CN110903247B - 一种大幅降低奥芬达唑杂质b的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种大幅降低奥芬达唑杂质B的制备方法。以芬苯达唑为起始原料，以过氧化尿素为氧化剂，经过氧化，脱色、结晶工序得到奥芬达唑。用过氧化尿素代替目前生产使用的双氧水，反应更温和，安全性更高，能大幅降低奥芬达唑杂质B，适合国内工业化生产。

Description

一种大幅降低奥芬达唑杂质B的制备方法
技术领域
本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种大幅降低奥芬达唑杂质B的制备方法。
背景技术
奥芬达唑为芬苯达唑的衍生物，属广谱、高效、低毒的新型抗蠕虫药，其驱虫谱大致与芬苯达唑相同，但驱虫活性更强。目前工业化生产主要是以芬苯达唑为原料，双氧水为氧化剂，通过氧化反应合成制得。但双氧化氧化反应剧烈，容易产生过氧化杂质(奥芬达唑杂质B)，化学结构式如下：
Figure BDA0002332200810000011
鉴于上述目前奥芬达唑制备工艺的缺点，开发一种反应更温和，大幅降低奥芬达唑杂质B，适于工业化的奥芬达唑制备方法还有待于进一步探索研究。
发明内容
针对上述奥芬达唑制备工艺的缺点，本发明的目的在于提供一种反应更温和，安全性更高，能大幅降低奥芬达唑杂质B，适于工业化的奥芬达唑制备方法，具体技术方案如下：
一种大幅降低奥芬达唑杂质B的制备方法，经由下述化学反应方程式制备：
Figure BDA0002332200810000021
上述反应方程式具体制备步骤如下：
(1)氧化：以甲酸为溶剂，以芬苯达唑为起始原料，升温溶解，滴加过氧化尿素水溶液，滴完继续保温搅拌。加入亚硫酸钠终止反应；
(2)脱色、结晶：向上一步氧化反应液中加入活性炭，保温脱色，滴加溶解性差的溶剂，降温至20-25℃，滴加液碱调pH至4.5-5，抽滤，用水洗涤至pH＝6-7，干燥。
反应步骤(1)中，所述的甲酸用量为芬苯达唑重量的2.0-2.8倍。所述的溶解温度为45-60℃，所述的过氧化尿素水溶液的浓度为10％-50％，过氧化尿素与芬苯达唑的投料摩尔比为0.98-1.01：1。所述的滴加过氧化尿素水溶液时釜内温度为25-45℃，滴加时间为2-4小时，滴完保温时间为2-3小时。所述的亚硫酸钠用量为芬苯达唑重量的2-4％。
反应步骤(2)中，所述的活性用量为芬苯达唑重量的2-5％。所述的保温脱色温度为45-50℃，脱色时间为0.5-1小时，所述的溶解性差的溶剂为异丙醇，正丙醇，乙醇，甲醇，丙酮中的至少一种，溶解性差的溶剂用量为芬苯达唑重量的1.2-2倍。所述的滴加30％液碱量以pH值为准，滴加温度为20-25℃。所述的干燥温度为85-95℃，干燥时间为12-16小时。
本发明的有益效果在于：
1)本发明提供的奥芬达唑制备方法，用过氧化尿素代替目前生产使用的双氧水，缓慢分解出双氧水和原子氧，并缓慢放出氧气，反应更温和，安全性更高，能大幅降低奥芬达唑杂质B的产生，适合国内工业化生产。
2)根据本发明提供的制备方法，制备出的奥芬达唑质量符合欧洲药典标准，其中奥芬达唑杂质B(过氧化杂质)小于1％，杂质A(未反应的芬苯达唑)小于0.3％。
附图说明
图1为奥芬达唑HPLC谱图
具体实施方式
下述通过具体的实施例，对本发明做详细的描述，以下实施例用于解释本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1
(1)氧化：向250mL四口烧瓶中加入甲酸60g，芬苯达唑30g(0.1mol)，搅拌升温，升温至55℃，使得反应液全部溶清。降温至45℃，滴加浓度为45.0％过氧化尿素水溶液20.7g(0.099mol)，在3小时内滴加结束，滴加温度为35-45℃。滴完保温反应2小时，加入1g亚硫酸钠终止反应。
(2)脱色、结晶：向上一步氧化反应液中加入0.9g活性炭，45-50℃保温搅拌30分钟后抽滤，滤液至500ml反应瓶中，在45-50℃下，于2-3小时内加入36g丙酮，降温至25℃，滴加65g30％液碱，调节pH＝5，滴加结束后，抽滤，用水洗涤至pH＝6-7，在85℃下干燥12小时，得白色奥芬达唑30.4g，收率为96.4％。HPLC检测含量为98.7％，杂质A为0.29％，杂质B为0.96％。
实施例2
(1)氧化：向250mL四口烧瓶中加入甲酸75g，芬苯达唑30g(0.1mol)，搅拌升温，升温至45℃，使得反应液全部溶清。降温至35℃，滴加浓度为30.0％过氧化尿素水溶液31.7g(0.101mol)，在3.5小时内滴加结束，滴加温度为25-35℃。滴完保温反应2小时，加入1.2g亚硫酸钠终止反应。
(2)脱色、结晶：向上一步氧化反应液中加入1.2g活性炭，45-50℃保温搅拌1小时后抽滤，滤液至500ml反应瓶中，在45-50℃下，于2-3小时内加入55g异丙醇，降温至20℃，滴加70g30％液碱，调节pH＝5，滴加结束后，抽滤，用水洗涤至pH＝6-7，在90℃下干燥15小时，得白色奥芬达唑30.9g，收率为98.0％。HPLC检测含量为98.9％，杂质A为0.23％，杂质B为0.94％。
实施例3
(1)氧化：向250mL四口烧瓶中加入甲酸84g，芬苯达唑30g(0.1mol)，搅拌升温，升温至45℃，使得反应液全部溶清。降温至35℃，滴加浓度为20.0％过氧化尿素水溶液47.0g(0.1mol)，在4小时内滴加结束，滴加温度为35-45℃。滴完保温反应2小时，加入1g亚硫酸钠终止反应。
(2)脱色、结晶：向上一步氧化反应液中加入1.5g活性炭，45-50℃保温搅拌30分钟后抽滤，滤液至500ml反应瓶中，在45-50℃下，于2-3小时内加入45g乙醇，降温至20℃，滴加75g30％液碱，调节pH＝5，滴加结束后，抽滤，用水洗涤至pH＝6-7，在95℃下干燥16小时，得白色奥芬达唑30.6g，收率为97.0％。HPLC检测含量为99.0％，杂质A为0.2％，杂质B为0.92％。
实施例4双氧水氧化对照试验
(1)氧化：向250mL四口烧瓶中加入甲酸84g，芬苯达唑30g(0.1mol)，搅拌升温，升温至45℃，使得反应液全部溶清。降温至35℃，滴加浓度为30.0％双氧水11.3g(0.1mol)，在3.5小时内滴加结束，滴加温度为35-45℃。滴完保温反应2小时，加入1g亚硫酸钠终止反应。
(2)脱色、结晶：向上一步氧化反应液中加入1.5g活性炭，45-50℃保温搅拌30分钟后抽滤，滤液至500ml反应瓶中，在45-50℃下，于2-3小时内加入45g乙醇，降温至20℃，滴加75g30％液碱，调节pH＝5，滴加结束后，抽滤，用水洗涤至pH＝6-7，在95℃下干燥16小时，得白色奥芬达唑30.2g，收率为95.8％。HPLC检测含量为98.9％，杂质A为0.45％，杂质B为1.89％。
本发明不限于上述实施例，凡依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单、等同变化或修饰，均属于本发明技术范围内。

