CN108586399A - 一种非罗考昔的合成方法 - Google Patents

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    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride

Abstract

本发明涉及一种非罗考昔的合成方法。以化合物A为起始原料，与乙酰氧基乙酰氯缩合得到化合物B；然后在DBU做碱的条件下关环得到化合物C；最后与环丙基甲醇直接缩合得到非罗考昔。本发明反应条件温和，后处理操作简单。相比传统工艺，大大缩短了反应时间，且直接使用环丙基甲醇缩合，降低了原料成本，更加适合工业化生产。

Description

一种非罗考昔的合成方法
技术领域
本发明涉及非甾体抗炎兽用药物的合成领域，具体而言，涉及一种非罗考昔的合成方法。
背景技术
非罗考昔，即3-(环丙基甲氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，分子式：C17H20O5S，结构式如下：
非罗考昔是一种重要的非甾体抗炎兽用药物，其作用主要是通过选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)介导的前列腺素的合成，以阻断花生四烯酸转化为前列腺素，进而产生解热、镇痛和抗炎的功效。与其他非甾体抗炎兽用药物相比，非罗考昔能够高效地选择性地抑制COX-2，并能够迅速被机体吸收，对缓解骨关节炎疼痛有显著疗效。
目前关于非罗考昔的合成报道有以下几种方法：
方法一为专利文献US5981576，US6020343A，CN1203066C报道的非罗考昔合成路线。以化合物A为起始原料，与乙酰氧基乙酰氯反应生成化合物B；化合物B加入DBU，于80℃至少反应18h，
得到化合物C；化合物C再在溶剂DMF中，NaH做碱的条件下与环丙基溴甲烷反应生成非罗考昔。反应式如下：
该合成工艺的主要缺点有：1、化合物B加入DBU在80℃下发生关环反应的同时会伴随有水解副反应，生成较多的起始原料化合物A，影响收率。2、化合物C与环丙基溴甲烷反应用到了强碱氢化钠，该强碱易燃易爆，在工业化生产中安全性不高。3、环丙基溴甲烷的合成工艺如下：
由于环丙基甲醇的沸点为124℃，环丙基溴甲烷的沸点为106℃，两个化合物沸点接近，需要精馏才能得到合格的环丙基溴甲烷。因此环丙基溴甲烷的价格会比环丙基甲醇的价格高出不少。4、环丙基溴甲烷为卤代烷烃，属于基因毒性杂质的警示结构。
方法二为专利文献CN104803956A报道的非罗考昔合成路线。同样以化合物A为起始原料，与乙酰氧基乙酰氯在室温下反应10h生成化合物B；化合物B加入DBU，于80℃至少反应18h，得到化合物C；化合物C在甲苯做溶剂，NaOH做碱，加入四丁基溴化铵做相转移催化剂与环丙基溴甲烷在70℃反应18h，生成非罗考昔。反应式如下：
该合成工艺仍然存在第二步关环反应过程中的水解副反应问题和第三步环丙基溴甲烷价格贵且具有基因毒性杂质警示结构的问题。虽然用氢氧化钠替换了危险物料氢化钠，但是该步反应仍需要在70℃反应18h，反应时间长，且在强碱氢氧化钠作用下非罗考昔的五元环内酯结构可能发生水解开环，影响产品质量。
方法三为专利文献CN105859664A报道的非罗考昔合成路线。以化合物a为起始原料，与环丙甲氧基乙酸在10～20℃下反应30～48h，生成化合物b；化合物b加入DBU和三氟乙酸异丙酯，于80～100℃反应10～13h，生成非罗考昔。反应式如下：
该合成工艺的主要缺点有：1、化合物a与环丙甲氧基乙酸需要反应30～48h，时间过长，不利于工业化生产。2、其自制的环丙甲氧基乙酸的合成工艺如下：
该工艺是以环丙基甲醇为原料，使用氢化钠反应来得到目标化合物。因此该工艺同样存在危险物料氢化钠的使用问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单，工序时间短，生产成本低，且避免使用易燃易爆或带有基因毒性杂质警示结构的物料，利于工业化生产非罗考昔的方法。
本发明包括以下步骤：
1)以化合物A(2-羟基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮)为起始原料，与乙酰氧基乙酰氯缩合得到化合物B；
2)所述化合物B在DBU做碱的条件下，加入三氟乙酸异丙酯，关环得到化合物C；
3)所述化合物C与环丙基甲醇直接缩合得到非罗考昔；
