CN101967145B - 一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法，以廉价的对硝基苯胺为原料在碱性条件下与通用试剂5-氯戊酰氯经过酰胺化-环合两步一锅煮反应得到化合物Ⅴ，Ⅴ以五氯化磷进行α-活泼氢的二氯化，继而与过量吗啉进行缩合-消除反应得到化合物Ⅵ；Ⅵ被硫化钠还原为化合物Ⅶ，Ⅶ与5-氯戊酰氯进行酰胺化-环合两步一锅煮反应制得关键中间体Ⅲ，Ⅲ与另一中间体Ⅳ通过一个[3+2]环合-消除反应得到Ⅱ；最后，Ⅱ胺解得到Ⅰ。本发明的优点：工艺设计合理，不使用昂贵试剂，反应收率较高，原料成本较低，操作简便，无苛刻的反应条件，易于规模化生产。
Description
【技术领域】
本发明涉及医药制造技术领域，具体地说，是一种制备抗血栓药物阿匹沙班(Apixaban，BMS-562247)的新方法，即制备1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺的新方法。
【背景技术】
阿匹沙班(Apixaban，BMS-562247)，化学名：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，美国化学文摘登记号CAS：503612-47-3，具有式Ⅰ的结构：
Ⅰ是一种新一代的口服抗血栓药物，在众多凝血因子Xa的抑制剂中，Ⅰ表现出高度的选择性、良好的生物利用度和高效的治疗效果，其性能大大优于雷扎沙班(Razaxaban)，用于治疗深静脉血栓(DVT)和肺栓塞在内的静脉血栓。该药最先由Bristol-Myers Squibb(百时美施贵宝)公司发现，2007年Pfizer(辉瑞)公司与百时美施贵宝公司达成协议共同参与该药的研发，目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。此外，Ⅰ也在研究用于预防心房颤动(AF)病人的中风预防，急性冠状动脉综合征(ACS)病人的心脏发病二级预防。
目前，国际文献所公开的Ⅰ制备方法主要仅限于下列文献报道：(1)PintoD.J.P.et al.J.Med.Chem.2007，50(22)：5339-5356；(2)WO 2010/030983；(3)WO 2003/049681。文献(Pinto D.J.P.et al.J.Med.Chem.2007，50(22)：5339-5356)对阿匹沙班的发现过程进行了详细的论述并给出了一条药物化学合成路线(Scheme 1)。
Scheme 1的路线先以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料通过酰胺化-环合一锅煮制备化合物2，2再在氯仿中以五氯化磷进行α-活泼氢的二氯化、过量吗啉存在下进行缩合-消除反应得到中间体3。然后以对甲氧基苯胺为起始原料重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯连续发生Japp-Klingmann腙合成反应制得吡唑化合物Ⅳ，Ⅳ与中间体3经[3+2]环合-消除反应策略生成化合物4，4与δ-戊内酰胺在类似Ullmann反应条件下缩合生成化合物Ⅱ，Ⅱ在氨的乙二醇溶液中氨解制得目标产物Ⅰ。显然，昂贵碘化物的使用以及4与δ-戊内酰胺缩合反应21％的低收率使得这一路线实际应用价值极低。
Auspex Pharmaceuticals，Inc.于2010年公开的世界专利WO 2010/030983中以同样的路线制备了Ⅰ，虽然4与δ-戊内酰胺缩合反应收率提高到29％，但总收率仍仅有1.3％。
Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的世界专利WO 2003/049681中披露了两条Ⅰ的合成路线；其中一条路线如Scheme 2所示：
Scheme 2路线以δ-戊内酰胺为原料在五氯化磷的作用下α-活泼氢二氯化得到化合物5，5在碳酸锂的作用下消去一分子氯化氢得到化合物6，6与吗啉在三乙胺存在下发生缩合反应生成化合物7，7与化合物Ⅳ(此专利中对甲氧基苯胺重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯连续发生Japp-Klingmann腙合成反应制备Ⅳ的总收率为74％)反应得到化合物8，8与2在碳酸钾作用下以碘化亚铜为催化剂缩合反应得化合物9，9经与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐再以过量氨水氨解得到Ⅰ。该路线总收率只有5.2％，反应步骤繁琐，且反应过程中同样使用碘化物等昂贵试剂，限制了该路线的应用。
Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的WO 2003/049681中披露的另一条路线如Scheme 3所示：
Scheme 3路线中直接使用中间体10在过量吗啉中回流得到化合物3，3在CsCO3和Cu(PPh3)3Br存在下与δ-戊内酰胺反应得到Ⅲ，Ⅲ和Ⅳ经[3+2]环合-消除反应策略得到Ⅱ，Ⅱ在过量甲醇钠存在下与10倍当量甲酰胺作用制得Ⅰ。同样，该路线总收率较低，反应过程中使用碘化物等昂贵试剂，同时辅助试剂用量较大，限制了该路线的应用。
通过分析上述文献所报道Ⅰ的合成路线，Ⅰ的制备过程中存在着下列缺陷：均使用昂贵的含碘有机化合物，直接使用的中间体不易得，辅助试剂用量较大且价格较为昂贵，不利于以经济的方式制备Ⅰ。有鉴于Ⅰ合成过程中存在的缺陷，发明一条低成本、高收率的工艺路线来实现Ⅰ的全合成，是Ⅰ今后实现规模化生产亟待解决的首要问题。
【发明内容】
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种抗血栓药物Ⅰ的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
从合成工艺的角度考虑，关键中间体Ⅱ、9、Ⅲ的制备应当使用廉价的方式，而不应使用昂贵的含碘有机试剂，所使用的其它辅助试剂应当品种少、易得、通用、价格低廉。上述公开路线在关键的吡唑环化合物(4，8，Ⅱ)制备过程中反应时间过长，有的长达24小时，收率较低，有改进的余地。此外Ⅰ的酰胺官能团的形成也可以采用更为高效的方式。
本发明所提出的一条Ⅰ的全合成路线，目的在于克服现有路线收率较低和使用昂贵含碘有机试剂及其它昂贵辅助试剂(5-溴戊酰氯、Li2CO3、CuI、Cu(PPh3)3Br和CsCO3等)所造成成本高的缺陷，提供一种低成本、高收率、操作简便的Ⅰ的制备方法；本发明所提出Ⅰ的全合成路线，在已公开的文献中均没有进行过描述；本发明的工艺路线如Scheme 4所示：
本发明的构思为：以廉价的对硝基苯胺为原料在碱性条件下与通用试剂5-氯戊酰氯经过酰胺化-环合两步一锅煮反应得到化合物Ⅴ，Ⅴ以五氯化磷进行α-活泼氢的二氯化，继而与过量吗啉进行缩合-消除反应得到化合物Ⅵ；Ⅵ被硫化钠还原为化合物Ⅶ，Ⅶ与5-氯戊酰氯进行酰胺化-环合两步一锅煮反应制得关键中间体Ⅲ，Ⅲ与另一中间体Ⅳ通过一个[3+2]环合-消除反应得到Ⅱ；最后，Ⅱ胺解得到Ⅰ。
一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法，其具体步骤为：
(1)原料对硝基苯胺与5-氯戊酰氯通过酰胺化-环合两步一锅煮反应制备Ⅴ：
依次将对硝基苯胺、叔胺有机碱加入到无水有机溶剂中，保持在冷却状况下往反应混合液中缓慢滴加5-氯戊酰氯与无水溶剂的混合溶液，滴毕反应液缓慢升温至室温搅拌反应，直至对硝基苯胺斑点消失；继续在反应液中加入环合缩合剂，在室温下搅拌反应直至中间态斑点消失；旋蒸除去溶剂，萃取、重结晶最终得黄色粉末状晶体Ⅴ；
所述的无水溶剂为无水四氢呋喃、无水乙腈、无水二甲基甲酰胺(DMF)等非质子极性有机溶剂，优选无水四氢呋喃；
酰胺化反应阶段中的叔胺有机碱，优选廉价的三乙胺；
所述的酰胺化反应阶段中，对硝基苯胺、叔胺有机碱与5-氯戊酰氯的摩尔比为1.0∶1.0∶1.0～1.0∶3.0∶2.0，优选摩尔比为1.0∶1.5∶1.3～1.0∶2.5∶1.6；
所述的环合反应阶段中，环合缩合剂是碱性更强的金属有机碱或无机碱试剂；如叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等，优选较为廉价的氢化钠；
所述的环合反应阶段中，对硝基苯胺与环合缩合剂的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶6.0，优选摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶4.0；
反应对温度的控制未有特别的要求，在温和的-5～60℃范围内均可进行；
(2)化合物Ⅴ溶解于氯仿类有机溶剂中，以五氯化磷为氯化剂发生α-活泼氢的二氯化反应，所得中间态产物无需精制直接在吗啉溶液中发生缩合-消除反应得到化合物Ⅵ：
将化合物Ⅴ溶解于氯仿类有机溶剂中，缓慢加入五氯化磷，加毕升温至回流反应，直至Ⅴ的斑点消失；反应液倒入冰-水中淬灭反应，分出有机层，旋蒸除去溶剂得到氯代中间态深黄色粉末状产物；将此深黄色粉末状固体溶解于吗啉溶液中，回流反应直至中间态斑点消失；反应液冷却后减压旋蒸回收吗啉得固体残渣，固体残渣进行精制处理得黄色固体产物Ⅵ；
