KR101154722B1

KR101154722B1 - 알콕시인다논 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR101154722B1
Application number: KR1020107012965A
Authority: KR
Inventors: 데츠야 오오야마; 다카시 오노자와; 신 이케다; 요시노부 스즈키
Original assignee: 가부시키가이샤 디엔피 파인 케미칼 후쿠시마
Priority date: 2007-11-14
Filing date: 2008-11-14
Publication date: 2012-06-08
Also published as: KR20100086045A; JP5566004B2; EP2221290B1; EP2221290A4; WO2009063960A1; US8163962B2; JP2009120529A; CN101910102A; CN101910102B; US20100261935A1; EP2221290A1

Abstract

[과제] 본 발명은 공업적으로 우위성이 높은 용적 효율을 유지하면서, 양호한 효율로 고순도의 알콕시인다논 유도체를 제공한다.
[해결수단] 화학식 1(식 중, R은 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄)로 표시되는 알콕시페닐프로피온산 유도체와 축합제를 반응시킨 후, 반응 혼합물에 유기 용매를 첨가하고, 알칼리 수용액으로 축합제를 분해하는 화학식 2(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)로 표시되는 알콕시인다논 유도체의 제조 방법.
<도 1>

<도 2>

Description

알콕시인다논 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCTION OF ALKOXYINDANONE DERIVATIVES}

본 발명은 알콕시페닐프로피온산 유도체를 원료로 한 고순도의 알콕시인다논 유도체의 공업적으로 유리한 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 얻어지는 알콕시인다논 유도체는 인지증ㆍ알츠하이머병의 치료약인 염산도네페질의 제조 중간체로서 유용한 화합물이다.

실험실 스케일에서의 알콕시인다논 유도체의 합성법은 지금까지 여러 가지 보고가 행해져 있지만, 공업적 제조법에 대한 보고는 거의 알려져 있지 않다.

예를 들면, 비특허문헌 1에는 3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 1 g과 폴리인산 10 g을 온도 65 ℃에서 25 분 반응시키고, 냉수를 첨가 후, 디에틸에테르 또는 아세트산에틸로 추출하고, 추출 유기층을 10 ％ 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 에탄올로 정석(晶析) 정제함으로써 5,6-디메톡시-1-인다논 0.812 g(수율 90 ％)이 얻어진 것이 개시되어 있다. 그러나, 이 제조 방법에서 반응 시간을 70 분으로 연장하면 수율이 71 ％로 저하된 것도 보고되어 있다. 일반적으로 공업적 규모에서의 제조는 개개의 단위 조작에 시간이 걸리는 것이고, 불과 수십분에 반응을 종결시키는 조작은 곤란하기 때문에, 상기 문헌에 기재된 방법은 공업적으로 효율이 좋은 제조 방법이라고 하기는 어렵다.

또한, 특허문헌 1에는, 3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 300 g과 폴리인산 1500 g을 질소 분위기하에 온도 65 ℃에서 30 분 반응시키고, 냉각 후, 탈이온수 2000 mL를 서서히 첨가하여 실온에서 2 시간 교반 후, 클로로포름 600 mL로 6회 추출하고, 추출 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조 후에 여과하고, 여액을 감압하에 농축 건고(乾固)시킴으로써 5,6-디메톡시-1-인다논 170 g(수율 62 ％)이 얻어진 것이 개시되어 있다. 그러나, 이 제조 방법에서는 불과 170 g의 목적물을 취득하는 데에 약 3 L 이상의 반응 용기가 필요하여 용적 효율이 좋지 않다. 또한 추출 용매에 인체ㆍ환경에 대한 유해성이 높은 클로로포름을 사용하고 있기 때문에 공업화에는 어려움이 있다.

또한, 특허문헌 2에는, 1,2-디메톡시벤젠에 염화알루미늄 존재하에서 3-클로로프로피오닐클로라이드를 반응시켜 계 내에서 3-클로로-3',4'-디메톡시프로피오페논을 발생시킨 후, 진한 황산을 첨가하여 70 ℃에서 반응시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 5,6-디메톡시-1-인다논이 수율 40 ％로 얻어진 것이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법에서 사용하고 있는 실리카 겔 크로마토그래피는 시간이 걸리는 방법이고, 또한 수율이 낮다고 하는 문제도 있다.

비특허문헌 2에 따르면, 비특허문헌 1이나 특허문헌 1과 같은 폴리인산을 이용한 알콕시 화합물의 제조 방법은 특허문헌 2와 같은 염화알루미늄을 이용한 제조 방법과 비교하여 탈알킬화 반응이 발생하지 않는 이점이 있는 것이 알려져 있다. 따라서, 품질이 좋은 알콕시인다논 유도체를 얻기 위해서는 폴리인산이 효과적이다. 그러나, 상술한 바와 같이, 이 제조 방법은, 반응 시간이 25 내지 30 분으로 단시간이 아니면 고수율을 기대할 수 없거나, 폴리인산의 분해로 대량의 물을 필요로 하거나, 추출에 유해성이 높은 대량의 유기 용매를 필요로 한다. 따라서, 종래법에 의해 공업적 규모로 제조하는 경우에는, 사용 설비나 작업 공정이 증가하기 때문에 제조 효율이 나쁘다고 하는 문제점과, 대량의 유기 폐액이나 산 폐액이 생긴다고 하는 문제점이 있다.

