CN103664805A - 一种制备阿昔莫司的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种降脂药物阿昔莫司的制备方法，该方法是以5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸、水、酸、钨酸钠和双氧水为原料，通过合成反应制备阿昔莫司，5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸与酸、双氧水、钨酸钠的摩尔比为1：0.05-5：1-10：0.04-0.2。该方法通过一步反应制备出阿昔莫司，产品经过一次重结晶纯度超过99.5%，收率超过80%，适合工业化大生产；原料成本低廉，合成路线短，工艺简单，操作方便，后处理简单，其生产成本不足现有方法的一半；所用溶剂安全环保，所用氧化剂基本无污染，反应过程中不需要有机溶剂参与，绿色环保，污染小，市场前景广阔。

Description

一种制备阿昔莫司的方法
技术领域
本发明涉及一种降脂药物，特别是涉及一种阿昔莫司的制备方法。
背景技术    
阿昔莫司是一种烟酸衍生物，用于治疗高胆固醇症和高甘油三酯血症，是一种抗脂化的降脂新药。该药作为首选的基础降脂药物，具有良好的调脂作用，广泛应用于治疗高甘油三酯血症和高胆固醇血症，其脂肪分解抑制作用活性为烟酸的20倍，通过抑制脂肪组织的分解使游离脂肪酸的生成减少，能有效降低冠心病的危险，服药后短时间内即可改善血脂的含量。该药用药时剂量较大，而阿昔莫司的原料成本居高不下，国内生产该药品的制药公司较少，而阿昔莫司的价格较高，大大增加了患者的负担。
关于阿昔莫司的化学合成方法，国内外相关资料已报道了多种不同的合成路线，绝大多数是先制备关键的中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸，然后通过双氧水氧化制备最终产品。中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成通常以2,5-二甲基吡嗪为原料，该原料可以经过多个反应路线制备5-甲基吡嗪-2-羧酸。而2,5-二甲基吡嗪做为香料广泛使用，其价格居高不下，从而导致经过多步反应制备出的5-甲基吡嗪-2-羧酸价格较高，因而该合成路线中阿昔莫司生产的原料成本较高，合成路线长而复杂，总收率较低，不适于工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题：本发明提供一种合成路线短、工艺简单、绿色环保、成本低的合成阿昔莫司的新方法。
本发明的技术方案：
一种制备阿昔莫司的方法，是以5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸、水、酸、钨酸钠和双氧水为原料，其中水为溶剂，双氧水为氧化剂，酸和钨酸钠为催化剂，5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸与酸、双氧水、钨酸钠的摩尔比为1：0.05-5：1-10：0.04-0.2，通过合成反应制备阿昔莫司。
所述的酸为硫酸、盐酸、磷酸、醋酸、硝酸或高氯酸。
其中合成反应时的反应温度控制在40-100℃，反应时间为6-12h。
该方法的具体步骤为：在10L玻璃反应釜中加入5.5kg水，搅拌条件下缓慢加入27ml质量浓度为98%的浓硫酸，然后加入910.0g 的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸，60℃下加热反应1h，然后加入19.6g钨酸钠、623.0g 质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌8h，冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，将该固体在100℃下干燥12h，即制备出产品阿昔莫司。
该方法的具体步骤也可以采用：在10L玻璃反应釜中加入2730ml质量浓度为98%的浓硫酸，搅拌条件下加入910.0g 的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸，加热至60℃，加热反应1h,然后缓慢加入5.5kg水、19.6g钨酸钠和623.0g质量浓度为 30%的双氧水，继续加热搅拌8h,冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，将该固体在100℃下干燥12h，制备出产品阿昔莫司。
该方法的具体步骤还可以采用：在10L玻璃反应釜中加入2000ml质量浓度36%的浓盐酸，然后加入910.0g 的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸，70℃下加热反应1.5h，然后缓慢加入5.5kg水，然后加入82.5g钨酸钠、680.0g 质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌10h,冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，将该固体在100℃下干燥12h，制备出产品阿昔莫司。
该方法的具体步骤还可以采用：在10L玻璃反应釜中加入5.5kg水，搅拌条件下缓慢加入426ml质量浓度36%的浓盐酸，然后加入910.0g的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸，70℃下加热反应1.5h，然后加入82.5g钨酸钠、680.0g质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌10h，冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，将该固体在100℃干燥12h，制备出产品阿昔莫司。
上述合成反应的路线为：
Figure 517712DEST_PATH_IMAGE002
本发明的积极有益效果：
1.本发明的方法以5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸为原料，以水为溶剂，以双氧水为氧化剂，以酸和钨酸钠为催化剂，通过一步反应制备出阿昔莫司。该方法生产的产品经过一次重结晶纯度超过99.5%，单个杂质含量小于0.1%，收率超过80%，产品质量较好，适合工业化大生产。
2.本发明采用5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸代替5-甲基吡嗪-2-羧酸为原料制备阿昔莫司，制备工艺简单，成本低廉，可大大降低原料成本。
3.本发明只需一步反应即可制得阿昔莫司，加热反应完成后进行冷却析晶即得到产品。该方法合成路线短，工艺简单，操作方便，后处理简单，可大大降低生产成本，其生产成本不足现有方法的一半。
4.该方法所用溶剂为水溶剂，安全环保，所用氧化剂为双氧水，基本无污染，反应过程中不需要有机溶剂参与反应，生产过程绿色环保，污染小，具有广阔的市场前景。
附图说明
图1：本发明方法得到产品的IR谱图。
     图谱解析：3600cm-1附近为阿昔莫司O-H伸缩振动，3000 cm-1附近为阿昔莫司杂环C-H和甲基C-H伸缩振动，1700 cm-1附近为羰基 C=O伸缩振动，均与阿昔莫司结构符合。
图2：本发明方法得到产品的MS谱图。
     图谱解析：供试品的质谱测试中高质量端出现m/z=153.92为阿昔莫司的分子离子峰，符合阿昔莫司C6H6N2O3的化学计量式。离子峰m/z =137.04是阿昔莫司失去甲基和氢形成的，另一离子峰m/z =108.98是阿昔莫司脱羧形成的。
图3：本发明方法得到产品的1H NMR谱图。
     图谱解析：高场氢信号为阿昔莫司芳环上的2个氢信号，低场氢信号为阿昔莫司甲基氢信号。
图4：本发明方法得到产品的13C NMR谱图。
     图谱解析：阿昔莫司分子式为C6H6N2O3, 结构式中有3个季碳，2个叔碳，1个伯碳。13C NMR碳信号为δ(ppm)：163.971、147.496、146.311、145.843、134.537、39.520与阿昔莫司结构符合，δ163.971为羰基碳信号，δ39.520为甲基碳信号，其余4个碳信号为阿昔莫司芳环上的碳信号。
图1-图4的图谱解析表明，本发明产品分子中的碳、氢及各官能团位置均有归属，其结构支持阿昔莫司。
具体实施方式
实施例1：一种制备阿昔莫司的方法，该方法包括以下步骤：
在10L玻璃反应釜中加入2730ml质量浓度为98%的浓硫酸，搅拌条件下加入910.0g的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸，加热至60℃，加热反应1h,然后缓慢加入5.5kg水、164.9g钨酸钠（Na2WO4·2H2O），623.0g质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌8h,冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，100℃下干燥12h，制备出产品阿昔莫司708.0g。该反应中产品收率92%；HPLC纯度大于99%（面积归一法）。
实施例2：制备阿昔莫司的方法，该方法包括以下步骤：
在10L玻璃反应釜中加入5.5kg水，搅拌条件下缓慢加入27ml质量浓度为98%的浓硫酸，然后加入910.0g 5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸，60℃下加热反应1h，然后加入164.9g钨酸钠（Na2WO4·2H2O），623.0g 质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌8h,冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，100℃干燥12h，制备出产品阿昔莫司693.5g。该反应中产品收率90%；HPLC纯度大于99%（面积归一法）。
实施例3：制备阿昔莫司的方法，该方法包括以下步骤：
在10L玻璃反应釜中加入2000ml质量浓度为36%的浓盐酸，然后加入910.0g 5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸，70℃下加热反应1.5h，然后缓慢加入5.5kg水，然后加入82.5g钨酸钠（Na2WO4·2H2O），680.0g 质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌10h，冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，100℃干燥12h，制备出产品阿昔莫司678.1g。该反应中产品收率为88%；HPLC纯度大于98%（面积归一法）。
实施例4：制备阿昔莫司的方法，该方法包括以下步骤：
在10L玻璃反应釜中加入5.5kg水，搅拌条件下缓慢加入426ml质量浓度为36%的浓盐酸，然后加入910.0g 5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸，70℃下加热反应1.5h，然后加入82.5g钨酸钠（Na2WO4·2H2O），680.0g 质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌10h,冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，100℃干燥12h，制备出产品阿昔莫司639.5g。该反应中产品收率为83%；HPLC纯度大于98%（面积归一法）。
以上实施例中得到的产品通过图谱解析，证明是阿昔莫司，参见图1-图4。

