CN111072500B - 一种盐酸氨溴索的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸氨溴索的制备方法，该方法包括如下步骤：邻硝基苯甲醛先进行醛基保护后，在催化剂NiCoB/TiO2下，水合肼还原得化合物3；化合物3在分子溴及过氧化氢的作用下，发生溴代反应，并脱保护生成化合物2；后与反式‑4‑氨基环己醇在催化剂NaBH(OAc)3、LiClO4的作用下醛的还原胺化反应，成盐得到盐酸氨溴索。本发明条件温和、步骤简单、对环境友好，原料易储存且收率高，适用于工业化生产。

Description

一种盐酸氨溴索的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种盐酸氨溴索的制备方法。
背景技术
盐酸氨溴索，化学名称为：反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]-环己醇盐酸盐，化学结构式为：
Figure BDA0002274035620000011
盐酸氨溴索是由德国勃林格殷格翰公司研发的黏液溶解剂，用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各种急慢性呼吸道疾病的祛痰治疗，其具有疗效确切、毒性低等优点。盐酸氨溴索能作用于分泌细胞，调节浆液与黏液的分泌，使浆液分泌增加，黏液溶解稀释，并能加强纤毛的摆动，增加黏液运输系统的清除能力，使痰液易于排出。
盐酸氨溴索亦是一种呼吸系统保护剂，具有抗氧化、抑制炎症介质释放、松弛气道平滑肌、促进肺表面活性物质的合成和分泌等作用。盐酸氨溴索还能增加抗生素在气道中的药物浓度，从而提高抗生素的疗效。
袁春虎发表的《盐酸氨溴索工艺革新》中公开了一种盐酸氨溴索的合成路线，以2-氨基-3,5-二溴苯甲醛为起始原料，经过两步反应制得盐酸氨溴索，具体过程为
Figure BDA0002274035620000012
该方法第一步缩合反应得到的产物反-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇需单独分离，但其性质不稳定，容易发生水解，不易储存，即便精制后质量也难以保证，并且该步反应时间为10-15小时，用时较长；该方法第二步通入氯化氢气体成盐，在实际生产中不易操作；且采用硼氢化钠水溶液，还原性强，在空气中极容易吸水与氧化，储存条件要求苛刻，并且他们都是剧毒物质，长时间接触对人体危害较大，无法适应规模较大的生产。
余茜等人发表的《盐酸氨溴索的合成》一文中公开了一种盐酸氨溴索的合成方法，其中3,5-二溴-2-氨基苯甲醛与反式-4-氨基环己醇缩合，缩合产物用四氯乙烯精制，得到反-4-[(2-氨-3,5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇(席夫碱)，将其溶于无水甲醇后加入硼氢化钠还原，然后经萃取等后处理得氨溴索粗品，与浓盐酸反应制得盐酸氨溴索粗品，再经水精制得到盐酸氨溴索成品。反应路线为：
Figure BDA0002274035620000021
该方法反应路线与袁春虎等人所公开的路线相同，中间体反-4-[(2-氨-3,5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇也需单独分离。另外，且采用硼氢化钠作为还原性剂，在空气中极容易吸水与氧化，储存条件要求苛刻，并且他们都是剧毒物质，长时间接触对人体危害较大，无法适应规模较大的生产。
专利DE2207460用反式-4-氨基环己醇与化合物4反应得到化合物3，后经LiAlH4在四氢呋喃中还原得到化合物2，最后用Br2溴化得到产品，反应方程式如下：
Figure BDA0002274035620000022
该方法用到LiAlH4还原反应，危险性较高；使用分子溴作为溴化试剂时，反应过程中分子溴的理论利用率只有50％，就工业生产来说这是一种资源浪费，另外一半的分子溴在反应过程中生成了腐蚀性的溴化氢，对工业设备造成严重的腐蚀，使工业设备的使用年限大大降低，因而不利于规模化生产。
CN103012167A公开的盐酸氨溴索的制备方法中，以2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与反式-4-氨基环己醇为原料，采用“一锅法”进行，该路线尽管操作简便、反应时间短，但是采用氢化铝锂或硼氢化钠进行还原反应，增加了反应的危险性，且提高了成本，不适于工业化生产。
Figure BDA0002274035620000031
因此，本领域仍需一种方法简单、条件温和、对环境友好、原料易储存且收率高的合成盐酸氨溴索的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、绿色环保的一种盐酸氨溴索的制备方法。本发明的技术方案如下：
一种盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
1)邻硝基苯甲醛先进行醛基保护后，经还原得化合物3；
2)化合物3发生溴代反应、醛基脱保护生成化合物2；
3)化合物2与反式-4-氨基环己醇发生醛的还原胺化反应，成盐得盐酸氨溴索；
Figure BDA0002274035620000041
