CN102250004B

CN102250004B - 3-[(1-(1s)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1h-(3s)-苯并氮杂卓的制备方法

Info

Publication number: CN102250004B
Application number: CN201010172974.XA
Authority: CN
Inventors: 赵文超; 杜西莹; 闫庆金; 罗必奎; 王永林; 邵俊峰; 方玉丽
Original assignee: JIANGSU YINGLI TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: JIANGSU YINGLI TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2010-05-17
Filing date: 2010-05-17
Publication date: 2014-03-26
Anticipated expiration: 2030-05-17
Also published as: CN102250004A

Abstract

本发明涉及一种医药盐酸苯那普利关键中间体即3-[(1-(1S)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-(3S)-苯并氮杂卓的制备方法。以3-溴代苯并己内酰胺与(S)-1-苯乙胺为原料，经过氨基化及无溶剂构型转化反应得到目标物，是一种生产成本低且操作简单，具有工业生产价值的制备方法。

Description

3-[(1-(1S)-苯乙基)氨基]-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-(3S)-苯并氮杂卓的制备方法

发明领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，特别涉及医药盐酸苯那普利的一种关键中间体即3-[(1-(1S)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-(3S)-苯并氮杂卓(式I)的制备方法。

背景技术

盐酸苯那普利，化学名称为：3-{[1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基]氨基}2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-(3S)-苯并氮杂卓-1-乙酸盐酸盐(式II)。盐酸苯那普利是一种活性较强的血管紧张素转换酶抑制剂，能降低外周血管阻力，但不会引起代偿性体液潴留；能减轻后负荷，但不产生反调节；可改善高血压糖尿病人的糖耐量，可以有效治疗中轻度高血压。

3-[(1-(1S)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-(3S)-苯并氮杂卓，是制备盐酸苯那普利的关键中间体，在参考文献J.Org.Chem.，Vol.62，No.23，1997中，以溴代苯并己内酰胺为原料，经过氨基化、异构体构型转化得到目标物，其反应过程如下式所示：

该方法中，对3-溴代苯并己内酰胺与(S)-1-苯乙胺进行手性诱导氨基化反应，得到3-[(1-(1S)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-(3S)-苯并氮杂卓(式I)与3-[(1-(1S)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-(3R)-苯并氮杂卓(式III)的混合物，其中结构式I化合物含量较高。然后对该混合物进行转型反应，将其中的结构式III化合物转型成结构式I化合物，转型后的混合物进行重结晶得到目标物。该制备方法的突出特点在于手性诱导合成的方法合成所需的手性中间体，避开了非对映异构体的化学拆分必须使用手性拆分剂，造成成本高、收率低的问题，所以整个过程的收率能够从理论上得到保障。

发明人对上述制备方法进行研究，发现该制备方法存在的明显的缺点：(1)反应收率低，只有40～50％，远低于报道收率75～82％；(2)反应中使用大量高沸点溶剂，溶剂回收困难，因此整个工艺成本高，没有工业实施的价值。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸苯那普利的关键中间体，即3-[(1-(1S)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-(3S)-苯并氮杂卓的制备方法。该制备方法能够克服现有方法中存在的收率低、成本高不易工业实施等问题，是一种生产成本低且操作简单，具有工业生产价值的制备方法。

本发明制备3-[(1-(1S)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-(3S)-苯并氮杂卓的方法中为以3-溴代苯并己内酰胺与(S)-1-苯乙胺为原料，具体工艺包括以下步骤：

第一步：氨基化反应，3-溴代苯并己内酰胺、(S)-1-苯乙胺进行氨基化反应，得到3-[(1-(1S)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-(3S)-苯并氮杂卓(结构式I)与3-[(1-(1S)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-(3R)-苯并氮杂卓(结构式III)的混合物固体。

第二步：构型转化反应：采用无溶剂反应法，上步反应得到的混合物固体，搅拌加热至130～160℃，保温反应10～50h，至目标构型中间体无增加时停止加热，降温，加入重结晶溶剂，继续搅拌降温，抽滤得到3-[(1-(1S)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-(3S)-苯并氮杂卓，为白色针状晶体，含量大于98％，收率为70～80％。

在上述制备方法中，构型转化反应中采用的重结晶溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或二甲苯，优选二氯乙烷。

本发明人在研究过程中发现，采用无溶剂反应法进行构型转化反应会得到更高的转化率。采用无溶剂法进行反应，在反应的起始阶段的物料混合物在反应温度下能够熔融，具有较好的流动性；同时随着混合物中式I化合物含量的逐渐增加，它会以晶体的形式从熔融体系中不断析出，降低其在熔融体系中的含量，促进了体系中的式III化合物向其转化的正反应的进行，使反应的总收率由发明人按照文献方法得到40～50％，提高到70～80％。同时，在原文献方法中，构型转化反应以高沸点矿物油为溶剂，反应完毕，混合物中加入环己烷，产品以固体的形式从混合物中析出、抽滤收集，而结晶母液为矿物油与环己烷的混合溶剂及其中含有的未析出的产物、未转化完全的异构体及反应杂质。由于矿物油不仅沸点高而且对这部分有机物的溶解度大，很难对这部分溶液中各种成分进行有效回收，直接造成原料的损失和及环境的污染。而本发明的方法中，在转型反应过程中无高沸点溶剂添加，仅在粗产品重结晶时加入常用低沸点溶剂，不仅使产品更高效的析出，并且剩余各组分易于回收再利用，具有操作简单、成本低的特点。

本发明的突出特点是：(1)发明了无溶剂反应的非对应异构体转化方法，提高了手性产物3-[(1-(1S)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-(3S)-苯并氮杂卓的总收率，由文献的40～50％提高到70～80％；(2)操作简单，易于工业化实施。

具体实施方式

实施例1：3-[(1-(1S)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-(3S)-苯并氮杂卓(式I)的制备

1000ml反应瓶中，加入240.1g(1.0mol)3-溴代苯并己内酰胺、无水碳酸钠54g(0.51mol)、(S)-α-苯乙胺127g(1.04mol)、乙二醇200ml，搅拌加热，使保持在130-135℃反应7h，停反应，降温至40℃，加入100ml乙醇及300ml水，搅拌降温，固体析出，抽滤，得到灰白色固体粉末，烘干得到260g，含量：式I化合物58.4％，式III化合物40.9％。

上步得到的260g灰白色固体粉末，加入到反应瓶中，135℃油浴中搅拌；反应40h，停止加热，至温度为50℃时，加入200g二氯乙烷，加热搅拌至溶解，降温至-10℃，保持2h，抽滤，滤饼为白色针状晶体，干燥后为218.7g，含量式I化合物98.6％，式III化合物0.15％，收率78％。

实施例2：3-[(1-(1S)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-(3S)-苯并氮杂卓(式I)的制备

上步得到的260g灰白色固体粉末，加入到反应瓶中，160℃油浴中搅拌；反应28h，停止加热，至温度为80℃时，加入140g甲苯，加热搅拌至溶解，降温，抽滤，滤饼为白色针状晶体，干燥后为201.7g，含量式I化合物99.0％，式III化合物0.12％，收率72％。

Claims

1.一种制备3-[(1-(1S)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-(3S)-苯并氮杂卓的方法，其特征在于，以3-溴代苯并己内酰胺与(s)-1-苯乙胺为原料，经过以下步骤：

第一步：氨基化反应：3-溴代苯并己内酰胺、(s)-1-苯乙胺进行氨基化反应，得到3-[(1-(1S)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-(3S)-苯并氮杂卓(结构式I)与3-[(1-(1S)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-(3R)-苯并氮杂卓(结构式III)的混合物固体；

第二步：构型转化反应：采用无溶剂反应法，上步反应得到的混合物固体，搅拌加热至130～160℃，保温反应10～50h，至目标构型中间体无增加时停止加热，降温，加入重结晶溶剂，继续搅拌降温，过滤得到结构式I化合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中第二步反应的重结晶溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或二甲苯。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中第二步反应的重结晶溶剂为二氯乙烷。

4.一种将权利要求1中结构式III化合物进行构型转化为权利要求1中结构式I化合物的方法，其特征在于：结构式III化合物与结构式I化合物的混合物固体，搅拌加热至130～160℃，保温反应10～50h，至目标构型中间体无增加时停止加热，降温，加入重结晶溶剂，继续搅拌降温，过滤得到结构式I化合物。

5.根据权利要求4所述的方法，其中重结晶溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或二甲苯。

6.根据权利要求5所述的方法，其中重结晶溶剂为二氯乙烷。