Claims (3)

1.一种大幅降低奥芬达唑杂质B的制备方法，其特征在于，经由下述化学反应方程式制备：
Figure FDA0002332200800000011
上述反应方程式具体制备步骤如下：
(1)氧化：以甲酸为溶剂，以芬苯达唑为起始原料，升温至溶解，滴加过氧化尿素水溶液，滴完继续保温搅拌，加入亚硫酸钠终止反应；
(2)脱色、结晶：向上一步氧化反应液中加入活性炭，保温脱色，滴加溶解性差的溶剂，降温至20-25℃，滴加液碱调pH至4.5-55，抽滤，用水洗涤至pH＝6-7，干燥。
2.根据权利要求1所述的一种大幅降低奥芬达唑杂质B的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的甲酸用量为芬苯达唑重量的2.0-2.8倍，所述的升温溶解温度为45-60℃；所述的过氧化尿素水溶液的浓度为10-50％，过氧化尿素与芬苯达唑的投料摩尔比为0.98-1.01：1，所述的滴加过氧化尿素水溶液时釜内温度为25-45℃，滴加时间为2-4小时，滴完保温时间为2-3小时；所述的亚硫酸钠用量为芬苯达唑重量的2-4％。
3.根据权利要求1所述的一种大幅降低奥芬达唑杂质B的制备方法，其特征在于：反应步骤(2)中，所述的活性炭用量为芬苯达唑重量的2-5％； 所述的保温脱色温度为45-50℃，脱色时间为0.5-1小时；所述的溶解性差的溶剂为异丙醇，正丙醇，乙醇，甲醇，丙酮中的至少一种，溶解性差的溶剂用量为芬苯达唑重量的1.2-2倍；所述的滴加30％液碱量以pH值为准，滴加温度为20-25℃；所述的干燥温度为85-95℃，干燥时间为12-16小时。
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