CN112745244B

CN112745244B - 一种辛波莫德的中间体及其合成方法

Info

Publication number: CN112745244B
Application number: CN201911046692.2A
Authority: CN
Inventors: 周海亮; 田辉; 巫循伟; 马帅; 吴灵静; 王晶翼
Original assignee: Suzhou Kelun Pharmaceutical Research Co ltd
Current assignee: Suzhou Kelun Pharmaceutical Research Co ltd
Priority date: 2019-10-30
Filing date: 2019-10-30
Publication date: 2024-05-03
Anticipated expiration: 2039-10-30
Also published as: CN112745244A

Abstract

本申请涉及一种辛波莫德的新的中间体化合物(式2A所示化合物)及其合成方法，以及采用该式2A所示的化合物合成辛波莫德的方法。具体地，本申请以3‑三氟甲基‑4‑卤代苯甲酸或者3‑三氟甲基‑4‑卤代甲苯为起始原料经过还原、溴代、偶联、取代、还原得到式2A所示的化合物，其中R为Boc或Ac。

Description

一种辛波莫德的中间体及其合成方法

技术领域

本发明涉及有机化合物合成领域，特别涉及合成辛波莫德中间体的方法，以及相应的中间体化合物。

背景技术

辛波莫德(Siponimod)(化合物名称：1-{4-1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸)是治疗免疫疾病例如多发性硬化的1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂，于2019年3月26日，正式获得美国FDA批准用于治疗人复发型多发性硬化症，包括临床孤立综合征(CIS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、活动性继发进展型多发性硬化症(SPMS)等。其结构式如下：

目前，在现有的合成辛波莫德的方法中，主要是其原研公司诺华在专利申请CN104105687B中公开的合成方法。其中，式1所示的化合物O-(4-环已基-3-三氟甲基苯甲基)羟胺(简称化合物1)及其盐是合成辛波莫德的关键中间体。

该关键中间体(式1化合物)由式3所示的化合物N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯(简称化合物3)经水解来得到。

通过式1化合物合成式II化合物，再进一步合成辛波莫德，其路线如下所示：

其中，式3所示的化合物经由以下合成路线I至合成路线IV来得到。

合成路线I：

合成路线II：

合成路线III：

合成路线IV：

在上文所示的合成路线中，最后一步均为使式4所示的化合物与N-羟基-乙亚氨酸乙酯反应来得到化合物3。

然而，合成路线I需要7步反应，操作繁琐，收率低成本高，且第一步与第四步都用到格式试剂，需要无水无氧操作的苛刻反应条件，从而使工业化放大生产的难度极大，因此不适合工业化生产。合成路线II中每步所得产物均为油状物难以纯化，并且第三步的氢化需要高压且副产物较多。合成路线III步骤数最少，但是溴代的选择性较差且产物为油状物提纯困难，难以工业化生产。路线IV提供的方法与合成路线II一样都存在中间体难以提纯，且还原需要高压，对设备与安全要求较高。换言之，在上述合成路线中，均存在反应条件苛刻、中间产物难以纯化、不适于工业化生产以及产率偏低等问题。

因此，仍需要对合成辛波莫德的中间体及其合成路线进行改进，以便克服上述问题，从而能够大规模工业化生产辛波莫德的中间体化合物，进而能够大规模工业化生产辛波莫德。

发明内容

本发明的目的在于提供一种辛波莫德的新的中间体化合物(式2A所示化合物)及其合成方法，同时提供一种采用该中间体化合物合成辛波莫德的方法。该中间体化合物(式2A所示化合物)为固态，易于纯化并获得高纯度，从而有利于后续产物和终产物的杂质控制，实现终产物的高纯度，高质量。合成该中间体化合物(式2A所示化合物)的起始物料廉价易得，反应条件温和可控。且通过使用该固态中间体，使得生产操作更加简单，从而适合商业化放大生产。

