CN115093379A - 2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法 - Google Patents
2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了2‑(3‑氨甲酰‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸的制备方法，将2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸溶解于二甲基亚砜中，加入无水碳酸钾，低温下滴加30%过氧化氢溶液，获得2‑(3‑氨甲酰‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸湿品，然后向反应体系中加入质量比为1：30的水处理，过滤体系后滤饼烘干可得到2‑(3‑氨甲酰‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸；利用本发明方法能够有效地制备2‑(3‑氨甲酰‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体而言，本发明涉及2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法。
背景技术
高尿酸血症(HUA)是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L，女性高于360μmol/L，即称为高尿酸血症。尿酸是人类嘌呤化合物的终末代谢产物。嘌呤代谢紊乱导致高尿酸血症。本病患病率受到多种因素的影响，与遗传、性别、年龄、生活方式有关。日常可通过饮用随低食物来降低尿酸值。根据近年各地高尿酸血症患病率的报道，目前我国约有高尿酸血症者1.2亿，约占总人口的10%，高发年龄为中老年男性和绝经后女性，但近年来有年轻化趋势。作为痛风的发病基础，血尿酸水平越高，未来5年发生痛风的可能性越大；并且研究表明高尿酸血症与高血压、糖尿病、高血脂、代谢综合征、冠心病、慢性肾病等心脑血管、内分泌疾病有密切关系。
非布司他是由日本帝人制药研发，日本安斯泰来制药生产的一种针对具有痛风症状的高尿酸血症的药物，属于为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。非布司他主要成份为非布佐司他，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，结构式
。其合成工艺中，
结构杂质为特定杂质之一，药典中要求其在非布佐司他中含量不得大于0.1%。
美国专利US2011282069报道用10%氢氧化钠与四氢呋喃制备2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，也就是本专利的目标产物。但产率不足50%，且反应时间需要24小时。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，以解决背景技术中提出的上述问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，步骤为：将结构式为
的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸溶解于二甲基亚砜中，加入无水碳酸钾，低温下滴加30%的过氧化氢溶液，以便获得结构式为
的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸湿品，然后向反应体系中加入质量比为1：30的水处理，过滤体系后滤饼烘干可得到2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸纯品。
所述的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，所述2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸与二甲基亚砜的质量比为1：5～10，优选1：7；2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸与过氧化氢的质量比为1：1.5～2.0，，优选1：2.0；2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸与无水碳酸钾的摩尔比为1：2。
所述的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，具体步骤为：向250ml反应瓶中加入5g的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸和25～50 g的二甲基亚砜，再加入7.5～10 g无水碳酸钾，加热至40℃搅拌溶清，然后降温至0℃，在0～5℃下缓慢滴加7.5～11 g过氧化氢，优选10g，滴加完毕后搅拌0.5小时，加入150 mL水淬灭体系进行重结晶，搅拌0.5小时后抽滤体系后，滤饼干燥得4.8～5.1 g的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸纯品。
本发明的有益效果是：
1，本发明制备方法可以高效制备2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，产率大大提升。
2，本发明制备方法合成工艺简洁，起始原料廉价易得。
3，本发明制备方法提供了非常高纯度的目标产品，为其作为医药和材料行业中间体，特别是作为医药中间体生产新药时，减少产品杂质，控制药物质量提供保障。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。
下面详细描述本发明具体实施例制备2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的方法。
一般方法
化学反应方程式如下：
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸在THF的溶剂环境下与NaOH溶液发生水解反应，控制其反应时长，使反应停留在中间态阶段，再调节反应体系至弱酸，使目标产品 2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸析出。
本发明将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸与DMSO和无水碳酸钾接触并加热溶解后，降温至0℃，在0～5℃下滴加30%过氧化氢溶液，搅拌0.5小时后加入水淬灭体系，过滤体系后滤饼即得到2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸湿品，湿品干燥后即得2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸纯品。
根据本发明的实施例，本发明合成工艺简洁，目标产品纯度高，收率较之原工艺亦有较大提升。
实施例1
本发明公开的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，制备过程如下：向250ml反应瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5g和二甲基亚砜25g，加热至40℃搅拌溶清后加入无水碳酸钾10 g，再降温至0℃，0～5℃下滴加30%过氧化氢溶液7.5 g，滴加完毕后搅拌0.5小时，加入150 mL水淬灭体系，搅拌0.5小时后过滤体系，滤饼干燥得2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸4.8 g。
实施例2
本发明公开的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，制备过程如下：向250ml反应瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5g和二甲基亚砜30g，加热至40℃搅拌溶清后加入无水碳酸钾10 g，再降温至0℃，0～5℃下滴加30%过氧化氢溶液7.5 g，滴加完毕后搅拌0.5小时，加入150 mL水淬灭体系，搅拌0.5小时后过滤体系，滤饼干燥得2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸4.85 g。
实施例3
本发明公开的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，制备过程如下：向250ml反应瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5g和二甲基亚砜35g，加热至40℃搅拌溶清后加入无水碳酸钾10 g，再降温至0℃，0～5℃下滴加30%过氧化氢溶液7.5 g，滴加完毕后搅拌0.5小时，加入150 mL水淬灭体系，搅拌0.5小时后过滤体系，滤饼干燥得2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸4.94 g。
实施例4