Claims (7)

1.一种制备阿昔莫司的方法，其特征是：该方法是以5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸、水、酸、钨酸钠和双氧水为原料，其中水为溶剂，双氧水为氧化剂，酸和钨酸钠为催化剂，5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸与酸、双氧水、钨酸钠的摩尔比为1：0.05-5：1-10：0.04-0.2，通过合成反应制备阿昔莫司。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的酸为硫酸、盐酸、磷酸、醋酸、硝酸或高氯酸。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是：其中合成反应时的反应温度控制在40-100℃，反应时间为6-12h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是：该方法的具体步骤为：在10L玻璃反应釜中加入5.5kg水，搅拌条件下缓慢加入27ml质量浓度为98%的浓硫酸，然后加入910.0g 的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸，60℃下加热反应1h，然后加入19.6g钨酸钠、623.0g 质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌8h，冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，将该固体在100℃下干燥12h，即制备出产品阿昔莫司。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是：该方法的具体步骤为：在10L玻璃反应釜中加入2730ml质量浓度为98%的浓硫酸，搅拌条件下加入910.0g 的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸，加热至60℃，加热反应1h,然后缓慢加入5.5kg水、19.6g钨酸钠和623.0g质量浓度为 30%的双氧水，继续加热搅拌8h,冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，将该固体在100℃下干燥12h，制备出产品阿昔莫司。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是：该方法的具体步骤为：在10L玻璃反应釜中加入2000ml质量浓度36%的浓盐酸，然后加入910.0g 的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸，70℃下加热反应1.5h，然后缓慢加入5.5kg水，然后加入82.5g钨酸钠、680.0g 质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌10h,冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，将该固体在100℃下干燥12h，制备出产品阿昔莫司。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是：该方法的具体步骤为：在10L玻璃反应釜中加入5.5kg水，搅拌条件下缓慢加入426ml质量浓度36%的浓盐酸，然后加入910.0g的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸，70℃下加热反应1.5h，然后加入82.5g钨酸钠、680.0g质量浓度为30%的双氧水，继续加热搅拌10h，冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，将该固体在100℃干燥12h，制备出产品阿昔莫司。
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