基于上述目的，本发明的第一方面，提供了一种式2A所示的化合物，其中R为Boc或Ac，

具体地，式2A表示的化合物选自：

该式2A表示的化合物在后续反应中原位产生式1化合物，再与1-(3-乙基-4-羟甲基-苯基)-乙酮反应生成式II化合物后，进一步反应生成辛波莫德。

本发明的第二方面，提供一种合成下式2A表示的化合物的方法，其中，所述方法包括：

步骤c，在碱的作用下，使式2A-3表示的化合物与HO-NHR反应而生成式2A-4表示的化合物；

步骤d，使式2A-4表示的化合物与1-环己烯硼酸经偶联反应生成式2A-5表示的化合物；

步骤e，使式2A-5表示的化合物还原生成式2A表示的化合物；

其中，X₁表示氯、溴或碘；

X₂表示氯或溴；

R表示Ac或Boc。

在本发明的一些实施方式中，步骤c使用的碱选自碳酸钠和碳酸钾。

在本发明的一些实施方式中，步骤d中，式2A-4表示的化合物与1-环己烯硼酸的摩尔比为1:1—1:3。

在本发明的一些实施方式中，步骤d中使用的碱可为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属卤化物、碱金属磷酸氢盐，例如选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸铯、氟化铯和磷酸氢二钠；优选碳酸钠或碳酸钾。

在本发明的一些实施方式中，步骤d中使用的催化剂选自四三苯基膦钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl₂)和双三苯基膦二氯化钯，优选双三苯基膦二氯化钯或四三苯基膦钯。

在本发明的实施方式中，步骤d中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、THF、1,4-二噁烷、甲苯、DMF和DMAC等。

在本发明的一些实施方式中，步骤e可在采用氢气加压方式，于1至1.3atm的压力下进行。

本发明上文所描述的合成路线步骤较短，采用无特殊苛刻要求的常规反应。其中，还原氢化无需采用高压，对设备要求较低且更安全。并且，上述合成路线中的每一步骤基本都是等量转化，因此收率较高，成本可控。

本发明提供的合成方法中，所述式2A-3化合物可以采用以下方法制备得到：

步骤a，使式2A-1表示的化合物在还原剂的作用下生成式2A-2表示的化合物；

步骤b，使式2A-2表示的化合物经卤代反应生成式2A-3表示的化合物；

其中，X₁表示氯、溴或碘；

X₂表示氯或溴。

其中，在本发明的一些实施方式中，步骤a中使用的还原剂选自四氢铝锂，硼氢化钠和硼烷，优选硼烷，更优选硼烷-二甲硫醚络合物。

在本发明的一些实施方式中，步骤b可在本领域熟知的条件下进行，从而使苄醇转化成离去基团，诸如-Cl、-Br。

可替代地，所述式2A-3化合物可以采用以下方法制备得到：

步骤a1，在自由基引发剂的存在下，使式3A-1表示的化合物与溴代试剂或氯代试剂反应得到式2A-3表示的化合物；

其中，X₁表示氯、溴或碘；

X₂表示氯或溴。

在一些实施方式中，步骤a1中，溴代试剂并没有特殊限定，例如为NBS(N-溴代丁二酰亚胺)；氯代试剂并没有特殊限定，例如为NCS(N-氯代丁二酰亚胺)；自由基引发剂并没有特殊限定，例如为AIBN(偶氮二异丁腈)。

本发明的第三方面，提供了一种合成辛波莫德的方法，包括采用上文所述的式2A所示化合物来制备辛波莫德的步骤，其中R为Boc或Ac

进一步的，本发明提供的合成辛波莫德的方法中，包括以下步骤：

其中R为Boc或Ac。

本发明所设计的式2A所示的化合物，通过脱保护后原位得到O-(4-环已基-3-三氟甲基苯甲基)羟胺(式1化合物)，再进一步与1-(3-乙基-4-羟甲基-苯基)-乙酮反应得到式II化合物。并且与现有技术中所公开的式3所示的化合物相比，式2A所示化合物的脱保护反应不可逆，所产生的酯类在后续的缩合中无任何竞争反应。

在本发明中，当R为Ac时，与现有技术中所得到的油状中间体(式3化合物)相比，化合物2A-Ac为固态化合物，易于重结晶，获得高纯度的中间体，并且在合成辛波莫德中可以有效控制杂质的产生，进而有效地降低工序时间和生产成本，为辛波莫德质量的稳定提供有力保障。同时，由于该中间体化合物为固态，便于贮存和生产操作，从而为辛波莫德及其中间体化合物的工业化生产提供了极大的优势。

具体实施方式

以下，将对本发明做进一步说明，但本领域的技术人员应理解本发明的范围并不限于以下具体实施例。

其中，在下文中，除非另有说明，所有的试剂、仪器等都商购所得。

总体来讲，本发明提供了一条适于工业化生产式2A所示的化合物的反应路线，该反应路线具有较高的总收率，且各步骤后处理简便从而适用于工业应用。

下文中，试剂中英文缩写对应表

英文缩写	中文名称
		THF	四氢呋喃
TFA	三氟乙酸
		EA	乙酸乙酯
PE	石油醚
		AIBN	偶氮二异丁腈
NBS	N-溴代琥珀酰亚胺
		DCM	二氯甲烷

具体地，本发明提出了以下的合成路线：

实施例1：N-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)乙酰胺的合成

在实施例1中，X₁和X₂均为溴，且R为Ac。

步骤a，合成4-溴-3-三氟甲基苯甲醇

将4-溴-3-三氟甲基苯甲酸(1.75g，6.5mmol)溶于THF(5ml)中，于室温下缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物的THF溶液(2M，6.5ml，13.0mmol)。随后在室温下反应3小时，然后将反应溶液浓缩至干，得到1.65g的无色油状物，收率99％，无需进一步纯化便可直接用于下一步反应。

步骤b，合成4-溴-3-三氟甲基苄溴

将步骤a得到的4-溴-3-三氟甲基苯甲醇(1.65g，6.5mmol)溶于乙酸(3.3ml)中，于室温下加入33％HBr的乙酸溶液(9ml)，滴加乙酸酐(0.9g)。然后在室温下反应过夜。随后，将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取水相三次(20ml×3)，合并有机层，有机层用碳酸氢钠饱和溶液洗至碱性，随后用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2.05g的无色油状物，收率99％，无需进一步纯化便可直接用于下一步反应。

步骤c，合成N-((4-溴-3-(三氟甲基)苄基)氧基)乙酰胺

将乙酰氧肟酸(0.12g，1.58mmol)溶于THF(5ml)中，加入碳酸钾(0.22g，1.58mmol)于室温下搅拌1h，加入4-溴-3-三氟甲基苄溴(0.5g，1.58mmol)的THF(5ml)溶液，室温下反应过夜。反应液过滤，滤液浓缩至干得到黄色油状物(0.52g)，随后，采用EA/PE体系重结晶得到0.44g白色固体，收率89.2％，经测定纯度为98.5％。

步骤d，合成N-((4-环己基-1-烯基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)乙酰胺

将步骤c得到的N-((4-溴-3-(三氟甲基)苄基)氧基)乙酰胺(0.44g，1.41mmol)溶于甲醇(10ml)中，室温下加入碳酸钠(1.15g，10.8mmol)，加入1-环己烯基硼酸(0.25g，2.0mmol)，加入四三苯基膦钯(0.05g，0.004mmol)，于氮气氛围下升温至50℃并在该温度下反应过夜。反应液倾入冰水中，水层用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到橙黄色固体0.43g，收率97％，直接用于下步反应。

步骤e，合成N-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)乙酰胺

将N-((4-环己基-1-烯基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)乙酰胺(0.43g，1.37mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入10％pd/C(0.06g)和TFA(0.1ml)，常压室温加氢还原反应18h,，过滤，滤液浓缩至干，残余物用EA(1ml)溶解，加入PE(10ml)。溶液浓缩至约5ml，析出固体，过滤得到0.38g的白色固体，收率88％，经测定纯度为99.7％。

所得产物经HNMR和LCMS进行表征。

m/z(ESI+):[M+H⁺]＝316.1,[M-H⁺]＝314.15。

¹H-NMR(400Hz,CDCl₃)：δ1.58–1.23(m,5H),δ1.88(dd,J＝24.3,12.9Hz,8H),δ2.97(s,1H),δ5.07–4.77(m,2H),δ7.60–7.45(m,2H),δ7.64(s,1H)。

实施例2：4-环己基-3-三氟甲基苄基羟胺甲酸叔丁酯的合成

在实施例2中，X₁和X₂均为溴，且R为Boc。

步骤a和步骤b采用与实施例1中相同的方式来进行。

步骤c，合成((4-溴-3-三氟甲基)苄基)氧氨基甲酸叔丁酯

将N-羟胺甲酸叔丁酯(0.79g，5.9mmol)溶于THF(5ml)中，加入碳酸钾(0.81g，5.9mmol)于室温下搅拌1h。随后加入步骤b所得到的4-溴-3-三氟甲基苄溴(1.88g，5.9mmol)的THF(5ml)溶液，室温下反应过夜。随后过滤反应混合物，滤液浓缩至干得到黄色油状物(2.0g)，收率92％，无需进一步纯化便可直接用于下一步反应。

步骤d，合成4-环己-1-烯基-3-三氟甲基苄基羟胺甲酸叔丁酯

将步骤c得到的((4-溴-3-三氟甲基)苄基)氧氨基甲酸叔丁酯(2.0g，5.4mmol)溶于甲醇(10ml)中，于室温下向其中加入碳酸钠(1.15g，10.8mmol)，1-环己烯基硼酸(0.82g，6.5mmol)，四三苯基膦钯(0.31g，0.027mmol)，随后在氮气氛围下升温至50℃反应过夜。反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取水相三次(20ml×3)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，随后浓缩至干，得到橙黄色油状物1.88g，收率94％，无需进一步纯化便可直接用于下一步反应。

步骤e，合成4-环己基-3-三氟甲基苄基羟胺甲酸叔丁酯

将步骤d得到的4-环己-1-烯基-3-三氟甲基苄基羟胺甲酸叔丁酯(1.88g，5.0mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入10％pd/C(0.09g)和TFA(0.2ml)，常压室温加氢还原反应18h，过滤，滤液浓缩，得到1.80g的黄色油状物，收率96％。所得产物经HNMR和LCMS进行表征。步骤a至步骤e的总收率总计：81.4％。

m/z(ESI⁺):[M-H⁺]＝372.2。

¹H-NMR(400Hz,CDCl₃)：δ1.39–1.28(m,1H),δ1.52(s,13H),δ1.65(s,1H),δ1.94–1.80(m,5H),δ2.99(s,1H),δ4.89(s,2H),δ7.16(s,1H),δ7.53(d,J＝21.9Hz,2H),δ7.66(s,1H)。

实施例3：式2A-Ac和2A-Boc化合物的合成

本发明还提出了以下具体合成路线：

步骤a1：合成4-溴-3-三氟甲基苄溴(2A-3’)

将4-溴-3-三氟甲基甲苯(3A-1’)(0.51g，2.1mmol)溶于四氯化碳(30ml)中，室温下加入AIBN(0.07g，0.4mmol)和NBS(0.38g，2.1mmol)，升温至80℃反应过夜。反应完毕后，加入DCM(30ml)，过滤，滤液浓缩至干，粗品用硅胶拌样过柱，得到的无色油状物0.2g。

将上述步骤所得到的4-溴-3-三氟甲基苄溴(2A-3’)随后进行上述实施例1中的步骤c至步骤e，从而得到式2A-Ac化合物；

或者，将上述步骤所得到的4-溴-3-三氟甲基苄溴(2A-3’)随后进行上述实施例2中的步骤c至步骤e，从而得到式2A-Boc化合物。

实施例4：由实施例1所得化合物制备式II化合物

合成1-(3-乙基-4-(羟甲基-苯基)乙酮O-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基)-肟

将实施例1中所得到的N-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)乙酰胺(0.10g，0.32mmol)溶于乙醇(2ml)中，加入浓盐酸(0.2ml)，升温至50℃反应2h，LCMS监控原料全部转化成化合物I，[M+H⁺]＝274.13。

随后，加入乙酸钠(0.18g)，pH升高至4～6。加入1-(3-乙基-4-羟甲基-苯基)-乙酮(0.06g，0.34mmol)。室温反应2h，TLC监控反应完全后，将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(30ml)，乙酸乙酯层用pH＝3～5的酸溶液水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。随后浓缩至干后得到0.13为无色油状物的化合物II，收率95％，[M+H⁺]＝434.15。

将上述实施例4制备得到的式II化合物进行HPLC纯度测定，结果显示：式II化合物纯度为96.37％，顺式异构体杂质含量为2.19％，反应物残留量为1.08％，无大于0.1％的单个未知杂质。

实施例5：由实施例2所得化合物制备式II化合物

将实施例2所得到的4-环己基-3-三氟甲基苄基羟胺甲酸叔丁酯(0.61g,1.58mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入TFA(1ml)，室温反应4h，LCMS监控反应完全转化成式I化合物，加入碳酸钙(2.0g)，使pH升高至4～6。加入1-(3-乙基-4-羟甲基-苯基)-乙酮(0.28g，1.58mmol)。室温反应18h，监控反应完全后，反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(30ml)，乙酸乙酯层用pH＝3～5的酸水洗，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩至干后同样得到化合物II。

比较例：利用现在技术中式1的化合物制备式II化合物

为了比较起见，在此列出现有技术中通过中间体化合物3来制备式II化合物。

将N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯(0.17g，0.32mmol)溶于乙醇(2ml)中，加入浓盐酸(0.09ml)，室温反应40min。加入三乙胺(0.10g)，pH升高至4～6。加入1-(3-乙基-4-羟甲基-苯基)-乙酮(0.09g，0.51mmol)。室温反应2h，监控反应完全后，反应液浓缩至干，加入乙酸异丙酯(30ml)，有机层用1M碳酸氢钠洗，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩至干得到0.12g黄色油状物，收率86％，[M+H⁺]＝434.15。

将该比较例制备得到的式II化合物进行HPLC纯度测定，结果显示：式II化合物纯度为89.33％，顺式异构体杂质含量为2.42％，反应物残留量为6.00％，还检出3个含量大于0.1％的单个未知杂质分别为1.23％、0.20％、0.34％。

本发明以廉价的原料，例如3-三氟甲基-4-卤代苯甲酸或者3-三氟甲基-4-卤代甲苯为起始原料经过还原、溴代、取代、偶联、还原即得到目标化合物2A，过程中所涉及的物料均相对廉价易得，路线较短且均为一般反应，反应选择性较好副产物少。尤其当化合物2A中的R为Ac时，得到的中间体化合物为固态，易于重结晶获得高纯度的中间体，从而有利于控制辛波莫德终产物的杂质含量和纯度。同时，由于该中间体化合物为固态，便于贮存和生产操作，也为工业化大生产提供便利。

Claims

1.一种式2A所示的化合物：

其中，R为Ac。

2.一种合成下式2A表示的化合物的方法，其中，所述方法包括：

步骤c，在碱的作用下，使式2A-3表示的化合物与HO-NHR反应生成式2A-4表示的化合物；

步骤d，在碱和催化剂的存在下，于溶剂中使式2A-4表示的化合物与1-环己烯硼酸经偶联反应生成式2A-5表示的化合物；步骤d使用的催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双三苯基膦二氯化钯和四三苯基膦钯；

步骤e，使式2A-5表示的化合物还原生成式2A表示的化合物；步骤e采用氢气加压方式，于1至1.3atm的压力下进行；

其中，X₁表示氯、溴或碘；

X₂表示氯或溴；

R表示Ac。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤c使用的碱选自碳酸钠或碳酸钾。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，步骤d使用的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸铯、氟化铯和磷酸氢二钠。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤d使用的碱选自碳酸钠或碳酸钾。

6.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤d使用的催化剂选自双三苯基膦二氯化钯或四三苯基膦钯。

7.根据权利要求2所述的方法，所述方法进一步包括以下步骤：

其中，X₁表示氯、溴或碘；

X₂表示氯或溴。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤a使用的还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠和硼烷。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，步骤a使用的还原剂选自硼烷。

10.根据权利要求8所述的方法，其中，步骤a使用的还原剂选自硼烷-二甲硫醚络合物。

11.根据权利要求2所述的方法，所述方法进一步包括以下步骤：

其中，X₁表示氯、溴或碘；

X₂表示氯或溴。

12.一种合成辛波莫德的方法，包括以下步骤：

其中，R为Ac。