CN110452199A - 一种非罗考昔的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种非罗考昔的制备方法，本发明所述制备方法中用到的原料均为市场上通用试剂，摒弃了容易挥发、臭味重的苯甲硫醚，腐蚀性大的异丁酰氯和毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴；更适用于工业化生产。

Description

一种非罗考昔的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种非罗考昔的制备方法。
背景技术
非罗考昔是法国梅里亚公司开发的动物专用非甾体类抗炎药，用于手术止痛、骨关节炎引起的急慢性炎症治疗及疼痛。该产品具有吸收快的特点，口服10分钟起效，药效持续超过24小时。产品安全性高，5倍剂量连续服用180天未见任何不良反应。产品适口性好，是烟熏烤肉味片剂。由于该产品具有优良的治疗效果和适口性，具有非常好的市场前景。
专利号为WO9714691的国际专利公开了非罗考昔的合成方法，其是以苯甲硫醚为原料，经F-C酰基化、氧化反应、溴代反应和环丙氧基乙酸反应制备非罗考昔，然而该工艺用到容易挥发、臭味的苯甲硫醚，腐蚀性大的异丁酰氯，毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴和未规模化生产的环丙氧基乙酸(原料不易得)，整个过程污染性大，对设备和环保要求高，不适合工业化绿色生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种非罗考昔的制备方法，所述制备方法中用到的原料均为市场上通用试剂，摒弃了容易挥发、臭味重的苯甲硫醚，腐蚀性大的异丁酰氯和毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴；更适用于工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种非罗考昔的制备方法，包括以下步骤：
将对甲磺酰基苯乙酸甲酯、甲基碘化镁和第一有机溶剂混合，进行甲基化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、脱水剂和第二有机溶剂混合，进行脱水反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、氧化剂、水和第三有机溶剂混合，进行氧化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第四有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、第二有机碱和第五有机溶剂混合，进行环合反应，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第六有机溶剂混合，进行取代反应，得到非罗考昔；所述非罗考昔具有式Ⅰ所示结构；
优选的，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和甲基碘化镁的摩尔比为1：(2～10)；
所述甲基化反应的温度为-40～30℃，所述甲基化反应的时间为4～20h。
优选的，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述脱水剂的摩尔比为1：(0.5～10)；
所述脱水反应的温度为50～80℃，所述脱水反应的时间为2～15h。
优选的，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述氧化剂的摩尔比为1：(0.8～2.0)；
所述氧化反应的温度为-20～40℃，所述氧化反应的时间为2～7h。
优选的，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯、所述乙酰氧基乙酰氯和所述第一有机碱的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)；
所述酯化反应的温度为室温，所述酯化反应的时间为1.5～9h。
优选的，所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和所述第二有机碱的摩尔比为1：(1～4)；
所述环合反应的温度为70～90℃，所述环合反应的时间为5～20h。
优选的，所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、所述环丙溴甲烷和所述强碱的摩尔比为1：(1～8)：(1～8)；
所述具有式Ⅵ所示结构的化合物和所述相转移催化剂的质量比为100：(0.5～15)；
所述取代反应的温度为50～100℃，所述取代反应的时间为24～72h。
优选的，所述脱水剂为三氯化磷、五氧化二磷和三氟化硼溶液中的一种或几种；
所述氧化剂为高锰酸钾、DMSO/I2和四氧化锇中的一种或几种；
所述DMSO/I2为DMSO和I2的混合物。
优选的，所述第一有机碱为三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯和四甲基乙撑二胺中的一种或几种；
所述第二有机碱为吡啶、1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯和四甲基乙撑二胺中的一种或几种；
所述强碱为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠和甲醇钠中的一种或几种。
优选的，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、三丁基溴化铵、四丁基氯化铵和三辛基甲基氯化铵中的一种或几种。