비특허문헌 1: [J. Koo, J. Am. Chem. Soc., 75, 1891-1895(1953)]

특허 문헌 1: 일본 특허 공개 (평)11-92427호 공보

특허 문헌 2: 일본 특허 공개 (평)11-302216호 공보

비특허문헌 2: [일본 화학회편, 실험 화학 강좌, 18권, 유기 화합물의 반응 II(하), 205 내지 289(1958)]

본 발명자들은 화학식 1(도 1; 식 중, R은 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄)로 표시되는 알콕시페닐프로피온산 유도체와 축합제를 반응시켜 화학식 2(도 2; 식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)로 표시되는 알콕시인다논 유도체를 공업적 규모로 제조하는 방법을 검토한 결과, 그의 수율 및 품질에 현저히 영향을 미치는 불순물의 존재를 발견하였다.

그 불순물을 단리하여 구조 해석한 결과, 화학식 3(도 3; 식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)으로 표시되는 알콕시인다논 유도체의 자기(自己) 축합 2량체인 것이 판명되었다. 이 자기 축합 2량체는 알콕시인다논 유도체가 산에 의해 알돌 축합 반응을 일으켜 생성되는 것으로 생각된다. 이러한 불순물을 많이 포함하는 알콕시인다논 유도체는 의약품의 원료로서 사용하면 의약품 중의 불순물 그 자체가 되거나, 불순물 생성의 원인이 되기 때문에 바람직하지 않다. 이 문제의 해결 수단으로서는, 자기 축합 2량체를 제거하는 것을 생각할 수 있지만, 재정석이나 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등의 정제를 반복하는 것은 수율의 저하, 즉 제조 효율의 저하를 초래한다. 또한, 이들 정제 조작은 대량의 유기 폐액이나 사용 종료 후 실리카 겔 폐기물이 생기는 요인이 된다. 따라서, 자기 축합 2량체의 생성을 억제하여 과잉의 정제 조작을 필요로 하지 않는 공업적으로 우위(優位)인 알콕시인다논 유도체의 제조 방법이 절실히 요구된다.

비특허문헌 2에 있어서는, β-페닐프로피온산과 플루오로술폰산의 반응에 의해, 인다논와 함께 인다논의 자기 축합 2량체인 2-(1'-인다닐리덴)인다논이 많이 부생되는 것이 개시되어 있지만, 그러한 자기 축합 2량체를 억제하는 방법은 서술되어 있지 않다. 일반적으로, 알돌 축합 반응은 그의 기질 농도와 온도가 높을수록 반응 속도가 빨라진다. 따라서, 알콕시인다논 유도체의 자기 축합 2량체의 억제 방법으로서, 기질 농도가 묽은 조건에서 가능한 한 낮은 온도에서 실시하는 것이 효과적이라고 추정된다. 그러나, 공업적 규모에 의한 제조에서는 기질 농도를 묽게 하는 것은 용적 효율의 악화로 직결되므로 바람직하지 않다. 또한, 폴리인산 등의 축합제는 분해시에 발열량이 크기 때문에 내온(內溫) 제어가 곤란하다. 부가적으로, 냉각을 실시함으로써 반응액의 점성이 증가하고, 반응 장치의 열 교환 효율을 현저히 감소시키는 점에서 단순한 저온 냉매의 사용으로는 해결할 수 없다. 따라서, 종래부터의 제조 방법으로는, 고순도의 알콕시인다논 유도체를 공업적 규모로 효율적으로 제조하는 것은 곤란하다.

폴리인산 등의 축합제를 분해할 때에 발생하는 열량이 방대하여, 종래법에서는 축합제를 포함한 반응 혼합물에 다량의 물을 첨가하여 축합제를 분해하고 있다. 다량의 물 첨가(예를 들면, 폴리인산에 대하여 부피비로 약 7배)는 물 그 자체가 열을 흡수함으로써, 반응 혼합물의 온도 상승을 제어할 수 있다. 그러나, 다량의 물 첨가는 용적 효율이 나쁘기 때문에 공업적으로 우위인 방법이 아니다.