所述化合物A的结构式为所述化合物B的结构式为所述化合物C的结构式为
其中步骤1)所述反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃。优选乙酸乙酯或二氯甲烷。
其中步骤1)所述化合物A与反应试剂乙酰氧基乙酰氯的摩尔比为1:(1.6～2.0)。
其中步骤2)关环反应的投料顺序为先加入三氟乙酸异丙酯，再加DBU；且步骤2)中化合物B与三氟乙酸异丙酯的摩尔比为1：(1.2～2.0)。
其中步骤3)所述反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或DMF中的一种，优选二氯甲烷或四氢呋喃。
其中步骤3)所述化合物C与环丙基甲醇的摩尔比为1:(1.05～1.5)。
其中步骤3)所述缩合试剂选自DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)、DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)或TMAD(N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺)的一种，优选DEAD或DIAD。
其中步骤3)所述化合物C与缩合试剂的摩尔比为1:(1.3～2.0)。
其中步骤3)所述缩合反应的辅助试剂选自三苯基膦或三丁基膦的一种，优选三苯基膦。
本发明实施例制备的非罗考昔具有以下优点：
(1)本发明实施例提供的非罗考昔的合成方法，三步反应时间均在1～2h反应结束，生产时间短，利于工业化大生产。
(2)本发明在第二步关环反应中先加入三氟乙酸异丙酯抑制水解副反应，后再加DBU，并且将化合物B与三氟乙酸异丙酯的摩尔比控制在特定比例时能明显提高收率和纯度。
(3)本发明在第三步缩合反应中使用环丙基甲醇，在缩合试剂DEAD作用下直接得到产品非罗考昔。规避了危险物料氢化钠和具有基因毒性杂质警示结构的环丙基溴甲烷。该步反应所用物料均为常规、易得的物料，生产成本低，利于工业化生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。
一种非罗考昔的合成方法，其反应式如下：
实施例1化合物C(3-羟基-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮)的制备：
将化合物A(60.0g，1.0eq)和600mL乙酸乙酯混合，再加入三乙胺(50.1g，2.0eq)，搅拌下降温至5℃以下。滴加乙酰氧基乙酰氯(67.6g，2.0eq)，然后控温0～20℃反应1～2h，HPLC监控反应完全。加入200mL水，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液按质量均分为四份，对比后续关环反应中三氟乙酸异丙酯对反应的影响：
1)取第一份滤液，减压蒸除溶剂，得到化合物B，浅棕色固体。加入60mL乙腈，搅拌均匀后再加入DBU(33.0g，3.5eq)。升温至60～80℃反应1～2h，HPLC监控化合物B反应完全，水解副产物(即化合物A)为：17.4％。加入60mL乙酸乙酯，降温至0～5℃，过滤，得到化合物C的DBU盐。滤饼减压烘干得到灰色固体，18.3g，收率：68.0％，HPLC纯度：97.3％。
2)取第二份滤液，减压蒸除溶剂，得到化合物B，浅棕色固体。加入60mL乙腈，搅拌均匀加入DBU(33.0g，3.5eq)。搅拌均匀，再加入三氟乙酸异丙酯(7.5g，0.78eq)。升温至60～80℃反应1～2h，HPLC监控化合物B反应完全，水解副产物(即化合物A)为：11.3％。加入60mL乙酸乙酯，降温至0～5℃，过滤，得到化合物C的DBU盐。滤饼减压烘干得到灰色固体，20.6g，收率：76.6％，HPLC纯度：98.2％。
3)取第三份滤液，减压蒸除溶剂，得到化合物B，浅棕色固体。加入60mL乙腈，先加入三氟乙酸异丙酯(7.5g，0.78eq)，搅拌均匀后再加入DBU(33.0g，3.5eq)。升温至60～80℃反应1～2h，HPLC监控化合物B反应完全，水解副产物(即化合物A)为：5.6％。加入60mL乙酸乙酯，降温至0～5℃，过滤，得到化合物C的DBU盐。滤饼减压烘干得到灰色固体，22.0g，收率：81.8％，HPLC纯度：99.5％。
