JP2004115476A - （ｒ）−３−ハロゲノ−２−メチルプロパノールの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】医薬中間体として有用な光学活性化合物である（Ｒ）−３−ハロゲノ−２−メチルプロパノールの工業的に安全な製造方法を提供する。
【解決手段】式Ｉで表される化合物を式ＩＩで表されるスルホナートに変換し、次に置換スルホニルオキシ基基（−ＯＳＯ_２Ｒ’）をハロゲン原子に置換することにより式ＩＩＩで表される化合物に変換し、これを還元して式ＩＶで表される（Ｒ）−３−ハロゲノ−２−メチルプロパノールを製造する方法。

（式中，ＲはＣ数１〜４のアルキル基を示し，Ｒ′はメチル，フェニル，またはＰ−トリルを示し，Ｘはハロゲン原子を示す。）
【選択図】　なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬中間体として有用な光学活性化合物である（Ｒ）−３−ハロゲノ−２−メチルプロパノールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式ＩＶ
【０００３】
【化９】

【０００４】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される（Ｒ）−３−ハロゲノ−２−メチルプロパノール（以下、省略して、式ＩＶの化合物、化合物ＩＶという場合もある）は、制吐剤として用いられる（Ｒ）−ジキシラジンの合成中間体として有用な化合物である（例えば、特許文献１参照）。この式ＩＶの化合物の合成例は知られているが（例えば、特許文献２参照）、原料である（Ｒ）−β−クロロイソ酪酸の入手に課題がある。また、式ＩＶの化合物の鏡像異性体である（Ｓ）−３−ハロゲノ−２−メチルプロパノールの合成例が公知であり（例えば、特許文献３参照）、この中で（Ｒ）−β−ヒドロキシイソ酪酸エステルのβ−ヒドロキシル基をハロゲン化する試剤としてトリフェニルホスフィンとＮ−ブロモスクシンイミドが挙げられている。この方法は用いる試剤自体が高価であるだけでなく、反応が一度に進行するため、実験室で行うことは可能であるが、工業的には制御が難しく、また、反応後に生じるトリフェニルホスフィンオキシドの除去にも課題があるなど問題の多い方法である。また、この中でエステルの還元剤として水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素エーテラートとを組み合わせた例が記載されているが、三フッ化ホウ素エーテラートは沸点の低いジエチルエーテルを発生するため、工業的には好ましくない。このため、比較的安価な原料から化合物ＩＶを工業的に安全に製造する方法の開発が望まれていた。
【０００５】
【特許文献１】
国際公開第０２／５００５０号パンフレット
【特許文献２】
特開昭５８−７４６２３号公報
【特許文献３】
特開昭６０−７８９２９号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬中間体として有用な光学活性化合物である（Ｒ）−３−ハロゲノ−２−メチルプロパノールを比較的安価な材料から工業的に安全に製造する方法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記目的を達成するために鋭意研究を行った結果、工業的に比較的安価に入手可能な光学活性（Ｓ）−β−ヒドロキシイソ酪酸エステルを原料とし、従来不安定ではないかと考えられていた水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す場合もある）錯体との組み合わせを用いてもエステルをアルコールに還元することが可能であることを見出し、さらに還元後の後処理で水素の発生を抑制し、後処理液等の有害なボラン系ガスの検出を抑えることで工業的に安全に（Ｒ）−３−ハロゲノ−２−メチルプロパノールを製造することができることを見出して本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）式Ｉ
【０００９】
【化１０】

【００１０】
（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）
で表される（Ｓ）−β−ヒドロキシイソ酪酸エステル（以下、省略して、化合物Ｉという場合もある）を式ＩＩ
【００１１】
【化１１】

【００１２】
（式中、Ｒ’はメチル、フェニルまたはｐ−トリルを示し、Ｒは前記と同義である）
で表されるスルホナートに導き、次に置換スルホニルオキシ基（−ＯＳＯ_２Ｒ’）をハロゲン原子に置換することにより、式ＩＩＩ
【００１３】
【化１２】

【００１４】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは前記と同義である）
で表される化合物に導き、さらにエステル部分を還元して式ＩＶ
【００１５】
【化１３】

