CN102558197A

CN102558197A - 左氧氟沙星-n-氧化物的制备方法

Info

Publication number: CN102558197A
Application number: CN2012100061951A
Authority: CN
Inventors: 沈大冬; 张伯引; 张永江; 金鑫
Original assignee: Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Current assignee: Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority date: 2012-01-11
Filing date: 2012-01-11
Publication date: 2012-07-11

Abstract

本发明公开了一种左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法。现有的一种制备方法，反应杂质较多、纯化困难，且反应中的双氧水用量大，后处理麻烦。本发明将左氧氟沙星与溶剂冰乙酸混合，在60-70℃条件下搅拌至溶解；接着加入催化剂，所述的催化剂为磷钨酸、磷钼酸或钨酸钠；然后分批加入质量浓度为25-35%的双氧水溶液，每批加入后反应2-4小时，直到反应完毕；将反应得到的反应液减压蒸馏至溶液体积剩余三分之一，再补加适量水，继续减压蒸馏至溶液体积剩余三分之一，重复该步骤2-3次后，蒸干；减压蒸馏所得的残余物加重结晶溶剂进行重结晶，得左氧氟沙星-N-氧化物。本发明副反应少，产物纯度较高；双氧水用量小，后处理方便。

Description

左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法

技术领域

本发明涉及药物左氧氟沙星领域，具体地说是一种左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法。

背景技术

氟喹诺酮类药物以其高效、广谱、低毒的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得来巨大成功，日本第一制药公司开发的氧氟沙星和左氧氟沙星是其中的优秀品种。其中左氧氟沙星于1993年在日本上市销售原料及片剂，并现已在英国、美国等多国上市。左氧氟沙星是外消旋氧氟沙星的S对映体，氧氟沙星的抗菌活性主要归于S对映体。

目前左氧氟沙星的质量标准收载于国家标准及进口标准中，均未对已知杂质进行控制，据文献报道，M.Lalitha Devi等（J Pharma Biomed Anal, 2009，50(5):707-710）采用反相高效液相色谱法，对左氧氟沙星酸、碱、氧化、光照、高温破坏样品进行检测，结果发现，左氧氟沙星在碱（0.5mol/L， NaOH）、高温、光照等条件下比较稳定，基本没有检测到降解产物，而在酸（0.5mol/L，HCl）中，70℃放置7天，出现了微量的降解产物，在0.01%的双氧水中放置12小时产生明显的降解产物左氧氟沙星-N-氧化物。CAS登录号：117678-38-3，分子量377.14。结构式如下：

虽然该杂质的结构研究国外已有文献报道，但其合成方法报道较少。CN102070650的中国专利报道了左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法，将左氧氟沙星和0.1mol/L的盐酸溶液按0.03mol:500mL比例混合，80-100℃溶解，60-80℃分三次加入质量浓度为30%的双氧水100mL，每次反应3-5小时；得反应液，将其蒸干，加120倍重量的水重结晶。该工艺存在的问题为：反应杂质较多、纯化困难，且反应中的双氧水用量大，后处理麻烦。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种副反应少、双氧水用量小的左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法。

为此，本发明采用如下的技术方案：左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法，其步骤如下：

1)将左氧氟沙星与溶剂冰乙酸混合，在60-70℃条件下搅拌至溶解；

2)在60-70℃条件下加入催化剂，所述的催化剂为磷钨酸、磷钼酸或钨酸钠，催化剂对本发明所起到的催化效果好，节省了后面的双氧水用量，后处理方便；

3)在60-70℃条件下分批加入质量浓度为25-35%的双氧水溶液，每批加入后反应2-4小时，直到反应完毕，双氧水分批加入以减少副反应的发生，从而提高产物纯度；

4)将反应得到的反应液减压蒸馏至溶液体积剩余三分之一，再补加适量水，继续减压蒸馏至溶液体积剩余三分之一，重复该步骤2-3次后，蒸干，以便充分蒸出过氧化物；

5)步骤4）减压蒸馏所得的残余物加重结晶溶剂进行重结晶，得左氧氟沙星-N-氧化物。本发明采用冰乙酸与双氧水形成过氧乙酸在催化剂的作用下，与左氧氟沙星进行氧化反应生成左氧氟沙星-N-氧化物，减少了因使用大量的双氧水而导致终产物中杂质多，且收率偏低的弱点，提高了产物的纯度和收率。

