CN117402055A - 一种2，4-二氯-5-氟苯乙酮母液资源化利用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,4‑二氯‑5‑氟苯乙酮母液资源化利用方法，属于医药、农药中间体制备领域。它包括以下步骤：向2,4‑二氯‑5‑氟苯乙酮母液中加入氧化剂进行氧化反应，得2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酸和2,6‑二氯‑3‑氟苯甲酸混合物，向所得混合物中添加还原剂进行脱氯反应，反应完成后得到产物间氟苯甲酸，实现对2,4‑二氯‑5‑氟苯乙酮和2,6‑二氯‑3‑氟苯乙酮的混合结晶母液进行高效的处理和资源回收再利用，为2,4‑二氯‑5‑氟苯乙酮混合结晶母液的处置提供了一种环保安全、附加值高的方案。
Description
技术领域
本发明涉及医药、农药中间体制备领域，更具体地说，涉及一种2，4-二氯-5-氟苯乙酮母液资源化利用方法。
背景技术
2,4-二氯-5-氟苯乙酮是氟喹诺酮类药物环丙沙星的关键中间体，其合成方法是以2,4-二氯氟苯为原料，与乙酰氯和三氯化铝经傅克酰基化和水解两步反应得到，在此过程中会同时产生一定比例的异构体2,6-二氯-3-氟苯乙酮，由于两个同分异构体的沸点接近，故通过利用熔点的差异进行结晶提纯得到纯净的2,4-二氯-5-氟苯乙酮。
然而在对2,4-二氯-5-氟苯乙酮进行提纯的过程中，将会产生2,4-二氯-5-氟苯乙酮和2,6-二氯-3-氟苯乙酮的混合结晶母液，该混合结晶母液无法再通过常规分离手段进行分离纯化，对母液进行处理和资源回收再利用成为业内瓶颈问题。
据此，专利号为CN201510161294.0公开了一种1,2,4-三氟苯的制备方法，通过将上述混合结晶母液经氟化、氧化和脱羧等几步反应，对母液进行处理得到产物1,2,4-三氟苯，但此反应的反应路线过长，如下所示，同时氟化反应较难，并且需要用到强催化剂，在工业化应用方面受到限制。
发明内容
1.要解决的技术问题
针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种通过氧化和加氢脱氯的方法，对2,4-二氯-5-氟苯乙酮的混合结晶母液进行处理和资源化利用。
2.技术方案
为解决上述问题，本发明采取如下的技术方案。
一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮母液资源化利用方法，包括以下步骤：
第一步，向含2,6-二氯-3-氟苯乙酮的2,4-二氯-5-氟苯乙酮母液中选择加入溶剂1或不加入溶剂1，并在氧化剂存在的条件下进行氧化反应，得2,4-二氯-5-氟苯甲酸和2,6-二氯-3-氟苯甲酸混合物，其中溶剂1选自醋酸、DMF和二氧六环中的一种或两种以上，氧化剂选自浓硝酸、次氯酸钠和双氧水中的一种或两种以上；
第二步，向第一步所得混合物中加入溶剂2、缚酸剂和催化剂，并在还原剂存在的条件下进行脱氯反应，反应完成后得到产物间氟苯甲酸，其中溶剂2选自甲醇或乙醇，还原剂为氢气。
进一步的，所述步骤的化学反应式为
进一步的，溶剂1为醋酸，溶剂2为甲醇。
进一步的，所述第二步中，缚酸剂选自醋酸钠、碳酸钠和三乙胺中的一种或两种以上，催化剂选自钯碳、铑碳和钌碳中的一种或两种以上。
进一步的，所述第一步中加入溶剂1后，升温至40℃-100℃，在与氧化剂反应的过程中同时鼓入少量空气，待析出白色固体后，冷却至室温并过滤洗涤干燥。
进一步的，所述第一步中，氧化剂为浓硝酸，浓硝酸与2,4-二氯-5-氟苯乙酮的摩尔比为1:3～1:5。
进一步的，所述第二步中，加入溶剂2、缚酸剂和催化剂后，进行密封并搅拌，并充入还原剂氢气，升温至90℃～110℃，反应5h～7h，HPLC监控二氯一氟苯甲酸含量低于1％时，转出物料，回收溶剂2，加水，过滤干燥。
