CN114181097A - 一种盐酸甲氧明的合成方法 - Google Patents

一种盐酸甲氧明的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114181097A
CN114181097A CN202111515018.1A CN202111515018A CN114181097A CN 114181097 A CN114181097 A CN 114181097A CN 202111515018 A CN202111515018 A CN 202111515018A CN 114181097 A CN114181097 A CN 114181097A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
dimethoxyphenyl
hydroxy
dimethoxybenzaldehyde
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111515018.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114181097B (zh
Inventor
周林波
许小飞
陈海龙
岳峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong Jiabo Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Guangdong Jiabo Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong Jiabo Pharmaceutical Co ltd filed Critical Guangdong Jiabo Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202111515018.1A priority Critical patent/CN114181097B/zh
Publication of CN114181097A publication Critical patent/CN114181097A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114181097B publication Critical patent/CN114181097B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种盐酸甲氧明的合成方法，属于有机合成技术领域；本发明的技术方案以2,5‑二甲氧基苯甲醛为起始原料，经(a)格式反应后水解，或(b)Reformatsky反应后氨解，或(c)Reformatsky反应，得3‑(2,5‑二甲氧基苯基)‑3‑羟基‑2‑甲基丙酰胺，接着将制备得到的3‑(2,5‑二甲氧基苯基)‑3‑羟基‑2‑甲基丙酰胺经霍夫曼降解反应后成盐，得盐酸甲氧明；本发明的技术方案采用简单易得的2,5‑二甲氧基苯甲醛为起始原料，可从(a)‑(c)三条反应路线中任意选择一条合成关键中间体3‑(2,5‑二甲氧基苯基)‑3‑羟基‑2‑甲基丙酰胺，再对关键中间体进行霍夫曼降解后成盐即得盐酸甲氧明，提供的反应条件温和、反应过程安全可控、总反应收率高、纯度高，能够用于放大生产。

Description

一种盐酸甲氧明的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种盐酸甲氧明的合成方法。
背景技术
盐酸甲氧明为α受体激动剂，有明显的血管收缩作用，它能通过提高外 周阻力，使收缩压和舒张压均升高，而对心脏无兴奋作用；因此，盐酸甲氧 明适用于大出血、创伤、外科手术所引起的低血压及脊髓麻醉前预防低血压 症、室上性阵发性心动过速，也可用于手术后的循环衰竭和因周围循环衰竭 所引起的低血压休克。
现有的盐酸甲氧明工业化合成路线见下式所示，主要以2,5-二甲氧基苯丙酮 为起始物料，与亚硝酸酯类发生肟化反应生成羟肟，再经还原后得到盐酸甲氧 明；该路线起始物料2,5-二甲氧基苯丙酮一般由傅克反应制得，价格较贵，副产 物多难以提纯，肟化反应使用毒性较大的亚硝酸酯类物质，肟化产物稳定性较 差，且反应使用的氯化氢气体对设备腐蚀性较大，中间体使用钯碳还原可能会 引入重金属杂质。因此，开发一条安全高效节能的盐酸甲氧明合成路线很有必 要。
Figure RE-GDA0003454063390000011
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种操作简单、反 应条件温和、适用于放大生产的盐酸甲氧明的合成方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种盐酸甲氧明的合成方法， 所述合成方法包括以下步骤：
(1)以2,5-二甲氧基苯甲醛为起始原料，经(a)格式反应后水解，或(b)Reformatsky反应后氨解，或(c)Reformatsky反应，得3-(2,5-二甲氧基苯基) -3-羟基-2-甲基丙酰胺；
(2)将3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺经霍夫曼降解反应后 得甲氧明，接着甲氧明成盐，得盐酸甲氧明；
本发明的技术方案采用简单易得的2,5-二甲氧基苯甲醛为起始原料，可从 (a)-(c)三条反应路线中任意选择一条合成关键中间体3-(2,5-二甲氧基苯基) -3-羟基-2-甲基丙酰胺，再对关键中间体进行霍夫曼降解后成盐即得盐酸甲氧明， 提供的反应要求不苛刻，反应条件温和、反应过程安全可控，能够用于放大生 产。