本发明提供了一种非罗考昔的制备方法，所述制备方法中用到的原料均为市场上通用试剂，摒弃了容易挥发、臭味重的苯甲硫醚，腐蚀性大的异丁酰氯和毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴；更适用于工业化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种非罗考昔的制备方法，包括以下步骤：
将对甲磺酰基苯乙酸甲酯、甲基碘化镁和第一有机溶剂混合，进行甲基化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、脱水剂和第二有机溶剂混合，进行脱水反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、氧化剂、水和第三有机溶剂混合，进行氧化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第四有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、第二有机碱和第五有机溶剂混合，进行环合反应，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第六有机溶剂混合，进行取代反应，得到非罗考昔；所述非罗考昔具有式Ⅰ所示结构；
在本发明中，若无特殊说明，所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
本发明将对甲磺酰基苯乙酸甲酯、甲基碘化镁和第一有机溶剂混合，进行甲基化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；在本发明中，所述第一有机溶剂优选为乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和四氢呋喃中的一种或几种。在本发明中，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和甲基碘化镁的摩尔比优选为1：(2～10)，更优选为1：(4～5)；所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯的质量与所述第一有机溶剂的体积比优选为1g：(3～20)mL，更优选为1g：(4～5)mL。在本发明中，所述甲基碘化镁优选为甲基碘化镁溶液；所述甲基碘化镁溶液的浓度优选为3M；所述甲基碘化镁溶液优选为本领域熟知的市售产品即可。
在本发明中，所述混合优选包括以下步骤：
将对甲磺酰基苯乙酸甲酯和第一有机溶剂混合，得到对甲磺酰基苯乙酸甲酯溶液；
在所述甲基碘化镁溶液中滴加所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯溶液。
在本发明中，所述滴加开始即为甲基化反应开始；所述滴加的温度优选为-40～30℃，更优选为0～10℃；所述滴加的时间优选为1～4h，更优选为2.0～3.0h，最优选为2.0h。
滴加完成后，本发明将混合后得到的反应体系优选升温至20～30℃，继续反应；所述继续反应的时间优选为1～19h，更优选为5～15h，最优选为8～10h。在本发明中，所述滴加的时间和继续反应的时间总和优选为4～20h，更优选为8～12h。
在本发明中，上述对甲磺酰基苯乙酸甲酯、甲基碘化镁和第一有机溶剂的混合过程有助于提升具有式Ⅱ所示结构的化合物的收率，降低副产物的产生。
甲基化反应完成后，本发明优选将反应后的产物体系进行后处理；所述后处理优选为向反应体系中缓慢滴加4L饱和食盐水溶液进行淬灭，然后用二氯甲烷进行萃取(2L*3次)，再减压浓缩至无液体流出，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物。
得到具有式Ⅱ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、脱水剂和第二有机溶剂混合，进行脱水反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；在本发明中，所述脱水剂为三氯化磷、五氧化二磷和三氟化硼溶液(质量浓度为50％)中的一种或几种；当所述脱水剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定；所述第二有机溶剂优选为乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和四氢呋喃中的一种或几种；当所述第二有机溶剂为上述具体物质的配比没有任何特殊的限定。
在本发明中，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述脱水剂的摩尔比优选为1：(0.5～10)更优选为1：(1～2)，当所述脱水剂中含有三氟化硼溶液时，三氟化硼溶液部分以三氟化硼计；所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯的质量与第二有机溶剂的体积比优选为1g：(3～20)mL，更优选为1g：(4～5)mL。
在本发明中，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、脱水剂和第二有机溶剂的混合优选为先将具有式Ⅱ所示结构的化合物和第二有机溶剂混合，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物溶液后，再与脱水剂混合；在本发明中，所述与脱水剂的混合优选为将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物溶液滴加至脱水剂中；所述滴加的时间优选为2～10h，更优选为2～4h。
在本发明中，所述脱水反应的温度优选为50～80℃，更优选为50～55℃；所述脱水反应的时间优选为2～15h，更优选为4～6h。
在本发明中，所述脱水反应的方式优选为加热回流。
脱水反应完成后，本发明优选对反应后得到的产物体系进行后处理，所述后处理优选为将所述产物体系降至室温后，加入碱液进行淬灭，后用二氯甲烷进行萃取(2L*3次)，然后减压浓缩至无液体流出，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物。在本发明中，所述碱液优选为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或甲醇钠溶液；所述碱液的质量浓度优选为1％～3％，更优选为1.5％～2.5％。
得到具有式Ⅲ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、氧化剂、水和第三有机溶剂混合，进行氧化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；在本发明中，所述氧化剂优选为高锰酸钾、DMSO/I2(所述DMSO/I2为DMSO和I2的混合物)和四氧化锇中的一种或几种；当所述氧化剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定；所述第三有机溶剂优选为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯。在本发明中，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述氧化剂的摩尔比优选为1：(0.8～2.0)，更优选为1:(0.9～1.1)；本发明对所述水和第三有机溶剂的用量没有任何特殊的限定，按照本领域技术人员熟知的用量进行添加即可。
在本发明中，所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、氧化剂、水和第三有机溶剂的混合优选包括以下步骤：
将具有式Ⅲ所示结构的化合物与第三有机溶剂混合，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物溶液；
将氧化剂与水混合，得到氧化剂溶液；
将所述氧化剂溶液滴加至所述具有式Ⅲ所示结构的化合物溶液。
在本发明中，所述滴加开始即为氧化反应开始；所述滴加的温度优选为-20～40℃，更优选为0～10℃；所述滴加的时间优选为0.5～4h，更优选为1.5～3h。滴加完成后，本发明将混合后得到的反应体系保温继续反应；所述继续反应的时间优选为0.5～3h，更优选为0.5～1h。在本发明中，所述滴加的时间和继续反应的时间总和优选为2～7h，更优选为4～5h。
氧化反应完成后，本发明优选对氧化反应得到的产物体系进行后处理；所述后处理优选为将所述产物体系静置0.5h后分相，保留有机相，减压浓缩至无液体流出得到具有式Ⅳ所示结构的化合物。
得到具有式Ⅳ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第四有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；在本发明中，所述第一有机碱优选为三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯(DBU)和四甲基乙撑二胺中的一种或几种；当所述第一有机碱为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定；所述第四有机溶剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，更优选为二氯甲烷。
在本发明中，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯、所述乙酰氧基乙酰氯和所述第一有机碱的摩尔比优选为1：(1～3)：(1～3)，更优选为1：(1.25～1.75)：(1.25～1.75)。所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯与所述第四有机溶剂的用量比优选为1g：(3～10)mL，更优选为1g：(3～4)mL。
在本发明中，所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第四有机溶剂的混合优选为将具有式Ⅳ所示结构的化合物依次与第四有机溶剂和第一有机碱混合后，在得到的混合物中滴加乙酰氧基乙酰氯。
在本发明中，所述滴加开始即为酯化反应开始；所述滴加的温度优选为室温；所述滴加的时间优选为0.5～3h，更优选为1～1.5h。滴加完成后，本发明将混合后得到的反应体系保持温度不变继续反应；所述继续反应的时间优选为1～6h，更优选为2.5～3.5h。在本发明中，所述滴加的时间和继续反应的时间总和优选为1.5～9h，更优选为3.5～5h。
酯化反应完成后，本发明优选对酯化反应得到的产物体系进行后处理；所述后处理优选为将所述产物体系与800mL水混合后，搅拌10min后静置0.5h进行分相，保留有机相，减压浓缩至无液体流出；然后在所述无色液体中加入500mL乙酸乙酯或甲基叔丁醚，升温至80℃后开始降温至10～15℃过夜后，依次进行过滤、干燥(50～55℃，-0.08～-0.1MPa)得到具有式Ⅴ所示结构的化合物(灰色固体粉末)。
得到具有式Ⅴ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、第二有机碱和第五有机溶剂混合，进行环合反应，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物；在本发明中，所述第二有机碱优选为吡啶、1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯(DBU)和四甲基乙撑二胺中的一种或几种；当所述第二有机碱为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定；所述第五有机溶剂优选为乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、苯或甲苯，更优选为乙腈。
