CN103073439B - 一种盐酸氨溴索化合物的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸氨溴索化合物的合成方法，包括如下步骤：1）以式（I）化合物为起始原料，DMAP和4-二甲氨基环己醇为催化剂，在无水甲醇和无水碳酸钾存在的条件下与对氨基环已醇反应得到中间体；2）在溶剂乙醇、水和冰醋酸存在的条件下，将中间体与浓盐酸反应生成盐酸氨溴索。本发明采用双乙酰氨基对起始原料活性氮原子进行完全保护，杜绝了苯环2位氨基副反应的发生，克服了现有技术缩合副反应多、产率低、催化剂成本高、工艺条件苛刻等难题，形成了反应路线短、条件温和、污染小的新工艺；收率高于67%；杂质种类和含量明显降低，已知的5个杂质只含有一个，产品纯度达99.9%以上。

Description

一种盐酸氨溴索化合物的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地说，涉及一种盐酸氨溴索化合物的合成方法。

背景技术

盐酸氨溴索(ambroxol hydrochloride)又称盐酸溴环己胺醇，化学名为反式-4-[(2-氨基3.5-二溴苄基)氨基]环已醇盐酸盐，结构式如下，是由德国勃林格殷格翰公司研发的黏液溶解剂。该药于20世纪80年代初在德国上市，随后在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家相继上市，用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各种急慢性呼吸道疾病的祛痰治疗，其疗效肯定，不良反应小，近几年在我国主要城市的重点医院用药排名中一直居前。

盐酸氨溴索的合成方法有多种，如美国专利US3536713，国内也有这些思路基础上的合成工艺报道，各方法的主要差别在于苯环部分和反式-对氨基环己醇的连接方法不同，主要有：

方法1：从2-氨基-3，5-二溴溴苄或2-乙酰胺基-3，5-二溴溴苄出发，先与反式-对氨基环己醇或乙酸反式-对氨基环己醇酯发生取代反应缩合脱卤化氢或羟基被乙酰化了的氨溴索，最后经酸水解成盐酸氨溴索。由于苯环2位上的氨基未保护或保护不彻底，在缩合时副反应较多，纯度只有92%左右，且总产率仅为10%左右。副反应如下：

方法2：从2-氨基-3，5-二溴苯甲醛或苯甲酸乙酯出发，先与反式-对氨基环己醇或反式-对异丙亚胺基环己醇缩合胺化成亚胺，再经氢化还原和酸化成盐酸氨溴索。路线较为繁琐。该路线使用硼氢化钠使成本增高，催化、氢化工艺条件要求较严格，有较大的安全隐患，易产生副产物，且容易造成重金属超标，污水量大，溶剂回收困难，无法满足当前环保要求。

方法1虽然原料易得、工艺条件相对要求较低，但在制备溴苄和缩合步骤上均不够稳定，且总收率仅为10%左右，因此该方法已逐渐被淘汰。方法2所用工艺虽然使用硼氢化钠使成本增高、催化氢化工艺条件要求较严格，但工艺稳定，且总收率可达30%左右。因此，文献大都在方法2的基础上进行了一些改进，如“祛痰新药氨溴索的合成方法研究”【雷光清、刘晓珍，等.祛痰新药氨溴索的合成方法研究.中国药物化学杂志，2000，10（3）：205-206】以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经溴化、肼解、碱性条件下分解成醛并同时亚胺基化，最后还原等五步反应，得到目标化合物氨溴索，总收率为35.7%。“盐酸氨溴索的合成”【余茜，李树军，等.盐酸氨溴索的合成.中国现代应用药学，2012，29（3）：230-232】以2-氨基苯甲酸甲酯作为起始原料，经溴代、还原、氧化、缩合、成盐等反应制得盐酸氨溴索，总收率为54.6%。

上述方法虽然在某些方面如收率等做出了一些改进，然而由于在盐酸氨溴索原料的质量标准中，有关物质项下只控制总杂质而没有具体杂质控制的细分标准。

欧洲药典2002年版盐酸氨溴索原料药质量标准列出5个已知杂质，分别为：

杂质A：化学名称为：（2-氨基-3，5-二溴苄基）甲醇，分子式为：C₇H₇Br₂NO，略溶于水。

杂质B：化学名称为：反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇盐酸盐，分子式为：C₁₄H₁₈Br₂N₂O HCl，溶于水。

