CN101125834A

CN101125834A - 一种合成抗艾滋病药物依法韦仑的方法

Info

Publication number: CN101125834A
Application number: CNA2006100301076A
Authority: CN
Inventors: 张芳江
Original assignee: LIKE MEDICINE CHEMISTRY CO Ltd SHANGHAI
Current assignee: LIKE MEDICINE CHEMISTRY CO Ltd SHANGHAI
Priority date: 2006-08-15
Filing date: 2006-08-15
Publication date: 2008-02-20

Abstract

本发明公开了一种合成抗艾滋病药物依法韦仑的方法。其合成步骤为：以4－氯－2－三氟乙酰基苯胺为原料，用保护基将N上的一个氢保护后在配体的作用下和环丙基乙炔的取代物反应，得到一个手性的中间体，手性中间体再经过关环，脱保护基反应最终得到产物依法韦仑。本发明的合成方法具有成本低、反应路线安全、环保，所得产物手性ee值高等优点。

Description

一种合成抗艾滋病药物依法韦仑的方法

技术领域

本发明涉及药物合成方法，具体涉及抗艾滋病药物依法韦仑的合成方法。

背景技术

依法韦仑作为一种抗艾滋病毒药物，主要和其他一些抗艾滋病毒药物一起联合使用，形成一种“鸡尾酒疗法”来治疗艾滋病。目前鸡尾酒疗法普遍被用于治疗艾滋病中。随着全球感染艾滋病毒的人群的增加，此类药物得到了医疗行业的更加多的关注。之前已经有较多文献报道了依法韦仑的合成方法。文献报道中，在合成手性产物这一步，基本都用了去甲基麻黄碱配体，这个配体是合成毒品的前体，危险性较高，成本也较高，工业化效果不理想[Synthetic Communications.27(24)，1997.4373-4384，Angew.Chem.Int.Ed.1999.38(5).711-713，J.Org.Chem.63(23).1998.8536-8543，J.Med.Chem.2000.43.2019-2030]。因此，寻找一种新的配体，以及选择与这种配体相适应的反应条件，使合成成本降低，能够实现大规模工业化生产依法韦仑的合成方法成为迫切需要解决的问题。

发明内容

针对已有技术的不足，本发明的目的是提供一种成本低、安全性高、工业化路线简单的合成依法韦仑的新的合成方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明以4-氯-2-三氟乙酰基苯胺为原料，用保护基将氨基上的一个氢保护后在配体和催化剂的作用下和环丙基乙炔的取代物反应，得到一个手性的中间体，中间体再经过关环，脱保护基反应最终得到产物依法韦仑。

本发明的反应式如下：

具体来说，实现本发明的技术方案如下：

在合成中间体II时，先将环丙基乙炔的取代物和手性配体、催化剂充分混合，再将化合物I加入反应混合物中反应，原料与手性配体的摩尔比为1∶1～1∶2，当两者比例为1∶1时，可能手性转换会不完全，当为1∶2时产物的ee值会较高，中间体I与环丙基乙炔的取代物的摩尔比为1∶1～1∶3，当二者比例为1∶3时，产物纯度非常高，达到99％以上。反应过程中，温度控制很重要，一般控制温度在-78℃～10℃。温度越高，反应越快，但是杂质就会增多，温度越低，反应所需的时间就长，但是杂质产生的量就少，而且产物的ee值会更高，所以温度控制在-10～-35℃是最好的。

值得关注的是，利用本发明合成高纯度和高ee值的中间体II后，对于合成最终产物依法韦仑就很简单了。

化合物I是将4-氯-2-三氟乙酰基苯胺用保护基保护后的化合物，保护基R可以是对甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基或者三苯甲基。不同的保护基保护或者不保护氨基上的氢，最终对中间体II的纯度，收率等产生一定的影响，也会对他的ee值会产生较大的影响。

表一：保护基对产物ee值的影响

以上表一中的数据都是在相同溶剂，相同温度下进行的反应而得到的。

本发明利用配体

代替了常用的去甲基麻黄碱配体

来参与反应。配体

中R1＝Me，R2＝Me，R3＝Tr或者R1＝Me，R2＝Me，R3＝t-Bu或者R1＝Me，R2＝Me，R3＝TMDMS。去甲基麻黄碱是制造毒品的前体，因此在使用中带来的危险性较高，而使用本配体就没有这个顾虑。此配体可以有多种不同的取代基团，不同的取代基团对产物的ee值也会产生较大的影响。

