CN101417956A - 一种盐酸甲氧明的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种盐酸甲氧明的合成新方法，其方法步骤：在氮气保护下，在一定量的碳酸钾的乙腈溶液中，加入液态的对甲苯磺酸甲酯，控至温度为15℃±3℃，缓慢滴入含适量的对苯二酚的乙腈混合液。再搅拌5分钟，升温至83℃剧烈回流反应，出现回流时将氮气关掉，22小时即可反应完全。再依次通过傅克酰基化反应、肟化反应、肟基还原反应、酮胺氢化反应，最终以经济环保的路线合成了目标产物。5步操作的产率分别为：94％、72％、80％、79％及88％。本发明的优点是反应温和、条件简单、稳定易于放大生产，相比传统的盐酸甲氧明的合成，提高了收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化学合成方法，尤其涉及一种盐酸甲氧明的合成方法。
背景技术
盐酸甲氧明是调节血管收缩以及改善血压的常用药，国内还尚未有文献对其全合成的报道，国外则多是用经典的一些反应进行研究其条件从而获得较理想的收率，例如利用硫酸二甲酯进行甲基化。虽技术上向前迈出了坚定的一步，但未顾及到其实用现实性。本发明从最易得的原料出发，通过多步反应以及对反应条件的研究合成了目标产物，并且相比于传统盐酸甲氧明的合成提高了反应收率。其中最突出的地方是选取了一种还未曾用做甲基化试剂研究的对甲苯磺酸甲酯。
甲基化反应在国内外文献都曾有过大量报道，归纳起来主要分为两类：一种是依靠化学试剂即甲基化试剂及其反应体系的变更从而达到较好的甲基化产率；另一种是依靠物理化学方法等通过改变反应类型以求得目标产物的产率最大化。前者实用性和应用性广，易于被广大化学工作者所采用和运用；后者对科技水平的提高和深入有着明显的作用，如运用光电反应以及用微波法进行甲基化反应。两者的创新共同推动着社会经济的发展，前者文献报道过用硫酸二甲酯和碘化钾作为甲基化试剂均取得了很好的效果，但它们都是高毒性化学试剂，并且需要经过专门的程序和手续才能应用，从而极大程度上限制了它们的广泛应用。通过前期实验对甲基化试剂的摸索以及条件的选择，探索出了以对甲基苯磺酸甲酯为甲基化试剂，及其相应的体系能够使反应顺利进行。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸甲氧明的合成方法，该方法的反应条件温和、工艺简单、环保经济、收率高。
本发明是这样来实现的，其反应式为：
方法步骤如下：
1、通过绿色甲基化反应生成对二甲氧基苯；在氮气保护下，在一个0.5升的洁净无水的四口瓶内加入33.6克碳酸钾、90克工业乙腈，搅拌5分钟后，加入44.5克液态的对甲苯磺酸甲酯，用10克乙腈洗瓶口。搅拌5分钟，控至温度为15℃±3℃，滴入含16.7克对苯二酚的共104.7克的乙腈混合液(约用1小时)。再搅拌5分钟，升温至83℃剧烈回流反应，出现回流时将氮气关掉。此时有气体产生时，体系呈淡黄白色浑浊液。TLC点板(乙酸乙酯：二氯甲烷＝1：30)，直至原料点(绿豆点)消失为止，即反应完全。
2、进行傅克酰基化反应：于室温下将对二甲氧基苯116克溶解于160毫升四氯乙烷中，降温至—10℃，加入96克丙酰氯。搅拌下于—7～5℃下慢慢加入150克三氯化铝，0.5小时内滴完，再于—5～0℃下反应6小时。于0℃下放置1天，在放置过程中，每隔2小时减压一次，以排出HCl气体可加速反应的进行。将反应液倒入800毫升的冰水中，加入20毫升的盐酸搅拌，使之溶解，分层然后分出下层油状液体，将上层水层弃去，于分液漏斗中将油层用水洗至中性，然后用15％的NaOH溶液摇荡洗涤6～9次，每次50毫升，用FeCl3.CH3CH2OH，检测之，不变蓝色为止。