또한, 용적 효율을 향상시키기 위해서는, 반응 후의 용매 추출시의 분배비(유기층 중의 알콕시인다논 유도체의 농도/수층 중의 알콕시인다논 유도체의 농도)가 높은 것이 요구된다. 분배비 향상에는 축합제를 중화시키는 것이 효과적이지만, 중화는 발열을 수반하기 때문에 온도 제어를 어렵게 하는 요인이 된다. 즉, 고순도의 알콕시인다논 유도체를 공업적 규모로 제조하기 위해서는, 온도 제어의 용이성 및 높은 용적 효율을 양립시킬 수 있는 제조 방법이 필요하다.

상기 관점하에서 본 발명자들은 예의 검토한 결과, 자기 축합 2량체의 생성량이 반응 온도 및 축합제를 분해할 때의 온도에 의존하는 것이 판명되고, 그 온도를 어떤 일정 범위로 제어함으로써, 얻어지는 알콕시인다논 유도체 중의 자기 축합 2량체 함량을 감소시킬 수 있는 것을 발견하였다.

본 발명자들은 알콕시페닐프로피온산 유도체와 축합제를 반응시킨 후, 얻어진 반응 혼합물에 유기 용매를 첨가하여 전열(傳熱) 면적을 증가시키면서, 축합제를 알칼리 수용액에 의해 분해한 결과, 놀랍게도 공업적으로 우위성이 높은 용적 효율을 유지하면서 반응 혼합물을 일정 온도로 컨트롤하는 것이 용이해지고, 알콕시인다논 유도체의 자기 축합 2량체의 생성량을 종래법과 비교하여 대폭 감소시킬 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

[1] 화학식 1(식 중, R은 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄)로 표시되는 알콕시페닐프로피온산 유도체와 축합제를 반응시킨 후, 반응 혼합물에 유기 용매를 첨가하고, 알칼리 수용액으로 축합제를 분해하는 화학식 2(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)로 표시되는 알콕시인다논 유도체의 제조 방법.

[2] 화학식 1(식 중, R은 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄)로 표시되는 알콕시페닐프로피온산 유도체와 축합제를 반응시킨 후, 반응 혼합물에 유기 용매를 첨가하고, 알칼리 수용액으로 축합제를 분해하면서 반응 생성물을 유기 용매로 추출하고, 추출 용매와 동일한 유기 용매를 사용하여 정석 정제하는 화학식 2(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)로 표시되는 알콕시인다논 유도체의 제조 방법.

[3] 화학식 1(식 중, R은 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄)로 표시되는 알콕시페닐프로피온산 유도체와 축합제를 반응시킨 후, 반응 혼합물에 유기 용매를 첨가하고, 알칼리 수용액으로 축합제를 분해하면서 반응 생성물을 유기 용매로 추출하고, 반응 생성물을 추출한 유기층을 알칼리 수용액으로 세정함으로써 부생성물을 제거한 후, 추출 용매와 동일한 유기 용매를 사용하여 정석 정제하는 화학식 2(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)로 표시되는 알콕시인다논 유도체의 제조 방법.

[4] 상기 축합제의 사용량이 상기 알콕시페닐프로피온산 유도체에 대하여 중량비로 2 내지 10배인, 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 알콕시인다논 유도체의 제조 방법.

[5] 상기 알콕시페닐프로피온산 유도체와 상기 축합제와의 반응 온도가 0 내지 70 ℃인, 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 알콕시인다논 유도체의 제조 방법.

[6] 상기 축합제의 분해 온도가 0 내지 70 ℃인, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 알콕시인다논 유도체의 제조 방법.

[7] 상기 축합제가 폴리인산인, 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 알콕시인다논 유도체의 제조 방법.

[8] 상기 유기 용매가 방향족 탄화수소인, 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 알콕시인다논 유도체의 제조 방법.

본 발명에 따르면, 공업적으로 우위성이 높은 용적 효율을 유지하면서, 양호한 효율로 고순도의 알콕시인다논 유도체를 제조하는 것이 가능해진다.

이하, 본 발명을 실시하기 위한 최량의 형태(이하, 본 실시 형태)에 대하여 상세히 설명한다. 또한, 본 발명은 이하의 실시 형태로 한정되지 않고, 그 요지의 범위 내에서 다양하게 변형하여 실시할 수 있다.

본 실시 형태의 알콕시인다논 유도체의 제조 방법은, 화학식 1로 표시되는 알콕시페닐프로피온산 유도체와 축합제를 반응시킨 후, 반응 혼합물에 유기 용매를 첨가하고, 알칼리 수용액으로 축합제를 분해하는 방법이다.

화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3 중의 R로 표시되는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, n-부톡시기, iso-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, iso-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, n-헥실옥시기, iso-헥실옥시기, 1,1-디메틸프로폭시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로폭시기, 2-메틸부톡시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기이다.