作为本发明所述合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，(a)格式 反应后水解具体包括以下步骤：将金属催化剂、碘甲烷和卤代试剂加入到有机 溶剂中后于氮气环境下加热回流，接着冷却至室温后加入2,5-二甲氧基苯甲醛反 应，反应结束后，经氯化铵溶液水解、乙酸乙酯萃取，得3-(2,5-二甲氧基苯基) -3-羟基-2-甲基丙腈；接着将制备得到的3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基 丙腈和碱加入到二甲基亚砜中，随后往二甲基亚砜溶液中滴加过氧化氢溶液进 行水解反应，反应结束后，将反应液倒入水中，抽滤并收集固体，将固体用乙 酸乙酯重结晶，得3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺；所述金属催 化剂包括金属镁或金属锌；所述卤代试剂包括2-氯丙腈、2-溴丙腈或2-碘丙腈； 所述有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚；所述碱包 括碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或叔丁醇碱金属盐；
优选地，所述碱包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾或 叔丁醇钠；
优选地，所述2,5-二甲氧基苯甲醛、金属催化剂、卤代试剂和碘甲烷的摩尔 比为2,5-二甲氧基苯甲醛：金属催化剂：卤代试剂：碘甲烷＝1：(0.8-1.5)： (1.0-1.5)：(0.02-0.04)；
优选地，所述2,5-二甲氧基苯甲醛、金属催化剂、卤代试剂和碘甲烷的摩尔 比为2,5-二甲氧基苯甲醛：金属催化剂：卤代试剂：碘甲烷＝1:1.1:1.05:0.033
优选地，所述3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈、碱和过氧化氢 的摩尔比为3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈：碱：过氧化氢＝1： (0.3-0.8)：(1.0-1.5)；
优选地，所述3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈、碱和过氧化氢 的摩尔比为3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈：碱：过氧化氢＝1:0.5:1.05；
优选地，所述加热回流的时间为55-65min；所述加入2,5-二甲氧基苯甲醛 反应的反应时间为50-70min；所述滴加过氧化氢溶液进行水解反应的反应时间 为170-200min；
优选地，所述过氧化氢的质量百分数为35％；
当(a)格式反应后水解优选的参数为上述参数时，在保证制备的收率、纯 度最优的情况下还能保证良好的经济效益。
作为本发明所述合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，(b)Reformatsky 反应后氨解具体包括以下步骤：将锌粉和卤代试剂加入到有机溶液中并于氮气 环境下搅拌，接着往里滴加2,5-二甲氧基苯甲醛溶解在有机溶剂里的混合溶液， 滴加结束后进行加热回流反应，反应结束后，经氯化铵溶液水解、乙酸乙酯萃 取，得3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯；接着将制备得到的3-(2,5- 二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯、甲醇钠加入到含有氨的溶液中进行氨解 反应，反应结束后，除去溶剂，将剩余物倒入水中，抽滤并收集固体，将固体 用乙酸乙酯重结晶，得3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺；所述卤 代试剂包括2-氯丙酸甲酯、2-溴丙酸甲酯、2-碘丙酸甲酯、2-氯丙酸乙酯、2-溴 丙酸乙酯或2-碘丙酸乙酯；所述有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯 或二甲苯；所述含有氨的溶液包括氨水、氨的甲醇溶液或氨的乙醇溶液；
优选地，所述2,5-二甲氧基苯甲醛、卤代试剂和锌粉的摩尔比为2,5-二甲氧 基苯甲醛：卤代试剂：锌粉＝1：(1.0-1.4)：(0.1-0.4)；
优选地，所述2,5-二甲氧基苯甲醛、卤代试剂和锌粉的摩尔比为2,5-二甲氧 基苯甲醛：卤代试剂：锌粉＝1:1.05:0.2；
优选地，所述3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯、氨、甲醇钠 的摩尔比为3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯：氨：甲醇钠＝1：(3-6)： (0.005-0.015)；
优选地，所述3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯、氨、甲醇钠 的摩尔比为3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯：氨：甲醇钠 ＝1:4.62:0.01；
优选地，所述搅拌的时间为25-35min；所述加热回流反应的时间为4.5-5.5h； 所述氨解反应为在氮气环境下加热回流5.5-6.5h；
当(b)Reformatsky反应后氨解优选的参数为上述参数时，在保证制备的收 率、纯度最优的情况下还能保证良好的经济效益。