4)取第四份滤液，减压蒸除溶剂，得到化合物B，浅棕色固体。加入60mL乙腈，先加入三氟乙酸异丙酯(15.0g，1.55eq)，搅拌均匀后再加入DBU(33.0g，3.5eq)。升温至60～80℃反应1～2h，HPLC监控化合物B反应完全，水解副产物(即化合物A)为：2.6％。加入60mL乙酸乙酯，降温至0～5℃，过滤，得到化合物C的DBU盐。滤饼减压烘干得到灰色固体，23.2g，收率：86.2％，HPLC纯度：99.8％。
实施例2化合物B(乙酰氧基-乙酸2-(4-甲磺酰基-苯基)-1,1-二甲基-2-氧代-乙酯)的制备：
将化合物A(40.0g，1.0eq)和400mL乙酸乙酯混合，再加入三乙胺(33.4g，2.0eq)，搅拌下降温至5℃以下。滴加乙酰氧基乙酰氯(40.6g，1.8eq)，然后控温0～20℃反应1～2h，HPLC监控反应完全。加入200mL水，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸除溶剂得到化合物B，即：乙酰氧基-乙酸2-(4-甲磺酰基-苯基)-1,1-二甲基-2-氧代-乙酯，(62g，浅棕色固体，收率以100％计，直接投入下一步反应)。
实施例3化合物B(乙酰氧基-乙酸2-(4-甲磺酰基-苯基)-1,1-二甲基-2-氧代-乙酯)的制备：
将化合物A(40.0g，1.0eq)和240mL二氯甲烷混合，再加入三乙胺(33.4g，2.0eq)，搅拌下降温至5℃以下。滴加乙酰氧基乙酰氯(36.1g，1.6eq)，然后控温0～20℃反应1～2h，HPLC监控反应完全。加入200mL水，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸除溶剂得到化合物B，即：乙酰氧基-乙酸2-(4-甲磺酰基-苯基)-1,1-二甲基-2-氧代-乙酯，(58g，棕色固体，收率以100％计，直接投入下一步反应)。
实施例4化合物B(乙酰氧基-乙酸2-(4-甲磺酰基-苯基)-1,1-二甲基-2-氧代-乙酯)的制备：
将化合物A(20.0g，1.0eq)和100mL四氢呋喃混合，再加入三乙胺(16.7g，2.0eq)，搅拌下降温至5℃以下。滴加乙酰氧基乙酰氯(18.0g，1.6eq)，然后控温0～20℃反应1～2h，HPLC监控反应完全。加入120mL乙酸乙酯和120mL水，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸除溶剂得到化合物B，即：乙酰氧基-乙酸2-(4-甲磺酰基-苯基)-1,1-二甲基-2-氧代-乙酯，(28g，棕色固体，收率以100％计，直接投入下一步反应)。
实施例5化合物C(3-羟基-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮)的制备：
将实施例2中的化合物B(62g，1.0eq)和160mL乙腈混合，加入三氟乙酸异丙酯(40.0g，1.55eq)，搅拌均匀后再加入DBU(75.4g，3.0eq)。升温至60～80℃反应1～2h，HPLC监控反应完全，水解副产物(即化合物A)为：2.1％。加入160mL乙酸乙酯，降温至0～5℃，过滤，得到化合物C的DBU盐。然后将该盐与280mL水混合，搅拌升温至60～80℃，固体溶解，然后滴加盐酸调pH≤3，同时析出固体。然后降温至0～5℃，过滤。滤饼减压烘干得到化合物C，即：3-羟基-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，(41.1g，浅灰色固体，收率：88.2％，HPLC纯度：99.9％)。
实施例6化合物C(3-羟基-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮)的制备：
将实施例3中的化合物B(58g，1.0eq)和160mL乙腈混合，加入三氟乙酸异丙酯(51.5g，2.0eq)，搅拌均匀后再加入DBU(100.5g，4.0eq)。升温至60～80℃反应1～2h，HPLC监控反应完全，水解副产物(即化合物A)为：1.8％。加入160mL乙酸乙酯，降温至0～5℃，过滤，得到化合物C的DBU盐。然后将该盐与280mL水混合，搅拌升温至60～80℃，固体溶解，然后滴加盐酸调pH≤3，同时析出固体。然后降温至0～5℃，过滤。滤饼减压烘干得到化合物C，即：3-羟基-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，(39.8g，浅灰色固体，收率：85.4％，HPLC纯度：99.9％)。