本发明公开的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，制备过程如下：向250ml反应瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5g和二甲基亚砜40g，加热至40℃搅拌溶清后加入无水碳酸钾10 g，再降温至0℃，0～5℃下滴加30%过氧化氢溶液7.5 g，滴加完毕后搅拌0.5小时，加入150 mL水淬灭体系，搅拌0.5小时后过滤体系，滤饼干燥得2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸4.86 g。
实施例5
本发明公开的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，制备过程如下：向250ml反应瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5g和二甲基亚砜45g，加热至40℃搅拌溶清后加入无水碳酸钾10 g，再降温至0℃，0～5℃下滴加30%过氧化氢溶液7.5 g，滴加完毕后搅拌0.5小时，加入150 mL水淬灭体系，搅拌0.5小时后过滤体系，滤饼干燥得2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸4.84 g。
实施例6
本发明公开的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，制备过程如下：向250ml反应瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5g和二甲基亚砜50g，加热至40℃搅拌溶清后加入无水碳酸钾10 g，再降温至0℃，0～5℃下滴加30%过氧化氢溶液7.5 g，滴加完毕后搅拌0.5小时，加入150 mL水淬灭体系，搅拌0.5小时后过滤体系，滤饼干燥得2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸4.82 g。
实施例7
本发明公开的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，制备过程如下：向250ml反应瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5g和二甲基亚砜35g，加热至40℃搅拌溶清后加入无水碳酸钾10 g，再降温至0℃，0～5℃下滴加30%过氧化氢溶液8.0 g，滴加完毕后搅拌0.5小时，加入150 mL水淬灭体系，搅拌0.5小时后过滤体系，滤饼干燥得2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸4.87 g。
实施例8
本发明公开的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，制备过程如下：向250ml反应瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5g和二甲基亚砜25g，加热至40℃搅拌溶清后加入无水碳酸钾10 g，再降温至0℃，0～5℃下滴加30%过氧化氢溶液8.5 g，滴加完毕后搅拌0.5小时，加入150 mL水淬灭体系，搅拌0.5小时后过滤体系，滤饼干燥得2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸4.95 g。
实施例9
本发明公开的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，制备过程如下：向250ml反应瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5g和二甲基亚砜25g，加热至40℃搅拌溶清后加入无水碳酸钾10 g，再降温至0℃，0～5℃下滴加30%过氧化氢溶液9.0g，滴加完毕后搅拌0.5小时，加入150 mL水淬灭体系，搅拌0.5小时后过滤体系，滤饼干燥得2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5.01 g。
实施例10
本发明公开的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，制备过程如下：向250ml反应瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5g和二甲基亚砜25g，加热至40℃搅拌溶清后加入无水碳酸钾10 g，再降温至0℃，0～5℃下滴加30%过氧化氢溶液9.5 g，滴加完毕后搅拌0.5小时，加入150 mL水淬灭体系，搅拌0.5小时后过滤体系，滤饼干燥得2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5.04 g。
实施例11
本发明公开的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，制备过程如下：向250ml反应瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5g和二甲基亚砜25g，加热至40℃搅拌溶清后加入无水碳酸钾10 g，再降温至0℃，0～5℃下滴加30%过氧化氢溶液10.0g，滴加完毕后搅拌0.5小时，加入150 mL水淬灭体系，搅拌0.5小时后过滤体系，滤饼干燥得2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5.10 g。
实施例11
本发明公开的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，制备过程如下：向250ml反应瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5g和二甲基亚砜25g，加热至40℃搅拌溶清后加入无水碳酸钾10 g，再降温至0℃，0～5℃下滴加30%过氧化氢溶液10.5g，滴加完毕后搅拌0.5小时，加入150 mL水淬灭体系，搅拌0.5小时后过滤体系，滤饼干燥得2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5.08 g。
实施例12
本发明公开的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，制备过程如下：向250ml反应瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5g和二甲基亚砜25g，加热至40℃搅拌溶清后加入无水碳酸钾10 g，再降温至0℃，0～5℃下滴加30%过氧化氢溶液11.0g，滴加完毕后搅拌0.5小时，加入150 mL水淬灭体系，搅拌0.5小时后过滤体系，滤饼干燥得2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸5.03 g。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (3)
1.2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，其特征在于：步骤为
将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸溶解于二甲基亚砜中，加入无水碳酸钾，低温下滴加30%过氧化氢溶液，获得2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸湿品，然后向反应体系中按质量比为1：30加入水处理，过滤体系后滤饼烘干可得到2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸。
2.根据权利要求1所述的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，其特征在于，所述2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸与二甲基亚砜的质量比为1：5～10；2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸与过氧化氢的质量比为1：1.5～2.0；2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸与无水碳酸钾的摩尔比为1：2。
3.根据权利要求2所述的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的制备方法，其特征在于，具体步骤为：向250ml反应瓶中加入5g的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸和25～50 g的二甲基亚砜，再加入7.5～10 g无水碳酸钾，然后降温至0℃，在0～5℃下缓慢滴加7.5～11 g过氧化氢，滴加完毕后搅拌0.5小时，加入150 mL水淬灭体系，搅拌0.5小时后抽滤，滤饼干燥得4.8～5.1 g的2-(3-氨甲酰-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸纯品。
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