表二：配体不同取代基对产物ee值的影响

取代基	产物ee％
取代基	产物ee％	R1＝Me，R2＝Me，R3＝Tr	98.0％
R1＝Me，R2＝Me，R3＝t-Bu	99.2％	R1＝Me，R2＝Me，R3＝Tr	98.0％
R1＝Me，R2＝Me，R3＝t-Bu	99.2％	R1＝Me，R2＝Me，R3＝TMDMS	97.1％

以上表二中的数据都是在相同溶剂，相同温度下进行的反应而得到的。

合成过程中，环丙基乙炔的不同取代物对反应的结果也有较大影响。文献报道了环丙基乙炔、环丙基乙炔的卤代物、环丙基乙炔锂的反应，用环丙基乙炔锂和环丙基氯乙炔反应的效果较好。具体见参考文献Angew.Chem.Int.Ed.1999.38(5).711-713。

在合成得到中间体II后，再由中间体II合成依法韦仑有较多文献报告。具体方法见参考文献Synthetic Communications.27(24)，1997.4373-4384，Angew.Chem.Int.Ed.1999.38(5).711-713，J.Org.Chem.63(23).1998.8536-8543，J.Med.Chem.2000.43.2019-2030。

具体实施方法

下面结合具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的，以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明内容。(S)-5-氯-a-(环丙基乙炔基)-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-a-(三氟甲基)苯甲醇的合成

方法一：

将配体(1R，2R)-1-(p-硝基苯基)-2-(N，N-二甲基氨基)-3-(叔丁基氧基)-1-丙醇180.8克(0.611mol)加入至440ml四氢呋喃中，加入少量的三苯基甲烷(指示剂)，冷却至-10℃，然后将丁基锂(1.6M)滴加至溶液中至溶液变成深红色，控制温度低于-10℃，再将环丙基乙炔40.3g(0.611mol)加入至反应液中，控制温度在-5℃以下。加完后保持温度在-5度搅拌30分钟，然后冷却至-20℃，将溶解在200ml四氢呋喃中的143.5g(0.41ml)中间体I加至反应液中，控制温度在-10℃以下，加完后控制温度在-15～-20℃搅拌1小时，加入440ml的柠檬酸(1M)结束反应。自然升至室温，分液，有机相用400ml柠檬酸洗一次，旋蒸去除溶剂一半，用甲苯淋洗浓缩液得到泥浆状产物，将250ml环己烷滴加至产物中，搅拌1小时，过滤，固体再用环己烷/甲苯(4∶1)淋洗两次，45度下干燥得到产物中间体II(120g，ee值大于99.5％)

方法二：

氮气保护下，将120ml干燥的四氢呋喃和配体(1R，2R)-1-(p-硝基苯基)-2-(N，N-二甲基氨基)-3-(叔丁基氧基)-1-丙醇29.6g(0.1ml)混合，冷却至-5度，将二乙基锌110ml(1.1M，溶解在甲苯中，0.12mol)缓慢加到混合溶液中，控制温度在10℃以下。环丙基乙炔氯的格氏试剂(15g，0.12mol)的四氢呋喃溶液加至反应液中，将反应液冷却至-15℃，加入22.3g(0.1mol)中间体I，控制温度在-15～-20℃，搅拌5小时，加入200ml(1M)的柠檬酸结束反应，分液，水相回收配体。有机相用水洗，浓缩有机相至大约90ml，加入甲苯50ml，然后再浓缩至基本没有溶剂。向浓缩液中加入环己烷120ml，冷却至-5℃，搅拌1小时，过滤，固体用环己烷洗，干燥得白色固体中间体II(92％收率，99.3％ee值，MP139～142度)。

Claims

1.一种合成抗艾滋病药物依法韦仑的方法，该化合物的结构式为：

其合成步骤如下：

用结构式为

的化合物I和环丙基乙炔的取代物为原料，在有机溶剂存在下，二者的摩尔配比为1∶1～1∶3，反应温度为-78℃～10℃，在配体和催化剂(或者无催化剂)的作用下，中间体I与配体的摩尔比为1∶1～1∶2，反应1～8小时得到合成依法韦仑的关键中间体II，其结构式为：

2.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物依法韦仑的方法，其特征是所述的合成步骤中，化合物I中的保护基是对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基和三苯甲基。

3.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物依法韦仑的方法，其特征是所述的合成步骤中有机溶剂是四氢呋喃、环己烷、甲苯。

4.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物依法韦仑的方法，其特征是所述的合成步骤中配体为

其中：

①R1＝Me，R2＝Me，R3＝Tr

②R1＝Me，R2＝Me，R3＝t-Bu

③R1＝Me，R2＝Me，R3＝TMDMS。

5.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物依法韦仑的方法，其特征是所述的合成步骤中催化剂是三氟甲磺酸锌、三氟醋酸锌、二乙基锌。