CN108752341A - 一种5-溴-7氮杂吲哚的制备方法 - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种5‑溴‑7‑氮杂吲哚的制备方法，该方法包括：a)2‑氨基‑3‑甲基‑5‑溴吡啶和原甲酸三乙酯在催化剂作用下，得到N‑（3‑甲基‑5‑溴吡啶‑2‑基）甲酰亚胺酸乙酯；b)N‑(3‑甲基‑5‑溴吡啶‑2‑基)甲酰亚胺酸乙酯和N‑甲基苯胺反应得N‑（3‑甲基‑5‑溴吡啶‑2‑基）‑N'‑甲基‑N'‑苯基甲脒；c)N‑（3‑甲基‑5‑溴吡啶‑2‑基）‑N'‑甲基‑N'‑苯基甲脒在碱的作用下关环，得5‑溴‑7‑氮杂吲哚。本发明通过合成亚胺酸酯类化合物，经过一步亲核反应，再关环得到5‑溴‑7‑氮杂吲哚，三步即可合成。本发明操作简单，适用于工业化生产。

Description

一种5-溴-7氮杂吲哚的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及5-溴-7氮杂吲哚的制备方法。
背景技术
7-氮杂吲哚系列化合物是一类重要的杂环中间体，具有良好的生物和药用价值，是许多药物的核心结构，如抗肿瘤药，褪黑素能受体配体，多巴胺D4受体，5-羟色胺受体，p38激酶抑制剂，凝血酶抑制剂等，因而在医学研究中广泛应用。
目前，国内外报道合成5-溴-7氮杂吲哚的方法比较少，主要由以下几种方法。方法一是以2-氨基吡啶为原料，经过溴化、偶合、关环而成。该方法路线操作复杂，需大量使用溴素，反应不易控制，产率较低。方法二是以7-氮杂吲哚为原料，经溴化、消去、还原、氧化等步骤合成5-溴-7-氮杂吲哚，该路线步骤长，需大量溴素参与反应，而后又消去，产生大量废液，操作繁琐，总收率低。方法三是以7-氮杂吲哚为原料，经还原，溴化，脱氢得到5-溴-7-氮杂吲哚。该方法需在高压环境下加氢，存在危险性；需要溴素参加反应，产生大量废液，污染环境，脱氢步骤需要用到重金属，污染环境，造成重金属残留，操作复杂，后处理繁琐。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而提出的一种合成5-溴-7-氮杂吲哚的简便、有效的制备方法，该方法操作简单，适用于工业化生产。
实现本发明目的的具体技术方案是：
一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，包括下列步骤：
(a)将2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶即化合物(Ⅰ)加入第一反应溶剂中，与原甲酸三乙酯在催化剂作用下发生缩合反应，得到N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)甲酰亚胺酸乙酯即化合物(Ⅱ)；
(b)将化合物(Ⅱ)溶于第二反应溶剂中，与N-甲基苯胺亲核反应，得到N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)-N'-甲基-N'-苯基甲脒即化合物(Ⅲ)；
(c)在第三反应溶剂中，将化合物(Ⅲ)在碱作用下关环，得到5-溴-7-氮杂吲哚即化合物(Ⅳ)；
反应过程如下式所示
其中，步骤(a)中：
所述第一反应溶剂为甲苯、DMF、DMAC或原甲酸三乙酯；优选地，为原甲酸三乙酯。
所述催化剂为对甲苯磺酸。
所述2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶、原甲酸三乙酯、催化剂的摩尔量之比为1:1.5～8.0:0～0.02；优选地，所述2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶、原甲酸三乙酯、催化剂的摩尔量之比为1.0:8.0:0.02。
所述缩合反应温度为70～120℃；优选地，为85℃。
所述缩合反应的时间为0.5～2小时；优选地，为2小时。
优选地，步骤(a)中，所述反应完成后，还包括步骤：蒸出反应溶剂。
其中，步骤(b)中：
所述第二反应溶剂为甲苯、DMF、DMAC或N-甲基苯胺；优选地，为N-甲基苯胺。
所述N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)甲酰亚胺酸乙酯、N-甲基苯胺的摩尔量之比为1.0:1.0～3.0；优选地，所述N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)甲酰亚胺酸乙酯、N-甲基苯胺的摩尔量之比为1.0:3.0。
所述反应温度为80～120℃；优选地，为110℃。
所述亲核反应的时间为2～4小时；优选地，为2小时。
优选地，步骤(b)中所述亲核反应完成后，还包括步骤：蒸出乙醇和反应溶剂，打浆。
其中，步骤(c)中：
所述第三反应溶剂选自：四氢呋喃、DMF、DMAC或N-甲基苯胺；优选地为N-甲基苯胺。
所述N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)-N'-甲基-N'-苯基甲脒与碱的摩尔量之比为1.0:1.5～4.0；优选地，N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)-N'-甲基-N'-苯基甲脒与碱的摩尔量之比为1.0:1.5。