3、进行肟化反应：将97克二甲基苯丙酮搅拌下于400毫升的甲苯中，于20℃以下通入大量干燥的HCl气体，30分钟后，然后调节HCl的通气速度(每分钟10～14个气泡)。打开亚硝酸甲酯的发生器开关，以每分钟2～4滴的速度滴加稀硫酸(60毫升浓硫酸配置的50％的稀硫酸)，使亚硝酸甲酯的气体缓慢通入反应器，控制温度21～30℃之间，反应6～7小时，亚硝酸甲酯通完后，再继续通入HCl气体20～30分钟。将反应液冷冻放置过夜，用水泵抽出大量的HCl气体，过滤抽干，于研缽中加入适量的水，研细，滤干，用水洗至中性，即得肟化物。
4、继而进行肟基还原反应：将120克肟化物于60℃下溶于500毫升的无水乙醇中，搅拌让其充分溶解，加入活性炭6小勺，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液为橙黄色，用100毫升无水乙醇分三次洗滤渣。再将回收钯碳用乙醇搅匀，抽滤，滤饼用蒸馏水250毫升洗3至4次直至滤液为无色为止。然后把反应器用乙醇擦净，依次投入原料，最后用凡士林将接口润滑以防漏气。上好导气管，用水泵抽去反应器及管道中的空气，抽5～6分钟，真空表为0.08兆帕，关气阀，停止抽气。放气至正压，约1.5～2米水柱高，检测不漏气(水柱2至3分钟内不下降)，开搅拌，加热，进行反应。温度控制在45-55℃。反应6小时左右，直至半小时内水柱基本不降即可停止反应。
5、进行酮胺氢化反应：将100克酮胺于60℃下溶于350毫升的无水乙醇中，搅拌让其充分溶解，加入活性炭6小勺，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液为橙黄色，用100毫升无水乙醇分三次洗滤渣。再将料液搅拌下冰浴冷却至0℃以下，分批加入硼氢化钠，温度不得超过10℃，当温度降低后再次加入硼氢化钠。缓慢加入硼氢化钠于4小时内加完，温度一定不能超过15℃。加完硼氢化钠后，仍保持低温(0～10℃)，搅拌6～7小时即可反应完全。
本发明的技术效果是：先进行绿色甲基化反应生成对二甲氧基苯，再依次通过傅克酰基化反应、肟化反应、肟基还原反应、酮胺氢化反应，最终以经济环保的路线合成了目标产物盐酸甲氧明，反应温和、条件简单、环保经济、收率高，稳定易于放大生产。
具体实施方式
1.对二甲氧基苯的制备：在氮气保护下，在一个0.5升的洁净无水的四口瓶内加入33.6克碳酸钾、90克工业乙腈，搅拌5分钟后，加入44.5克液态的对甲苯磺酸甲酯，用10克乙腈洗瓶口。搅拌5分钟，控至温度为15℃±3℃，滴入含16.7克对苯二酚的共104.7克的乙腈混合液(约用1小时)。再搅拌5分钟，升温至83℃剧烈回流反应，出现回流时将氮气关掉。此时有气体产生时，体系呈淡黄白色浑浊液。TLC点板(乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶30)，直至原料点(绿豆点)消失为止，即反应完全。约经过22小时后反应完毕，然后降温至20℃进行抽滤，滤饼用200克乙腈打浆后抽滤，合并滤液和洗液，控温T低于50℃减压蒸馏回收乙腈，蒸干后加入50克甲醇，控温35℃搅拌溶解半小时，再用冰水降温至5～10℃搅拌半小时(有白色片状晶体析出)，然后剧烈搅拌下慢慢加入210克冰水，控温至0～5℃搅拌3小时后进行抽滤，滤饼用50克冰水洗涤几次(直到滴下的水pH＝7，滤液倒掉)，再用10克冰甲醇洗涤滤饼一次后，放入真空干燥箱35℃避光干燥，得18.5g产品(白色晶状，51℃，LC＝11.3，GC＝22min)，收率为94％。