所述的氯仿类溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种，优选反应性能较好的氯仿；
所述的化合物Ⅴ与五氯化磷的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶6.0，优选摩尔比为1.0∶2.5～1.0∶3.5；
氯化反应在回流温度下进行，反应时间为1～6小时；氯化所得中间态产物在吗啉溶液中进行缩合-消除反应，过量的吗啉兼做溶剂、反应物和消除氯化氢的有机碱，可以回收；缩合-消除反应在回流温度下进行，反应时间为0.5～3小时；
(3)化合物Ⅵ以廉价的硫化钠还原为化合物Ⅶ：
将化合物Ⅵ溶解于可与水混溶的有机溶剂中，滴加硫化钠水溶液，升温反应直至原料斑点消失；旋蒸除去溶剂，萃取、分离得淡黄色固体Ⅶ；
所述的可与水混溶的有机溶剂可为小分子脂肪醇、四氢呋喃、DMF等常见有机溶剂，优选反应性能较好的乙醇；
还原温度为30～80℃，反应时间为1～8小时；
所述的化合物Ⅵ与硫化钠的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶5.0，优选摩尔比为1.0∶1.5～1.0∶2.5；
(4)化合物Ⅶ与5-氯戊酰氯通过酰胺化-环合两步一锅煮反应得到化合物式Ⅲ：
依次将化合物Ⅶ、叔胺有机碱加入到无水有机溶剂中，保持在冷却状况下往反应混合液中缓慢滴加5-氯戊酰氯与无水溶剂的混合溶液，滴毕反应液升温进行反应，直至Ⅶ的斑点消失；继续在反应液中加入环合缩合剂，升温反应直至中间态斑点消失；旋蒸除去溶剂，加水析出固体，分离得白色固体Ⅲ；
所述的无水溶剂为无水四氢呋喃、无水乙腈、无水DMF等非质子极性有机溶剂，优选无水四氢呋喃；
所述的酰胺化反应阶段中，叔胺有机碱优选廉价的三乙胺；
所述的酰胺化反应阶段中，Ⅶ、叔胺有机碱与5-氯戊酰氯的摩尔比为1.0∶1.0∶1.0～1.0∶4.0∶2.0，优选摩尔比为1.0∶2.5∶1.2～1.0∶3.5∶1.8；酰胺化温度为-5～60℃，反应时间为0.5～6小时；
所述的环合反应阶段中，环合缩合剂应是碱性更强的金属有机碱或无机碱试剂如叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等，优选较为廉价的氢化钠；
所述的Ⅶ与环合缩合剂的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶6.0，优选摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶4.0；环合反应温度为0～80℃，反应时间为4～12小时；
(5)化合物Ⅲ与化合物Ⅳ溶解于有机溶剂中，通过环合反应得到[3+2]环状结构中间体，该中间体进一步在酸的作用下脱去吗啉得到化合物Ⅱ；
将Ⅲ和Ⅳ加入到有机溶剂中，加入过量叔胺有机碱和催化剂金属碘化物，搅拌、升温回流反应直到原料斑点消失；冷却后缓慢滴加过量的酸，加毕室温反应直到中间态斑点完全转化为产物斑点；分出有机层，经萃取、浓缩、重结晶后处理过程，得淡黄色粉末状固体Ⅱ；
所述的有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等非极性有机溶剂，优选溶剂为乙酸乙酯；
所述的叔胺有机碱优选三乙胺；
所述的催化剂金属碘化物为碘化钾、碘化钠、碘化铯中的一种，优选碘化钾；
所述的环合反应阶段中，Ⅲ∶Ⅳ∶叔胺有机碱∶金属碘化物的摩尔比为1.0∶1.0∶1.0∶0.01～1.0∶1.4∶5.0∶0.3，优选摩尔比为1.0∶1.0∶2.5∶0.05～1.0∶1.2∶3.5∶0.15；环合反应回流3～10小时得到[3+2]环状结构中间体；
在脱除吗啉的反应阶段中，所述的过量酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸(TFA)等酸类物质，优选廉价的盐酸，在0～60℃反应0.5～6小时脱去吗啉得Ⅱ；
(6)化合物Ⅱ在氨水的醇溶液中进行氨解制得目标产物Ⅰ
将Ⅱ溶于氨水的醇溶液中，在不锈钢压力釜中加热反应直至彻底氨解转化为Ⅰ；
所述的醇为小分子脂肪醇，优选廉价的甲醇；
所述的反应物Ⅱ与NH3的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶10，优选摩尔比为1.0∶3.0～1.0∶6.0；反应温度为25～100℃，反应时间为1～10小时。
与现有技术相比，本发明的积极效果是：