进一步的，所述第二步中，催化剂为钯碳，钯碳与2,4-二氯-5-氟苯乙酮的重量比为1～3％。
进一步的，所述第二步中，缚酸剂为醋酸钠。
3.有益效果
相比于现有技术，本发明的优点在于：
(1)本发明通过对含2,6-二氯-3-氟苯乙酮的2,4-二氯-5-氟苯乙酮混合结晶母液进行氧化反应，得到二氯一氟苯甲酸混合物，向该混合物中加入溶剂2、缚酸剂和催化剂，并充氢脱氯，从而得到价值更高的产物间氟苯甲酸，实现工业生产的再循环利用，为2,4-二氯-5-氟苯乙酮混合结晶母液的处置提供了一种环保安全、附加值高的方案，同时大幅度降低了处理混合结晶母液工艺的繁琐性。
(2)本发明反应路线短、反应条件稳定、操作简单易实现，所得产物间氟苯甲酸收率和纯度高，适用于工业化规模生产。
(3)本发明在对2,4-二氯-5-氟苯甲酸和2,6-二氯-3-氟苯甲酸混合物进行脱氯时所使用的溶剂可回收和重复套用，降低了能耗和成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：二氯一氟苯甲酸的合成
500mL四口烧瓶中加入100g的2,4-二氯-5-氟苯乙酮母液(含2,6-二氯-3-氟苯乙酮)，150g醋酸，升温至50℃，缓慢滴加150g浓硝酸，同时鼓入少量空气，期间逐渐有大量白色固体析出，冷却至室温，过滤，再用甲苯洗涤，干燥，得到二氯一氟苯甲酸混合物86.6g，收率85.8％，将得到的二氯一氟苯甲酸混合物保存备用。
实施例2：二氯一氟苯甲酸的合成
1000mL四口烧瓶中加入100g的2,4-二氯-5-氟苯乙酮母液(含2,6-二氯-3-氟苯乙酮)，升温至80℃，分多次加入13.5％次氯酸钠溶液800g，反应10h后降温，用盐酸调节pH至3，期间逐渐有大量白色固体析出，冷却至室温，过滤，再用甲苯洗涤，干燥，得到二氯一氟苯甲酸混合物85.2g，收率84.4％，将得到的二氯一氟苯甲酸混合物保存备用。
实施例3：间氟苯甲酸的合成
取出实施例1中得到的二氯一氟苯甲酸混合物，向1L高压釜内加入该二氯一氟苯甲酸混合物100g，甲醇200g，醋酸钠82.4g，5％钯碳2g，密闭高压釜，开启搅拌，先用氮气置换三次，再用氢气置换三次，充氢气至2.0MPa，升温至100℃，反应6h，HPLC监控二氯一氟苯甲酸含量低于1％时，转出物料，减压回收甲醇和反应生成的醋酸，加入300g水，过滤，80℃干燥，得到白色间氟苯甲酸固体63.0g。HPLC纯度98.1％，摩尔收率94.0％。
实施例4：间氟苯甲酸的合成
取出实施例1中得到的二氯一氟苯甲酸混合物，向1L高压釜内加入该二氯一氟苯甲酸混合物100g，甲醇200g，碳酸钠106.5g，5％钯碳2g，密闭高压釜，开启搅拌，先用氮气置换三次，再用氢气置换三次，充氢气至2.0MPa，升温至100℃，反应6h，HPLC监控二氯一氟苯甲酸含量低于1％时，转出物料，减压回收甲醇，加入300g水，过滤，80℃干燥，得到白色间氟苯甲酸固体61.4g。HPLC纯度98.0％，摩尔收率91.6％。
实施例5：间氟苯甲酸的合成
取出实施例2中得到的二氯一氟苯甲酸混合物，向1L高压釜内加入该二氯一氟苯甲酸混合物100g，甲醇200g，三乙胺101.7g，铑碳2g，密闭高压釜，开启搅拌，先用氮气置换三次，再用氢气置换三次，充氢至2.0MPa，升温至100℃，反应5h，HPLC监控二氯一氟苯甲酸含量低于1％时，转出物料，减压回收甲醇，加入300g水，过滤，80℃干燥，得到白色间氟苯甲酸固体60.8g。HPLC纯度98.0％，摩尔收率90.7％。
对比例1：
