前記縮合剤がポリリン酸である、上記[1]〜[6]のいずれか記載のアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
[8]
前記有機溶媒が芳香族炭化水素である、上記[1]〜[7]のいずれか記載のアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
[実施例1]
冷却管と塩化カルシウム管、窒素導入管、メカニカルスターラー、温度計を備えた2L4口フラスコに、窒素気流下、85%リン酸450gを投入し、攪拌を開始した。そこへ、五酸化リン550gを徐々に仕込み、120℃にて攪拌して、1000gのポリリン酸を調製した。1時間攪拌後、冷却し、40℃になったところで、3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸(東京化成工業株式会社製)200gを仕込み、60℃にて攪拌した。2時間攪拌後、冷却し、40℃になったところで、トルエン435gを仕込み、さらに30℃まで冷却した後、70℃以下を保持するように、水282gと25%水酸化ナトリウム水溶液657gを滴下し、縮合剤を分解しながら抽出を行い、有機層を分離した。分離した水層へ、トルエン435gを仕込み、50℃に加熱し、再度抽出を行い、有機層を分離し、もう一つの2L4口フラスコに移した。得られた2つの有機層を合わせ、5%水酸化ナトリウム水溶液210gで洗浄を行った。さらに、10%食塩水と水で洗浄を行った。洗浄が終了した有機層からサンプリングした5,6−ジメトキシ−1−インダノン粗製品をHPLCで測定したところ、純度は99.55%であり、自己縮合2量体含量は0.01%であった。得られた有機層を減圧下、内液量が約730mLになるまでトルエンを蒸留した。得られた濃縮液に、活性炭2gを仕込み、65℃に加熱し、30分間攪拌後、濾過を行い、活性炭を除去した。さらに、得られた濾液を減圧下、内液量が約370mLになるまでトルエンを蒸留し、5,6−ジメトキシ−1−インダノンを晶析させた。さらに、氷水浴にて5℃まで冷却することにより晶析させ、濾過し、得られた結晶を乾燥した。微黄色結晶性粉末として、5,6−ジメトキシ−1−インダノン精製結晶を159.5g(収率87%)得た。得られた5,6−ジメトキシ−1−インダノンの精製品をHPLCで測定したところ、純度は99.99%以上であり、自己縮合2量体含量は0.01%以下であった。
HPLC条件
検出器:紫外線吸光光度計(測定波長:242nm)、
カラム:Inertsil ODS−3(4.6mmφ×250mm)、
移動相:アセトニトリル/メタノール=4/6)、
流量:1.0mL/min、
カラム温度:40℃
冷却管と塩化カルシウム管、メカニカルスターラー、温度計を備えた5L4口フラスコに、ポリリン酸(和光純薬工業株式会社製)1002gを投入し、攪拌を開始した。そこへ、3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸200gを仕込み、65℃にて攪拌した。30分間攪拌後、冷却し、30℃になったところで、7℃の冷水2500mLの滴下を開始した。およそ300mLの冷水を滴下したところで、温度が87℃まで急上昇した。その後、冷却し、70℃以下を保持するように冷水を滴下した。冷水滴下後、室温で30分間攪拌し、得られた反応混合物を、10l4口フラスコに移した。そこへ、トルエン2500mLを仕込み、50℃に加熱、抽出し、有機層を分離した。分離した有機層へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2500mLを仕込み、50℃に加熱し、洗浄を行った。さらに、食塩水と水で洗浄を行い、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下トルエンを蒸留乾固し、黄色固体として5,6−ジメトキシ−1−インダノンの粗製品168.2gを得た。得られた5,6−ジメトキシ−1−インダノンの粗製品をHPLCで分析したところ、純度は99.81%であり、自己縮合2量体含量は0.07%であった。次いで、得られた粗製品をシリカゲルと活性炭を使用して吸着脱色しアセトン/ヘキサンから再晶析後、さらに得られた再晶析品をエタノールから再晶析させ、得られた結晶を乾燥した。微黄色結晶性粉末として、5,6−ジメトキシ−1−インダノン精製結晶を118g(収率64%)得た。得られた5,6−ジメトキシ−1−インダノン精製品をHPLCで測定したところ、純度は実施例1で得た5,6−ジメトキシ−1−インダノン精製品と同等であった。
HPLC条件
検出器:紫外線吸光光度計(測定波長:242nm)、
カラム:Inertsil ODS−3(4.6mmφ×250mm)、
