CN103709095A - 4-环内酰胺基苯胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域,具体是指苯胺化合物的制备方法,尤其是4-环内酰胺基苯胺的制备方法。一种式(I)所示的4-环内酰胺基苯胺的合成方法:将式(II)所示的4-环内酰胺基硝基苯通过二硫化钠还原制备而得,
Figure DDA0000456926370000011
其中,R为离去基团。申请人研究中发现,使用二硫化钠作为还原剂,反应获得的产物纯度和收率大幅提升。尤其是当二硫化钠的用量为本发明用量时,反应几乎无副产物产生,后处理简单易操作,特别适合工业化生产。

Description

4-环内酰胺基苯胺的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域,具体是指苯胺化合物的制备方法,尤其是4-环内酰胺基苯胺的制备方法。
背景技术
4-环内酰胺基苯胺(式(I)所示的化合物)是一种用途较为广泛的医药中间体,可用于4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮类Xa因子抑制剂的合成,尤其是已上市的阿哌沙班(apixaban)的合成。
Figure BDA0000456926350000011
现有技术中,式(I)所示的4-环内酰胺基苯胺是以4-环内酰胺硝基苯为原料,经过还原制备。常用的还原方法包括催化氢化,但催化氢化反应使用贵金属催化剂,成本较高,而且反应收率低,并不理想。
专利CN101967145B公开了以硫化钠为还原剂,制备下式所示的4-环内酰胺基苯胺的方法,进一步的,该4-环内酰胺基苯胺参与制备阿哌沙班:
Figure BDA0000456926350000012
该方法中,使用硫化钠为还原剂容易出现副产物,造成产品纯度和产率的下降,并且增加了产物的纯化难度,对进一步制备高质量的阿哌沙班也造成影响。因此,需要寻找一种适合工业化生产的,能够有效提高产率,控制副产物增加的制备4-环内酰胺基苯胺的方法。
发明内容
为克服以上问题,本发明提供一种副产物少、产率高、成本低的4-环内酰胺基苯胺的制备方法。
一种式(I)所示的4-环内酰胺基苯胺的合成方法:将式(II)所示的4-环内酰胺基硝基苯通过二硫化钠还原制备而得,
其中,R为离去基团。
所述的离去基团是指能够在后续反应中脱去的基团,包括但不限于例如卤素、三氟甲磺酰基、吗啉基等,优选R为所述的后续离去基团的脱去方法参见WO03049681、CN101967145B,在此引述作为参考。
所述的式(II)所示的化合物和二硫化钠的摩尔用量比为:1:5-1:30;优选1:5-1:15;更优选为1:8-1:10。
本发明所述的4-环内酰胺基苯胺的合成方法,是在含水有机溶剂中进行,优选在醇水混合溶剂中进行,更优选在乙醇水的混合溶剂中进行。所述的乙醇水混合溶剂中,乙醇质量百分比含量为10-60%,优选30-50%。
所述的反应在25℃-溶剂回流温度下进行,优选50℃-55℃。
本发明的另一个目的是提供一种式(I-1)所示的化合物的制备方法:式(II-1)所示的4-环内酰胺基硝基苯通过二硫化钠还原制备,
Figure BDA0000456926350000023
所述的式(II-1)所示的化合物和二硫化钠的摩尔用量比为:1:5-1:30;优选1:5-1:15;更优选为1:8-1:10。
本发明所述的4-环内酰胺基苯胺的合成方法,是在含水有机溶剂中进行,优选在醇水混合溶剂中进行,更优选在乙醇水的混合溶剂中进行。所述的乙醇水混合溶剂中,乙醇含量为10-60%,优选30-50%。
所述的反应在25℃-溶剂回流温度下进行,优选50℃-55℃。
申请人研究中发现,使用二硫化钠作为还原剂,反应获得的产物纯度和收率大幅提升。尤其是当二硫化钠的用量为本发明用量时,反应几乎无副产物产生,后处理简单易操作,特别适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1制备获得式I-1的产物的HPLC图谱。
图2是本发明实施例2制备获得式I-1的产物的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明,应理解,以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。
下列实施例中所用方法如无特别说明,均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂,如无特殊说明均为市场购得。
实施例1以二硫化钠(8当量,以式II-1化合物为1当量)为还原剂制备式I-1化合物
2000L反应釜中加入纯化水570kg,搅拌下加入九水合硫化钠569.7kg,升温至50-55℃,搅拌约30分钟溶清,加入硫磺76kg,继续搅拌搅拌1小时至溶清,制备获得二硫化钠。再依次加入乙醇570kg,90kg式II-1化合物,50-55℃保温反应3h,反应完全后用二氯甲烷900kg萃取。有机层用500kg饱和食盐水洗涤,50kg无水硫酸钠干燥2小时。减压蒸除二氯甲烷得到I-1化合物75.6kg,收率93.2%,HPLC纯度100%。如图1所示,产物中几乎无杂质产生,原料反应完全。
实施例2以硫化钠为还原剂制备式I-1化合物
反应瓶中加入纯化水570ml,搅拌下加入九水合硫化钠569.7g,升温至50~55℃,搅拌约30分钟溶清,依次加入乙醇570ml,90kg式II-1化合物,50~55℃保温反应3h,反应完全后用二氯甲烷700ml萃取。有机层用350ml饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥2小时。减压蒸除二氯甲烷得到I-1化合物72.4g,收率89.3%,HPLC纯度74.8%。如图2所示,保留时间3.18处为I-1化合物,保留时间9.59处为原料式II-1化合物,保留时间18.09处为杂质。以硫化钠为还原剂时杂质含量较高,而且反应不完全。
实施例3
按照实施例1所述的方法,制备式I-1的化合物,以式II-1化合物为1当量,如下表,添加不同用量的二硫化钠反应,获得产品的收率和纯度如下:
二硫化钠当量 产品收率 纯度
5 83.7% 98.7%
10 92.8% 99.7%
15 91.6% 99.1%
30 85.4% 97.9%
2 30.7% 92.4%
35 70.6% 90.2%

Claims (10)

1.一种式(I)所示的4-环内酰胺基苯胺的合成方法:将式(II)所示的4-环内酰胺基硝基苯通过二硫化钠还原制备而得
Figure FDA0000456926340000011
其中,R为离去基团。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的R为卤素、三氟甲磺酰基或
Figure FDA0000456926340000012
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:所述的R为
4.根据权利要求1-3任一所述的方法,其特征在于,所述的式(II)所示的化合物和二硫化钠的摩尔用量比为:1:5-1:30。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于:所述的式(II)所示的化合物和二硫化钠的摩尔用量比为:1:5-1:15。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于:所述的式(II)所示的化合物和二硫化钠的摩尔用量比为:1:8-1:10。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的反应在醇水混合溶剂中进行。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于:所述的反应在乙醇水混合溶剂中进行。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于:所述乙醇水混合溶剂中,乙醇的质量百分比含量为10-60%。
10.一种式(I-1)所示的化合物的制备方法,式(II-1)所示的4-环内酰胺基硝基苯通过二硫化钠还原制备,
Figure FDA0000456926340000014
包括如下步骤:二硫化钠水溶液中依次加入乙醇和式(II-1)化合物,50-55℃保温反应
至完全,所述的式(II-1)所示的化合物和二硫化钠的摩尔用量比为:1:5-1:30。
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