CN104496833A - 一种加巴喷丁的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种加巴喷丁的合成工艺。其包括以下步骤(1)制备1,1-环己基二乙酸酐；(2)制备3,3-环戊烷戊酰胺酸；(3)制备加巴喷丁盐酸盐；(4)将所述加巴喷丁盐酸盐加入乙二酸溶液中，调节PH至2～5，搅拌，减压浓缩得到滤饼，将滤饼溶于乙醇中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁乙二酸盐；(5)将精制加巴喷丁乙二酸盐加入到无水乙醇中，调节PH至7～8，搅拌，加入活性炭，加热至回流，过滤，减压蒸干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加到无水乙醇中加热溶解，冷却，过滤，将滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到加巴喷丁。本发明的合成工艺制得的加巴喷丁含量高、收率高。
Description
技术领域
本发明涉及抗癫痫药物技术领域，尤其涉及一种加巴喷丁合成工艺。
背景技术
加巴喷丁是一种新颖的抗癫痫药，它是γ－氨基丁酸(GABA)的衍生物，其药理作用与现有的抗癫痫药不同，最近研究表明加巴喷丁的作用是改变GABA代谢产生的。加巴喷丁在各种动物模型中均显示预防癫痫的作用，另外，在动物痉挛、镇痛和肌萎缩性侧索硬化模型中也显示作用。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障，同其它抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性,它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障,同其他抗惊厥药相比,加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。用于常规抗癫痫药不能满意控制或不能耐受的局限性发作的癫痫患者,以及局限性发作并继而全身化的癫痫患者的附加治疗。
现有方法制备的加巴喷丁含量不高、收率偏低。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种加巴喷丁的合成工艺，该合成工艺制得的加巴喷丁含量高、收率高。
一种加巴喷丁的合成工艺，包括以下步骤：
(1)将1,1-环己基二乙酸和醋酐加入反应釜中，加热回流，减压蒸馏，得到1,1-环己基二乙酸酐；
(2)将所述1,1-环己二乙酸酐加入苯溶剂中，加热，加入氨水进行反应，冷却，分离出苯溶剂，加入盐酸酸化，冷却，离心过滤，制得3,3-环戊烷戊酰胺酸；
(3)将所述3,3-环戊烷戊酰胺酸加入碱性溶液中，滴加次氯酸钠进行反应，加入苯，加热进行脱水缩合反应，分离有机相和水相，向有机相中加入盐酸进行水解反应，分离出有机相，浓缩水相，得到加巴喷丁盐酸盐；
(4)将所述加巴喷丁盐酸盐加入乙二酸溶液中，调节PH至2～5，搅拌，减压浓缩得到滤饼，将滤饼溶于乙醇中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁乙二酸盐；
(5)将精制加巴喷丁乙二酸盐加入到无水乙醇中，调节PH至7～8，搅拌，加入活性炭，加热至回流，过滤，减压蒸干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加到无水乙醇中加热溶解，冷却，过滤，将滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到加巴喷丁。
优选的，步骤(1)具体过程为：按质量份计，将1,1-环己基二乙酸100份用去离子水洗涤后，放进干燥器在95～100℃下干燥1～1.5h，冷却后投入到反应釜中，加入醋酐80～100份，加热至130℃回流1～2h，减压蒸干，得到1,1-环己基二乙酸酐。
优选的，步骤(2)具体过程为：将所述1,1-环己二乙酸酐加入苯溶剂100～120份中，加热至90～105℃，加入浓度为20％氨水60～80份在20～25℃下氨化反应4～5h，冷却，分离出苯溶剂，加入盐酸酸化至PH值3～4，加热至50～55℃搅拌1～1.5h，冷却，离心过滤，制得3,3-环戊烷戊酰胺酸。
优选的，步骤(3)具体过程为：将所述3,3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为15％氢氧化钠溶液中，滴加浓度为20％次氯酸钠80～100份，加热进行反应，加入苯80～100份，加热至90～100℃进行脱水缩合反应3～4h，分离苯层和水相，向苯层中加入浓度为30％的盐酸100～120份，在90～95℃下进行水解反应2～3h，分离出有机相，浓缩水相至干，得到加巴喷丁盐酸盐。
优选的，步骤(4)具体过程为：将所述加巴喷丁盐酸盐加入浓度为50～70％乙二酸溶液60～80份中，调节PH至2～5，搅拌1～2h，减压浓缩得到滤饼，将滤饼溶于乙醇80～100份中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁乙二酸盐。
优选的，步骤(5)具体过程为：将精制加巴喷丁乙二酸盐加入到无水乙醇100～120份中，调节PH至7～8，搅拌1～1.5h，加入活性炭，加热至120～130℃回流1～2h，过滤，减压蒸干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加到无水乙醇中加热溶解，冷却，过滤，滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到加巴喷丁。
本发明的有益效果：一种加巴喷丁的合成工艺包括以下步骤：(1)将1,1-环己基二乙酸和醋酐加入反应釜中，加热回流，减压蒸馏，得到1,1-环己基二乙酸酐；(2)将所述1,1-环己二乙酸酐加入苯溶剂中，加热，加入氨水进行反应，冷却，分离出苯溶剂，加入盐酸酸化，冷却，离心过滤，制得3,3-环戊烷戊酰胺酸；(3)将所述3,3-环戊烷戊酰胺酸加入碱性溶液中，滴加次氯酸钠进行反应，加入苯，加热进行脱水缩合反应，分离有机相和水相，向有机相中加入盐酸进行水解反应，分离出有机相，浓缩水相，得到加巴喷丁盐酸盐；(4)将所述加巴喷丁盐酸盐加入乙二酸溶液中，调节PH至2～5，搅拌，减压浓缩得到滤饼，将滤饼溶于乙醇中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁乙二酸盐；(5)将所述精制加巴喷丁乙二酸盐加入到无水乙醇中，调节PH至7～8，搅拌，加入活性炭，加热至回流，过滤，减压蒸干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加到无水乙醇中加热溶解，冷却，过滤，将滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到加巴喷丁。本发明的合成工艺制得的加巴喷丁含量高、收率高。
具体实施方式
下面分别结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
以下实施例中所涉及的原料均为市售。
实施例1：本实施例的一种加巴喷丁的合成工艺，包括以下步骤：
按质量份计，将1,1-环己基二乙酸100份用去离子水洗涤后，放进干燥器在95℃下干燥1h，冷却后投入到反应釜中，加入醋酐80份，加热至130℃回流1h，减压蒸干，得到1,1-环己基二乙酸酐；
将所述1,1-环己二乙酸酐加入苯溶剂100份中，加热至90℃，加入浓度为20％氨水60份在20℃下氨化反应4h，冷却，分离出苯溶剂，加入盐酸酸化至PH值3，加热至50℃搅拌1h，冷却，离心过滤，制得3,3-环戊烷戊酰胺酸；
将所述3,3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为15％氢氧化钠溶液中，滴加浓度为20％次氯酸钠80份，加热进行反应，加入苯80份，加热至90℃进行脱水缩合反应3h，分离苯层和水相，向苯层中加入浓度为30％的盐酸100份，在90℃下进行水解反应2h，分离出有机相，浓缩水相至干，得到加巴喷丁盐酸盐；
将所述加巴喷丁盐酸盐加入浓度为50％乙二酸溶液60份中，调节PH至2，搅拌1h，减压浓缩得到滤饼，将滤饼溶于乙醇80份中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁乙二酸盐；
将所述精制加巴喷丁乙二酸盐加入到无水乙醇100份中，调节PH至7，搅拌1h，加入活性炭，加热至120℃回流1h，过滤，减压蒸干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加到无水乙醇中加热溶解，冷却，过滤，滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到加巴喷丁。
实施例2：本实施例的一种加巴喷丁的合成工艺，包括以下步骤：
按质量份计，将1,1-环己基二乙酸100份用去离子水洗涤后，放进干燥器在100℃下干燥1.5h，冷却后投入到反应釜中，加入醋酐90份，加热至130℃回流1.5h，减压蒸干，得到1,1-环己基二乙酸酐；
将所述1,1-环己二乙酸酐加入苯溶剂110份中，加热至100℃，加入浓度为20％氨水70份在22℃下氨化反应4.5h，冷却，分离出苯溶剂，加入盐酸酸化至PH值4，加热至55℃搅拌1.5h，冷却，离心过滤，制得3,3-环戊烷戊酰胺酸；
将所述3,3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为15％氢氧化钠溶液中，滴加浓度为20％次氯酸钠90份，加热进行反应，加入苯90份，加热至90℃进行脱水缩合反应4h，分离苯层和水相，向苯层中加入浓度为30％的盐酸110份，在95℃下进行水解反应2.5h，分离出有机相，浓缩水相至干，得到加巴喷丁盐酸盐；
将所述加巴喷丁盐酸盐加入浓度为60％乙二酸溶液70份中，调节PH至3，搅拌1.5h，减压浓缩得到滤饼，将滤饼溶于乙醇90份中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁乙二酸盐；
将精制加巴喷丁乙二酸盐加入到无水乙醇110份中，调节PH至7，搅拌1.5h，加入活性炭，加热至125℃回流1.5h，过滤，减压蒸干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加到无水乙醇中加热溶解，冷却，过滤，滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到加巴喷丁。
实施例3：本实施例的一种加巴喷丁的合成工艺，包括以下步骤：
按质量份计，将1,1-环己基二乙酸100份用去离子水洗涤后，放进干燥器在100℃下干燥1.5h，冷却后投入到反应釜中，加入醋酐100份，加热至130℃回流2h，减压蒸干，得到1,1-环己基二乙酸酐；
将所述1,1-环己二乙酸酐加入苯溶剂120份中，加热至105℃，加入浓度为20％氨水80份在25℃下氨化反应5h，冷却，分离出苯溶剂，加入盐酸酸化至PH值4，加热至55℃搅拌1.5h，冷却，离心过滤，制得3,3-环戊烷戊酰胺酸；
将所述3,3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为15％氢氧化钠溶液中，滴加浓度为20％次氯酸钠100份，加热进行反应，加入苯100份，加热至100℃进行脱水缩合反应4h，分离苯层和水相，向苯层中加入浓度为30％的盐酸120份，在95℃下进行水解反应3h，分离出有机相，浓缩水相至干，得到加巴喷丁盐酸盐；
将所述加巴喷丁盐酸盐加入浓度为70％乙二酸溶液80份中，调节PH至5，搅拌2h，减压浓缩得到滤饼，将滤饼溶于乙醇100份中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁乙二酸盐；
将精制加巴喷丁乙二酸盐加入到无水乙醇120份中，调节PH至8，搅拌1.5h，加入活性炭，加热至130℃回流2h，过滤，减压蒸干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加到无水乙醇中加热溶解，冷却，过滤，滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到加巴喷丁。
将实施例1～3制得到加巴喷丁和现有的加巴喷丁进行含量和收率比较，结果如下表：
从表中可以看出本发明制备的加巴喷丁含量和收率比现有方法的高，含量达到99.2％以上，收率达到87.1％以上。
本发明的合成工艺步骤简单、操作方便，制得的加巴喷丁收率高、纯度高。
应该注意到并理解，在不脱离后附的权利要求所要求保护的本发明的精神和范围的情况下，能够对上述详细描述的本发明做出各种修改和改进。因此，要求保护的技术方案的范围不受所给出的任何特定示范教导的限制。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (9)
1.一种加巴喷丁的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将1,1-环己基二乙酸和醋酐加入反应釜中，加热回流，减压蒸馏，得到1,1-环己基二乙酸酐；
(2)将所述1,1-环己二乙酸酐加入苯溶剂中，加热，加入氨水进行反应，冷却，分离出苯溶剂，加入盐酸酸化，冷却，离心过滤，制得3,3-环戊烷戊酰胺酸；
(3)将所述3,3-环戊烷戊酰胺酸加入碱性溶液中，滴加次氯酸钠进行反应，加入苯，加热进行脱水缩合反应，分离有机相和水相，向有机相中加入盐酸进行水解反应，分离出有机相，浓缩水相，得到加巴喷丁盐酸盐；
(4)将所述加巴喷丁盐酸盐加入乙二酸溶液中，调节PH至2～5，搅拌，减压浓缩得到滤饼，将滤饼溶于乙醇中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁乙二酸盐；
(5)将精制加巴喷丁乙二酸盐加入到无水乙醇中，调节PH至7～8，搅拌，加入活性炭，加热至回流，过滤，减压蒸干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加到无水乙醇中加热溶解，冷却，过滤，将滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到加巴喷丁。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(1)具体过程为：按质量份计，将1,1-环己基二乙酸100份用去离子水洗涤后，放进干燥器在95～100℃下干燥1～1.5h，冷却后投入到反应釜中，加入醋酐80～100份，加热至130℃回流1～2h，减压蒸干，得到1,1-环己基二乙酸酐。
3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(2)氨化反应时间为4～5h。
4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(2)具体过程为：将所述1,1-环己二乙酸酐加入苯溶剂100～120份中，加热至90～105℃，加入浓度为20％氨水60～80份在20～25℃下氨化反应，冷却，分离出苯溶剂，加入盐酸酸化至PH值3～4，加热至50～55℃搅拌1～1.5h，冷却，离心过滤，制得3,3-环戊烷戊酰胺酸。
5.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(3)脱水缩合反应温度为90～100℃。
6.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(3)具体过程为：将所述3,3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为15％氢氧化钠溶液中，滴加浓度为20％次氯酸钠80～100份，加热进行反应，加入苯80～100份，加热至95～100℃进行脱水缩合反应3～4h，分离苯层和水相，向苯层中加入浓度为30％的盐酸100～120份，在90～95℃下进行水解反应2～3h，分离出有机相，浓缩水相至干，得到加巴喷丁盐酸盐。
7.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(4)具体过程为：将所述加巴喷丁盐酸盐加入浓度为50～70％乙二酸溶液60～80份中，调节PH至2～5，搅拌1～2h，减压浓缩得到滤饼，将滤饼溶于乙醇80～100份中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁乙二酸盐。
8.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(5)回流温度为120～130℃，回流时间为1～2h。
9.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(5)具体过程为：将所述精制加巴喷丁乙二酸盐加入到无水乙醇100～120份中，调节PH至7～8，搅拌1～1.5h，加入活性炭，加热回流，过滤，减压蒸干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加到无水乙醇中加热溶解，冷却，过滤，滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到加巴喷丁。
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