作为本发明所述合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，(c)Reformatsky 反应具体包括以下步骤：将锌粉和卤代试剂加入到有机溶液中并于氮气环境下 搅拌，接着往里滴加2,5-二甲氧基苯甲醛溶解在有机溶剂里的混合溶液，滴加结 束后进行加热回流反应，反应结束后，经氯化铵溶液水解、乙酸乙酯萃取并重 结晶，得3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺；所述卤代试剂包括2- 氯丙酰胺、2-溴丙酰胺或2-碘丙酰胺；所述有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢 呋喃、甲苯或二甲苯；
优选地，所述2,5-二甲氧基苯甲醛、卤代试剂和锌粉的摩尔比为2,5-二甲氧 基苯甲醛：卤代试剂：锌粉＝1：(1.0-1.4)：(0.1-0.4)；
优选地，所述2,5-二甲氧基苯甲醛、卤代试剂和锌粉的摩尔比为2,5-二甲氧 基苯甲醛：卤代试剂：锌粉＝1:1.1:0.2；
优选地，所述搅拌的时间为25-35min；所述加热回流反应的时间为4.5-5.5h。
作为本发明所述合成方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，霍夫曼降解 反应的具体包括以下步骤：控制温度在5℃以下将3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟 基-2-甲基丙酰胺加入到次卤酸钠的氢氧化钠溶液中反应，接着将反应体系温度 升温至80-90℃下继续反应，反应结束后冷却至室温，抽滤，得甲氧明；所述次 卤酸钠为次溴酸钠或次氯酸钠；
优选地，所述次卤酸钠的氢氧化钠溶液为现配现用，具体配制方法为控制 温度在5℃以下将卤素加入到氢氧化钠溶液中搅拌25-30min；所述卤素为溴素或 氯气；所述氢氧化钠的质量百分数为30％；
优选地，控制温度在5℃以下的反应时间为50-70min，将反应体系温度升温 至80-90℃下继续反应的时间为50-70min；
当(c)Reformatsky反应优选的参数为上述参数时，在保证制备的收率、纯 度最优的情况下还能保证良好的经济效益。
作为本发明所述合成方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，成盐具体包 括以下步骤：将甲氧明用无水乙醇溶解，控制温度在30℃以下滴加浓盐酸至体 系pH值为1-2，收集析出的固体并用无水乙醇重结晶得盐酸甲氧明；
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
第一：本发明的技术方案采用简单易得的2,5-二甲氧基苯甲醛为起始原料， 可从三条反应路线中任意选择一条合成关键中间体3-(2,5-二甲氧基苯基)-3- 羟基-2-甲基丙酰胺，再对关键中间体进行霍夫曼降解后成盐即得盐酸甲氧明， 提供的反应条件温和，反应过程中不采用催化氢化还原，不采用具有腐蚀性的 氯化氢气体，因此，反应过程整体安全可控，能够用于放大生产；
第二：本发明提供的技术方案生成的产物的纯度高，纯度在99.71％以上， 且没有引入重金属和亚硝胺类杂质，降低了用药风险，能实际应用于生产。
附图说明
图1为3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈的1H NMR图谱；
图2为3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺的1H NMR图谱；
图3为3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯的1H NMR图谱；
图4为盐酸甲氧明的1H NMR图谱。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对 本发明作进一步说明。
Figure BDA0003403525870000061
盐酸甲氧明的合成路线如上反应式所示，除另外说明外，反应中的化合 物都是通过常规购买途径得到；其中，反应式中的X代表氯、溴或碘，n为 0或1。
实施例1
本发明实施例的盐酸甲氧明通过(a)途径制备得到，合成的总收率为 52.40％，纯度为99.84％，具体合成方法如下：
(1)3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈的合成：
往250mL三口瓶中加入镁屑(1.93g，79.52mmol)、100mL干燥的四氢 呋喃，再向其中加入2-溴丙腈(10.10g，75.90mmol)和3滴碘甲烷(约为 0.033mmol)，氮气保护下保持回流反应1h后，降温至室温，向其中滴加溶 解了2,5-二甲氧基苯甲醛(12.00g，72.29mmol)的60mL干燥四氢呋喃溶液， 室温下反应1h后，加入氯化铵溶液水解，乙酸乙酯萃取、减压浓缩，得目标 产物3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈14.75g，收率92.3％；
核磁表征：1H NMR(500MHz,DMSO):6.92～7.12(2H,m),6.84～6.87(1H, m)6.74～6.77(1H,m),5.24～5.29(1H,m),3.73(3H,s),3.70(3H,s), 1.15～1.19(1H,m),0.84(3H,d,J＝7.6)。
(2)3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺的合成：
往250mL三口瓶中加入3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈(14.00g，63.35mmol)、70mL二甲基亚砜溶液、碳酸钾(4.38g，31.68mmol)，将混合 物控温30℃以下滴加质量百分数为35％的过氧化氢溶液(5.72mL， 66.52mmol)，加毕反应3h后，将反应液倒入300mL水中析出固体，抽滤后 收集固体并用水洗涤，再经乙酸乙酯重结晶后得目标产物3-(2,5-二甲氧基苯 基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺12.48g，收率82.4％；
核磁表征：1H NMR(500MHz,DMSO):7.73(2H,br),6.91～7.10(2H,m), 6.84～6.87(1H,m)6.74～6.76(1H,m),5.25～5.28(1H,m),3.73(3H,s),3.70(3H, s),1.16～1.20(1H,m),0.85(3H,d,J＝7.3)。
(3)盐酸甲氧明的合成：
控制温度在0℃以下向质量百分数为30％氢氧化钠溶液(60mL)中滴加 溴素(8.00g，50.18mmol)，加毕继续搅拌30min，再向其中加入3-(2,5-二甲 氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺(10.00g，41.82mmol)，加毕继续反应1h， 接着升温至80-90℃下反应1h，降至室温后抽滤得甲氧明固体，固体用无水 乙醇溶解后控温30℃以下滴加浓盐酸调节pH至1-2析出盐酸甲氧明粗品， 粗品用无水乙醇重结晶得盐酸甲氧明精制品7.13g，收率68.9％；
核磁表征：1H NMR(500MHz,DMSO):8.28(3H,s),7.00(1H,d,J＝3.0) 6.90(1H,d,J＝9.0),6.81(1H,dd,J＝3.0,9.0),5.94(1H,d,J＝4.8),5.12～5.16(1H, m),3.73(3H,s),3.69(3H,s),3.36～3.42(1H,m),0.90(3H,d,J＝6.8)。
实施例2
本发明实施例的盐酸甲氧明通过(b)途径制备得到，合成的总收率为 40.76％，纯度为99.90％，具体合成方法如下：
(1)3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯的合成：
往250mL三口瓶中加入活化好的锌粉(7.88g，12.05mmol)、150mL干 燥的四氢呋喃、2-溴丙酸甲酯(10.50g，63.25mmol)，氮气保护下室温搅拌 30min后，向其中滴加溶解了2,5-二甲氧基苯甲醛(10.00g，60.24mmol)的 50mL干燥四氢呋喃溶液，氮气保护下回流反应5h，降温至室温后经氯化铵 溶液水解，乙酸乙酯萃取蒸干后得目标产物3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲 基丙酸甲酯11.11g，收率72.6％；
核磁表征：1H NMR(500MHz,DMSO):6.93～7.11(2H,m),6.85～6.88(1H, m)6.75～6.78(1H,m),5.28～5.30(1H,m),3.73(3H,s),3.70(3H,s),3.60(3H,s), 1.23～1.27(1H,m),0.84(3H,d,J＝7.1)。
(2)3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺的合成：
往250mL三口瓶中加入3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯(11.00g，43.29mmol)，再向其中加入2mol/L氨的甲醇溶液(100mL)、 甲醇钠(0.02g，0.43mmol)，氮气保护下回流反应6h，蒸除溶剂后，向剩 余物中加入水搅拌，抽滤水洗后，经乙酸乙酯重结晶得目标产物3-(2,5-二甲 氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺8.67g，收率83.8％；
(3)盐酸甲氧明的合成：
控制温度在0℃以下向质量百分数为30％氢氧化钠溶液(50mL)中滴加 溴素(6.40g，40.14mmol)，加毕继续搅拌30min，再向其中加入3-(2,5-二甲 氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺(8.00g，33.46mmol)，加毕继续反应1h，接 着升温至80-90℃下反应1h，降至室温后抽滤得甲氧明固体，固体用无水乙 醇溶解后控温30℃以下滴加浓盐酸调节pH至1-2析出盐酸甲氧明粗品，粗 品用无水乙醇重结晶得盐酸甲氧明精制品5.55g，收率67.0％。
实施例3
本发明实施例的盐酸甲氧明通过(c)途径制备得到，合成的总收率为 43.66％，纯度为99.74％，具体合成方法如下：
(1)3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺的合成：
往250mL三口瓶中加入活化好的锌粉(7.88g，12.05mmol)、150mL干 燥的四氢呋喃、2-溴丙酰胺(10.01g，66.27mmol)，氮气保护下室温搅拌30min 后，向其中滴加溶解了2,5-二甲氧基苯甲醛(10.00g，60.24mmol)的50mL 干燥四氢呋喃溶液，氮气保护下回流反应5h，降温至室温后经氯化铵溶液水 解，乙酸乙酯萃取、减压浓缩，再用乙酸乙酯重结晶后得目标产物3-(2,5-二 甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺9.27g，收率64.4％；
(3)盐酸甲氧明的合成：
控制温度在0℃以下向质量百分数为30％氢氧化钠溶液(60mL)中滴加 溴素(7.20g，45.16mmol)，加毕继续搅拌30min，再向其中加入3-(2,5-二甲 氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺(9.00g，37.64mmol)，加毕继续反应1h，接 着升温至80-90℃下反应1h，降至室温后抽滤得甲氧明固体，固体用无水乙 醇溶解后控温30℃以下滴加浓盐酸调节pH至1-2析出盐酸甲氧明粗品，粗 品用无水乙醇重结晶得盐酸甲氧明精制品6.31g，收率67.8％。
实施例4
本发明实施例的盐酸甲氧明通过(a)途径制备得到，合成的总收率为 45.68％，纯度为99.79％，其与实施例1不同的地方在于改变了3-(2,5-二甲氧基 苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈的合成过程中2,5-二甲氧基苯甲醛、金属催化剂、卤代 试剂和碘甲烷的摩尔比，同时改变了3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺 的合成过程中3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈、碱和过氧化氢的摩 尔比；
具体合成方法如下：
(1)3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈的合成：
往250mL三口瓶中加入镁屑(1.75g，72.29mmol)、100mL干燥的四氢 呋喃，再向其中加入2-溴丙腈(9.62g，72.29mmol)和3滴碘甲烷(约为 0.033mmol)，氮气保护下保持回流反应1h后，降温至室温，向其中滴加溶 解了2,5-二甲氧基苯甲醛(12.00g，72.29mmol)的60mL干燥四氢呋喃溶液， 室温下反应1h后，加入氯化铵溶液水解，乙酸乙酯萃取、减压浓缩，得目标 产物3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈13.58g，收率85.0％；
(2)3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺的合成：
往250mL三口瓶中加入3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈(13.00g，58.83mmol)、70mL二甲基亚砜溶液、碳酸钾(2.44g，17.65mmol)，将混合 物控温30℃以下滴加质量百分数为35％的过氧化氢溶液(5.06mL， 58.83mmol)，加毕反应3h后，将反应液倒入300mL水中析出固体，抽滤后 收集固体并用水洗涤，再经乙酸乙酯重结晶后得目标产物3-(2,5-二甲氧基苯 基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺10.97g，收率78.0％；
(3)盐酸甲氧明的合成：
控制温度在0℃以下向质量百分数为30％氢氧化钠溶液(60mL)中滴加 溴素(8.00g，50.18mmol)，加毕继续搅拌30min，再向其中加入3-(2,5-二甲 氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺(10.00g，41.82mmol)，加毕继续反应1h， 接着升温至80-90℃下反应1h，降至室温后抽滤得甲氧明固体，固体用无水 乙醇溶解后控温30℃以下滴加浓盐酸调节pH至1-2析出盐酸甲氧明粗品， 粗品用无水乙醇重结晶得盐酸甲氧明精制品7.13g，收率68.9％。
实施例5
本发明实施例的盐酸甲氧明通过(a)途径制备得到，合成的总收率为 44.89％，纯度为99.71％，其与实施例1不同的地方在于改变了3-(2,5-二甲氧基 苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈的合成过程中的卤代试剂，本实施例采用2-氯丙腈， 同时改变了3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺的合成过程中所用的 碱，本实施例采用叔丁醇钠；
具体合成方法如下：
(1)3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈的合成：
往250mL三口瓶中加入镁屑(1.93g，79.52mmol)、100mL干燥的四氢 呋喃，再向其中加入2-氯丙腈(6.79g，75.90mmol)和3滴碘甲烷(约为 0.033mmol)，氮气保护下保持回流反应1h后，降温至室温，向其中滴加溶 解了2,5-二甲氧基苯甲醛(12.00g，72.29mmol)的60mL干燥四氢呋喃溶液， 室温下反应1h后，加入氯化铵溶液水解，乙酸乙酯萃取、减压浓缩，得目标 产物3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈14.01g，收率87.7％；
(2)3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺的合成：
往250mL三口瓶中加入3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈(14.00g，63.35mmol)、70mL二甲基亚砜溶液、叔丁醇钠(3.04g，31.68mmol)，将混 合物控温30℃以下滴加质量百分数为35％的过氧化氢溶液(5.72mL， 66.52mmol)，加毕反应3h后，将反应液倒入300mL水中析出固体，抽滤后 收集固体并用水洗涤，再经乙酸乙酯重结晶后得目标产物3-(2,5-二甲氧基苯 基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺11.26g，收率74.3％；
(3)盐酸甲氧明的合成：
控制温度在0℃以下向质量百分数为30％氢氧化钠溶液(60mL)中滴加 溴素(8.00g，50.18mmol)，加毕继续搅拌30min，再向其中加入3-(2,5-二甲 氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺(10.00g，41.82mmol)，加毕继续反应1h， 接着升温至80-90℃下反应1h，降至室温后抽滤得甲氧明固体，固体用无水 乙醇溶解后控温30℃以下滴加浓盐酸调节pH至1-2析出盐酸甲氧明粗品， 粗品用无水乙醇重结晶得盐酸甲氧明精制品7.13g，收率68.9％。
从实施例1-3可以看出，采用本发明提供的技术方案合成得到的盐酸甲 氧明收率高，其中采用(a)路线制备得到的收率可达52.40％，纯度可达 99.84％；从实施例1和实施例4-5可以看出，采用(a)路线制备时，反应物 的摩尔比以及对试剂的选择都会对合成收率产生影响。
最后应当说明的是，以上实施例以说明本发明的技术方案而非对本发明保 护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技 术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离 本发明技术方案的实质和范围。

Claims (9)

1.一种盐酸甲氧明的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)以2,5-二甲氧基苯甲醛为起始原料，经(a)格式反应后水解，或(b)Reformatsky反应后氨解，或(c)Reformatsky反应，得3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺；
(2)将3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺经霍夫曼降解反应后得甲氧明，接着将甲氧明成盐，得盐酸甲氧明。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，(a)格式反应后水解具体包括以下步骤：将金属催化剂、碘甲烷和卤代试剂加入到有机溶剂中后于氮气环境下加热回流，接着冷却至室温后加入2,5-二甲氧基苯甲醛反应，反应结束后，经氯化铵溶液水解、乙酸乙酯萃取，得3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈；接着将制备得到的3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈和碱加入到二甲基亚砜中，随后往二甲基亚砜溶液中滴加过氧化氢溶液进行水解反应，反应结束后，将反应液倒入水中，抽滤并收集固体，得3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺；
所述金属催化剂包括金属镁或金属锌；所述卤代试剂包括2-氯丙腈、2-溴丙腈或2-碘丙腈；所述有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚；
所述碱包括碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或叔丁醇碱金属盐。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述2,5-二甲氧基苯甲醛、金属催化剂、卤代试剂和碘甲烷的摩尔比为2,5-二甲氧基苯甲醛：金属催化剂：卤代试剂：碘甲烷＝1：(0.8-1.5)：(1.0-1.5)：(0.02-0.04)；
所述3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈、碱和过氧化氢的摩尔比为3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈：碱：过氧化氢＝1：(0.3-0.8)：(1.0-1.5)。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，(b)Reformatsky反应后氨解具体包括以下步骤：将锌粉和卤代试剂加入到有机溶液中并于氮气环境下搅拌，接着往里滴加2,5-二甲氧基苯甲醛溶解在有机溶剂里的混合溶液，滴加结束后进行加热回流反应，反应结束后，经氯化铵溶液水解、乙酸乙酯萃取，得3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯；接着将制备得到的3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯、甲醇钠加入到含有氨的溶液中进行氨解反应，反应结束后，除去溶剂，将剩余物倒入水中，抽滤并收集固体，将固体用乙酸乙酯重结晶，得3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺；
所述卤代试剂包括2-氯丙酸甲酯、2-溴丙酸甲酯、2-碘丙酸甲酯、2-氯丙酸乙酯、2-溴丙酸乙酯或2-碘丙酸乙酯；所述有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二甲苯；
所述含有氨的溶液包括氨水、氨的甲醇溶液或氨的乙醇溶液。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述2,5-二甲氧基苯甲醛、卤代试剂和锌粉的摩尔比为2,5-二甲氧基苯甲醛：卤代试剂：锌粉＝1：(1.0-1.4)：(0.1-0.4)；
所述3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯、氨、甲醇钠的摩尔比为3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯：氨：甲醇钠＝1：(3-6)：(0.005-0.015)。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，(c)Reformatsky反应具体包括以下步骤：将锌粉和卤代试剂加入到有机溶液中并于氮气环境下搅拌，接着往里滴加2,5-二甲氧基苯甲醛溶解在有机溶剂里的混合溶液，滴加结束后进行加热回流反应，反应结束后，经氯化铵溶液水解、乙酸乙酯萃取并重结晶，得3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺；
所述卤代试剂包括2-氯丙酰胺、2-溴丙酰胺或2-碘丙酰胺；所述有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二甲苯。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述2,5-二甲氧基苯甲醛、卤代试剂和锌粉的摩尔比为2,5-二甲氧基苯甲醛：卤代试剂：锌粉＝1：(1.0-1.4)：(0.1-0.4)。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，霍夫曼降解反应的具体包括以下步骤：控制温度在5℃以下将3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺加入到次卤酸钠的氢氧化钠溶液中反应，接着将反应体系温度升温至80-90℃下继续反应，反应结束后冷却至室温，抽滤，得甲氧明；
所述次卤酸钠为次溴酸钠或次氯酸钠。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，成盐具体包括以下步骤：将甲氧明用无水乙醇溶解，控制温度在30℃以下滴加浓盐酸至体系pH值为1-2，收集析出的固体并用无水乙醇重结晶得盐酸甲氧明。
CN202111515018.1A 2021-12-10 2021-12-10 一种盐酸甲氧明的合成方法 Active CN114181097B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111515018.1A CN114181097B (zh) 2021-12-10 2021-12-10 一种盐酸甲氧明的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111515018.1A CN114181097B (zh) 2021-12-10 2021-12-10 一种盐酸甲氧明的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114181097A true CN114181097A (zh) 2022-03-15
CN114181097B CN114181097B (zh) 2024-05-14

Family

ID=80604595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111515018.1A Active CN114181097B (zh) 2021-12-10 2021-12-10 一种盐酸甲氧明的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114181097B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115093379A (zh) * 2022-07-13 2022-09-23 汉瑞药业(荆门)有限公司 2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101417956A (zh) * 2008-12-01 2009-04-29 南昌航空大学 一种盐酸甲氧明的合成方法
CN102976961A (zh) * 2012-12-24 2013-03-20 武汉武药制药有限公司 盐酸甲氧明的制备方法
CN102993032A (zh) * 2012-12-20 2013-03-27 山东阿如拉药物研究开发有限公司 一种盐酸甲氧明的合成方法
CA2900855A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-21 Pfizer Inc. Aminopyrimidinyl compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101417956A (zh) * 2008-12-01 2009-04-29 南昌航空大学 一种盐酸甲氧明的合成方法
CN102993032A (zh) * 2012-12-20 2013-03-27 山东阿如拉药物研究开发有限公司 一种盐酸甲氧明的合成方法
CN102976961A (zh) * 2012-12-24 2013-03-20 武汉武药制药有限公司 盐酸甲氧明的制备方法
CA2900855A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-21 Pfizer Inc. Aminopyrimidinyl compounds

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FRASER F. FLEMING ET AL.: "Metalated Nitriles: Internal 1, 2-Asymmetric Induction", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 73, pages 2803 - 2810 *
JOHN T. ABRAMS ET AL.: "The Preparation of Amino-alcohols. part I.", 《JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY》, pages 1988 - 1991 *
LUDGER A. WESSJOHANN ET AL.: "Chromium-mediated aldol and homoaldol reactions on solid support directed towards an iterative polyol strategy", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 45, pages 9073 - 9078 *
LUDGER A. WESSJOHANN ET AL.: "Synthesis of α-alkenyl-β-hydroxy adducts by α-addition of unprotected 4-bromocrotonic acid and amides with aldehydes and ketones by chromium(II)-mediated reactions", 《APPL. ORGANOMETAL. CHEM.》, vol. 30, pages 674 *
谢宇等: "拟肾上腺素药盐酸甲氧明的绿色合成", 《有机化学》, vol. 30, no. 2, pages 282 - 284 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115093379A (zh) * 2022-07-13 2022-09-23 汉瑞药业(荆门)有限公司 2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN114181097B (zh) 2024-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5983710B2 (ja) フェニルアセトアミド化合物の製造方法
US9783506B2 (en) Process for the large scale production of 1H-[1,2,3]triazole and its intermediate 1-benzyl-1H-[1,2,3]triazole
US9056818B2 (en) Process for the preparation of derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid
WO2009149797A1 (en) Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid
CN114181097A (zh) 一种盐酸甲氧明的合成方法
JP2008514695A (ja) ピルビン酸の製造方法
US20090286989A1 (en) Process for High Purity Anastrozole
CN111925330A (zh) 一种阿替美唑的制备方法
JP4433365B2 (ja) ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法
WO2008096373A2 (en) Process for synthesizing highly pure nateglinide polymorphs
CN112939893B (zh) 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法
EP2007742A1 (en) Process for producing 3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]-2-methyl-propionaldehyde and cis-4-{3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]-2-methyl-propyl}-2,6-dimethyl-morpholine (amorolfine)
CN112174798A (zh) 一种沙库巴曲缬沙坦钠lcz696的合成方法
JP4376184B2 (ja) アミン誘導体
CN113979854B (zh) 一种电化学制备2-苯基丙酸的方法
JP3217425B2 (ja) ２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾニトリルの製造方法
JP3617556B2 (ja) シアノイソ酪酸メチルの製法
CN113461572B (zh) 2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈的合成
CN112574132B (zh) 一种沙库必曲缬沙坦钠的制备方法
JP2001199916A (ja) ヒドロキシベンジルアルコール類の製造方法
CN112745244B (zh) 一种辛波莫德的中间体及其合成方法
JP3899626B2 (ja) ２−メルカプトチアゾ−ルの製法
JP2010013485A (ja) ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法
CN117430519A (zh) 一种氯代高丝氨酸盐酸盐的制备方法
CN114635145A (zh) 一种酰亚胺衍生物的电化学制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant