CN114920637B - 4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺 - Google Patents
4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114920637B CN114920637B CN202210517955.9A CN202210517955A CN114920637B CN 114920637 B CN114920637 B CN 114920637B CN 202210517955 A CN202210517955 A CN 202210517955A CN 114920637 B CN114920637 B CN 114920637B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloro
- hydroxybenzophenone
- reaction
- catalyst
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- RUETVLNXAGWCDS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RUETVLNXAGWCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 52
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 48
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 27
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- JJVJYPSXZCEIEQ-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JJVJYPSXZCEIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000012229 microporous material Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000004064 recycling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001027 hydrothermal synthesis Methods 0.000 claims description 2
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 11
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 abstract description 4
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 abstract description 4
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 abstract description 4
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N nitromethylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)CC1=CC=CC=C1 VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000779 smoke Substances 0.000 abstract description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910002453 Co-O-Co Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002454 Co–O–Co Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGVRJVHOJNYEHR-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzophenone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 UGVRJVHOJNYEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 101100323029 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) alc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000007036 catalytic synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008422 chlorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001429 cobalt ion Inorganic materials 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- XXXJKBSLNRMHLH-UHFFFAOYSA-N phenyl 4-chlorobenzoate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 XXXJKBSLNRMHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/22—Organic complexes
- B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
- B01J31/2208—Oxygen, e.g. acetylacetonates
- B01J31/2226—Anionic ligands, i.e. the overall ligand carries at least one formal negative charge
- B01J31/223—At least two oxygen atoms present in one at least bidentate or bridging ligand
- B01J31/2239—Bridging ligands, e.g. OAc in Cr2(OAc)4, Pt4(OAc)8 or dicarboxylate ligands
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
- B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
- B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
- B01J2531/0213—Complexes without C-metal linkages
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/84—Metals of the iron group
- B01J2531/845—Cobalt
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/584—Recycling of catalysts
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了4‑氯‑4’‑羟基二苯甲酮的制备工艺，所述工艺以4‑氯苯甲酰氯和苯甲醚为原料，采用多孔微孔材料[Co3(HCOO)6]作为催化剂，通过傅克反应得到中间体4‑氯‑4’‑甲氧基二苯甲酮；然后将中间体脱去甲氧基得到4‑氯‑4’‑羟基二苯甲酮。所述工艺具有以下优点：(1)采用[Co3(HCOO)6]替代AlCl3作为催化剂，用量少且可重复使用，极大的改善了AlCl3所带来的环境污染、设备腐蚀、催化剂难以回收及反应过程产生大量烟雾的问题；(2)大大的缩短了反应时间，提高了反应的转化率和产品收率；(3)在无溶剂或少量溶剂条件下可高效进行，较传统工艺大量使用有机溶剂极大的节约了成本并简化了后处理程序；(4)采用的少量溶剂替代了毒性大、气味难闻的硝基甲苯和氯苯，且溶剂可循环利用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及降血脂药物中间体的一种新的合成方法，具体为4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺。
背景技术
4-氯-4’-羟基二苯甲酮，简称4-CBP，CAS号为：42019-78-3，是生产降血脂药物非诺贝特的重要中间体，为米白色或灰白色晶体。4-氯-4’-羟基二苯甲酮制备方法主要有两种：一是AlCl3为催化剂，通过傅克酰基化反应制备，二是Fries重排反应制备；主要以第一种方法为主。
1956年VP Malik最先报道了利用对氯苯甲酸苯酯通过无水AlCl3催化重排得到目标产物，该方法副产物较多，难以分离，需要大量使用AlCl3，未能实现工业化。
2000年，金宁人等人(金宁人,贾建洪等.高纯度4-羟基-4’-氯二苯甲酮的合成.浙江工业大学学报,2000,28(2),138-141.),报道了以氯苯与对羟基苯甲酸，在二氯亚砜及AlC13存在下反应，收率仅为60％～68％，且需要经过多次纯化才可得到较高纯度的4-羟基-4’-氯二苯甲酮。
2010年,乔德阳等人(乔德阳,李敢等.4-羟基-4’-氯二苯甲酮的合成工艺改进研究.化学世界,2010,5,295-297.),报道了以AlCl3为催化剂氯苯为溶剂进行傅克反应，不经分离,直接用水处理得到产品，该工艺过程中使用了大量催化剂三氯化铝致使后处理产生大量废酸难以处理，同时产品颜色较深难以去除。
戴起福等在专利201410255123.X(CN104030911A)中公开了一种4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备方法,以苯甲醚和对氯苯甲酰氯为原料，以氯苯为溶剂在35℃～45℃的低温条件下进行傅克反应,制得4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮,然后采用一锅法直接升温脱除甲基，即可得4-氯-4’-羟基二苯甲酮产品。该方法用廉价的苯甲醚取代昂贵的对羟基苯甲酸，降低了4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备成本；用氯苯代替了毒性大、气味难闻的硝基苯，降低了对生产人员职业健康的伤害，更重要的是减少了三废污染。然而该方法需大量使用催化剂AlCl3，溶剂氯苯难以处理，反应时间长，后处理繁琐等问题。
CN106278842A(201610575596.7)报道了一种以苯甲醚和对氯苯甲酰氯为起始原料，以新型磁性纳米颗粒负载路易斯酸为催化剂，催化合成4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮的方法。该方法适当减少了AlCl3的用量，简化了后处理工艺，具有一定的工业化价值，然而仍未摆脱大量使用AlCl3的问题，而且纳米颗粒负载路易斯酸制备工艺复杂，负载率低，直接影响最终产品收率。
上述工艺主要采用AlCl3作为催化剂，制备工艺均存在很多不足，比如:大量使用催化剂、反应时间长、副反应多、后处理产生大量废酸和含铝废液、具有极强的腐蚀性，无法回收再利用，造成环境污染和设备腐蚀等。
发明内容
解决的技术问题：为了克服现有技术的不足，采用一种新的催化剂催化傅克反应，从而在提高4-氯-4’-羟基二苯甲酮的产率和纯度的同时改善环境污染、设备腐蚀、催化剂用量大难以回收以及反应过程中产生大量烟雾的问题；鉴于此，本发明提供了4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺。
技术方案：4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺，所述工艺以4-氯苯甲酰氯和苯甲醚为原料，采用多孔微孔材料[Co3(HCOO)6]作为催化剂，通过傅克反应得到中间体4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮；然后将中间体脱去甲氧基得到4-氯-4’-羟基二苯甲酮。
其反应路线如下：
优选的，所述工艺具体包括以下步骤：
S1、以摩尔比为1.1～2.1:1的4-氯苯甲酰氯和苯甲醚为原料，采用多孔微孔材料[Co3(HCOO)6]作为催化剂，在无溶剂或少量溶剂条件下，通过傅克反应得到中间体4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮；其中，催化剂添加量为苯甲醚质量的5-40％；其中，少量溶剂是指溶剂质量是苯甲醚质量的1-20倍；
S2、以中间体4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮为原料，水为溶剂，6N稀盐酸为催化剂，室温条件下反应得到4-氯-4’-羟基二苯甲酮。
进一步的，S1反应结束后的催化剂、溶剂循环利用，其回收方法为：待冷却后的反应体系直接过滤，催化剂用甲醇洗涤3次，晾干后，直接循环利用，溶剂通过减压蒸馏回收利用。
进一步的，S1中所述溶剂为丙酮，乙腈，1,2-二氯乙烷，三氯甲烷，N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或环丁砜。
进一步的，S1中所述溶剂为丙酮和DMA。
进一步的，S1中傅克反应的温度为25-60℃，反应时间为0.5-2.5小时。
进一步的，S1中傅克反应的温度为45℃，反应时间为1小时。
进一步的，S1中4-氯苯甲酰氯和苯甲醚的摩尔比为1.2～1.5:1。
进一步的，S1中催化剂添加量为苯甲醚质量的15-25％。
进一步的，S2中得到的4-氯-4’-羟基二苯甲酮采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。具体为：在室温反应得到的4-氯-4’-羟基二苯甲酮中倒入冰水搅拌1小时后用二氯甲烷萃取，减压蒸馏除去有机溶剂得到4-氯-4’-羟基二苯甲酮。
以上采用的催化剂[Co3(HCOO)6]采用以下方法制得：将5.236g Co(NO)3·6H2O(17.6mmol)和4.5mL甲酸(97％,115.7mmol)溶解在15mL DMF溶液中,得微红色溶液。把上述反应体系转移到带有聚四氟乙烯内衬的高压水热反应釜中，在100℃下恒温反应12小时。反应完成后，将体系冷却至室温，可得粉红色微晶粉末，过滤，用10mL DMF和10mL乙醚洗涤，50℃真空干燥15分钟，得到4g左右的产品，产率约为83.4％。微孔材料[Co3(HCOO)6]结构表征如图1所示。
本发明所述工艺的反应原理在于：所述工艺选用[Co3(HCOO)6]作为催化剂，其催化机理在于其钴离子作为路易斯酸中心，活化乙酰氯，增强羰基的亲电性质，催化傅克反应进行，同时[Co3(HCOO)6]具有丰富的微孔道结构，能够为底物提供反应通道，极大的增加了底物之间及底物与催化剂之间的接触面积。
有益效果：(1)所述工艺采用新型微孔材料[Co3(HCOO)6]替代AlCl3作为催化剂，用量少且可以重复使用，极大的改善了现有技术中AlCl3所带来的环境污染、设备腐蚀、催化剂难以回收及反应过程产生大量烟雾的问题；(2)所述工艺大大的缩短了反应时间，提高了反应的转化率和产品收率；(3)所述工艺在无溶剂或少量溶剂条件下可高效进行，较传统工艺大量使用有机溶剂极大的节约了成本并简化了后处理程序；(4)采用的少量溶剂替代了现有技术中毒性大、气味难闻的硝基甲苯和氯苯，且溶剂可循环利用。
附图说明
图1是微孔材料[Co3(HCOO)6]结构表征，左图为[Co3(HCOO)6]的单晶粉末衍射结构，右图为其最小不对称单元；
图2是4-氯-4’-羟基二苯甲酮液相色谱检测结果图；
图3是催化剂[Co3(HCOO)6]的XRD图。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
在圆底烧瓶中，冰水浴中加入4-氯苯甲酰氯(22.8g,130mmol)和苯甲醚(10.8g,100mmol)，然后在室温条件下加入微孔材料[Co3(HCOO)6](2.16g,20％)。将混合物在30℃条件下搅拌反应0.5h。待反应液冷却，加入乙酸乙酯溶解产品，过滤回收催化剂，催化剂用甲醇洗涤*3次(回收利用)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，得到中间体4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮(20.1g,81.6％)。将所述中间体直接加入到200mL水溶液中，然后添加6N HCl(50mL)，加热回流搅拌反应3～4h。待反应完全后将反应液冷却至室温后，倒入到冰水混合溶液搅拌1h，用二氯甲烷萃取(100mL*3),无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗品。用甲醇重结晶得到4-氯-4’-羟基二苯甲酮，为白色晶体(18.67g,收率80.5％)。液相色谱纯度为99％，符合商业化标准。
实施例2
在圆底烧瓶中，冰水浴中加入4-氯苯甲酰氯(22.8g,130mmol)和苯甲醚(10.8g,100mmol)，然后在室温体条件下加入微孔材料[Co3(HCOO)6](2.16g,20％)。将混合物在30℃条件下搅拌反应1h。待反应液冷却，加入乙酸乙酯溶解产品，过滤回收催化剂，催化剂用甲醇洗涤*3次(回收利用)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，得到中间体4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮(20.7g,84.2％)。将所述中间体直接加入到200mL水溶液中，然后添加6N HCl(50mL)，加热回流搅拌反应3～4h。待反应完全后将反应液冷却至室温后，倒入到冰水混合溶液搅拌1h，用二氯甲烷萃取(100mL*3),无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗品。用甲醇重结晶得到4-氯-4’-羟基二苯甲酮，为白色晶体(19.78g,收率85.3％)。液相色谱纯度为99％，符合商业化标准。
实施例3
在圆底烧瓶中，冰水浴中加入4-氯苯甲酰氯(22.8g,130mmol)和苯甲醚(10.8g,100mmol)，然后在室温体条件下加入微孔材料[Co3(HCOO)6](2.16g,20％)。将混合物在60℃条件下搅拌反应1h。待反应液冷却，加入乙酸乙酯溶解产品，过滤回收催化剂，催化剂用甲醇洗涤*3次(回收利用)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，得到中间体4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮(20.61g,83.8％)。将所述中间体直接加入到200mL水溶液中，然后添加6NHCl(50mL)，加热回流搅拌反应3～4h。待反应完全后将反应液冷却至室温后，倒入到冰水混合溶液搅拌1h，用二氯甲烷萃取(100mL*3),无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗品。用甲醇重结晶得到4-氯-4’-羟基二苯甲酮，为白色晶体(19.80g,收率85.6％)。液相色谱纯度为99％，符合商业化标准。
实施例4
圆底烧瓶中，冰水浴中加入4-氯苯甲酰氯(22.8g,130mmol)和苯甲醚(10.8g,100mmol)，然后在室温体条件下加入微孔材料[Co3(HCOO)6](2.16g,20％)。将混合物在45℃条件下搅拌反应1h。待反应液冷却，加入乙酸乙酯溶解产品，过滤回收催化剂，催化剂用甲醇洗涤*3次(回收利用)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，得到中间体4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮(21.96g,89.3％)。将所述中间体直接加入到200mL水溶液中，然后添加6N HCl(50mL)，加热回流搅拌反应3～4h。待反应完全后将反应液冷却至室温后，倒入到冰水混合溶液搅拌1h，用二氯甲烷萃取(100mL*3),无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗品。用甲醇重结晶得到4-氯-4’-羟基二苯甲酮，为白色晶体(20.6g,收率88.9％)。液相色谱纯度为99％，符合商业化标准。
实施例5
圆底烧瓶中，冰水浴中加入4-氯苯甲酰氯(22.8g,130mmol)和苯甲醚(10.8g,100mmol)，并溶于50mL丙酮中，然后在室温体条件下加入微孔材料[Co3(HCOO)6](2.16g,20％)。将混合物在30℃条件下搅拌反应1h。待反应液冷却，过滤回收催化剂，催化剂用甲醇洗涤*3次(回收利用)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，得到中间体4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮(22.4g,91.3％)。将所述中间体直接加入到200mL水溶液中，然后添加6N HCl(50mL)，加热回流搅拌反应3～4h。待反应完全后将反应液冷却至室温后，倒入到冰水混合溶液搅拌1h，用二氯甲烷萃取(100mL*3),无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗品。用甲醇重结晶得到4-氯-4’-羟基二苯甲酮，为白色晶体(21.1g,收率90.6％)。液相色谱纯度为99％，符合商业化标准。
实施例6
圆底烧瓶中，冰水浴中加入4-氯苯甲酰氯(22.8g,130mmol)和苯甲醚(10.8g,100mmol)，并溶于50mL DMF中，然后在室温体条件下加入微孔材料[Co3(HCOO)6](2.16g,20％)。将混合物在45℃条件下搅拌反应1h。待反应液冷却，过滤回收催化剂，催化剂用甲醇洗涤*3次(回收利用)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，得到中间体4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮(23.2g,94.3％)。将所述中间体直接加入到200mL水溶液中，然后添加6N HCl(50mL)，加热回流搅拌反应3～4h。待反应完全后将反应液冷却至室温后，倒入到冰水混合溶液搅拌1h，用二氯甲烷萃取(100mL*3),无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗品。用甲醇重结晶得到4-氯-4’-羟基二苯甲酮，为白色晶体(21.5g,收率92.8％)。液相色谱纯度为99％，符合商业化标准。
实施例7
圆底烧瓶中，冰水浴中加入4-氯苯甲酰氯(22.8g,130mmol)和苯甲醚(10.8g,100mmol)，并溶于50mL1,2-二氯乙烷中，然后在室温体条件下加入微孔材料[Co3(HCOO)6](2.16g,20％)。将混合物在45℃条件下搅拌反应1h。待反应液冷却，过滤回收催化剂，催化剂用甲醇洗涤*3次(回收利用)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，得到中间体4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮(24.1g,97.8％)。将所述中间体直接加入到200mL水溶液中，然后添加6N HCl(50mL)，加热回流搅拌反应3～4h。待反应完全后将反应液冷却至室温后，倒入到冰水混合溶液搅拌1h，用二氯甲烷萃取(100mL*3),无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗品。用甲醇重结晶得到4-氯-4’-羟基二苯甲酮，为白色晶体(22.5g,收率96.8％)。液相色谱纯度为99％，符合商业化标准。
实施例8
圆底烧瓶中，冰水浴中加入4-氯苯甲酰氯(22.8g,130mmol)和苯甲醚(10.8g,100mmol)，并溶于50mLDMA中，然后在室温体条件下加入微孔材料[Co3(HCOO)6](2.16g,20％)。将混合物在45℃条件下搅拌反应1.5h。待反应液冷却，过滤回收催化剂，催化剂用甲醇洗涤*3次(回收利用)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，得到中间体4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮(24.1g,97.8％)。将所述中间体直接加入到200mL水溶液中，然后添加6N HCl(50mL)，加热回流搅拌反应3～4h。待反应完全后将反应液冷却至室温后，倒入到冰水混合溶液搅拌1h，用二氯甲烷萃取(100mL*3),无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗品。用甲醇重结晶得到4-氯-4’-羟基二苯甲酮，为白色晶体(22.5g,收率97％)。液相色谱纯度为99％，符合商业化标准。
如图1所示，每个Co(II)与六个甲酸阴离子配体上的六个氧原子配位。同时，每个甲酸分子与三个Co(II)相连。在[Co3(HCOO)6]的不对称单元中包含四个Co(II)，其中，Co1位于由Co2、Co3、Co4和另一个Co2形成的扭曲四面体的中心，六个甲酸配体沿四面体的边缘排列。在四面体结构基元中，Co1-Co2有两个Co-O-Co和一个Co-O-C-O-Co桥，而Co1-Co3和Co1-Co4有一个Co-O-Co和两个Co-O-C-O-Co桥。每个四面体基元与相邻的四个相同四面体基元通过共用的甲酸相互连接最终形成三维结构。
如图2所示为4-氯-4’-羟基二苯甲酮的液相色谱图，面积归一法显示该化合物的液相色谱纯度，其结果为99.62％，符合商业化标准。
如图3所示，实验所得粉末样品、活化后样品实际测定的XRD谱图，均与[Co3(HCOO)6]单晶结构模拟得到的XRD高度吻合。活化后的C、H元素含量也可与理论值较好的对应(测试值：C:16.7％ H:1.9％,理论值：C:16.1％ H:1.3％)，结果表明我们制得的[Co3(HCOO)6]基本不含其他晶态杂质，纯度较高。
Claims (10)
1.4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，所述工艺以4-氯苯甲酰氯和苯甲醚为原料，采用多孔微孔材料[Co3(HCOO)6]作为催化剂，通过傅克反应得到中间体4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮；然后将中间体脱去甲氧基得到4-氯-4’-羟基二苯甲酮；
所述多孔微孔材料[Co3(HCOO)6]由以下方法制得：将5.236 g Co(NO)3• 6H2O 17.6mmol 和4.5 mL甲酸 97 %, 115.7 mmol溶解在15 mL DMF溶液中,得微红色溶液；把上述反应体系转移到带有聚四氟乙烯内衬的高压水热反应釜中，在100℃下恒温反应12小时，反应完成后，将体系冷却至室温，得粉红色微晶粉末，过滤，用10 mL DMF 和10 mL乙醚洗涤，50℃真空干燥15分钟，得到4 g产品，产率为83.4 %。
2.根据权利要求1所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，所述工艺具体包括以下步骤：
S1、以摩尔比为1.1~2.1:1的4-氯苯甲酰氯和苯甲醚为原料，采用多孔微孔材料[Co3(HCOO)6]作为催化剂，在无溶剂或少量溶剂条件下，通过傅克反应得到中间体4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮；其中，催化剂添加量为苯甲醚质量的5-40%；其中，少量溶剂是指溶剂质量是苯甲醚质量的1-20倍；
S2、以中间体4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮为原料，水为溶剂，6N稀盐酸为催化剂，室温条件下反应得到4-氯-4’-羟基二苯甲酮。
3.根据权利要求2所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，S1反应结束后的催化剂、溶剂循环利用，其回收方法为：将冷却后的反应体系直接过滤，催化剂用甲醇洗涤3次，晾干后，直接循环利用，溶剂通过减压蒸馏回收利用。
4.根据权利要求2所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，S1中所述溶剂为丙酮，乙腈，1,2-二氯乙烷，三氯甲烷，DMA，DMF或环丁砜。
5.根据权利要求4所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，S1中所述溶剂为丙酮和DMA。
6.根据权利要求2所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，S1中傅克反应的温度为25-60℃，反应时间为0.5-2.5小时。
7.根据权利要求6所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，S1中傅克反应的温度为45℃，反应时间为1小时。
8.根据权利要求2所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，S1中4-氯苯甲酰氯和苯甲醚的摩尔比为1.2～1.5:1。
9.根据权利要求2所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，S1中催化剂添加量为苯甲醚质量的15-25%。
10.根据权利要求2所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，S2中得到的4-氯-4’-羟基二苯甲酮采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210517955.9A CN114920637B (zh) | 2022-05-12 | 2022-05-12 | 4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210517955.9A CN114920637B (zh) | 2022-05-12 | 2022-05-12 | 4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114920637A CN114920637A (zh) | 2022-08-19 |