实施例7化合物C(3-羟基-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮)的制备：
将实施例4中的化合物B(28g，1.0eq)和80mL乙腈混合，加入三氟乙酸异丙酯(15.5g，1.2eq)，搅拌均匀后再加入DBU(44.0g，3.5eq)。升温至60～80℃反应1～2h，HPLC监控反应完全，水解副产物(即化合物A)为：3.5％。加入80mL乙酸乙酯，降温至0～5℃，过滤，得到化合物C的DBU盐。然后将该盐与140mL水混合，搅拌升温至60～80℃，固体溶解，然后滴加盐酸调pH≤3，同时析出固体。然后降温至0～5℃，过滤。滤饼减压烘干得到化合物C，即：3-羟基-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，(19.6g，浅灰色固体，收率：84.1％，HPLC纯度：99.9％)。
实施例8非罗考昔(3-(环丙基甲氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮)的制备：
将化合物C(15.0g，1.0eq)和90mL二氯甲烷混合，再加入环丙基甲醇(4.03g，1.05eq)和三苯基膦(20.9g，1.5eq)，搅拌下降温至0℃以下。滴加DEAD(13.9g，1.5eq)，然后控温-5～10℃反应1～2h，HPLC监控反应完全。加入60mL水，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸除溶剂。再加入乙醇重结晶，得到非罗考昔，即：3-(环丙基甲氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，(16.9g，白色固体，收率：94.6％，HPLC纯度：99.7％)。
实施例9非罗考昔(3-(环丙基甲氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮)的制备：
将化合物C(15.0g，1.0eq)和60mL四氢呋喃混合，再加入环丙基甲醇(4.2g，1.1eq)和三苯基膦(18.1g，1.3eq)，搅拌下降温至0℃以下。滴加DEAD(12.0g，1.3eq)，然后控温-5～10℃反应1～2h，HPLC监控反应完全。加入120mL二氯甲烷和90mL水，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸除溶剂。再加入乙醇重结晶，得到非罗考昔，即：3-(环丙基甲氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，(16.3g，白色固体，收率：91.2％，HPLC纯度：99.6％)。
实施例10非罗考昔(3-(环丙基甲氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮)的制备：
将化合物C(9.0g，1.0eq)和54mL二氯甲烷混合，再加入环丙基甲醇(3.4g，1.48eq)和三苯基膦(10.9g，1.3eq)，搅拌下降温至0℃以下。滴加DEAD(7.2g，1.3eq)，然后控温-5～10℃反应1～2h，HPLC监控反应完全。加入45mL水，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸除溶剂。再加入乙醇重结晶，得到非罗考昔，即：3-(环丙基甲氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，(9.9g，白色固体，收率：92.3％，HPLC纯度：99.7％)。
实施例11非罗考昔(3-(环丙基甲氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮)的制备：
将化合物C(5.0g，1.0eq)和30mL二氯甲烷混合，再加入环丙基甲醇(1.7g，1.33eq)和三苯基膦(9.3g，2.0eq)，搅拌下降温至0℃以下。滴加DIAD(7.2g，2.0eq)，然后控温-5～10℃反应1～2h，HPLC监控反应完全。加入25mL水，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸除溶剂。再加入乙醇重结晶，得到非罗考昔，即：3-(环丙基甲氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，(5.4g，白色固体，收率：90.6％，HPLC纯度：99.4％)。