杂质C：化学名称为：反式-4-{[(E)-2-氨基-3，5-二溴苄基]氨基}环己醇，分子式为：C₁₃H₁₆Br₂N₂O，微溶于水。

杂质D：化学名称为：顺式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，分子式为：C₁₃H₁₈Br₂N₂O HCl，略溶于水。

杂质E：化学名称为：(2-氨基-3，5-二溴苯基)甲醛，分子式为：C₇H₅Br₂NO。几乎不溶于水。

但是在进口盐酸氨溴索注射液质量标准中对有关物质也只是以外标法计算杂质的含量，反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇盐酸盐(杂质B)和(2-氨基-3，5-二溴苯基)甲醛(杂质E)的总量不得过盐酸氨溴索标示量的1％。

本发明人在对盐酸氨溴索的合成进行了大量的研究后，发现采用现有技术的合成方法不仅不能有效地避免上述杂质的产生，而且不能有效地降低杂质的种类和含量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸氨溴索化合物的合成方法，该方法能有效避免杂质A、B、C、D或E的产生，明显减少了杂质的种类，降低了杂质的含量。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种盐酸氨溴索化合物的合成方法，其中，所述的合成方法包括如下步骤：

1）以式（I）化合物为起始原料，DMAP和4-二甲氨基环己醇为催化剂，在无水乙醇和氢氧化钾存在的条件下与对氨基环已醇反应得到中间体；

2）在溶剂乙醇、水和冰醋酸存在的条件下，将中间体与浓盐酸反应生成盐酸氨溴索。

本发明中，所述的式（I）化合物为3,5-二溴-2-双乙酰氨基溴化苄，该化合物可直接购买或参照现有技术的合成路线合成，如“氨溴索合成路线图解”【贾伟元.氨溴索合成路线图解.中国医药工业杂志，1995，26（5）：235-237】所报道的路线合成。也可以参照如下方法合成：在洁净无水的反应瓶中，加入27.9g2-氨基-3,5-二溴苯甲醛，250ml二氯甲烷17.2g乙酰氯，搅拌成均相体系，降温至0-5℃，向反应体系中滴加22.3g三乙胺，30min加毕完后维持0-5℃，搅拌反应3h。反应结束后，加入150ml水，搅拌30min后静置分层。取有机层减压蒸干。加入200ml无水甲醇溶解，转移至加氢反应釜中，加入Ranney-镍7g湿品催化剂，控温25-30℃，0.3MPa的氢气压力下，搅拌反应8h，反应完毕，过滤，20ml无水甲醇洗涤，合并滤液，减压蒸干。加入预冷至0-5℃的40%HBr水溶液150ml,控温10-15℃，搅拌反应6h，反应结束后加入200ml二氯甲烷，搅拌30min，静置分层，有机层用20g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干即得。

现有技术中从2-氨基-3，5-二溴溴苄或2-乙酰胺基-3，5-二溴溴苄出发合成盐酸氨溴索的方法由于氨基没有进行保护，所以以上副反应产物会进入最终的产品，影响产品质量；而从2-氨基-3，5-二溴苯甲醛或苯甲酸乙酯出发合成盐酸氨溴索的方法则由于还原反应很难进行彻底且该中间体理化性质同最终产品盐酸氨溴索非常相似，会成为一种工艺杂质在最终产品中存在，精制纯化难于去除。本发明针对合成路线的关键问题，通过深入研究及反复试验，设计了一种全新的合成工艺路线，开发了一种以使用安全、价廉易得的3,5-二溴-2-双乙酰氨基溴化苄作为起始原料，通过缩合、水解、成盐等反应合成盐酸氨溴索的工艺。

现有技术多是通过对缩合产物进行精制，去除反应不完全的杂质及副产物，本发明开发利用了新的催化剂解决了这个难题，该催化剂由4-二甲氨基环己醇及DMAP组成，其机理是4-二甲氨基环己醇与3,5-二溴-2-双乙酰氨基溴化苄反应生成亚稳态的过渡化合物，降低了3,5-二溴-2-双乙酰氨基溴化苄反应的活化能，所以能迅速与对氨基环已醇反应，生成双保护氨基的氨溴索,基本实现定量反应，反应速率快，收率高（95%以上），降低了原辅用量，减少因原辅料过量引入杂质，产品质量明显提高。反应机理如下：

本发明首次采用新的安全、价廉易得的原料3,5-二溴-2-双乙酰氨基溴化苄为起始原料，采用双乙酰基对该原料的活性较高的官能团氨基进行完全保护，通过新型催化剂的催化作用，基本杜绝了苯环2位氨基副反应的发生，反应产物不需要进行重结晶纯化而直接用于下一步反应；同时由于采用双乙酰进行氨基保护，增大了起始原料在有机溶剂中的溶解度，使反应能够在均相溶液中进行，增大了分子之间接触的几率，明显提高了反应彻底性。本发明工艺路线的设计，省略了纯化精制步骤，降低了产品杂质含量，缩合产物纯度由92%左右提高到99%以上，由原56%提高到70%以上。

本发明的合成方法能够顺利实施并实现产业化，新型催化剂的开发起到了关键作用，盐酸氨溴索工艺缩合反应很难进行完全一直是本领域面临的一个技术难题，本发明工艺缩合反应中开发了一种针对本反应的独创新型催化剂，用量少，催化效果极好。

具体地说，上述步骤1）为：在反应瓶中加入对氨基环已醇和无水乙醇，搅拌溶解，溶清以后依次加入氢氧化钾、DMAP和4-二甲氨基环己醇，控制温度60℃～75℃分批加入3,5-二溴-2-双乙酰氨基溴化苄，继续控制温度60℃～75℃反应1～3小时，反应结束后，控制温度45℃～55℃减压蒸出无水乙醇，将浓缩料液降温，析出晶体，养晶1～3小时，抽滤，干燥，得氨溴索中间体。

其中，所述的对氨基环已醇和无水乙醇的质量体积比为1：15～22g/ml，优选1:17～19g/ml，更优选1:18g/ml；

所述的对氨基环已醇与氢氧化钾的质量比为1:1.5～1.7，优选1:1.65；

所述的对氨基环已醇与DMAP的质量比为1:0.005～0.015，优选1:0.01；

所述的对氨基环已醇与4-二甲氨基环己醇的质量比为1:0.1～0.15，优选1:0.12；

所述的对氨基环已醇与式（I)化合物的质量比为1:2～6，优选1:4。

所述的降温为控制时间在1～2小时、优选1.5小时内降温至5℃～10℃。

本发明所提供的盐酸氨溴索化合物的合成方法中，步骤2）具体为：在反应瓶中加入乙醇、水、浓盐酸和冰醋酸，控制温度45℃～50℃加入氨溴索中间体，搅拌反应1～4小时；然后降温至20～30℃，加入水，析出晶体；再降温至0℃～5℃，养晶2～4小时，抽滤、干燥，得盐酸氨溴索。

其中，所述的中间体与浓盐酸的质量体积比为1：1～3g/ml，优选1：1.64g/ml。

所述的乙醇、水、浓盐酸和冰醋酸的体积比为6.4：2.6：2.36：1。

所述的搅拌反应为搅拌反应2.5小时。

所述的降温为降温至25℃；所述的养晶为养晶3小时。

降温后加入水的体积与中间体的质量比为3～4：1，优选3.33：1。

采用本发明所提供的盐酸氨溴索的合成方法使产品杂质种类和含量明显降低，纯度提高，已知的5个杂质只含有一个，产品纯度达到99.9%以上；总收率提高到67%以上；单批生产时间缩短近20小时；节约溶媒91%；成本降低30%以上。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

（1）本发明所提供的盐酸氨溴索的合成方法，采用双乙酰氨基对主要起始原料活性氮原子进行完全保护，杜绝了苯环2位氨基副反应的发生，克服了已有技术中缩合副反应多、产率低、使用硼氢化钠成本高、催化氢化工艺条件苛刻且安全隐患大等难题，形成了反应路线短、条件温和、污染小的合成新工艺体系；

（2）采用本发明所提供的盐酸氨溴索的合成方法使产品杂质种类和含量明显降低，纯度提高，已知的5个杂质只含有一个，产品纯度达到99.9%以上；总收率提高到67%以上；单批生产时间缩短近20小时；节约溶媒91%；成本降低30%以上。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步说明，但并不因此而限定本发明的内容。

【实施例1】

（1）氨溴索中间体的合成

在洁净无水的反应瓶中加入10g对氨基环已醇，加入180ml的无水乙醇，快速搅拌溶解，溶清以后依次加入16.5g氢氧化钾、0.1gDMAP、1.2g4-二甲氨基环己醇，控制温度60℃缓慢分批次加入40g式（I）化合物，继续控制温度60℃反应3小时，反应结束后，控制温度45℃减压蒸出110ml的无水乙醇，将浓缩料液控制时间1小时缓慢降温至5℃，养晶1小时，抽滤，干燥，得氨溴索中间体，不需要精制直接用于下一步反应。反应式如下：