| CN114920637B true CN114920637B (zh) | 2023-11-21 |
Family
ID=82808427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210517955.9A Active CN114920637B (zh) | 2022-05-12 | 2022-05-12 | 4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114920637B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0495350A1 (en) * | 1991-01-18 | 1992-07-22 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of 4,4'-bis(4-chlorobenzoyl)benzophenone |
| CN103896754A (zh) * | 2014-03-25 | 2014-07-02 | 徐州工业职业技术学院 | 一种清洁制备4-羟基-4’-氯二苯甲酮的方法 |
| CN104030911A (zh) * | 2014-06-10 | 2014-09-10 | 金坛德培化工有限公司 | 一种4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备方法 |
| CN106278842A (zh) * | 2016-07-18 | 2017-01-04 | 浙江永太药业有限公司 | 一种非诺贝特关键中间体4‑氯‑4’‑羟基二苯甲酮的制备方法 |
-
2022
- 2022-05-12 CN CN202210517955.9A patent/CN114920637B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0495350A1 (en) * | 1991-01-18 | 1992-07-22 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of 4,4'-bis(4-chlorobenzoyl)benzophenone |
| CN103896754A (zh) * | 2014-03-25 | 2014-07-02 | 徐州工业职业技术学院 | 一种清洁制备4-羟基-4’-氯二苯甲酮的方法 |
| CN104030911A (zh) * | 2014-06-10 | 2014-09-10 | 金坛德培化工有限公司 | 一种4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备方法 |
| CN106278842A (zh) * | 2016-07-18 | 2017-01-04 | 浙江永太药业有限公司 | 一种非诺贝特关键中间体4‑氯‑4’‑羟基二苯甲酮的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114920637A (zh) | 2022-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109232178B (zh) | 制备高纯度羟基酪醇的新方法 | |
| CN114920637B (zh) | 4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备工艺 | |
| CN113372187A (zh) | 一种bvpe的工业化合成方法 | |
| CN105175317B (zh) | 一种制备匹可硫酸钠的方法 | |
| CN105601529B (zh) | 丙草胺的合成方法 | |
| CN101417956A (zh) | 一种盐酸甲氧明的合成方法 | |
| CN105175316B (zh) | 一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法 | |
| CN100503567C (zh) | 4-溴-7-甲基靛红的制备方法 | |
| CN102558127B (zh) | 一种微波辅助合成多羟基黄酮化合物的方法 | |
| CN113717135A (zh) | 羰基取代的苯并二氢呋喃、苯并二氢吡喃化合物的合成方法 | |
| CN101665420B (zh) | 一种制备香兰素的方法 | |
| KR101154722B1 (ko) | 알콕시인다논 유도체의 제조 방법 | |
| CN106748844B (zh) | 一种l-高苯丙氨酸的合成方法 | |
| CN101037378A (zh) | 一种制备2－溴－4－甲基苯酚的方法以及制备香兰素的方法 | |
| CN111072625A (zh) | 一种3,4-亚甲二氧苯乙酮的制备方法 | |
| CN113461502B (zh) | 2-羟基二苯甲酮类化合物及其卤化衍生物的制备方法 | |
| CN111662260B (zh) | 一种天然产物saffloneoside的合成方法 | |
| CN109665948A (zh) | 一种以邻苯二酚为原料制备邻位香兰素的方法 | |
| CN110452097B (zh) | 一种1-羟基芘的制备方法 | |
| CN113773222B (zh) | 2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚的精制纯化方法 | |
| CN115368217B (zh) | 一种3,4,5-三甲氧基甲苯的合成方法 | |
| CN114920635B (zh) | 4-羟基-1-茚酮的制备方法 | |
| CN108203396A (zh) | 一种脑啡肽酶抑制剂的合成 | |
| CN115872887B (zh) | 一种阿戈美拉汀的制备方法 | |
| CN117466726A (zh) | 一种4-羟基苯基酮类化合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |