CN102093237A - 加巴喷丁盐酸盐的合成方法 - Google Patents

Abstract

一种加巴喷丁盐酸盐的合成方法，该方法是以1，1-环己基乙二酸单酰胺为初始原料，经霍夫曼降解反应、脱水缩合、产物相转移及水解的工艺步骤制备目标产品。本发明巧妙整合现有技术中的相关工艺，凭借反应过程中3，3-亚戊基丁内酰胺的生成及相转移，实现了连续化的加巴喷丁盐酸盐制备。该反应中不涉及酸化的过程，避免了大量无机酸的消耗和无机盐的生成，彻底解决了原有工艺中的加巴喷丁盐酸盐不易分离的问题。反应过程中，有机溶剂直接循环套用，始终封闭在反应流程中，有望实现工艺的有机溶剂零排放。并且该方法具有工艺设计合理、操作简便、原料转化率高、收率较高的突出优点。

Description

加巴喷丁盐酸盐的合成方法

技术领域

本发明涉及一种加巴喷丁盐酸盐的合成工艺，属于化工合成领域。

技术背景

加巴喷丁(Gabapentin)的化学名为1-(氨基甲基)-环己基乙酸，结构与GABA相似，它可用于治疗某些形式的癫痫症、运动功能减退，美国专利US4024175和US4087544涵盖了该化合物及其用途。最近临床应用显示该药对多种疼痛的治疗有效，特别是对顽固性神经性疼痛和术后疼痛有较好的镇痛效果。由于不良反应少，和其他药物不发生相互作用，该药可能成为有前途的镇痛药或镇痛辅助用药。

加巴喷丁盐酸盐作为加巴喷丁的前体，化学名为1-(氨基甲基)-环己基乙酸盐酸盐，合成的途径主要有五种：①以N-苯磺酰基-β，β-亚戊基戊二酰亚胺为原料，经Lossen重排反应，盐酸水解制得(US4152326)；②以1，1-环己基乙二酸单酰胺为起始原料，经霍夫曼降解反应，直接酸化反应液制得(US4024175、WO2005044779、US20080103334)；③以β，β-亚戊基戊二酰亚胺为原料，经霍夫曼降解反应，直接酸化反应液制得(CN1880299)；④以α，α-二氰基-β，β-亚戊基戊二酰亚胺为原料，经酸水解、霍夫曼降解反应，直接酸化制得(CN101296896)；⑤以3，3-亚戊基丁内酰胺为原料，经盐酸水解制得(US6465689、US5132451、US5068413、US5091567、US2005148792、US20070123591、CA2598816、EP0414279、EP0414263、IN186285、CN1727329、CN1891684、CN1896050、CN1861579)。

其中第二条工艺途径的现有专利情况：以1，1-环己基乙二酸单酰胺为起始原料，经霍夫曼降解反应，直接酸化反应液制备加巴喷丁盐酸盐，其缺点在于酸化要消耗大量的无机酸，同时生成的大量无机盐、酸性有机杂质，将产物加巴喷丁盐酸盐从反应液中分离困难，无论现在使用的有机溶剂萃取，还是先浓缩后萃取、或者液-液萃取(US20080207945)，其操作都比较繁琐，难以实现连续化生产。

发明内容

本发明提供一种加巴喷丁盐酸盐的合成方法，所述方法是以1，1-环己基乙二酸单酰胺为初始原料，经霍夫曼降解反应、脱水缩合、产物相转移及水解的工艺步骤制备目标产品，所述方法包括如下步骤：

①以1，1-环己基二乙酸单酰胺为原料进行霍夫曼降解反应；

②向反应体系中加入有机溶剂，加热所形成的双相体系，产物脱水缩合；

③分离有机相和水相，向有机相中加入盐酸水解；

④分离水相和有机相，浓缩水相得加巴喷丁盐酸盐。

上述反应过程中，原料1，1-环己基二乙酸单酰胺经步骤①的霍夫曼降解反应生成加巴喷丁盐，该霍夫曼降解反应采用本领域常用的反应方法及条件即可实现，发明人优选使用有效氯含量为5～20％的碱金属次氯酸盐，最优选的是有效氯含量3～15％的次氯酸钠。

向上述霍夫曼反应后的反应体系中加入有机溶剂后，加热条件下加巴喷丁盐脱水形成3，3-亚戊基丁内酰胺，该内酰胺溶于有机溶剂，原料及反应中的无机物则保留在水相，二者有效分离，避免了水溶性的杂质，尤其是无机盐进入产品中。本发明人所选用的上述有机溶剂应当与水不互溶、沸点60～200℃。优选甲苯，二甲苯或苯；优选采用的脱水缩合反应条件包括温度60～100℃，反应时间3～12小时。

进一步分离上述水相和有机相，分离出含有3，3-亚戊基丁内酰胺的有机相，加入盐酸，水解生成的加巴喷丁盐酸盐溶在水相，分离出水相、浓即缩得加巴喷丁盐酸盐粗品，避免了反复萃取和浓缩的冗杂过程。本发明人优选的水解用酸是质量百分比浓度5～38％的盐酸，其用量与3，3-亚戊基丁内酰胺的摩尔比为1∶2～15；水解温度80～100℃，反应时间为3～12小时。

本发明的另一特点是工艺过程兼顾了工艺整合，实现原料循环利用：由于脱水缩合反应的可逆性，步骤③中水相的碱水层中含有部分未反应的加巴喷丁盐，分离出碱水层做循环套用，可作为下一次步骤①霍夫曼降解反应的碱液或用于配制1，1-环己基二乙酸单酰胺的溶液；另一方面，由于内酰胺水解反应的可逆性，将步骤④中溶有部分未转化3，3-亚戊基环丁内酰胺的有机层分离，作为下一次步骤②脱水缩合的有机溶剂。加巴喷丁盐酸盐水溶液浓缩的过程中，还可以回收酸水溶液，用于中和在反应循环使用中多余出的碱液。上述方案中溶剂的循环套用，提高了原料的利用率、避免了原料的浪费，同时减少了碱液的绝对使用量，避免了对环境的污染，达到了绿色合成工艺的目的。

可见，本申请的发明人综合研究了霍夫曼反应降解1，1-环己基乙二酸单酰胺制备加巴喷丁盐、加巴喷丁盐制备3，3-亚戊基丁内酰胺及3，3-亚戊基丁内酰胺水解制备加巴喷丁盐酸盐的相关现有技术，巧妙地加入相转移的工艺步骤，凭借反应过程中3，3-亚戊基丁内酰胺的生成及相转移，实现了连续化的加巴喷丁盐酸盐制备。该反应中不涉及酸化的过程，避免了大量无机酸的消耗和无机盐的生成，彻底解决了原有工艺中的加巴喷丁盐酸盐不易分离的问题。反应过程中，有机溶剂直接循环套用，始终封闭在反应流程中，有望实现工艺的有机溶剂零排放。并且该方法具有工艺设计合理、操作简便、原料转化率高、收率较高的突出优点。

具体实施方法

下面将结合实施例详细描述本发明，该实施例不应解释为对本发明的限制。

实施例1：

取10g 1，1-环己基乙二酸单酰胺配制成75mL 1，1-环己基乙二酸单酰胺钠盐形式的水溶液，得到溶液①。将溶液①缓慢滴加到用80.98g的次氯酸钠(有效氯为6.60％)和50g的质量分数为10～20％的氢氧化钠水溶液中，滴加4小时，温度控制在-10～10℃左右。滴加完毕后，升温至60℃，反应30分钟。然后加入甲苯150mL，加热，反应温度为80～100℃，充分搅拌，反应5小时。分离出甲苯层，加入120mL的3mol/L盐酸，反应温度85～100℃，充分搅拌，反应5小时，分出水层，浓缩至干，得白色固体5.30克，按加巴喷丁盐酸盐计算，收率为56％。产物与加巴喷丁盐酸盐标准品进行反相薄层色谱对照，展开条件：甲醇/水＝1/1，所得产物和标准品的Rf值相同，经质谱分析，[M-HCl+H]⁺172.1。

实施例2：

取10g 1，1-环己基乙二酸单酰胺配制成75mL 1，1-环己基乙二酸单酰胺钠盐形式的水溶液，得到溶液②。将80.98g的次氯酸钠(有效氯为6.60％)和50g实施例1中环合分离出来的碱液混合，溶液②缓慢滴加到混合后的次氯酸钠碱液中，滴加4小时。温度控制在-10～10℃左右。滴加完毕后，升温至60℃，反应30分钟。然后加入实施例1中水解分离出来的甲苯，加热，反应温度为80～100℃，充分搅拌，反应5小时。分离出甲苯层，加入120mL的3mol/L盐酸，反应温度85～100℃，充分搅拌，反应8小时，分出水层，浓缩至干，得白色固体8.34g，按加巴喷丁盐酸盐计算，收率为80.4％。

实施例3：

取10g 1，1-环己基乙二酸单酰胺配制成75mL 1，1-环己基乙二酸单酰胺钠盐形式的水溶液，得到溶液③。将80.98g的次氯酸钠(有效氯为6.60％)和50g实施例2中环合分离出来的碱液混合，溶液③缓慢滴加到混合后的次氯酸钠碱液中，滴加4小时。温度控制在-10～10℃左右。滴加完毕后，升温至60℃，反应30分钟。然后加入实施例2中水解分离出来的甲苯，加热，反应温度为80～100℃，充分搅拌，反应5小时。分离出甲苯层，加入120mL的3mol/L盐酸，反应温度85～100℃，充分搅拌，反应5小时，分出水层，浓缩至干，得白色固体5.73g，按加巴喷丁盐酸盐计算，收率为60.5％。

Claims (10)

1.加巴喷丁盐酸盐的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

①以1，1-环己基二乙酸单酰胺为原料进行霍夫曼降解反应；

②向反应体系中加入有机溶剂，加热所形成的双相体系，产物脱水缩合；

③分离有机相和水相，向有机相中加入盐酸水解；

④分离水相和有机相，浓缩水相得加巴喷丁盐酸盐。

2.权利要求1所述的加巴喷丁盐酸盐的合成方法，其特征在于所述的步骤②中的有机溶剂与水不互溶、沸点60～200℃。

3.权利要求2所述的加巴喷丁盐酸盐的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂是甲苯，二甲苯或苯。

4.权利要求1所述的加巴喷丁盐酸盐的合成方法，其特征在于将步骤③的水相用于步骤①的反应溶液配制。

5.权利要求1所述的加巴喷丁盐酸盐的合成方法，其特征在于将步骤④的有机相用作步骤②的有机溶剂。

6.权利要求1～5中任一权利要求所述的加巴喷丁盐酸盐的合成方法，其特征在于所述的霍夫曼降解反应过程使用有效氯含量为5～20％的碱金属次氯酸盐。

7.权利要求6所述的加巴喷丁盐酸盐的合成方法，其特征在于所述碱金属次氯酸盐为有效氯含量3～15％的次氯酸钠。

8.权利要求1～5中任一权利要求所述的加巴喷丁盐酸盐的合成方法，其特征在于所述的步骤②脱水缩合反应温度60～100℃，反应时间3～12小时。

9.权利要求1～5中任一权利要求所述的加巴喷丁盐酸盐的合成方法，其特征在于所述的步骤③水解温度80～100℃，反应时间为3～12小时。

10.权利要求1～5中任一权利要求所述的加巴喷丁盐酸盐的合成方法，其特征在于所述的步骤③中所使用盐酸质量百分比浓度5～38％。