본 실시 형태의 제조 방법에 있어서는, 화학식 1로 표시되는 알콕시페닐프로피온산 유도체와 축합제를 반응시키고, 화학식 2로 표시되는 알콕시인다논 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 축합제를 분해하기 전에 반응 혼합물에 유기 용매를 첨가하여 전열 면적을 증가시킴으로써 냉각 효율이 향상되고, 축합제 분해시의 온도를 0 내지 70 ℃의 범위로 용이하게 제어하는 것이 가능해진다. 결과로서, 화학식 3으로 표시되는 알콕시인다논 유도체의 자기 축합 2량체의 생성이 억제된다.

반응 혼합물에 첨가하는 유기 용매로서는, 방향족 탄화수소가 바람직하고, 그 중에서도 후술하는 추출 공정에서의 분배비가 양호해지는 경향이 있기 때문에, 톨루엔이 바람직하다.

또한, 본 실시 형태의 제조 방법에 있어서는 반응 후, 반응 혼합물에 알칼리 수용액을 첨가하여 축합제를 분해함으로써, 알칼리 수용액이 축합제의 산성도를 저하시키기 때문에, 축합제 분해시에서의 화학식 3으로 표시되는 알콕시인다논 유도체의 자기 축합 2량체의 생성을 더욱 억제할 수 있다.

또한, 알콕시인다논 유도체를 추출할 때의 분배비를 충분한 크기로 하기 위해서는, 종래법에서는 물을 사용하여 축합제를 분해하기 때문에, 축합제의 사용량에 대하여 부피비로 2배 이상의 물이 필요하였다. 그러나, 본 실시 형태의 제조 방법에 있어서는 물 대신에 알칼리 수용액을 이용하기 때문에, 축합제의 사용량에 대하여 부피비로 1배 이하의 알칼리 수용액으로 알콕시인다논 유도체를 추출할 때의 분배비를 충분한 크기로 할 수 있다. 따라서, 알콕시인다논 유도체의 추출에 요소되는 용액의 부피가 대폭 감소되기 때문에, 반응 용기의 용적 효율을 향상시킬 수 있고, 배치당 수량이 증가하여 제조 효율을 향상시키는 것이 가능해진다. 또한, 산 폐액의 배출량을 대폭 삭감시킬 수 있다고 하는 장점도 있다.

축합제의 분해에 이용하는 알칼리 수용액으로서는 특별히 한정되지 않지만, 저렴하기 때문에 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액이 바람직하다.

축합제의 분해에 이용하는 알칼리 수용액의 농도는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 10 내지 50 중량％이고, 보다 바람직하게는 15 내지 30 중량％이다. 알칼리 수용액 액의 농도가 10 중량％ 미만인 경우, 축합제의 사용량에 대하여 알칼리 수용액의 사용량이 부피비로 1배 이하이면, 추출에서의 분배비가 저하될 우려가 있다.

축합제를 분해할 때의 알칼리 수용액은, 반드시 원하는 농도로 미리 제조된 알칼리 수용액이 아닐 수도 있고, 반응 후의 용액에 물을 첨가한 후, 알칼리 수용액 또는 고체상의 알칼리를 수용액이 원하는 농도가 되도록 첨가할 수도 있다.

축합제의 분해에 사용하는 알칼리 수용액의 사용량은 알칼리의 종류나 농도에 따라서도 변할 수 있지만, 축합제의 사용량에 대하여 바람직하게는 부피비로 0.3 내지 2배이고, 보다 바람직하게는 0.4 내지 1.25배이다.

축합제의 분해 온도는 바람직하게는 0 내지 70 ℃이고, 보다 바람직하게는 30 내지 60 ℃이다. 반응 온도가 0 ℃ 미만이면, 추출에서의 분배비가 저하되기 때문에, 유기 용매의 사용량이 증가하여 용적 효율이 악화되는 경향이 있고, 70 ℃를 초과하면 알콕시인다논 유도체의 자기 축합 2량체의 생성이 증가하고, 목적물의 순도가 저하되는 경향이 있다.

본 실시 형태의 제조 방법에서 이용되는 축합제로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 폴리인산, 오산화인과 디에틸에테르로부터 얻어지는 폴리인산에틸에스테르, 오산화인과 메탄술폰산의 혼합물, 폴리인산과 옥시염화인의 혼합물, 오산화인과 디메틸술폭시드의 혼합물, 오산화인과 황산의 혼합물, 오산화인과 3급 아민의 혼합물 등을 들 수 있고, 그 중에서도 저렴하며 공업적으로 입수가 용이하기 때문에, 폴리인산이 바람직하다.

폴리인산으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 인산 농도가 바람직하게는 95 내지 125 중량％, 보다 바람직하게는 105 내지 125 중량％, 더욱 바람직하게는 110 내지 117 중량％인 폴리인산을 들 수 있다. 인산 농도가 95 중량％보다 저농도이면, 축합제로서의 활성이 낮아지기 때문에, 반응의 진행이 늦어지는 경향이 있고, 125 중량％보다 고농도이면, 점도가 너무 높아져서 취급이 곤란해지는 경향이 있다. 인산 농도가 105 내지 125 중량％이면, 반응의 진행도 적절하고, 취급도 용이해지는 경향이 있기 때문에 바람직하다.