本发明的反应方程式如下：

反应的温度为60-70℃。温度太低，则反应不彻底，反应时间太长；温度太高，则易发生脱羧、脱甲基等副反应。

作为本发明的进一步技术方案，所述溶剂冰乙酸的用量优选为左氧氟沙星质量的10-15倍；所述催化剂的用量优选为左氧氟沙星质量的0.2-0.5%；重结晶溶剂优选为质量浓度90%的甲醇或乙醇，其用量优选为残余物体积的10-15倍。

本发明具有以下有益效果：反应条件温和、工艺简单；副反应少，产物纯度较高；双氧水用量小，后处理方便。

下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明。

具体实施方式

实施例1

100mL三口烧瓶中加入5克左氧氟沙星，50mL冰乙酸，升温至60-70℃，左氧氟沙星完全溶解。加入0.3克钨酸钠，5mL双氧水（30%），60-70℃保温反应2小时，再加入5mL双氧水（30%）继续保温反应3小时，薄层色谱检测反应完毕。减压蒸至溶液体积约剩三分之一，再补加部分水，继续减压蒸至剩余体积约三分之一，重复该步骤3次后，蒸干。残余物加入55mL乙醇（90%）升温回流溶解后过滤，滤液置冰箱中冷却结晶，次日抽虑烘干得左氧氟沙星-N-氧化物3.5克。m/z:378.1461(m+H)。

实施例2

100mL三口烧瓶中加入5克左氧氟沙星，70mL冰乙酸，升温至60-70℃，左氧氟沙星完全溶解。加入0.3克磷钨酸，5mL双氧水（30%），60-70℃保温反应2小时，再加入5mL双氧水（30%）继续保温反应3小时，薄层色谱检测反应完毕。减压蒸至溶液体积约剩三分之一，再补加部分水，继续减压蒸至剩余体积约三分之一，重复该步骤3次后，蒸干。残余物加入55mL甲醇（90%）升温回流溶解后过滤，滤液置冰箱中冷却结晶，次日抽虑烘干得左氧氟沙星-N-氧化物3.4克。m/z:378.1461(m+H)。

实施例3

100mL三口烧瓶中加入5克左氧氟沙星，70mL冰乙酸，升温至60-70℃，左氧氟沙星完全溶解。加入0.3克磷钼酸，5mL双氧水（30%），60-70℃保温反应2小时，再加入5mL双氧水（30%）继续保温反应3小时，薄层色谱检测反应完毕。减压蒸至溶液体积约剩三分之一，再补加部分水，继续减压蒸至剩余体积约三分之一，重复该步骤3次后，蒸干。残余物加入55mL乙醇（90%）升温回流溶解后过滤，滤液置冰箱中冷却结晶，次日抽虑烘干得左氧氟沙星-N-氧化物3.3克。m/z:378.1461(m+H)。

Claims

1.左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法，其步骤如下：

2)在60-70℃条件下加入催化剂，所述的催化剂为磷钨酸、磷钼酸或钨酸钠；

3)在60-70℃条件下分批加入质量浓度为25-35%的双氧水溶液，每批加入后反应2-4小时，直到反应完毕；

4)将反应得到的反应液减压蒸馏至溶液体积剩余三分之一，再补加适量水，继续减压蒸馏至溶液体积剩余三分之一，重复该步骤2-3次后，蒸干；

5)步骤4）减压蒸馏所得的残余物加重结晶溶剂进行重结晶，得左氧氟沙星-N-氧化物。

2.根据权利要求1所述的左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法，其特征在于，所述溶剂冰乙酸的用量为左氧氟沙星质量的10-15倍。

3.根据权利要求1或2所述的左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法，其特征在于，所述催化剂的用量为左氧氟沙星质量的0.2-0.5%。

4.根据权利要求3所述的左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法，其特征在于，重结晶溶剂为质量浓度90%的甲醇或乙醇，其用量为残余物体积的10-15倍。