CN103709095B - 4-环内酰胺基苯胺的制备方法 - Google Patents

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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms

Abstract

本发明涉及医药领域，具体是指苯胺化合物的制备方法，尤其是4-环内酰胺基苯胺的制备方法。一种式（I）所示的4-环内酰胺基苯胺的合成方法：将式（II）所示的4-环内酰胺基硝基苯通过二硫化钠还原制备而得，其中，R为离去基团。申请人研究中发现，使用二硫化钠作为还原剂，反应获得的产物纯度和收率大幅提升。尤其是当二硫化钠的用量为本发明用量时，反应几乎无副产物产生，后处理简单易操作，特别适合工业化生产。

Description

4-环内酰胺基苯胺的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体是指苯胺化合物的制备方法，尤其是4-环内酰胺基苯胺的制备方法。
背景技术
4-环内酰胺基苯胺（式（I）所示的化合物）是一种用途较为广泛的医药中间体，可用于4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮类Xa因子抑制剂的合成，尤其是已上市的阿哌沙班（apixaban）的合成。
现有技术中，式（I）所示的4-环内酰胺基苯胺是以4-环内酰胺硝基苯为原料，经过还原制备。常用的还原方法包括催化氢化，但催化氢化反应使用贵金属催化剂，成本较高，而且反应收率低，并不理想。
专利CN101967145B公开了以硫化钠为还原剂，制备下式所示的4-环内酰胺基苯胺的方法，进一步的，该4-环内酰胺基苯胺参与制备阿哌沙班：
该方法中，使用硫化钠为还原剂容易出现副产物，造成产品纯度和产率的下降，并且增加了产物的纯化难度，对进一步制备高质量的阿哌沙班也造成影响。因此，需要寻找一种适合工业化生产的，能够有效提高产率，控制副产物增加的制备4-环内酰胺基苯胺的方法。
发明内容
为克服以上问题，本发明提供一种副产物少、产率高、成本低的4-环内酰胺基苯胺的制备方法。
一种式（I）所示的4-环内酰胺基苯胺的合成方法：将式（II）所示的4-环内酰胺基硝基苯通过二硫化钠还原制备而得，
其中，R为离去基团。
所述的离去基团是指能够在后续反应中脱去的基团，包括但不限于例如卤素、三氟甲磺酰基、吗啉基等，优选R为所述的后续离去基团的脱去方法参见WO03049681、CN101967145B，在此引述作为参考。
所述的式（II）所示的化合物和二硫化钠的摩尔用量比为：1:5-1:30；优选1:5-1:15；更优选为1:8-1:10。
本发明所述的4-环内酰胺基苯胺的合成方法，是在含水有机溶剂中进行，优选在醇水混合溶剂中进行，更优选在乙醇水的混合溶剂中进行。所述的乙醇水混合溶剂中，乙醇质量百分比含量为10-60%，优选30-50%。
所述的反应在25℃-溶剂回流温度下进行，优选50℃-55℃。
本发明的另一个目的是提供一种式（I-1）所示的化合物的制备方法：式（II-1）所示的4-环内酰胺基硝基苯通过二硫化钠还原制备，
所述的式（II-1）所示的化合物和二硫化钠的摩尔用量比为：1:5-1:30；优选1:5-1:15；更优选为1:8-1:10。
本发明所述的4-环内酰胺基苯胺的合成方法，是在含水有机溶剂中进行，优选在醇水混合溶剂中进行，更优选在乙醇水的混合溶剂中进行。所述的乙醇水混合溶剂中，乙醇含量为10-60%，优选30-50%。
所述的反应在25℃-溶剂回流温度下进行，优选50℃-55℃。
申请人研究中发现，使用二硫化钠作为还原剂，反应获得的产物纯度和收率大幅提升。尤其是当二硫化钠的用量为本发明用量时，反应几乎无副产物产生，后处理简单易操作，特别适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1制备获得式I-1的产物的HPLC图谱。
图2是本发明实施例2制备获得式I-1的产物的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。
下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。
实施例1以二硫化钠（8当量，以式II-1化合物为1当量）为还原剂制备式I-1化合物
2000L反应釜中加入纯化水570kg，搅拌下加入九水合硫化钠569.7kg，升温至50-55℃，搅拌约30分钟溶清，加入硫磺76kg，继续搅拌搅拌1小时至溶清，制备获得二硫化钠。再依次加入乙醇570kg，90kg式II-1化合物，50-55℃保温反应3h，反应完全后用二氯甲烷900kg萃取。有机层用500kg饱和食盐水洗涤，50kg无水硫酸钠干燥2小时。减压蒸除二氯甲烷得到I-1化合物75.6kg，收率93.2%，HPLC纯度100%。如图1所示，产物中几乎无杂质产生，原料反应完全。
实施例2以硫化钠为还原剂制备式I-1化合物
反应瓶中加入纯化水570ml，搅拌下加入九水合硫化钠569.7g，升温至50～55℃，搅拌约30分钟溶清，依次加入乙醇570ml，90kg式II-1化合物，50～55℃保温反应3h，反应完全后用二氯甲烷700ml萃取。有机层用350ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥2小时。减压蒸除二氯甲烷得到I-1化合物72.4g，收率89.3%，HPLC纯度74.8%。如图2所示，保留时间3.18处为I-1化合物，保留时间9.59处为原料式II-1化合物，保留时间18.09处为杂质。以硫化钠为还原剂时杂质含量较高，而且反应不完全。
实施例3
按照实施例1所述的方法，制备式I-1的化合物，以式II-1化合物为1当量，如下表，添加不同用量的二硫化钠反应，获得产品的收率和纯度如下：
二硫化钠当量 产品收率 纯度
5 83.7% 98.7%
10 92.8% 99.7%
15 91.6% 99.1%
30 85.4% 97.9%
2 30.7% 92.4%
35 70.6% 90.2%

Claims (3)

1.一种式(Ⅰ)所示的4-环内酰胺基苯胺的合成方法：将式(Ⅱ)所示的4-环内酰胺基硝基苯通过二硫化钠还原制备而得
其中，R是卤素、三氟甲磺酰基或其特征在于：所述的式(Ⅱ)所示的化合物和二硫化钠的摩尔用量比为：1:8，所述的反应在乙醇水混合溶剂中进行，所述乙醇的质量百分比含量为10-60％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的R为
3.一种式(Ⅰ-1)所述的化合物的制备方法，式(Ⅱ-1)所示的4-环内酰胺基硝基苯通过二硫化钠还原制备，
包括如下步骤：二硫化钠水溶液中依次加入乙醇和式(Ⅱ-1)化合物，50-55℃保温反应至完全，所述的式(Ⅱ-1)所示的化合物和二硫化钠的摩尔用量比为：1:8。
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