CN113929631B - 一种阿昔莫司的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明提供了一种阿昔莫司的提纯方法，阿昔莫司粗品使用水作溶剂，滴加碱液使固体全溶，加入络合剂，析出固体，将所得络合物解络合，调酸，降温析晶得到高纯度阿昔莫司。所用精制溶剂均为水，避免了有机溶剂和活性炭的使用，解决了溶残的超标的问题，对环境友好，并且节省成本。本发明提纯收率高，且操作方法简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿昔莫司的提纯方法。
背景技术
阿昔莫司(Acipimox)是一种长效调血脂药，该品最早于1985年法玛西亚公司在意大利申请上市。而后，凭借其较高的安全性及显著的疗效，相继在德国、智利、瑞士、中国香港等多个国家和地区上市，作为一种烟酸衍生物，抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，致使游离脂肪酸进入肝脏减少，TG合成受阻，与载脂蛋白Bl00所形成的VLDL-C相应减少，LDL-C也降低，能激活脂蛋白酯酶，减低VLDL-C和LDL-C，而降低TG和总TC，提高HDL水平。主要用于治疗高甘油三酯血症(Ⅳ型)、高胆固醇血症Ⅱa型及Ⅱb型、Ⅲ型及V型高脂蛋白血症。尤其对伴有痛风、糖尿病的高脂血症病人疗效较好。阿昔莫司化学名称为：5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，其分子结构如下所示：
阿昔莫司的合成是以5-甲基吡嗪-2-羧酸为起始原料，经过氧化得到。阿昔莫司的合成路线有多种(J.Org.Chem.1961，26(1)：126-131，Org.Prep.Proced.Int.1991，23(2)：188，CN1365974A，EP316945，JP639628，US5213973，CN1392143A，CN101899012B，CN128264C)。其中，合成所得阿昔莫司的精制或采用将反应液直接降温至室温析晶、冷水洗涤(EP201934B1、US4866178A1)，CN103664805A中公开法以5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸为原料，以水为溶剂，以双氧水为氧化剂，以酸和钨酸钠为催化剂，通过一步反应制备出阿昔莫司。该方法生产的产品经过一次重结晶纯度超过99.5％，单个杂质含量小于0.1％，收率超过80％。或将反应液直接倾入冷甲醇(US2005/261312A1，钠盐)或冷异丙醇(US2005/239803A1，钠盐)中沉淀而得，或采用乙酸乙酯萃取反应液(CN104744381A)，或将反应液直接冷却后抽滤、干燥而得粗品(如CN1282647C，CN101899012B)。或者加入按照5-甲基吡嗪-2-羧酸计算理论产量阿昔莫司0.01-0.2倍活性炭，继续搅拌0.5-3小时，趁热过滤，滤液冷却到-5～20℃，继续搅拌0.5-3小时，过滤，滤饼在80-110℃之间干燥，即可得到阿昔莫司成品，纯度高达99.37％(CN105218464 A)，上述精制方法所得阿昔莫司的纯度不高，难以直接用于制剂制备。
其中专利CN103923024 A中公开了较为详细的精制过程，但是多次程序降温，不利于操作，且精制效果也不是很理想，有关物质HPLC检测过程中面积归一法主峰纯度大于99.5％，5-甲基吡嗪-2-羧酸小于0.5％，其余单杂均小于0.1％。陈文华在《阿昔莫司的合成工艺改进》[J]《中国医药工业杂志》，2018，49(2)：175-177中报道了用水重结晶，纯度99.6％。
阿昔莫司中的杂质产生主要有：过度氧化，异构位置氧化，脱羧杂质等使得阿昔莫司纯度不高。而现有技术中对阿昔莫司的精制方法报道较少，大部分使用加热溶解、脱色、重结晶的方法进行精制，所以找到一种操作简单、精制效果好的方法，是亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于针对现有工艺技术的上述缺陷，提供一种阿昔莫司的纯化方法。将阿昔莫司粗品使用水作溶剂，滴加碱液使固体全溶，加入络合剂，析出固体，将所得络合物解络合，调酸，降温析晶得到高纯度阿昔莫司。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
室温下，将阿昔莫司粗品加入纯化水中，加入碱性水溶液使其溶解，加入络合剂CaCl2，搅拌络合反应，冷却析晶即得阿昔莫司络合物；所得阿昔莫司络合物加入碱金属碳酸盐溶液控温解除络合，冰水浴冷却析晶，抽滤，滤液调节pH，降温搅拌析晶，即得到精制的阿昔莫司。
优选方案，所述的阿昔莫司与水的质量体积比：1:10～30。
优选方案，所述的阿昔莫司与CaCl2的摩尔用量比为：1:1～2，优选1:1.5。
优选方案，所述的加入碱性水溶液溶解后控制其pH＝9～10；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠中的一种或其组合。
优选方案，所述的搅拌络合反应时间0.5～3小时。
优选方案，所述的络合物冷却析晶温度为0～5℃。
优选方案，所述的阿昔莫司与碱金属碳酸盐摩尔用量比1:1.5～2；所述的碱金属为碳酸钠、碳酸钾中的一种或其组合，优选碳酸钠。
优选方案，所述的控温解除络合的温度为50～60℃。
优选方案，所述的滤液调节pH为1～2。
优选方案，所述的阿昔莫司降温析晶的温度为0～5℃。
另外，本发明所述阿昔莫司粗品为现有技术中制备得到的粗品。
本发明与现有技术相比取得了如下技术效果：
(1)使用络合剂络合，再溶解析晶，得阿昔莫司精制品，精制收率在85％以上，通过本方法可使阿昔莫司粗品纯度由94％提高到99.8％以上，单杂降低到0.1％以下。
(2)所用精制溶剂均为水，避免了有机溶剂和活性炭的使用，解决了溶残的超标的问题，对环境友好，并且节省成本。
(3)本发明提纯收率高，且操作方法简单，适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例1阿昔莫司粗品纯度液相分析图谱。
图2是实施例1阿昔莫司精制品纯度液相分析图谱。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，这些实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明的限制，本领域技术人员对本发明所做的显而易见的改进和修饰也在本发明保护范围之内。
本发明采用HPLC测定阿昔莫司的纯度，色谱条件如下：
色谱柱：YMC Triart-C18柱(4.6mm×150mm，5μm)或效能相当的色谱柱；
流动相：流动相A：0.1％HClO4，流动相B：乙腈，梯度洗脱；
柱温：30℃；
检测波长：264nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：20μl；
洗脱梯度如表1所示:
表1洗脱梯度表
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1：
1.阿昔莫司粗品的制备：
搅拌下将10g钨酸钠加入200mL纯化水中，待固体溶解后加入110g 30％过氧化氢，加入完毕后缓慢滴加硫酸调节pH＝1～2，搅拌1h后，加入5-甲基吡嗪-2-羧酸70g，加热至60～70℃，反应20h，降温至0～5℃，继续搅拌1～2h，抽滤，得到淡黄色固体，干燥后得54.7g阿昔莫司粗品，纯度94.813％。
2.阿昔莫司粗品的提纯
室温下将20g(0.13mol)阿昔莫司粗品，搅拌下加入400mL纯化水中，向体系中缓慢滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH＝9～10。此时固体全溶，加入21.65g(0.195mol)无水氯化钙，继续搅拌30min，冷却至0～5℃，逐渐有大量固体析出。继续搅拌2h，抽滤，得到淡黄色固体。将该固体全部加入106g质量分数20％碳酸钠水溶液中(碳酸钠，0.20mol)，升温至55℃，搅拌2h，冰水浴冷却至0～5℃，抽滤，滤液用浓盐酸调节pH至1～2，在0～5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用冷水洗涤，干燥得固体，收率94.3％，纯度99.912％。
实施例2：
1.阿昔莫司粗品的制备：如实施例1
2.阿昔莫司粗品的提纯
室温下将20g(0.13mol)阿昔莫司粗品，搅拌下加入400mL纯化水中，向体系中缓慢滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH＝9～10。此时固体全溶，加入14.43g(0.13mol)无水氯化钙，继续搅拌30min，冷却至0～5℃，逐渐有大量固体析出。继续搅拌2h，抽滤，得到淡黄色固体。将该固体全部加入106g质量分数20％碳酸钠水溶液中(碳酸钠，0.20mol)，升温至60℃，搅拌2h，冰水浴冷却至0～5℃，抽滤，滤液用浓盐酸调节pH至1～2，在0～5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用冷水洗涤，干燥得固体，收率90.2％，纯度99.901％。
实施例3：
1.阿昔莫司粗品的制备：如实施例1
2.阿昔莫司粗品的提纯
室温下将20g(0.13mol)阿昔莫司粗品，搅拌下加入400mL纯化水中，向体系中缓慢滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH＝9～10。此时固体全溶，加入28.86g(0.26mol)无水氯化钙，继续搅拌1h，冷却至0～5℃，逐渐有大量固体析出。继续搅拌2h，抽滤，得到淡黄色固体。将该固体全部加入106g质量分数20％碳酸钠水溶液中(碳酸钠，0.20mol)，升温至55℃，搅拌2h，冰水浴冷却至0～5℃，抽滤，滤液用浓盐酸调节pH至1～2，在0～5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用冷水洗涤，干燥得固体，收率93.1％，纯度99.905％。
实施例4：
1.阿昔莫司粗品的制备：如实施例1
2.阿昔莫司粗品的提纯
室温下将20g(0.13mol)阿昔莫司粗品，搅拌下加入400mL纯化水中，向体系中缓慢滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH＝9～10。此时固体全溶，加入30.3g(0.27mol)无水氯化钙，继续搅拌1h，冷却至0～5℃，逐渐有大量固体析出。继续搅拌2h，抽滤，得到淡黄色固体。将该固体全部加入106g质量分数20％碳酸钠水溶液中(碳酸钠，0.20mol)，升温至55℃，搅拌2h，冰水浴冷却至0～5℃，抽滤，滤液用浓盐酸调节pH至1～2，在0～5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用冷水洗涤，干燥得固体，收率93.5％，纯度99.905％。
实施例5：
1.阿昔莫司粗品的制备：如实施例1
2.阿昔莫司粗品的提纯
室温下将20g(0.13mol)阿昔莫司粗品，搅拌下加入400mL纯化水中，向体系中缓慢滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH＝8。此时固体全溶，加入21.65g(0.195mol)无水氯化钙，继续搅拌30min，冷却至0～5℃，逐渐有大量固体析出。继续搅拌2h，抽滤，得到淡黄色固体。将该固体全部加入106g质量分数20％碳酸钠水溶液中(碳酸钠，0.20mol)，升温至55℃，搅拌2h，冰水浴冷却至0～5℃，抽滤，滤液用浓盐酸调节pH至1～2，在0～5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用冷水洗涤，干燥得固体，收率88.0％，纯度99.851％，最大单杂小于0.1％。
实施例6：
1.阿昔莫司粗品的制备：如实施例1
2.阿昔莫司粗品的提纯
室温下将20g(0.13mol)阿昔莫司粗品，搅拌下加入400mL纯化水中，向体系中缓慢滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH＝11。此时固体全溶，加入21.65g(0.195mol)无水氯化钙，继续搅拌30min，冷却至0～5℃，逐渐有大量固体析出。继续搅拌2h，抽滤，得到淡黄色固体。将该固体全部加入106g质量分数20％碳酸钠水溶液中(碳酸钠，0.20mol)，升温至55℃，搅拌2h，冰水浴冷却至0～5℃，抽滤，滤液用浓盐酸调节pH至1～2，在0～5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用冷水洗涤，干燥得固体，收率89.1％，纯度99.894％，最大单杂小于0.1％。
实施例7：
1.阿昔莫司粗品的制备：如实施例1
2.阿昔莫司粗品的提纯
室温下将20g(0.13mol)阿昔莫司粗品，搅拌下加入400mL纯化水中，向体系中缓慢滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH＝9～10。此时固体全溶，加入21.65g(0.195mol)无水氯化钙，继续搅拌30min，冷却至0～5℃，逐渐有大量固体析出。继续搅拌2h，抽滤，得到淡黄色固体。将该固体全部加入106g质量分数20％碳酸钠水溶液中(碳酸钠，0.20mol)，升温至45℃，搅拌2h，冰水浴冷却至0～5℃，抽滤，滤液用浓盐酸调节pH至1～2，在0～5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用冷水洗涤，干燥得固体，收率93.6％，纯度99.898％，最大单杂小于0.1％。
实施例8：
1.阿昔莫司粗品的制备：如实施例1
2.阿昔莫司粗品的提纯
室温下将20g(0.13mol)阿昔莫司粗品，搅拌下加入400mL纯化水中，向体系中缓慢滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH＝9～10。此时固体全溶，加入21.65g(0.195mol)无水氯化钙，继续搅拌30min，冷却至0～5℃，逐渐有大量固体析出。继续搅拌2h，抽滤，得到淡黄色固体。将该固体全部加入106g质量分数20％碳酸钠水溶液中(碳酸钠，0.20mol)，升温至65℃，搅拌2h，冰水浴冷却至0～5℃，抽滤，滤液用浓盐酸调节pH至1～2，在0～5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用冷水洗涤，干燥得固体，收率92.9％，纯度99.896％，最大单杂小于0.1％。
实施例9：
1.阿昔莫司粗品的制备：如实施例1
2.阿昔莫司粗品的提纯
室温下将20g(0.13mol)阿昔莫司粗品，搅拌下加入400mL纯化水中，向体系中缓慢滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH＝9～10。此时固体全溶，加入21.65g(0.195mol)无水氯化钙，继续搅拌30min，冷却至0～5℃，逐渐有大量固体析出。继续搅拌2h，抽滤，得到淡黄色固体。将该固体全部加入138g质量分数20％碳酸钾水溶液中(碳酸钾，0.20mol)，升温至55℃，搅拌2h，冰水浴冷却至0～5℃，抽滤，滤液用浓盐酸调节pH至1～2，在0～5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用冷水洗涤，干燥得固体，收率94.1％，纯度99.910％。
Claims (6)
1.一种阿昔莫司的纯化方法，其特征在于，具体包括以下步骤：室温下，将阿昔莫司粗品加入纯化水中，加入碱性水溶液使其溶解，加入络合剂CaCl2，搅拌络合反应，冷却析晶即得阿昔莫司络合物；所得阿昔莫司络合物加入碱金属碳酸盐溶液控温解除络合，冰水浴冷却析晶，抽滤，滤液调节pH，降温搅拌析晶，即得到精制的阿昔莫司；
所述的加入碱性水溶液溶解后控制其pH=9～10；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠中的一种或其组合；
所述的络合物冷却析晶温度为0～5℃；
所述的阿昔莫司与碱金属碳酸盐摩尔用量比1:1.5～2；所述的碱金属为碳酸钠、碳酸钾中的一种或其组合；
所述的控温解除络合的温度为50～60℃。
2.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的阿昔莫司与纯化水的质量体积比：1:10～30。
3.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的阿昔莫司与CaCl2的摩尔用量比为：1:1～2。
4.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的搅拌络合反应时间0.5～3小时。
5.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的滤液调节pH为1～2。
6.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的阿昔莫司降温析晶的温度为0～5℃。
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| US7153965B2 (en) * | 2004-05-18 | 2006-12-26 | Isp Investments Inc. | Pharmaceutically acceptable inorganic and organic salts of 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid-4-oxide |
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|---|---|---|---|---|
| CN101899012A (zh) * | 2009-05-30 | 2010-12-01 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种阿昔莫司合成工艺改进方法 |
| CN103664805A (zh) * | 2013-12-05 | 2014-03-26 | 华北水利水电大学 | 一种制备阿昔莫司的方法 |
| CN103923024A (zh) * | 2014-04-25 | 2014-07-16 | 山东新时代药业有限公司 | 一种阿昔莫司的精制方法 |
| CN105218464A (zh) * | 2014-05-26 | 2016-01-06 | 四川亿明药业股份有限公司 | 阿昔莫司的合成工艺 |
| CN109438369A (zh) * | 2018-11-04 | 2019-03-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种阿昔莫司的制备方法 |
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