2.对二甲氧基苯丙酮的制备：于室温下将对二甲氧基苯116克溶解于160毫升四氯乙烷中，降温至—10℃，加入96克丙酰氯。搅拌下于—7～5℃下慢慢加入150克三氯化铝，0.5小时内滴完，再于—5～0℃下反应6小时。于0℃下放置1天，在放置过程中，每隔2小时减压一次，以排出HCl气体可加速反应的进行。将反应液倒入800毫升的冰水中，加入20毫升的盐酸搅拌，使之溶解，分层然后分出下层油状液体，将上层水层弃去，于分液漏斗中将油层用水洗至中性，然后用15％的NaOH溶液摇荡洗涤6～9次，每次50毫升，用FeCl3.CH3CH2OH，检测之，不变蓝色为止。然后再用水洗至中性，用氯化钙脱水，滤去氯化钙，减压蒸出四氯乙烷，然后于6mmHg，140～145℃减压蒸出对二甲氧基苯，即得淡黄色油状物。113g～124g，收率72％。
3.α-(N-羟基)亚胺-2，5-二甲氧基苯丙酮的制备：将97克二甲基苯丙酮搅拌下于400毫升的甲苯中，于20℃以下通入大量干燥的HCl气体，30分钟后，然后调节HCl的通气速度(每分钟10～14个气泡)。打开亚硝酸甲酯的发生器开关，以每分钟2～4滴的速度滴加稀硫酸(60毫升浓硫酸配置的50％的稀硫酸)，使亚硝酸甲酯的气体缓慢通入反应器，控制温度21～30℃之间，反应6～7小时，亚硝酸甲酯通完后，再继续通入HCl气体20～30分钟。将反应液冷冻放置过夜，用水泵抽出大量的HCl气体，过滤抽干，于研缽中加入适量的水，研细，滤干，用水洗至中性，即得肟化物92g。淡黄色粉末，收率为80％，熔点94℃。
4.α-氨基-2，5-二甲氧基苯丙酮盐酸盐的制备：将120克肟化物于60℃下溶于500毫升的无水乙醇中，搅拌让其充分溶解，加入活性炭6小勺，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液为橙黄色，用100毫升无水乙醇分三次洗滤渣。再将回收钯碳用乙醇搅匀，抽滤，滤饼用蒸馏水250毫升洗3至4次直至滤液为无色为止。然后把反应器用乙醇擦净，依次投入原料，最后用凡士林将接口润滑以防漏气。上好导气管，用水泵抽去反应器及管道中的空气，抽5～6分钟，真空表为0.08兆帕，关气阀，停止抽气。放气至正压，约1.5～2米水柱高，检测不漏气(水柱2至3分钟内不下降)，开搅拌，加热，进行反应。温度控制在45-55℃。反应6小时，直至半小时内水柱基本不降即可停止反应。取料，将反应液过滤，钯碳用乙醇洗至滤液基本无色，将漏斗转移至另一抽滤瓶，用回收洗液洗1～2次，再用蒸馏水洗2～3次，直到洗液无色。取出钯碳，用含酸乙醇搅匀，密封放置，待下次投料用。接着将过滤后的反应液，减压蒸去乙醇，至糖稀状，分次加入约20毫升乙醇.盐酸，磁力搅拌至冷，缓慢加入150毫升乙醚，即有浅黄色固体析出，搅拌2小时，过滤，母液留下待处理。固体刮入圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯，搅拌1小时，过滤，滤液待回收乙酸乙酯。固体于50℃烘干，即得浅黄色针状晶体105g，收率79％，熔点179℃。
5.盐酸甲氧明的制备：将100克酮胺于60℃下溶于350毫升的无水乙醇中，搅拌让其充分溶解，加入活性炭6小勺，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液为橙黄色(或橘黄色)，用100毫升无水乙醇分三次洗滤渣。再将料液搅拌下冰浴冷却至0℃以下，分批加入硼氢化钠，温度不得超过10℃，当温度降低后再次加入硼氢化钠。缓慢加入硼氢化钠于4小时内加完，温度一定不能超过15℃。加完硼氢化钠后，仍保持低温(0～10℃)，搅拌6～7小时即可反应完全。然后将反应液摇匀，过滤，滤饼用50毫升甲醇洗，得白色滤饼。滤液用浓盐酸调节pH至2.5左右，有浑浊出现，搅拌，澄清，还有少量不溶解物，将其滤去。再把过滤后的滤液，减压蒸去甲醇，至糊状，加入丙酮并搅拌，磁力搅拌冷至室温，放于冰箱中1～2小时，过滤，即得粗品甲氧明89g，熔点205℃，收率88％，纯度98.5％。