(1)本发明的工艺路线设计合理，反应步骤简洁，避免使用δ-戊内酰胺试剂来引入戊内酰胺环结构，从而克服这一低效反应；
(2)本发明在关键的[3+2]环合策略形成吡唑环的过程中，通过加入催化剂金属碘化物，反应时间大为缩短，且反应收率有所提高；
(3)本发明使用通用的试剂原料，避免昂贵原料和辅助试剂的使用；
(4)本发明的各步反应收率较高，原料成本较低；
(5)本发明操作简便，无苛刻的反应条件，易于规模化生产。
【具体实施方式】
以下提供本发明一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法的具体实施方式。
本发明所合成化合物均以薄层层析色谱(TLC)，熔点(mp)测定，质谱(MS)测试和核磁共振氢谱(1H NMR)测试来确证化合物的结构。
实施例1
(1)化合物Ⅴ的制备
将40ml无水四氢呋喃加入到反应瓶中，搅拌下依次加入对硝基苯胺(11.04g，0.08mol)，三乙胺(22ml，0.16mol)。反应液以冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加5-氯戊酰氯(16ml，18.6g，0.12mol)与20ml无水四氢呋喃所组成的混合溶液，滴加过程中控制体系温度在0～5℃范围。加毕，反应液缓慢升温至室温反应4小时，TLC跟踪反应直至对硝基苯胺斑点消失。反应液以冰盐浴冷却至0℃，10分钟内缓慢加入NaH固体(5.76g，0.24mol)，加毕反应液缓慢升温至室温反应1小时，TLC跟踪直至中间态斑点消失。停止反应，减压旋蒸除去溶剂得到固体残渣，加入50ml乙酸乙酯和100ml水搅拌溶解，分出有机层，水相以乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合并有机层。有机相依次用蒸馏水洗涤(3×30ml)，饱和食盐水洗涤(2×30ml)，无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，减压旋蒸除去溶剂得到固体残渣，固体残渣以乙酸乙酯重结晶后得15.14g黄色粉末状晶体Ⅴ，mp 96～99℃，收率86％。
光谱数据：
EI-MS(m/z)：220.1；
1H NMR(500MHz，CDCl3，ppm)，δ：8.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，3.73(t，J＝5.8Hz，2H)，2.62(t，J＝6.5Hz，2H)，1.96～2.01(m，4H)。
(2)化合物Ⅵ的制备
将40ml氯仿加到反应瓶中，搅拌下加入化合物Ⅴ(6.6g，0.03mol)使其溶解至澄清。于室温下在10分钟内缓慢加入五氯化磷(18.7g，0.09mol)，加毕反应液升温进行回流反应3小时，TLC跟踪直至原料Ⅴ的斑点消失。停止反应，反应液倒入冰-水(40ml)中淬灭，搅拌溶解，分出有机层，水层以氯仿萃取(3×20ml)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(3×20ml)，无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得到氯代中间态产物，为深黄色粉末状固体。
将此深黄色粉末状固体直接溶解于30ml吗啉中，于130℃下回流反应1小时，TLC跟踪直至中间态斑点消失。停止反应，反应液冷却至室温(温度冷却到约80℃时会有沉淀析出，为吗啉的盐酸盐)，减压旋蒸除去吗啉得固体残渣。加水，搅拌溶解析出粉末状固体，抽滤，滤饼以水洗涤得到深黄色固体。深黄色固体以乙酸乙酯重结晶，干燥后得到7.01g黄色固体Ⅵ，mp 158～160℃，收率77％。
光谱数据：
EI-MS(m/z)：304.1；
1H NMR(500MHz，CDCl3，ppm)，δ：8.25(d，J＝8.9Hz，2H)，7.60(d，J＝8.9Hz，2H)，5.80(t，J＝4.1Hz，1H)，3.84～4.01(m，6H)，2.83～2.96(m，4H)，2.54～2.68(m，2H)。
(3)化合物Ⅶ的制备
将60ml无水乙醇加到反应瓶中，搅拌下加入化合物Ⅵ(6.08g，0.02mol)使其溶解，滴加由Na2S.9H2O(9.6g，0.04mol)与20ml水所组成的溶液，滴毕，升温至50～60℃反应4小时，TLC跟踪直至原料斑点消失。停止反应，反应液冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂得到固体残渣，固体残渣中加入乙酸乙酯，搅拌，加热至沸腾溶解其中的化合物Ⅶ，趁热过滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得到黄色固体。真空干燥后得4.98g淡黄色固体Ⅶ，mp 180～182℃，收率91％。