所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、NaHMDS或LDA；优选地，为氨基钠。
所述关环反应的温度为-30～200℃；优选地，为200℃。
所述关环反应的时间为2～4小时；优选地，为2小时。
优选地，步骤(c)中所述反应完成后，还包括步骤：加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸干溶剂。
本发明的有益效果在于：(1)本发明以一条简捷的路线，经过缩合、亲核加成、关环等反应得到化合物5-溴-7-氮杂吲哚，该路线能有效提高反应效率，缩短反应时间，提高总收率；(2)本发明的合成方法涉及的操作简便、条件易控，适合工业化生产。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
在单口瓶中，将1.0g 2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶溶于6.3g原甲酸三乙酯中，然后加入0.02g对甲苯磺酸，搭建蒸馏装置，升温至85℃反应。反应1小时，TLC检测原料反应完全。减压蒸出乙醇和原甲酸三乙酯，得到式(Ⅱ)N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)甲酰亚胺酸乙酯1.29g，收率为99％。然后将得到的N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)甲酰亚胺酸乙酯溶于1.7gN-甲基苯胺中，搭建蒸馏装置，升温至110℃反应。反应2小时，TLC检测原料反应完全。减压蒸出乙醇和原甲酸三乙酯，用甲醇：水＝2:1打浆，得到式(Ⅲ)N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)-N'-甲基-N'-苯基甲脒1.37g，收率为85％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.15(s,1H),7.55(s,1H),7.37-7.40(m,2H),7.25–7.14(m,3H),3.56(s,3H),2.34(s,3H)。
在单口瓶中，将1.0g2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶溶于6.3g原甲酸三乙酯中，然后加入0.01g对甲苯磺酸，搭建蒸馏装置，升温至85℃反应。反应2小时。减压蒸出乙醇和原甲酸三乙酯，得到式(Ⅱ)N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)甲酰亚胺酸乙酯1.17g，收率为90％。然后将得到的N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)甲酰亚胺酸乙酯溶于1.03gN-甲基苯胺中，搭建蒸馏装置，升温至110℃反应。反应3小时，TLC检测原料反应完全。减压蒸出乙醇和原甲酸三乙酯，用甲醇：水＝2:1打浆得到式(Ⅲ)N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)-N'-甲基-N'-苯基甲脒1.10g，收率为75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.15(s,1H),7.55(s,1H),7.37-7.40(m,2H),7.25–7.14(m,3H),3.56(s,3H),2.34(s,3H)。
在单口瓶中，将1.0g2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶溶于1.58g原甲酸三乙酯中，然后加入0..02g对甲苯磺酸，搭建蒸馏装置，升温至85℃反应。反应1.5小时，TLC检测原料反应完全。减压蒸出乙醇和原甲酸三乙酯，得到式(Ⅱ)N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)甲酰亚胺酸乙酯1.23g，收率为95％。然后将得到的N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)甲酰亚胺酸乙酯溶于1.62gN-甲基苯胺中，搭建蒸馏装置，升温至90℃反应。反应4小时，TLC检测原料反应完全。减压蒸出乙醇和原甲酸三乙酯，用甲醇：水＝2:1打浆，得到式(Ⅲ)N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)-N'-甲基-N'-苯基甲脒1.2g，收率为78％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.15(s,1H),7.55(s,1H),7.37-7.40(m,2H),7.25–7.14(m,3H),3.56(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例2