폴리인산은 알콕시인다논 유도체의 제조 공정 중에 사용될 때 제조할 수도 있고, 예를 들면 시판되는 인산과 오산화인을 혼합하여 제조한 것이나, 인산을 가열 탈수시켜 제조한 것 등을 사용할 수 있다.

또한, 폴리인산으로서는 시판품을 이용할 수도 있고, 예를 들면 와코 준야꾸 고교 가부시끼가이샤 제조의 폴리인산을 사용할 수 있다.

축합제의 사용량은 알콕시페닐프로피온산 유도체에 대하여 중량비로 2 내지 10배이고, 보다 바람직하게는 4 내지 7배이다. 축합제의 사용량이 상기 범위를 초과하면 반응 후의 축합제의 분해에 대량의 알칼리 수용액을 필요로 하기 때문에, 용적 효율이 저하되는 경향이 있다. 한편, 축합제의 사용량이 상기 범위보다 작으면, 알콕시인다논 유도체의 자기 축합 2량체의 생성량이 증가하여, 목적물의 순도가 저하되는 경향이 있다.

알콕시페닐프로피온산 유도체와 축합제와의 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 70 ℃이고, 보다 바람직하게는 40 내지 60 ℃이다. 반응 온도가 0 ℃ 미만이면 반응 진행이 늦어지는 경향이 있고, 70 ℃를 초과하면 알콕시인다논 유도체의 자기 축합 2량체의 생성이 증가하여, 목적물의 순도가 저하되는 경향이 있다.

알콕시페닐프로피온산 유도체와 축합제의 반응 시간은 반응 온도에 따라서 적절하게 변화되지만, 바람직하게는 0.5 내지 10 시간, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2 시간이다.

또한, 본 실시 형태의 알콕시인다논의 제조 방법은, 화학식 1로 표시되는 알콕시페닐프로피온산 유도체와 축합제를 반응시킨 후, 반응 혼합물에 유기 용매를 첨가하고, 알칼리 수용액으로 축합제를 분해하면서 반응 생성물을 유기 용매로 추출하고, 추출 용매와 동일한 유기 용매를 사용하여 정석 정제할 수도 있다

축합제를 분해하면서 반응 생성물인 알콕시인다논 유도체를 유기 용매로 추출함으로써, 알콕시인다논 유도체와 축합제와의 반응이 억제되기 때문에, 알콕시인다논 유도체의 자기 축합 2량체의 생성을 더욱 억제할 수 있다. 추출 횟수로서는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 5회이고, 보다 바람직하게는 2 내지 3회이다.

또한, 본 실시 형태의 제조 방법에 있어서는, 반응 생성물을 추출한 유기층을 필요에 따라서 알칼리 수용액으로 세정함으로써 부생성물이나 원료 잔여물을 제거하여 정제할 수 있다. 이 때, 사용되는 알칼리 수용액은 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등을 사용할 수 있다.

유기층의 세정에 사용되는 알칼리 수용액의 농도는 바람직하게는 3 내지 50 중량％이고, 보다 바람직하게는 3 내지 25 중량％이다. 알칼리 수용액의 농도가 3 중량％ 미만이면 불순물을 충분히 제거할 수 없을 우려가 있다.

또한, 알칼리 수용액으로 세정한 후의 유기층은 추가로 물 또는 식염수로 세정하고, 유기층 중에 남은 알칼리나 그의 염을 제거하는 조작을 행할 수도 있다.

또한, 본 실시 형태의 제조 방법에 있어서는, 상기 추출 공정 후, 추출에 사용한 유기 용매와 동일한 유기 용매를 사용하여 알콕시인다논 유도체를 정석 정제할 수도 있다. 동일한 유기 용매를 이용함으로써, 사용 설비나 작업 공정을 감소시켜 제조 효율을 향상시키는 것이 가능해진다. 또한, 2종 이상의 유기 용매가 혼합되지 않기 때문에, 사용 후의 유기 용매를 정제 증류하여 재이용하는 것이 용이해지고, 유기 폐액의 배출량을 대폭 감소시키는 것이 가능해진다.

정석 정제의 방법으로서는, 예를 들면 추출한 유기층 중의 유기 용매를 증류 제거하고, 농축시킨 후 또는 농축시키면서 알콕시인다논 유도체를 정석시키는 방법 등을 사용할 수 있다. 추출한 유기층을 농축시키는 경우에는, 증류 후의 잔류분 중의 유기 용매가 추출 유기층 중에 포함되는 알콕시인다논 유도체의 조제품에 대하여, 부피비로 1 내지 10배, 바람직하게는 1 내지 3배가 될 때까지 농축시키고, 알콕시인다논 유도체를 정석시킨다. 잔류분 중의 유기 용매의 양이 3배를 초과하면 수율의 저하를 초래할 우려가 있고, 1배 미만이면 슬러리로서의 유동성이 부족하고, 취급이 곤란해질 우려가 있다.

또한, 정석 정제에 있어서는, 필요에 따라서 흡착제를 첨가하고, 여과로 흡착제를 제거하고 나서 정석시킬 수도 있다. 흡착제로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 활성탄, 활성 백토, 산성 백토, 실리카 겔 또는 알루미나 겔 등을 사용할 수 있다.

정석 온도로서는, 바람직하게는 -10 내지 40 ℃이고, 보다 바람직하게는 -5 내지 15 ℃이다. -5 ℃ 미만이면 목적물의 순도 저하를 초래할 우려가 있고, 15 ℃를 초과하면 목적물의 수율 저하를 초래할 우려가 있다.

본 실시 형태에 있어서 사용되는 출발 원료는 화학식 1(식 중, R은 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄)로 표시되는 알콕시페닐프로피온산 유도체이다. 상기 화합물은 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품으로부터 공지된 방법으로 제조할 수도 있다. 시판품으로서는, 예를 들면 도쿄 가세이 고교 가부시끼가이샤 제조의 3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 의해 얻어지는 알콕시인다논 유도체는, 예를 들면 일본 특허 제2578475호에 기재되어 있는 바와 같이, 자체 공지된 방법에 의해서 인지증ㆍ알츠하이머병의 치료약으로서 유용한 염산도네페질로 유도할 수 있다.

<실시예>

이하에 실시예를 나타내어 본 실시 형태를 보다 상세히 설명한다.

[실시예 1]

냉각관과 염화칼슘관, 질소 도입관, 메카니컬 교반기, 온도계를 구비한 2 L 4구 플라스크에 질소 기류하에서 85 ％ 인산 450 g을 투입하고, 교반을 개시하였다. 여기에 오산화인 550 g을 서서히 투입하고, 120 ℃에서 교반하여 1000 g의 폴리인산을 제조하였다. 1 시간 교반 후에 냉각시키고, 40 ℃가 되었을 때, 3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산(도쿄 가세이 고교 가부시끼가이샤 제조) 200 g을 투입하여 60 ℃에서 교반하였다. 2 시간 교반 후에 냉각시키고, 40 ℃가 되었을 때, 톨루엔 435 g을 투입하여 30 ℃까지 더 냉각시킨 후, 70 ℃ 이하를 유지하도록 물 282 g과 25 ％ 수산화나트륨 수용액 657 g을 적하하고, 축합제를 분해하면서 추출을 행하고, 유기층을 분리하였다. 분리한 수층에 톨루엔 435 g을 투입하고, 50 ℃로 가열하여 재차 추출을 행하고, 유기층을 분리하여 또 하나의 2 L 4구 플라스크로 옮겼다. 얻어진 2개의 유기층을 합하여 5 ％ 수산화나트륨 수용액 210 g으로 세정을 행하였다. 또한, 10 ％ 식염수와 물로 세정을 행하였다. 세정이 종료된 유기층으로부터 샘플링한 5,6-디메톡시-1-인다논 조제품을 HPLC로 측정한 결과, 순도는 99.55 ％이고, 자기 축합 2량체 함량은 0.01 ％였다. 얻어진 유기층을 감압하에, 내액량이 약 730 mL가 될 때까지 톨루엔을 증류하였다. 얻어진 농축액에 활성탄 2 g을 투입하고, 65 ℃로 가열하여 30 분간 교반 후, 여과를 행하여 활성탄을 제거하였다. 또한, 얻어진 여액을 감압하에, 내액량이 약 370 mL가 될 때까지 톨루엔을 증류시키고, 5,6-디메톡시-1-인다논을 정석시켰다. 또한, 빙수욕에서 5 ℃까지 냉각시킴으로써 정석시키고, 여과하여 얻어진 결정을 건조시켰다. 미황색 결정성 분말로서, 5,6-디메톡시-1-인다논 정제 결정을 159.5 g(수율 87 ％) 얻었다. 얻어진 5,6-디메톡시-1-인다논의 정제품을 HPLC로 측정한 결과, 순도는 99.99 ％ 이상이고, 자기 축합 2량체 함량은 0.01 ％ 이하였다. HPLC 조건 검출기: 자외선 흡광 광도계(측정 파장: 242 nm), 칼럼: 이너트실(Inertsil) ODS-3(4.6 mmφ×250 mm), 이동상: 아세토니트릴/메탄올=4/6), 유량: 1.0 mL/분, 칼럼 온도: 40 ℃

[비교예 1]

냉각관과 염화칼슘관, 메카니컬 교반기, 온도계를 구비한 5 L 4구 플라스크에 폴리인산(와코 준야꾸 고교 가부시끼가이샤 제조) 1002 g을 투입하고, 교반을 개시하였다. 여기에 3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 200 g을 투입하고, 65 ℃에서 교반하였다. 30 분간 교반 후에 냉각시키고, 30 ℃가 되었을 때, 7 ℃의 냉수 2500 mL의 적하를 개시하였다. 약 300 mL의 냉수를 적하하였을 때, 온도가 87 ℃까지 급상승하였다. 그 후에 냉각시키고, 70 ℃ 이하를 유지하도록 냉수를 적하하였다. 냉수 적하 후, 실온에서 30 분간 교반하고, 얻어진 반응 혼합물을 10 L 4구 플라스크로 옮겼다. 여기에 톨루엔 2500 mL를 투입하고, 50 ℃로 가열, 추출하여 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층에 포화 탄산수소나트륨 수용액 2500 mL를 투입하고, 50 ℃로 가열하여 세정을 행하였다. 또한, 식염수와 물로 세정을 행하고, 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 톨루엔을 증류 건고시켜 황색 고체로서 5,6-디메톡시-1-인다논의 조제품 168.2 g을 얻었다. 얻어진 5,6-디메톡시-1-인다논의 조제품을 HPLC에서 분석한 결과, 순도는 99.81 ％이고, 자기 축합 2량체 함량은 0.07 ％였다. 이어서, 얻어진 조제품을 실리카 겔과 활성탄을 사용하여 흡착 탈색시키고, 아세톤/헥산으로부터 재정석 후, 얻어진 재정석품을 에탄올로 추가로 재정석시키고, 얻어진 결정을 건조시켰다. 미황색 결정성 분말로서 5,6-디메톡시-1-인다논 정제 결정을 118 g(수율 64 ％) 얻었다. 얻어진 5,6-디메톡시-1-인다논 정제품을 HPLC에서 측정한 결과, 순도는 실시예 1에서 얻은 5,6-디메톡시-1-인다논 정제품과 동등하였다. HPLC 조건 검출기: 자외선 흡광 광도계(측정 파장: 242 nm), 칼럼: 이너트실 ODS-3(4.6 mmφ×250 mm), 이동상: 아세토니트릴/메탄올=4/6), 유량: 1.0 mL/분, 칼럼 온도: 40 ℃

[참고예 1 내지 4]

(1) 알콕시인다논 유도체의 정석 정제에서의 검토

소정량의 자기 축합 2량체를 포함하는 5,6-디메톡시-1-인다논 조제품 1 g을 톨루엔 1 mL로 재정석 정제하고, 얻어진 정제품을 상기와 동일하게 HPLC에서 분석하여 자기 축합 2량체 함량을 구하였다. 본 실험에서의 5,6-디메톡시-1-인다논 조제품과 정제품 중의 자기 축합 2량체 함량을 도 4에 나타내었다.

HPLC 조건 검출기: 자외선 흡광 광도계(측정 파장: 242 nm), 칼럼: 이너트실 ODS-3(4.6 mmφ×250 mm), 이동상: 아세토니트릴/메탄올=4/6), 유량: 1.0 mL/분, 칼럼 온도: 40 ℃

도 4의 결과로부터 분명한 바와 같이, 톨루엔에 의한 재정석 정제에서의 검토 결과, 조제품 중의 자기 축합 2량체 함량이 높아지면 높아질수록, 재정석에 의한 자기 축합 2량체의 제거가 곤란해지는 것이 확인되었다. 고순도의 알콕시인다논 유도체의 제조에 있어서, 알콕시페닐프로피온산 유도체와 축합제와의 반응의 단계에서 자기 축합 2량체의 생성을 억제하는 것에 대한 중요성이 확인되었다.

[참고예 5 내지 7]

(2) 축합제 분해시의 알칼리 수용액의 농도와 알콕시인다논 유도체의 추출 분배비와의 관계

100 mL 4구 플라스크에 폴리인산 40 g과 3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 8 g을 투입하고, 55 내지 65 ℃에서 2 시간 가열하여 교반하였다. 교반 후에 냉각시키고, 하기 표 2에 따라서 소정량의 물 또는 소정 농도의 수산화나트륨 수용액을 적하하고, 온도 50 내지 60 ℃에서 톨루엔 20 mL로 추출하였다. 추출 분리 후의 수층 및 유기층을 HPLC에서 정량 분석하고, 5,6-디메톡시-1-인다논의 추출 분배비(유기층 중의 5,6-디메톡시-1-인다논의 농도/수층 중의 5,6-디메톡시-1-인다논의 농도)를 구하였다. 본 실험에서의 수산화나트륨 수용액의 농도와 사용량 및 5,6-디메톡시-1-인다논의 추출 분배비를 도 5에 나타내었다.

HPLC 조건 검출기: 자외선 흡광 광도계(측정 파장: 242 nm), 칼럼: 이너트실 ODS-3(4.6 mmφ×250 mm), 이동상: 인산 완충액/메탄올=6/4), 유량: 1.0 mL/분, 칼럼 온도: 40 ℃

도 5의 결과로부터 분명한 바와 같이, 알칼리 수용액의 농도를 증가시킴에 따라서 분배비가 커지고, 추출이 용이해지는 것이 확인되었다. 즉, 종래법의 물을 사용하여 축합제를 분해하는 경우에는, 축합제의 사용량에 대하여 물의 사용량이 부피비로 수배 이상 필요하지만, 알칼리 수용액을 사용하는 경우에는, 축합제의 사용량에 대하여 부피비로 1배 이하의 사용량으로도 알콕시인다논 유도체를 추출할 때의 분배비를 충분히 크게 할 수 있는 것이 확인되었다. 또한, 분배비의 향상에 의해 추출 용매의 사용량과 추출 횟수를 감소시키는 것이 가능하기 때문에, 종래법과 비교하여 용적 효율을 향상시킬 수 있다.

상기 실시예, 비교예 및 참고예의 결과로부터 이하의 사항을 알 수 있다. 본 실시 형태의 제조 방법에 따르면, 알콕시페닐프로피온산 유도체와 축합제를 반응시켜 알콕시인다논 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 공업적으로 우위성이 높은 용적 효율을 유지하면서 반응 혼합물을 일정 온도로 컨트롤하는 것이 용이해지고, 알콕시인다논 유도체의 자기 축합 2량체의 생성량을 HPLC 분석에서 0.03 ％ 이하로 억제할 수 있다. 또한, 생성된 알콕시인다논 유도체의 추출액으로부터 정석 정제함으로써 고순도의 알콕시인다논 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다. 본 실시 형태의 제조 방법은 특수하고 고가의 시약이나 설비 등을 필요로 하지 않고, 일반적인 시약류와 제조 설비로써 양호한 효율로 고순도 알콕시인다논 유도체를 제조할 수 있는 공업적으로 매우 유리한 방법이다.

<도면의 간단한 설명>

도 1은 원료가 되는 알콕시페닐프로피온산 유도체를 나타낸 설명도이다.

도 2는 본원 특허의 목적물인 알콕시인다논 유도체를 나타낸 설명도이다.

도 3은 불순물인 알콕시인다논 유도체의 자기 축합 2량체를 나타낸 설명도이다.

도 4는 조제품 중의 자기 축합 2량체 함량이 높아지면 높아질수록, 재정석에 의한 자기 축합 2량체의 제거가 곤란해지는 것을 나타낸 설명도이다.

도 5는 추출시에 알칼리 수용액의 농도를 증가시킴에 따라서 분배비가 커지고, 추출이 용이해지는 것을 나타낸 설명도이다.

Claims

화학식 1(식 중, R은 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄)로 표시되는 알콕시페닐프로피온산 유도체와 축합제를 반응시킨 후, 연속하여, 반응 혼합물에 유기 용매를 첨가하고, 알칼리 수용액으로 축합제를 분해하는 화학식 2(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)로 표시되는 알콕시인다논 유도체의 제조 방법.
<화학식 1>

<화학식 2>
화학식 1(식 중, R은 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄)로 표시되는 알콕시페닐프로피온산 유도체와 축합제를 반응시킨 후, 연속하여, 반응 혼합물에 유기 용매를 첨가하고, 알칼리 수용액으로 축합제를 분해하면서 반응 생성물을 유기 용매로 추출하고, 추출 용매와 동일한 유기 용매를 사용하여 정석(晶析) 정제하는 화학식 2(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)로 표시되는 알콕시인다논 유도체의 제조 방법.
<화학식 1>

<화학식 2>
화학식 1(식 중, R은 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄)로 표시되는 알콕시페닐프로피온산 유도체와 축합제를 반응시킨 후, 연속하여, 반응 혼합물에 유기 용매를 첨가하고, 알칼리 수용액으로 축합제를 분해하면서 반응 생성물을 유기 용매로 추출하고, 반응 생성물을 추출한 유기층을 알칼리 수용액으로 세정함으로써 부생성물을 제거한 후, 추출 용매와 동일한 유기 용매를 사용하여 정석 정제하는 화학식 2(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)로 표시되는 알콕시인다논 유도체의 제조 방법.
<화학식 1>

<화학식 2>
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 축합제의 사용량이 상기 알콕시페닐프로피온산 유도체에 대하여 중량비로 2 내지 10배인 알콕시인다논 유도체의 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알콕시페닐프로피온산 유도체와 상기 축합제의 반응 온도가 0 내지 70 ℃인 알콕시인다논 유도체의 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 축합제의 분해 온도가 0 내지 70 ℃인 알콕시인다논 유도체의 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 축합제가 폴리인산인 알콕시인다논 유도체의 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 용매가 방향족 탄화수소인 알콕시인다논 유도체의 제조 방법.