（2）盐酸氨溴索粗品的合成

在洁净无水的反应瓶中加入160ml的乙醇，加入65ml水、59ml的浓盐酸和25ml的冰醋酸，控制温度45℃加入36g氨溴索中间体，搅拌反应1小时，然后降温至20℃左右，缓慢加入120ml的水，产品大量析出，将料液降温至0℃养晶2小时，抽滤、干燥的盐酸氨溴索粗品。收率71%。MS、‘HNMR与结构相符。其反应式如下：

【实施例2】

（1）氨溴索中间体的合成

在洁净无水的反应瓶中加入10g对氨基环已醇，加入190ml的无水甲醇，快速搅拌溶解，溶清以后依次加入15g氢氧化钾、0.05gDMAP、1.0g4-二甲氨基环己醇，控制温度75℃缓慢分批次加入60g式（I）化合物，继续控制温度75℃反应1小时，反应结束后，控制温度55℃减压蒸出120ml的无水乙醇，将浓缩料液控制时间2小时缓慢降温至10℃，养晶3小时，抽滤，干燥，得氨溴索中间体，不需要精制直接用于下一步反应。反应式同实施例1。

（2）盐酸氨溴索粗品的合成

在洁净无水的反应瓶中加入160ml的乙醇，加入65ml水、36ml的浓盐酸和25ml的冰醋酸，控制温度50℃加入36g氨溴索中间体，搅拌反应4小时，然后降温至30℃左右，缓慢加入108ml的水，产品大量析出，将料液降温至5℃养晶4小时，抽滤、干燥的盐酸氨溴索粗品。收率73%。MS、‘HNMR与结构相符。其反应式同实施例1。

【实施例3】

（1）氨溴索中间体的合成

在洁净无水的反应瓶中加入10g对氨基环已醇，加入180ml的无水乙醇，快速搅拌溶解，溶清以后依次加入16.5g氢氧化钾、0.1gDMAP、1.2g4-二甲氨基环己醇，控制温度70℃缓慢分批次加入40g式（I）化合物，继续控制温度70℃反应2小时，反应结束后，控制温度50℃减压蒸出110ml的无水乙醇，将浓缩料液控制时间1.5小时缓慢降温至8℃，养晶2小时，抽滤，干燥，得氨溴索中间体，不需要精制直接用于下一步反应。反应式同实施例1。

（2）盐酸氨溴索粗品的合成

在洁净无水的反应瓶中加入160ml的乙醇，加入65ml水、59ml的浓盐酸和25ml的冰醋酸，控制温度48℃加入36g氨溴索中间体，搅拌反应3小时，然后降温至25℃左右，缓慢加入120ml的水，产品大量析出，将料液降温至3℃养晶3小时，抽滤、干燥的盐酸氨溴索粗品。收率76%。MS、‘HNMR与结构相符。反应式同实施例1。

【实施例4】

（1）氨溴索中间体的合成

在洁净无水的反应瓶中加入10g对氨基环已醇，加入170ml的无水乙醇，快速搅拌溶解，溶清以后依次加入17g氢氧化钾、0.15gDMAP、1.5g4-二甲氨基环己醇，控制温度65℃缓慢分批次加入20g式（I）化合物，继续控制温度65℃反应2.5小时，反应结束后，控制温度48℃减压蒸出105ml的无水乙醇，将浓缩料液控制时间1.8小时缓慢降温至7℃，养晶2.5小时，抽滤，干燥，得氨溴索中间体，不需要精制直接用于下一步反应。反应式同实施例1。

（2）盐酸氨溴索粗品的合成

在洁净无水的反应瓶中加入160ml的乙醇，加入65ml水、108ml的浓盐酸和25ml的冰醋酸，控制温度43℃加入36g氨溴索中间体，搅拌反应2.5小时，然后降温至28℃左右，缓慢加入144ml的水，产品大量析出，将料液降温至2℃养晶3.5小时，抽滤、干燥的盐酸氨溴索粗品。收率72%。MS、‘HNMR与结构相符。反应式同实施例1。

试验例1

本试验例用于比较采用本发明的合成方法制得的盐酸氨溴索与现有技术的盐酸氨溴索中的有关物质的含量。

方法：按照欧洲药典2002年版盐酸氨溴索检测方法进行有关物质的测定。

试验1：采用本发明实施例1的合成方法制得的盐酸氨溴索；

试验2：采用本发明实施例2的合成方法制得的盐酸氨溴索；

试验3：采用本发明实施例3的合成方法制得的盐酸氨溴索；

试验4：采用本发明实施例4的合成方法制得的盐酸氨溴索；

对照1：浙江天台福达医药化工有限公司生产，批号20111101；

对照2：武汉同兴生物科技有限公司生产；

对照3：湖北中料化工有限公司生产；

对照4：德国勃林格殷格翰制药公司生产；

对照5：按照“盐酸氨溴索的合成”【余茜，李树军，等.盐酸氨溴索的合成.中国现代应用药学，2012，29（3）：230-232】报道的“以2-氨基苯甲酸甲酯作为起始原料，经溴代、还原、氧化、缩合、成盐等反应制得盐酸氨溴索”的方法制备。

检测结果见下表：

表1、不同盐酸氨溴索产品杂质情况对比

从上表可以看出，较现有技术相比，采用本发明所提供的合成方法合成制得的盐酸氨溴索明显减少了杂质的种类和含量，仅含有已知的5个杂质中的一种杂质B，且含量低于0.005%。

Claims (14)

1.一种盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步骤：

1）以式（I）化合物为起始原料，DMAP和4-二甲氨基环己醇为催化剂，在无水乙醇和氢氧化钾存在的条件下与对氨基环已醇反应得到中间体；

式（I）                                                中间体

2）在溶剂乙醇、水和冰醋酸存在的条件下，将中间体与浓盐酸反应生成盐酸氨溴索

中间体                                               盐酸氨溴索

                                                                           。

2.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的步骤1）为：在反应瓶中加入对氨基环已醇和无水乙醇，搅拌溶解，溶清以后依次加入氢氧化钾、DMAP和4-二甲氨基环己醇，控制温度60℃～75℃分批加入式（I）化合物，继续控制温度60℃～75℃反应1～3小时，反应结束后，控制温度45℃～55℃减压蒸出无水乙醇，将浓缩料液降温，析出晶体，养晶1～3小时，抽滤，干燥，得氨溴索中间体。

3.根据权利要求2所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的对氨基环已醇和无水乙醇的质量体积比为1：15～22g/ml；

所述的对氨基环已醇与氢氧化钾的质量比为1:1.5～1.7；

所述的对氨基环已醇与DMAP的质量比为1:0.005～0.015；

所述的对氨基环已醇与4-二甲氨基环己醇的质量比为1:0.1～0.15；

所述的对氨基环已醇与式（I）化合物的质量比为1:2～6。

4.根据权利要求3所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的对氨基环已醇和无水乙醇的质量体积比为1:17～19g/ml；

所述的对氨基环已醇与氢氧化钾的质量比为1:1.65；

所述的对氨基环已醇与DMAP的质量比为1:0.01；

所述的对氨基环已醇与4-二甲氨基环己醇的质量比为1:0.12；

所述的对氨基环已醇与式（I）化合物的质量比为1:4。

5.根据权利要求4所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的对氨基环已醇和无水乙醇的质量体积比为1:18g/ml。

6.根据权利要求2所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的降温为控制时间在1～2小时内降温至5℃～10℃。

7.根据权利要求6所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的降温为控制时间在1.5小时内降温至5℃～10℃。

8.根据权利要求1-7任意一项所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的步骤2）为：在反应瓶中加入乙醇、水、浓盐酸和冰醋酸，控制温度45℃～50℃加入氨溴索中间体，搅拌反应1～4小时；然后降温至20～30℃，加入水，析出晶体；再降温至0℃～5℃，养晶2～4小时，抽滤、干燥，得盐酸氨溴索。

9.根据权利要求8所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的中间体与浓盐酸的质量体积比为1：1～3g/ml。

10.根据权利要求9所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的中间体与浓盐酸的质量体积比为1：1.64g/ml。

11.根据权利要求8所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的乙醇、水、浓盐酸和冰醋酸的体积比为6.4：2.6：2.36：1。

12.根据权利要求8所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的搅拌反应为搅拌反应2.5小时；所述的降温为降温至25℃；所述的养晶为养晶3小时。

13.根据权利要求8所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，降温后加入水的体积与中间体的质量比为3～4：1。

14.根据权利要求13所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，降温后加入水的体积与中间体的质量比为3.33：1。