Claims (1)
1.一种盐酸甲氧明新的合成方法，其特征是方法步骤如下：
1)通过绿色甲基化反应生成对二甲氧基苯；在氮气保护下，在一个0.5升的洁净无水的四口瓶内加入33.6克碳酸钾、90克工业乙腈，搅拌5分钟后，加入44.5克液态的对甲苯磺酸甲酯，用10克乙腈洗瓶口。搅拌5分钟，控至温度为15℃±3℃，滴入含16.7克对苯二酚的共104.7克的乙腈混合液(约用1小时)。再搅拌5分钟，升温至83℃剧烈回流反应，出现回流时将氮气关掉。此时有气体产生时，体系呈淡黄白色浑浊液。TLC点板(乙酸乙酯：二氯甲烷＝1：30)，直至原料点(绿豆点)消失为止，即反应完全。
2)进行傅克酰基化反应：于室温下将对二甲氧基苯116克溶解于160毫升四氯乙烷中，降温至—10℃，加入96克丙酰氯。搅拌下于—7～5℃下慢慢加入150克三氯化铝，0.5小时内滴完，再于—5～0℃下反应6小时。于0℃下放置1天，在放置过程中，每隔2小时减压一次，以排出HCl气体可加速反应的进行。将反应液倒入800毫升的冰水中，加入20毫升的盐酸搅拌，使之溶解，分层然后分出下层油状液体，将上层水层弃去，于分液漏斗中将油层用水洗至中性，然后用15％的NaOH溶液摇荡洗涤6～9次，每次50毫升，用FeCl3.CH3CH2OH，检测之，不变蓝色为止。
3)进行肟化反应：将97克二甲基苯丙酮搅拌下于400毫升的甲苯中，于20℃以下通入大量干燥的HCl气体，30分钟后，然后调节HCl的通气速度(每分钟10～14个气泡)。打开亚硝酸甲酯的发生器开关，以每分钟2～4滴的速度滴加稀硫酸(60毫升浓硫酸配置的50％的稀硫酸)，使亚硝酸甲酯的气体缓慢通入反应器，控制温度21～30℃之间，反应6～7小时，亚硝酸甲酯通完后，再继续通入HCl气体20～30分钟。将反应液冷冻放置过夜，用水泵抽出大量的HCl气体，过滤抽干，于研缽中加入适量的水，研细，滤干，用水洗至中性，即得肟化物。
4)继而进行肟基还原反应：将120克肟化物于60℃下溶于500毫升的无水乙醇中，搅拌让其充分溶解，加入活性炭6小勺，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液为橙黄色，用100毫升无水乙醇分三次洗滤渣。再将回收钯碳用乙醇搅匀，抽滤，滤饼用蒸馏水250毫升洗3至4次直至滤液为无色为止。然后把反应器用乙醇擦净，依次投入原料，最后用凡士林将接口润滑以防漏气。上好导气管，用水泵抽去反应器及管道中的空气，抽5～6分钟，真空表为0.08兆帕，关气阀，停止抽气。放气至正压，约1.5～2米水柱高，检测不漏气(水柱2至3分钟内不下降)，开搅拌，加热，进行反应。温度控制在45-55℃。反应6小时左右，直至半小时内水柱基本不降即可停止反应。
5)进行酮胺氢化反应：将100克酮胺于60℃下溶于350毫升的无水乙醇中，搅拌让其充分溶解，加入活性炭6小勺，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液为橙黄色，用100毫升无水乙醇分三次洗滤渣。再将料液搅拌下冰浴冷却至0℃以下，分批加入硼氢化钠，温度不得超过10℃，当温度降低后再次加入硼氢化钠。缓慢加入硼氢化钠于4小时内加完，温度一定不能超过15℃。加完硼氢化钠后，仍保持低温(0～10℃)，搅拌6～7小时即可反应完全。
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