向207.0g二氯一氟苯乙酮(2，6-二氯-3-氟苯乙酮和2，4-二氯-5-氟苯乙酮的混合物)中，添加溶剂环丁砜500mL，122.0g氟化钾和12.0g相转移催化剂四正丁基氯化铵，剧烈搅拌，升温180℃，反应10h，反应结束后冷却，过滤除去大部分无机盐，滤液减压蒸馏，馏分为145.2g三氟苯乙酮，收率83.45％；
向174.1g制得的三氟苯乙酮中，添加13％(以有效氯的质量计)的次氯酸钠1500mL和40.0g氢氧化钠，剧烈搅拌，升温至70℃，反应3h，反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入工业盐酸至体系pH＝1，过滤得固体三氟苯甲酸142.8g，收率81.14％；
向176.1g制得的三氟苯甲酸中，添加硫酸铜16.0g，喹啉300mL，慢慢升温，边反应边蒸馏，同时接收馏分，至内温为180℃，无馏分流出时，降温冷却，收得的馏分为1，2，4-三氟苯粗品，将所得的1，2，4-三氟苯粗品精馏得1，2，4-三氟苯产品94.8g，收率71.82％。
Claims (9)
1.一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮母液资源化利用方法，其特征在于：包括以下步骤：
第一步，向含2,6-二氯-3-氟苯乙酮的2,4-二氯-5-氟苯乙酮母液中选择加入溶剂1或不加入溶剂1，并在氧化剂存在的条件下进行氧化反应，得2,4-二氯-5-氟苯甲酸和2,6-二氯-3-氟苯甲酸混合物，其中溶剂1选自醋酸、DMF和二氧六环中的一种或两种以上，氧化剂选自浓硝酸、次氯酸钠和双氧水中的一种或两种以上；
第二步，向第一步所得混合物中加入溶剂2、缚酸剂和催化剂，并在还原剂存在的条件下进行脱氯反应，反应完成后得到产物间氟苯甲酸，其中溶剂2选自甲醇或乙醇，还原剂为氢气。
2.根据权利要求1所述的一种2，4-二氯-5-氟苯乙酮母液资源化利用方法，其特征在于：所述步骤的化学反应式为
3.根据权利要求1所述的一种2，4-二氯-5-氟苯乙酮母液资源化利用方法，其特征在于：溶剂1为醋酸，溶剂2为甲醇。
4.根据权利要求1所述的一种2，4-二氯-5-氟苯乙酮母液资源化利用方法，其特征在于：所述第二步中，缚酸剂选自醋酸钠、碳酸钠和三乙胺中的一种或两种以上，催化剂选自钯碳、铑碳和钌碳中的一种或两种以上。
5.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮母液资源化利用方法，其特征在于：所述第一步中加入溶剂1后，升温至40℃-100℃，在与氧化剂反应的过程中同时鼓入少量空气，待析出白色固体后，冷却至室温并过滤洗涤干燥。
6.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮母液资源化利用方法，其特征在于：所述第一步中，氧化剂为浓硝酸，浓硝酸与2,4-二氯-5-氟苯乙酮的摩尔比为1:3～1:5。
7.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮母液资源化利用方法，其特征在于：所述第二步中，加入溶剂2、缚酸剂和催化剂后，进行密封并搅拌，并充入还原剂氢气，升温至90℃～110℃，反应5h～7h，HPLC监控二氯一氟苯甲酸含量低于1％时，转出物料，回收溶剂2，加水，过滤干燥。
8.根据权利要求1所述的一种2，4-二氯-5-氟苯乙酮母液资源化利用方法，其特征在于：所述第二步中，催化剂为钯碳，钯碳与2,4-二氯-5-氟苯乙酮的重量比为1～3％。
9.根据权利要求1所述的一种2，4-二氯-5-氟苯乙酮母液资源化利用方法，其特征在于：所述第二步中，缚酸剂为醋酸钠。
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