光谱数据：
EI-MS(m/z)：274.2；
1H NMR(500MHz，CDCl3，ppm)，δ：7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，5.52～5.70(m，1H)，3.75～3.90(m，4H)，3.53～3.71(m，4H)，2.83～3.10(m，4H)，2.42～2.59(m，2H)。
(4)中间体化合物Ⅲ的制备
将75ml无水四氢呋喃加入到反应瓶中，搅拌下依次加入化合物Ⅶ(2.74g，0.01mol)和三乙胺(4.2ml，0.03mol)，反应液冰盐浴降温至0℃，然后在0℃～5℃下缓慢滴加5-氯戊酰氯(1.87ml，2.15g，0.014mol)与5ml无水四氢呋喃所组成的溶液。加毕，反应液升温至40～50℃反应2小时，TLC跟踪直至原料斑点消失。反应液以冰盐浴降温至0℃，10分钟内加入NaH(0.72g，0.03mol)，加毕反应液升温至40～50℃反应8小时，TLC跟踪直至中间态斑点消失。停止反应，反应液冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂得到固体残渣，固体残渣中加入30ml水搅拌溶解，析出粉末状固体。抽滤，滤饼以水洗涤，真空干燥后得到2.88g白色固体Ⅲ，mp 204～206℃，收率81％。
光谱数据：
EI-MS(m/z)：355.2；
1H NMR(500MHz，CDCl3，ppm)，δ：7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，5.66(t，J＝4.3Hz，1H)，3.78～3.86(m，6H)，3.60～3.65(m，2H)，2.82～2.90(m，4H)，2.43～2.59(m，2H)，2.24～2.41(m，2H)，1.93～2.01(m，4H)。
(5)中间体化合物Ⅳ的制备
将6ml、35-36％的浓盐酸(0.06mol)和12ml水加入到反应瓶中，搅拌下加入对甲氧基苯胺(2.46g，0.02mol)，反应液以冰盐浴降温至-5℃以下，缓慢滴加由NaNO2(1.66g，0.024mol)与8ml水所组成的溶液，加毕，于0℃温度下反应30分钟得到重氮盐溶液。
缓慢将乙酸钠(3.28g，0.04mol)加入到上述重氮盐溶液中，调节pH值至5～6。然后在0～5℃下缓慢滴加冷的2-氯乙酰乙酸乙酯(2.8ml，3.28g，0.02mol)与30ml甲醇所组成的溶液，加毕升温至室温反应4小时，TLC跟踪直至2-氯乙酰乙酸乙酯的斑点消失。停止反应，减压旋蒸除去溶剂得到固体残渣，加入10ml水和20ml乙酸乙酯搅拌溶解残渣，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(2×10ml)，合并有机层，有机层依次以水洗涤(2×10ml)，饱和食盐水洗涤(2×10ml)，无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得黄色固体，以乙酸乙酯/石油醚混合溶剂(2/1，v/v)重结晶得3.89g淡黄色固体粉末Ⅳ，mp 106～109℃，收率76％。
光谱数据：
EI-MS(m/z)：256.1；
1H NMR(500MHz，CDCl3，ppm)，δ：8.27(s，1H，)，7.17(d，J＝8.9Hz，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(s，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。
(6)化合物Ⅱ的制备
将40ml乙酸乙酯、Ⅲ(1.42g，4mmol)和Ⅳ(1.13g，4.4mmol)依次加入到反应瓶中，搅拌溶解，加入三乙胺(1.8ml，12mmol)和催化剂碘化钾(0.064g，0.4mmol)，升温回流反应6小时，TLC跟踪直至原料斑点消失。冰盐浴冷却至0℃，控制在0～5℃温度范围缓慢滴加5ml的4N HCl溶液，加毕室温反应2小时，TLC跟踪直至中间态斑点完全转化为产物斑点。停止反应，加入10ml水搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(3×10ml)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(2×10ml)，无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得粘稠状棕色物体，再以乙酸乙酯重结晶，干燥，得1.47g淡黄色固体粉末Ⅱ，mp 120～124℃，收率75％。