移動相:アセトニトリル/メタノール=4/6)、
流量:1.0mL/min、
カラム温度:40℃
(1)アルコキシインダノン誘導体の晶析精製における検討
所定量の自己縮合2量体を含む5,6−ジメトキシ−1−インダノン粗製品1gをトルエン1mLから再晶析精製し、得られた精製品を上記と同様にHPLCにて分析し、自己縮合2量体含量を求めた。
本実験における5,6−ジメトキシ−1−インダノン粗製品と精製品中の自己縮合2量体含量を下記の表1に示す。
検出器:紫外線吸光光度計(測定波長:242nm)、
カラム:Inertsil ODS−3(4.6mmφ×250mm)、
移動相:アセトニトリル/メタノール=4/6)、
流量:1.0mL/min、
カラム温度:40℃
表1の結果から明らかなように、トルエンでの再晶析精製における検討の結果、粗製品中の自己縮合2量体含量が高くなればなるほど、再晶析による自己縮合2量体の除去が困難となることが確認された。高純度のアルコキシインダノン誘導体の製造において、アルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤との反応の段階で、自己縮合2量体の生成を抑制することの重要性が確認された。
(2)縮合剤分解時のアルカリ水溶液の濃度とアルコキシインダノン誘導体の抽出分配比との関係
100mL4口フラスコにポリリン酸40gと3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸8gを仕込み、55〜65℃で2時間加熱し攪拌した。攪拌後、冷却し、下記の表2に従って所定量の水あるいは所定濃度の水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、温度50〜60℃において、トルエン20mLで抽出した。抽出分離後の水層及び有機層をHPLCにて定量分析し、5,6−ジメトキシ−1−インダノンの抽出の分配比(有機層中の5,6−ジメトキシ−1−インダノンの濃度/水層中の5,6−ジメトキシ−1−インダノンの濃度)を求めた。本実験における水酸化ナトリウム水溶液の濃度と使用量及び5,6−ジメトキシ−1−インダノンの抽出の分配比を下記の表2に示す。
検出器:紫外線吸光光度計(測定波長:242nm)、
カラム:Inertsil ODS−3(4.6mmφ×250mm)、
移動相:リン酸バッファー/メタノール=6/4)、
流量:1.0mL/min、
カラム温度:40℃
表2の結果から明らかなように、アルカリ水溶液の濃度を増加させるに従い、分配比が大きくなり、抽出が容易となることが確認された。即ち、従来法の水を使用して縮合剤を分解する場合は、縮合剤の使用量に対して水の使用量が体積比で数倍以上必要であったが、アルカリ水溶液を使用する場合は、縮合剤の使用量に対して体積比で1倍以下の使用量でもアルコキシインダノン誘導体を抽出する際の分配比を十分に大きくすることができることが確認された。また、分配比の向上によって抽出溶媒の使用量と抽出回数を低減にすることが可能であるため、従来法と比較して、容積効率を向上させることができる。
本実施の形態の製造方法によれば、アルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤を反応させてアルコキシインダノン誘導体を製造する方法において、工業的に優位性の高い容積効率を保持しながら、反応混合物を一定温度にコントロールすることが容易となり、アルコキシインダノン誘導体の自己縮合2量体の生成量をHPLC分析において0.03%以下に抑制することができる。さらに、生成したアルコキシインダノン誘導体の抽出液から晶析精製することによって高純度のアルコキシインダノン誘導体を効率よく製造できる。本実施の形態の製造方法は、特殊で高価な試薬や設備等を必要とせず、一般的な試薬類と製造設備にて効率良く高純度アルコキシインダノン誘導体を製造することができる工業的に極めて有利な方法である。
Claims (6)
- 前記縮合剤の使用量が前記アルコキシフェニルプロピオン酸誘導体に対して、重量比で2〜10倍である、請求項1〜3のいずれか1項記載のアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
- 前記縮合剤がポリリン酸である、請求項1〜4のいずれか1項記載のアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
- 前記芳香族炭化水素がトルエンである、請求項1〜5のいずれか1項記載のアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
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