在本发明中，所述具有式Ⅴ所示结构的化合物与所述第二有机碱的摩尔比优选为1：(1～4)，更优选为1：(2～3)；所述具有式Ⅴ所示结构的化合物与有机溶剂的用量比优选为1g:(3～10)mL，更优选为1g:(5～8)mL。
本发明对所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、第二有机碱和第五有机溶剂的混合没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的混合过程进行混合即可。
在本发明中，所述环合反应的温度优选为70～90℃，更优选为78～82℃；所述环合反应的时间优选为5～20h，更优选为10～14h。
所述环合反应完成后，本发明优选对得到的产物体系进行后处理；所述后处理优选包括依次进行的脱除溶剂、精制、过滤和干燥；本发明对所述脱除溶剂的方式没有任何特殊的限定；优选为常压蒸馏或减压蒸馏；在本发明中，所述精制优选为将脱除溶剂后的体系加入有机溶剂(所述有机溶剂优选为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙酸甲酯)，升温(所述有机溶剂沸点温度±5℃)后降温(5～25℃)；所述过滤优选为减压过滤；本发明对所述减压过滤没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述干燥优选为真空干燥；所述真空干燥的温度优选为40～80℃，更优选为50～55℃；本发明对真空干燥的真空度和干燥时间没有任何特殊的限定。
得到具有式Ⅵ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第六有机溶剂混合，进行取代反应，得到非罗考昔；所述非罗考昔具有式Ⅰ所示结构。在本发明中，所述强碱优选为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠和甲醇钠中的一种或几种；当所述强碱为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定；当所述强碱为上述具体选择中的一种时，所述强碱更优选为氢氧化钠。在本发明中，所述相转移催化剂优选为四丁基溴化铵、三丁基溴化铵、四丁基氯化铵和三辛基甲基氯化铵中的一种或几种；当所述相转移催化剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定；当所述相转移催化剂为上述具体选择中的一种时，所述相转移催化剂更优选为四丁基溴化铵。在本发明中，所述第六有机溶剂优选为乙酸异丙酯、甲苯、氯苯或对二甲苯，更优选为甲苯。
在本发明中，所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、所述环丙溴甲烷和所述强碱的摩尔比优选为1：(1～8)：(1～8)，更优选为1：(1.5～2.5)：(1.5～2.5)；所述具有式Ⅵ所示结构的化合物和所述相转移催化剂的质量比优选为100：(0.5～15)，更优选为100：(3～7)；所述具有式Ⅵ所示结构的化合物和所述第六有机溶剂的用量比优选为1g：(2～10)mL，更优选为1g：(4～6)mL。
本发明对所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第六有机溶剂的混合没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行混合即可。
在本发明中，所述取代反应的温度优选为50～100℃，更优选为75～80℃；所述取代反应的时间优选为24～72h，更优选为40～55h。
取代反应完成后，本发明优选将取代反应后的产物体系进行后处理；所述后处理优选包括依次进行的降温、洗涤、脱溶、精制、过滤和干燥；本发明对所述降温没有任何特殊的限定；所述洗涤的过程采用的洗涤剂优选为水；所述水与所述取代反应后的产物体系的用量比优选为2～10mL:1g，更优选为4～6mL：1g；本发明对所述脱溶的方式没有任何特殊的限定；在本发明中优选为常压蒸馏或减压蒸馏；所述精制优选为将脱溶后的体系加入有机溶剂(所述有机溶剂优选为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇或乙醇)，升温(所述有机溶剂沸点温度±5℃)后降温(5～25℃)；所述过滤优选为减压过滤；本发明对所述减压过滤没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述干燥优选为真空干燥；所述真空干燥的温度优选为40～80℃，更优选为50～55℃；本发明对真空干燥的真空度和干燥时间没有任何特殊的限定。
下面结合实施例对本发明非罗考昔的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将对甲磺酰基苯乙酸甲酯(228g)与1L四氢呋喃混合，将上述混合溶液滴加至1.5L的3M甲基碘化镁乙醚溶液(5℃)中，2h后滴加完毕。缓慢升温至室温，继续反应8h后，滴加4L饱和食盐水溶液，用二氯甲烷2L*3次萃取，减压浓缩至无液体流出得到具有式II所示结构的化合物；
将具有式II所示结构的化合物与1L四氢呋喃混合后，将上述混合溶液滴加到150mL质量浓度为50％三氟化硼THF溶液中，3h后滴加完毕，在55℃的温度下加热回流5h后，降至室温，加入10L质量浓度为2％氢氧化钠溶液，用二氯甲烷2L*3次萃取，减压浓缩至无液体流出，得到具有式III所示结构的化合物；
将具有式III所示结构的化合物与1L乙酸异丙酯混合，加水1L后，控制温度10℃，滴加158g高锰酸钾溶解于1L水的溶液，用时约1.5h，滴加完毕后控制温度继续反应1h。上述溶液静置0.5h后分相，保留有机相，减压浓缩至无液体流出得到具有式IV所示结构的化合物；
将所述具有式IV所示结构的化合物与二氯甲烷(800ml)、三乙胺150g混合后，常温下滴加乙酰氧基乙酰氯205g，1h后滴加完毕后，继续反应3h。反应完毕后，体系加入800ml水，搅拌10min后静置0.5h，分相，保留有机相，减压浓缩至无液体流出。体系加入乙酸乙酯500ml，升温至80℃后开始降温过夜，降温至10℃后过滤，得到灰色固体粉末，在温度55℃下真空干燥，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物(207g)；
将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和800ml乙腈混合后，加入DBU180g，加热回流12h。降温至室温，减压浓缩(55℃，真空度-0.1MPa)至无液体流出。体系加入乙酸乙酯500ml，升温至80℃后降温至室温后过夜，过滤得到白色固体粉末，在温度55℃下真空干燥，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物(73g)；
将上述具有式Ⅵ所示结构的化合物(73g)与600ml甲苯混合后，加入四丁基溴化铵7g，氢氧化钠10g和环丙基溴甲烷70g，在80℃下反应48h后；降温至室温，加入600ml水，静置0.5h后分相，减压浓缩减压55-60℃，真空度-0.1MPa浓缩至无液体流出。体系加入甲醇，升温至60-65℃，用时约5h降温至室温，过滤得到白色固体粉末，在温度55℃下真空干燥，得到具有式Ⅰ所示结构的化合物(38g)，产品纯度99％以上。
将所述具有式Ⅰ所示结构的化合物进行核磁测试，测试结果为：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),4.24(d,J＝7.2Hz,2H),3.11(s,3H),1.67(s,6H),1.16-1.17(t,J＝6Hz,1H),0.59(d,J＝6Hz,2H),0.31(s,2H)；
13C NMR(CDCl3)δ3.2(2C),δ10.8,δ26.7(2C),δ44.4,δ76.0,δ83.3,δ127.7(2C),δ129.0(2C),δ135.8,δ140.2,δ141.3,δ166.6。
实施例2
将对甲磺酰基苯乙酸甲酯(228g)与1L乙醚混合后，将上述混合溶液滴加至1.5L的3M甲基碘化镁乙醚溶液(5℃)中，2h后滴加完毕。缓慢升温至室温，继续反应8h后，滴加4L饱和食盐水溶液，用二氯甲烷2L*3次萃取，减压真浓缩至无液体流出得到具有式II所示结构的化合物；
将具有式II所示结构的化合物与1L甲基叔丁基醚混合后，将上述混合溶液滴加到213g五氧化二磷中，3h后滴加完毕，在55℃的温度下加热回流5h后，降至室温，加入10L质量浓度为2％甲醇钠溶液，用二氯甲烷2L*3次萃取，减压浓缩至无液体流出，得到具有式III所示结构的化合物；
将具有式III所示结构的化合物与1L乙酸乙酯混合，加水1L后，控制温度0℃，滴加150g高锰酸钾溶解于1L水的溶液，用时约1.5h，滴加完毕后控制温度继续反应1h。上述溶液静置0.5h后分相，保留有机相，减压浓缩至无液体流出得到具有式IV所示结构的化合物；
将所述具有式IV所示结构的化合物与乙酸乙酯(800ml)、吡啶120g混合后，常温下滴加乙酰氧基乙酰氯195g，1h后滴加完毕后，继续反应3h。反应完毕后，体系加入800ml水，搅拌10min后静置0.5h，分相，保留有机相，减压浓缩至无液体流出。体系加入甲基叔丁基醚500ml，升温至55℃后开始降温过夜，降温至10℃后过滤，得到灰色固体粉末，在温度55℃下真空干燥，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物(195g)；
将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和800ml甲苯混合后，加入DBU180g，加热回流12h。降温至室温，减压浓缩(60℃，真空度0.1MPa)至无液体流出。体系加入乙酸乙酯500ml，升温至60℃后降温至室温后过夜过滤得到白色固体粉末，在温度55℃下真空干燥，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物(68g)；
将上述具有式Ⅵ所示结构的化合物(68g)与600ml对二甲苯混合后，加入四丁基氯化铵10g，叔丁醇钾60g，和环丙基溴甲烷34g，在80℃下反应48h后；降温至室温，加入600ml水，静置0.5h后分相，减压浓缩减压55-60℃，真空度0.1MPa浓缩至无液体流出。体系加入甲醇，升温至60-65℃，用时约5h降温至室温，过滤得到白色固体粉末，在温度55℃下真空干燥，得到具有式Ⅰ所示结构的化合物(34g)，产品纯度99％以上。
对本实施例得到的产品进行核磁测试，其测试结果与实施例1基本一致。
实施例3
将对甲磺酰基苯乙酸甲酯(228g)与1L乙醚混合后，将上述混合溶液滴加至1.6L的3M甲基碘化镁乙醚溶液(5℃)中，2h后滴加完毕。缓慢升温至室温，继续反应10h后，滴加4L饱和食盐水溶液，用二氯甲烷2L*3次萃取，减压浓缩至无液体流出，得到具有式II所示结构的化合物；
将具有式II所示结构的化合物与1L甲基叔丁基醚混合后，将上述混合溶液滴加到150ml质量浓度为50％的三氟化硼的四氢呋喃溶液中中，3h后滴加完毕，在55℃的温度下加热回流5h后，降至室温，加入10L质量浓度为3％碳酸钠溶液，用二氯甲烷2L*3次萃取，减压浓缩至无液体流出得到具有式III所示结构的化合物；
将具有式III所示结构的化合物与1L乙酸甲酯混合，加水1L后，控制温度0-10℃，滴加150g高锰酸钾溶解于1L水的溶液，用时约1.5h，滴加完毕后控制温度继续反应1h。上述溶液静置0.5h后分相，保留有机相，减压浓缩至无液体流出得到具有式IV所示结构的化合物；