光谱数据：
EI-MS(m/z)：488.2；
1H NMR(500MHz，CDCl3，ppm)，δ：7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，4.48(q，J＝6.8Hz，2H)，4.15(t，J＝3.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.61(t，J＝5.6Hz，2H)，3.33(t，J＝6.8Hz，2H)，2.57(t，J＝5.6Hz，2H)，1.94～2.00(m，4H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。
(7)阿匹沙班Ⅰ的制备
将Ⅱ(2.45g，5mmol)、1.5ml的25％氨水(0.02mol)、20ml甲醇依次加入到不锈钢压力釜中，密闭，加热至65℃反应5小时，停止反应。反应釜冷却至室温后打开，加入30ml水搅拌20分钟后有固体粉末析出，0℃冷冻彻底结晶。过滤，干燥后得2.07g类白色固体粉末Ⅰ，mp 169～173℃，收率90％。
光谱数据：
EI-MS(m/z)：460.2；
1H NMR(500MHz，CDCl3，ppm)，δ：7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(d，J＝8.0Hz，2H)，5.66(brs，2H)，4.12(t，J＝5.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.55～3.65(m，2H)，3.39(t，J＝5.6Hz，2H)，2.57(t，J＝6.2Hz，2H)，1.91～2.01(m，4H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法，其特征在于，以对硝基苯胺为原料在碱性条件下与5-氯戊酰氯经过酰胺化-环合两步一锅煮反应得到化合物V，V以五氯化磷进行α-活泼氢的二氯化，继而与过量吗啉进行缩合-消除反应得到化合物VI；VI被硫化钠还原为化合物VII，VII与5-氯戊酰氯进行酰胺化-环合两步一锅煮反应制得关键中间体III，III与另一中间体IV通过一个[3+2]环合-消除反应得到II；最后，II胺解得到I，其具体步骤为：
(1)原料对硝基苯胺与5-氯戊酰氯通过酰胺化-环合两步一锅煮反应制备V：
依次将对硝基苯胺、叔胺有机碱加入到无水有机溶剂中，保持在冷却状况下往反应混合液中缓慢滴加5-氯戊酰氯与无水溶剂的混合溶液，滴毕反应液缓慢升温至室温搅拌反应，直至对硝基苯胺斑点消失；继续在反应液中加入环合缩合剂，在室温下搅拌反应直至中间态斑点消失；旋蒸除去溶剂，萃取、重结晶最终得黄色粉末状晶体V；
(2)化合物V溶解于氯仿类有机溶剂中，以五氯化磷为氯化剂发生α-活泼氢的二氯化反应，所得中间态产物无需精制直接在吗啉溶液中发生缩合-消除反应得到化合物VI：
将化合物V溶解于氯仿类有机溶剂中，缓慢加入五氯化磷，加毕升温至回流反应，直至V的斑点消失；反应液倒入冰-水中淬灭反应，分出有机层，旋蒸除去溶剂得到氯代中间态深黄色粉末状产物；将此深黄色粉末状固体溶 解于吗啉溶液中，回流反应直至中间态斑点消失；反应液冷却后减压旋蒸回收吗啉得固体残渣，固体残渣进行精制处理得黄色固体产物VI；
(3)化合物VI以硫化钠还原为化合物VII：
将化合物VI溶解于与水混溶的有机溶剂中，滴加硫化钠水溶液，升温反应直至原料斑点消失；旋蒸除去溶剂，萃取、分离得淡黄色固体VII；
(4)化合物VII与5-氯戊酰氯通过酰胺化-环合两步一锅煮反应得到化合物式III：
依次将化合物VII、叔胺有机碱加入到无水有机溶剂中，保持在冷却状况下往反应混合液中缓慢滴加5-氯戊酰氯与无水溶剂的混合溶液，滴毕反应液升温进行反应，直至VII的斑点消失；继续在反应液中加入环合缩合剂，升温反应直至中间态斑点消失；旋蒸除去溶剂，加水析出固体，分离得白色固体III；
(5)化合物III与化合物IV溶解于有机溶剂中，通过环合反应得到[3+2]环状结构中间体，该中间体进一步在酸的作用下脱去吗啉得到化合物II；
将III和IV加入到有机溶剂中，加入叔胺有机碱和催化剂金属碘化物，搅拌、升温回流反应直到原料斑点消失；冷却后缓慢滴加过量的酸，加毕室温反应直到中间态斑点完全转化为产物斑点；分出有机层，经萃取、浓缩、重 结晶后处理过程，得淡黄色粉末状固体II；