【００１６】
（式中、Ｘは前記と同義である）
で表される光学活性（Ｒ）−３−ハロゲノ−２−メチルプロパノールに導くことを特徴とする、（Ｒ）−３−ハロゲノ−２−メチルプロパノールの製造方法、
（２）水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体とを組み合わせて用いてエステル部分の還元を行う、上記（１）記載の製造方法、
（３）水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体とを組み合わせて用いることを特徴とする、式ＩＩＩ
【００１７】
【化１４】

【００１８】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）
で表される化合物を式ＩＶ
【００１９】
【化１５】

【００２０】
（式中、Ｘは前記と同義である）
で表される化合物に還元する方法、
（４）式ＩＩＩ
【００２１】
【化１６】

【００２２】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）
で表される化合物を還元した後、反応溶液にアルカリ水溶液を添加して溶液のｐＨを５以上にした後に濃縮することを特徴とする、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の方法、および
（５）式ＩＩＩ
【００２３】
【化１７】

【００２４】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）
で表される化合物を還元した後、反応溶液にアセトンを添加した後に水を加え、次いでアルカリ水溶液を添加して該溶液のｐＨを５以上にした後に濃縮することを特徴とする、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の方法に関する。
【００２５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、化合物Ｉを化合物ＩＩ（スルホナート）に変換する。
【００２６】
本発明の出発原料である化合物Ｉ（（Ｓ）−β−ヒドロキシイソ酪酸エステル）のＲは炭素数１〜４のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。この化合物Ｉは市販されているもの、例えば（Ｓ）−β−ヒドロキシイソ酪酸メチルを使用してもよいし、（Ｓ）−β−ヒドロキシイソ酪酸をアルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等の炭素数１〜４のアルコール等）でエステル化したものを使用してもよい。
【００２７】
化合物ＩＩのＲ’は、メチル、フェニルまたはｐ−トリルであり、対応する−ＯＳＯ_２Ｒ’（置換スルホニルオキシ基）はそれぞれメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。化合物Ｉのβ−ヒドロキシル基を直接ハロゲン原子に置換するのではなく、置換スルホニルオキシ基に変換してからハロゲン原子に置換することによって、除去困難な副生物を生成せず、特に蒸留操作を必要とせずに、純度の高い（Ｒ）−β−ハロゲノイソ酪酸エステル（化合物ＩＩＩ）が得られるという利点がある。
【００２８】
化合物Ｉの化合物ＩＩ（スルホナート）への変換は、通常、ＴＨＦ、トルエン等を溶媒とし、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、化合物Ｉとメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルとを−３０〜６０℃で０．１〜１６時間反応させることにより行われる。ここで、メタンスルホニルクロリド等は、化合物Ｉに対して、通常、０．９〜１．５倍モル、好ましくは１．０〜１．３倍モル使用する。
【００２９】
次に、化合物ＩＩの基：−ＯＳＯ_２Ｒ’（置換スルホニルオキシ基）をハロゲン原子に置換して化合物ＩＩＩにする。
【００３０】
化合物ＩＩＩのＸ（ハロゲン原子）としては塩素原子または臭素原子が挙げられる。ハロゲン化剤として、例えば塩化リチウムを用いれば塩素化することができ、例えば臭化リチウム、臭化ナトリウムを用いれば臭素化することができる。反応速度が速いという点で、臭化リチウムを用いた臭素化が好ましい。ハロゲン化剤は化合物ＩＩに対して、通常、１．０〜３．０倍モル、好ましくは１．０〜１．５倍モル使用する。
【００３１】
ハロゲン化は、通常、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、アセトン等を溶媒として、化合物ＩＩとハロゲン化剤とを０〜１２０℃で０．５〜１６時間反応させることにより行われる。なお、反応系中に炭酸水素ナトリウム等の塩基を加えてもよい。
【００３２】
そして、化合物ＩＩＩのエステル部分を還元して目的化合物ＩＶにする。
【００３３】
還元剤として、水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体とを組み合わせて使用する。この組み合わせは、水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素エーテラートの組み合わせ（特許文献３参照）のように沸点の低いジエチルエーテルが発生しないために工業的に好ましい。三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体は、例えば、三フッ化ホウ素ガスをＴＨＦ中に吹き込むことによって製造される。水素化ホウ素ナトリウムは、通常、β−ハロゲノイソ酪酸エステル（化合物ＩＩＩ）１モルに対して、０．９〜２．４モル、好ましくは１．５〜２．１モル使用する。三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体は、通常、β−ハロゲノイソ酪酸エステル１モルに対して、１．２〜３．２モル、好ましくは２．０〜２．８モル使用する。水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体との比率は、通常、１：２〜２：１、好ましくは３：４である。
【００３４】
還元反応は、通常、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシメタン等を溶媒として、０〜１００℃で０．５〜１２時間行われる。
【００３５】
還元後の後処理として直接水を加えるだけでは、大量の水素が発生するばかりでなく、有毒で危険なジボランまたはボラン−ＴＨＦ錯体を含むボラン系ガスが検出されるために工業的に好ましくない。水素の発生を抑制するためにはアセトンを添加して大部分の還元剤をクエンチし、その後に水を加えることが好ましい。水を加えた後の後処理液およびその後留出する溶媒の中のボラン系ガスの検出を抑えるため、後処理液にアルカリ水溶液を加えてｐＨを５以上、好ましくは７以上にすることが好ましい。ｐＨを５以上にすることで、ボラン−ＴＨＦ錯体またはジボランの分解が促進されるため、ボラン系ガスはほとんど検出されなくなる。ｐＨが５より小さいと、ボラン−ＴＨＦ錯体またはジボランの分解が遅いため、好ましくない。還元後にアセトン、水もしくはアセトンおよび水でクエンチした後にアルカリ水溶液を加えるか、または直接還元後の溶液にアルカリ水溶液を添加することにより、有害なボラン系ガスの検出を抑えることができる。還元後の溶液にアセトン、水を順に加え、その後にアルカリ水溶液を添加することが、水素の発生を抑制でき、さらにボラン系ガスの検出も抑えられるために特に好ましい。ここで使用されるアルカリ水溶液として、例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられる。
【００３６】
得られた目的化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留等の通常の方法により、単離、精製することができる。
【００３７】
【実施例】
以下、実施例および比較例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
測定機器を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ：日本電子株式会社製　ＪＮＭ−ＡＬ−４００
比旋光度：日本分光株式会社製　ＪＡＳＣＯ−Ｐ−１０３０
ボラン系ガスの検出：株式会社ガステック製　ジボラン検出管Ｎｏ．２２　１回吸引
【００３８】
実施例１
（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−メチルプロピオン酸メチルの合成
（Ｓ）−β−ヒドロキシイソ酪酸メチル（東京化成）５．７５ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍＬに溶解させ、トリエチルアミン５．６４ｇ（５５．８ｍｍｏｌ）を加えた後、０〜１０℃でメタンスルホニルクロリド６．１０ｇ（５３．３ｍｍｏｌ）を加えた。０〜１０℃で１時間攪拌した後、水を０．１ｍＬ加え、１０分間攪拌し、１０％食塩水４０ｍＬを加えた。分離した有機層を１０％食塩水４０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム１．２ｇで脱水した後、溶媒を留去することにより、表題化合物８．６０ｇ（収率９０％）をオイルとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，　δ　ｐｐｍ）：　１．２４（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１０Ｈｚ），　２．８５−２．９４（１Ｈ，　ｍ），　３．０３（３Ｈ，　ｓ），　３．７４（３Ｈ，　ｓ），　４．２７（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０Ｈｚ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　４．３８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０Ｈｚ，　Ｊ＝７Ｈｚ）．
【００３９】
実施例２
（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸メチルの合成
（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−メチルプロピオン酸メチル８．６０ｇ（４３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４３ｍＬに溶解させた溶液に、臭化リチウム５．０ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を冷却した後に水８６ｍＬを加え、ヘキサン４３ｍＬで２回抽出した。有機層を１Ｎ塩酸４３ｍＬ、水４３ｍＬでそれぞれ洗浄した後、溶媒を留去することにより、表題化合物６．３７ｇ（収率８０％）をオイルとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，　δ　ｐｐｍ）：　１．３０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１０Ｈｚ），　２．８７−２．９５（１Ｈ，　ｍ），　３．４７（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０Ｈｚ，　Ｊ＝６Ｈｚ），　３．５９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０Ｈｚ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　３．７３（３Ｈ，　ｓ）．
【００４０】
実施例３
（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチルプロパノールの合成
（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸メチル６．００ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６０ｍＬに溶解させた溶液に水素化ホウ素ナトリウム２．３０ｇ（６０．８ｍｍｏｌ）を分散させ、３６℃まで昇温した後、三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体１２．０ｇ（８５．８ｍｍｏｌ）を３５〜４０℃で滴下し、３５〜４０℃で２時間攪拌した。５℃まで冷却した後にアセトン１０ｍＬを５〜２０℃で滴下し、その後水２０ｍＬを同温で滴下した。水を滴下する過程で水素はほとんど発生しなかった。また、後処理液のｐＨは３程度であった。後処理液に１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を約５０ｍＬ加え、ｐＨを７前後にした後、溶媒を約５０ｍＬ留去した。留去液および後処理液中にボラン系ガスは検出されなかった。残渣に水５０ｍＬを加え、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍＬおよび３０ｍＬでそれぞれ抽出した。有機層を１０％食塩水で洗浄し、溶媒を留去することにより、粗（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチルプロパノール５．３８ｇを得た。これを減圧蒸留（ｂ．ｐ．５７〜６０℃，１ｋＰａ）することにより、ほぼ純粋な（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチルプロパノール４．０８ｇ（収率８１％）をオイルとして得た。
［α］_Ｄ ^２６＝−１１．５°（Ｃ＝２，　ＭｅＯＨ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，　δ　ｐｐｍ）：　１．０３（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　１．６０−１．６４（１Ｈ，　ｂｒ），　１．９７−２．０８（１Ｈ，　ｍ），　３．５０（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ），　３．６０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１Ｈｚ，　Ｊ＝６Ｈｚ），　３．６３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１Ｈｚ，　Ｊ＝５Ｈｚ）．
【００４１】
比較例１
実施例３と同様の方法で反応させた溶液中にアセトンを加えず、直接水を２０ｍＬ滴下した。水を１滴加えるたびに水素が発生し、水素発生量をコントロールすることが困難であった。
【００４２】
比較例２
実施例３と同様の方法で反応させた溶液中にアセトン１０ｍＬおよび水２０ｍＬを順に滴下した。滴下後のｐＨは約３であった。その後そのままＴＨＦを含む溶媒を５０ｍＬ留去した。後処理液およびその後留去するＴＨＦ中にボラン系ガスが検出された（ジボラン検出管）。
【００４３】
【発明の効果】
本発明の方法により、医薬中間体として有用な光学活性化合物である（Ｒ）−３−ハロゲノ−２−メチルプロパノールを比較的安価な原料から工業的に安全に製造することができる。

Claims (5)

1. 式Ｉ
   

   

   （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）
   で表される（Ｓ）−β−ヒドロキシイソ酪酸エステルを式ＩＩ
   

   

   （式中、Ｒ’はメチル、フェニルまたはｐ−トリルを示し、Ｒは前記と同義である）
   で表されるスルホナートに導き、次に置換スルホニルオキシ基（−ＯＳＯ_２Ｒ’）をハロゲン原子に置換することにより、式ＩＩＩ
   

   

   （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは前記と同義である）
   で表される化合物に導き、さらにエステル部分を還元して式ＩＶ
   

   

   （式中、Ｘは前記と同義である）
   で表される光学活性（Ｒ）−３−ハロゲノ−２−メチルプロパノールに導くことを特徴とする、（Ｒ）−３−ハロゲノ−２−メチルプロパノールの製造方法。
2. 水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体とを組み合わせて用いてエステル部分の還元を行う、請求項１記載の製造方法。
3. 水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体とを組み合わせて用いることを特徴とする、式ＩＩＩ
   

   

   （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）
   で表される化合物を式ＩＶ
   

   

   （式中、Ｘは前記と同義である）
   で表される化合物に還元する方法。
4. 式ＩＩＩ
   

   

   （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）
   で表される化合物を還元した後、反応溶液にアルカリ水溶液を添加して溶液のｐＨを５以上にした後に濃縮することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 式ＩＩＩ
   

   

   （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）
   で表される化合物を還元した後、反応溶液にアセトンを添加した後に水を加え、次いでアルカリ水溶液を添加して該溶液のｐＨを５以上にした後に濃縮することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。