实施例12非罗考昔(3-(环丙基甲氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮)的制备：
将化合物C(5.0g，1.0eq)和20mL四氢呋喃混合，再加入环丙基甲醇(1.92g，1.5eq)和三苯基膦(9.3g，2.0eq)，搅拌下降温至0℃以下。滴加DIAD(7.2g，2.0eq)，然后控温-5～10℃反应1～2h，HPLC监控反应完全。加入40mL二氯甲烷和40mL水，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸除溶剂。再加入乙醇重结晶，得到非罗考昔，即：3-(环丙基甲氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，(5.2g，白色固体，收率：87.3％，HPLC纯度：99.5％)。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种非罗考昔的合成方法，包括以下步骤：
1)以化合物A(2-羟基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮)为起始原料，与乙酰氧基乙酰氯缩合得到化合物B；
2)所述化合物B在DBU做碱的条件下，加入三氟乙酸异丙酯，关环得到化合物C；
3)所述化合物C与环丙基甲醇直接缩合得到非罗考昔；
所述化合物A的结构式为所述化合物B的结构式为所述化合物C的结构式为
2.根据权利要求1所述的非罗考昔的合成方法，其特征在于，步骤1)反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃，优选乙酸乙酯或二氯甲烷；所述化合物A与反应试剂乙酰氧基乙酰氯的摩尔比为1:(1.6～2.0)。
3.根据权利要求1所述的非罗考昔的合成方法，其特征在于，步骤1)所述缩合反应过程为：以乙酸乙酯做溶剂，加入化合物A、三乙胺，降温至5℃以下，滴加乙酰氧基乙酰氯。然后控温0～20℃反应1～2h。加水淬灭反应，经过萃取、干燥、过滤、浓缩，得到化合物B。
4.根据权利要求1所述的非罗考昔的合成方法，其特征在于，步骤2)关环反应的投料顺序为先加入三氟乙酸异丙酯，再加DBU,且步骤2)中化合物B与三氟乙酸异丙酯的摩尔比为1：(1.2～2.0)。
5.根据权利要求1所述的非罗考昔的合成方法，其特征在于，步骤2)所述关环反应过程为：将化合物B、乙腈、三氟乙酸异丙酯混合均匀后，再加入DBU。控温60～80℃反应1～2h。降温后过滤，滤饼以水做溶剂，加入盐酸游离，过滤、干燥后得到化合物C。
6.根据权利要求1所述的非罗考昔的合成方法，其特征在于，步骤3)所述反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或DMF中的一种，优选二氯甲烷或四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的非罗考昔的合成方法，其特征在于，步骤3)所述化合物C与环丙基甲醇的摩尔比为1：(1.05～1.5)。
8.根据权利要求1所述的非罗考昔的合成方法，其特征在于，步骤3)所述缩合试剂选自DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)、DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)或TMAD(N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺)的一种，优选DEAD或DIAD。
9.根据权利要求1所述的非罗考昔的合成方法，其特征在于，步骤3)所述化合物C与缩合试剂的摩尔比为1：(1.3～2.0)。
10.根据权利要求1所述的非罗考昔的合成方法，其特征在于，步骤3)所述缩合反应过程为：以二氯甲烷做溶剂，加入化合物C、三苯基膦或三丁基膦，以及环丙基甲醇。降温0℃以下滴加DEAD，然后控温-5～10℃反应1～2h。加水淬灭反应，经过萃取、干燥、过滤、浓缩，最后重结晶得到非罗考昔。
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