(6)化合物II在氨水的醇溶液中进行氨解制得目标产物I
将II溶于氨水的醇溶液中，在不锈钢压力釜中加热反应直至彻底氨解转化为I。
2.如权利要求1所述的一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，
所述的酰胺化反应阶段中，对硝基苯胺、叔胺有机碱与5-氯戊酰氯的摩尔比为1.0∶1.0∶1.0～1.0∶3.0∶2.0；
所述的环合反应阶段中，环合缩合剂是碱性更强的金属有机碱或无机碱试剂，对硝基苯胺与环合缩合剂的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶6.0。
3.如权利要求2所述的一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法，其特征在于，
所述的酰胺化反应阶段中，对硝基苯胺、叔胺有机碱与5-氯戊酰氯的摩尔比为1.0∶1.5∶1.3～1.0∶2.5∶1.6；
所述的环合反应阶段中，对硝基苯胺与环合缩合剂的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶4.0。
4.如权利要求1所述的一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(2)中，
所述的化合物V与五氯化磷的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶6.0；
氯化反应在回流温度下进行，反应时间为1～6小时；氯化所得中间态产物在吗啉溶液中进行缩合-消除反应，反应在回流温度下进行，反应时间为0.5～3小时。
5.如权利要求4所述的一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法，其特征在于，
所述的化合物V与五氯化磷的摩尔比为1.0∶2.5～1.0∶3.5。
6.如权利要求1所述的一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(3)中，
还原温度30～80℃，反应时间为1～8小时；
化合物VI与硫化钠的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶5.0。
7.如权利要求1所述的一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(4)中，
所述的酰胺化反应阶段中，VII、叔胺有机碱与5-氯戊酰氯的摩尔比为1.0∶1.0∶1.0～1.0∶4.0∶2.0；酰胺化温度为-5～60℃，反应时间为0.5～6小时；
所述的环合反应阶段中，环合缩合剂是碱性更强的金属有机碱或无机碱试剂；
所述的VII与环合缩合剂的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶6.0，环合反应温度为0～80℃，反应时间为4～12小时。
8.如权利要求7所述的一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法，其特征在于，
所述的酰胺化反应阶段中，VII、叔胺有机碱与5-氯戊酰氯的摩尔比为1.0∶2.5∶1.2～1.0∶3.5∶1.8；
所述的环合反应阶段中，VII与环合缩合剂的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶4.0。
9.如权利要求1所述的一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(5)中，
所述的环合反应阶段中，III∶IV∶叔胺有机碱∶金属碘化物的摩尔比为1.0∶1.0∶1.0∶0.01～1.0∶1.4∶5.0∶0.3；环合反应回流3～10小时得到[3+2]环状结构中间体；
在脱除吗啉的反应阶段中，反应温度为0～60℃，反应时间为0.5～6小时。
10.如权利要求1所述的一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(6)中，
所述的反应物II与NH3的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶10，反应温度为25～100℃，反应时间为1～10小时。
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