在氮气保护下，将0.19g氨基钠加入到2mL N-甲基苯胺中，升温回流反应30分钟。然后将1.0g N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)-N'-甲基-N'-苯基甲脒溶于2mL N-甲基苯胺中，缓慢滴入反应体系中，2小时后，TLC检测原料反应完全。减压蒸出N-甲基苯胺。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到式(Ⅳ)5-溴-7氮杂吲哚0.39g，收率为60％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),8.34(s,1H),8.05(s,1H),7.37(d,J＝4.0Hz,1H),6.62(d,J＝3.0Hz,1H)。
在氮气保护下，将0.47g叔丁醇钠加入到2mL N-甲基苯胺中，升温回流反应30分钟。然后将1.0g N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)-N'-甲基-N'-苯基甲脒溶于2mL N-甲基苯胺中，缓慢滴入反应体系中，2小时后，TLC检测原料反应完全。减压蒸出N-甲基苯胺。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到式(Ⅳ)5-溴-7氮杂吲哚0.32g，收率为50％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),8.34(s,1H),8.05(s,1H),7.37(d,J＝4.0Hz,1H),6.62(d,J＝3.0Hz,1H)。
在氮气保护下，将0.19g氨基钠加入到2mL N-甲基苯胺中，升温至180℃反应30分钟。然后将1.0g N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)-N'-甲基-N'-苯基甲脒溶于2mL N-甲基苯胺中，缓慢滴入反应体系中，3小时后，TLC检测原料反应完全。减压蒸出N-甲基苯胺。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到式(Ⅳ)5-溴-7氮杂吲哚0.34g，收率为52％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),8.34(s,1H),8.05(s,1H),7.37(d,J＝4.0Hz,1H),6.62(d,J＝3.0Hz,1H)。
综上所述，本发明5-溴-7氮杂吲哚的制备方法具有合成路线简短、操作简便、成本低、产率高的优点。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (4)

1.一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：
(a)将2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶即化合物(Ⅰ)加入第一反应溶剂中，与原甲酸三乙酯在催化剂作用下发生缩合反应，得到N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)甲酰亚胺酸乙酯即化合物(Ⅱ)；所述化合物(Ⅰ)、原甲酸三乙酯、催化剂的摩尔量之比为1.0:1.5～8.0:0～0.02；反应温度为70～120℃，反应的时间为0.5～2小时；
(b)将化合物(Ⅱ)溶于第二反应溶剂中，与N-甲基苯胺亲核反应，得到N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)-N'-甲基-N'-苯基甲脒即化合物(Ⅲ)；所述化合物(Ⅱ)、N-甲基苯胺的摩尔量之比为1.0:1.0～3.0；反应温度为80～120℃，反应时间为2～4小时；
(c)在第三反应溶剂中，将化合物(Ⅲ)在碱作用下还原反应，得到5-溴-7-氮杂吲哚即化合物(Ⅳ)；所述化合物(Ⅲ)与碱的摩尔量之比为1.0:1.5～4.0；所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、NaHMDS或LDA；反应温度为-30～200℃，反应时间为2～4小时；
反应过程如下式所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述催化剂为对甲苯磺酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一反应溶剂为甲苯、DMF、DMAC或原甲酸三乙酯；第二反应溶剂为甲苯、DMF、DMAC或N-甲基苯胺；第三反应溶剂为四氢呋喃、DMF、DMAC或N-甲基苯胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)反应完成后，还包括：蒸出反应溶剂；所述步骤(b)反应完成后，还包括：蒸出乙醇和反应溶剂，打浆；所述步骤(c)反应完成后，还包括：加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸干溶剂。
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