将所述具有式IV所示结构的化合物与乙酸异丙酯(800ml)、DBU 230g混合后,常温下滴加乙酰氧基乙酰氯195g，1h后滴加完毕后，继续反应3h。反应完毕后，体系加入800ml水，搅拌10min后静置0.5h，分相，保留有机相，减压浓缩至无液体流出。体系加入乙酸乙酯500ml，升温至80℃后开始降温过夜，降温至10℃后过滤，得到灰色固体粉末，在温度50℃下真空干燥，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物(192g)；
将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和800ml乙酸乙酯混合后，加入四甲基乙撑二胺140g，加热回流12h。降温至室温，减压浓缩(60℃，真空度0.1MPa)至无液体流出。体系加入甲基叔丁基醚500ml，升温至55℃后降温至室温后过夜，过滤得到白色固体粉末，在温度55℃下真空干燥，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物(65g)；
将上述具有式Ⅵ所示结构的化合物(70g)与600ml乙酸异丙酯混合后，加入四丁基氯化铵8g，甲醇钠27g和环丙基溴甲烷70g，在80℃下反应48h后；降温至室温，加入600ml水，静置0.5h后分相，减压浓缩减压60℃，真空度0.1MPa浓缩至无液体流出。体系加入甲醇，升温至60-65℃，用时约5h降温至室温，过滤得到白色固体粉末，在温度55℃下真空干燥，得到具有式Ⅰ所示结构的化合物(35g)，产品纯度99％以上。
对本实施例得到的产品进行核磁测试，其测试结果与实施例1基本一致。
由以上实施例可知，本发明所述制备方法中用到的原料均为市场上通用试剂，摒弃了容易挥发、臭味重的苯甲硫醚，腐蚀性大的异丁酰氯和毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴；更适用于工业化生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种非罗考昔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将对甲磺酰基苯乙酸甲酯、甲基碘化镁和第一有机溶剂混合，进行甲基化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、脱水剂和第二有机溶剂混合，进行脱水反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、氧化剂、水和第三有机溶剂混合，进行氧化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第四有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、第二有机碱和第五有机溶剂混合，进行环合反应，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第六有机溶剂混合，进行取代反应，得到非罗考昔；所述非罗考昔具有式Ⅰ所示结构；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和甲基碘化镁的摩尔比为1：(2～10)；
所述甲基化反应的温度为-40～30℃，所述甲基化反应的时间为4～20h。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述脱水剂的摩尔比为1：(0.5～10)；
所述脱水反应的温度为50～80℃，所述脱水反应的时间为2～15h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述氧化剂的摩尔比为1：(0.8～2.0)；
所述氧化反应的温度为-20～40℃，所述氧化反应的时间为2～7h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯、所述乙酰氧基乙酰氯和所述第一有机碱的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)；
所述酯化反应的温度为室温，所述酯化反应的时间为1.5～9h。
6.如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和所述第二有机碱的摩尔比为1：(1～4)；
所述环合反应的温度为70～90℃，所述环合反应的时间为5～20h。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、所述环丙溴甲烷和所述强碱的摩尔比为1：(1～8)：(1～8)；
所述具有式Ⅵ所示结构的化合物和所述相转移催化剂的质量比为100：(0.5～15)；
所述取代反应的温度为50～100℃，所述取代反应的时间为24～72h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为三氯化磷、五氧化二磷和三氟化硼溶液中的一种或几种；
所述氧化剂为高锰酸钾、DMSO/I2和四氧化锇中的一种或几种；
所述DMSO/I2为DMSO和I2的混合物。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机碱为三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯和四甲基乙撑二胺中的一种或几种；
所述第二有机碱为吡啶、1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯和四甲基乙撑二胺中的一种或几种；
所述强碱为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠和甲醇钠中的一种或几种。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、三丁基溴化铵、四丁基氯化铵和三辛基甲基氯化铵中的一种或几种。
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