步骤1)中，醛基保护试剂为乙二醇，催化剂为对甲苯磺酸一水合物，醛基保护反应溶剂为甲苯；邻硝基苯甲醛、乙二醇、对甲苯磺酸一水合物的物质的量比为1:1～2:0.001～0.01；还原试剂为水合肼，还原催化剂为NiCoB/TiO2，反应温度为50～55℃，反应溶剂为四氢呋喃；邻硝基苯甲醛、NiCoB/TiO2、水合肼的质量比为1:0.1～0.25:0.5～2.0。其中，邻硝基苯甲醛、乙二醇、对甲苯磺酸一水合物的物质的量比为1:1.0～1.4:0.002～0.008；作为优选，邻硝基苯甲醛、乙二醇、对甲苯磺酸一水合物的物质的量比为1:1.2:0.005；邻硝基苯甲醛、NiCoB/TiO2、水合肼的质量比为1:0.12～0.14:0.9～1.0。
步骤2)中，溴代试剂为分子溴，质量分数为30％，氧化剂为过氧化氢；化合物3、分子溴的物质的量比为1:1.0～1.4；溴代反应溶剂为二氯甲烷和水，二氯甲烷和水的体积比为2:1，双氧水与二氯甲烷的体积比为1:10；醛基脱保护试剂为对甲苯磺酸一水合物，脱保护反应溶剂为丙酮，室温搅拌；化合物3与对甲苯磺酸一水合物的物质的量比为1:0.2～0.8。其中，化合物3、分子溴的物质的量比为1:1.05；化合物3与对甲苯磺酸一水合物的物质的量比为1:0.4。
步骤3)中，还原剂为NaBH(OAc)3，催化剂为LiClO4，反应溶剂为1,2-二氯乙烷，反式-4-氨基环己醇、化合物2、LiClO4、NaBH(OAc)3的物质的量比为1.0～1.5:1.0:0.01～0.1:1.0～1.5；成盐步骤为：用丙酮溶解，室温搅拌下滴加浓盐酸，出现淡黄色沉淀，室温搅拌，过滤，丙酮洗，得淡黄色粗品，用水重结晶，活性炭脱色，干燥得白色盐酸氨溴索。其中，反式-4-氨基环己醇、化合物2、LiClO4、NaBH(OAc)3的物质的量比为1.1～1.2:1.0:0.03～0.05:1.0～1.3；进一步优选，反式-4-氨基环己醇、化合物2、LiClO4、NaBH(OAc)3的物质的量比为1.16:1.0:0.04:1.1。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在：
1、本发明以邻硝基苯甲醛为起始原料，反应步骤简单，仅需三步即可完成盐酸氨溴索，反应收率高，纯度高；
2、采用分子溴作为溴代试剂，使用双氧水作为氧化剂，将反应过程中产生的溴化氢氧化成分子溴在反应体系中循环利用，提高了溴原子的利用率，理论上可以节省一半的分子溴用量，同时也避免了溴代过程中产生的溴化氢，对工业设备造成严重的腐蚀，使工业设备的使用年限大大降低；
3、预先使用乙二醇作为醛基保护剂，避免醛基氧化等，确保后续反应的顺利进行；
4、由于硼氢化钠作为还原性剂，在空气中极容易吸水与氧化，储存条件要求苛刻，并且他们都是剧毒物质，长时间接触对人体危害较大，无法适应规模较大的生产，而本申请采用NaBH(OAc)3作为还原剂，催化剂为LiClO4，具有高效、高选择性和绿色环保的特点。
5、硝基还原采用NiCoB/TiO2作为催化剂，使用水合肼为还原剂，提供氢源，这一方法反应速度快，且不产生有害的副产物，具有高效、环保、便利的特点。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的说明。其中，NiCoB/TiO2催化剂的合成步骤如下:称取0.455g NiCl2·6H2O、0.455g CoCl2·6H2O、2gTiO2放置于50mL的单口烧瓶中，加入20mL无水乙醇。超声0.5h，随后将烧瓶放置在电磁搅拌器上，搅拌浸渍8h(过夜)。称取NaOH 0.08g、水20mL配置NaOH水溶液，将1g NaBH4加入NaOH溶液中。将含有NiCl2、CoCl2乙醇溶液的烧瓶放置于冰水浴中，并在烧瓶上放置一个滴液漏斗，利用自主搭建的装置，将反应体系抽真空，并充入氮气，在N2保护氛围中，将配置好的NaBH4溶液使用滴液漏斗滴加到NiCl2、CoCl2乙醇溶液中，滴加的过程中反应剧烈，不断有黑色颗粒生成，并放出大量气体，因此要缓慢滴加，防止反应过于剧烈。等到不在生成气体，说明反应结束。加入20mL蒸馏水洗涤两次，水洗至中性，随后在加入20mL乙醇洗涤两次。洗涤结束，即制得了NiCoB/TiO2非晶态合金催化剂，将催化剂储存在乙醇溶剂中待用。
实施例1：化合物3的合成
将邻硝基苯甲醛50mmol(7.556g)、乙二醇60mmol、对甲苯磺酸一水合物0.25mmol溶解于100mL甲苯中，加热回流1.5h，Dean-Stark分离器分离水分，反应完毕后，溶液旋转蒸发，加入100mL乙酸乙酯溶解，50mL碳酸氢钠水溶液洗涤2次，干燥得粗品。将粗品溶于100mL四氢呋喃中，再加入催化剂1g NiCoB/TiO2、7g水合肼，在氮气保护下，开动搅拌，升高至50～55℃，反应90min，TLC监测反应进程。反应结束之后，过滤催化剂，旋转蒸除溶剂，加50mL乙醚搅拌析晶20min，抽滤并干燥后得到7.815g化合物3，收率94.50％，纯度99.88％。
实施例2：化合物3的合成
将邻硝基苯甲醛50mmol(7.556g)、乙二醇50mmol、对甲苯磺酸一水合物0.1mmol溶解于100mL甲苯中，加热回流1.5h，Dean-Stark分离器分离水分，反应完毕后，溶液旋转蒸发，加入100mL乙酸乙酯溶解，50mL碳酸氢钠水溶液洗涤2次，干燥得粗品。将粗品溶于100mL四氢呋喃中，再加入催化剂1g NiCoB/TiO2、7g水合肼，在氮气保护下，开动搅拌，升高至50～55℃，反应90min，TLC监测反应进程。反应结束之后，过滤催化剂，旋转蒸除溶剂，加50mL乙醚搅拌析晶20min，抽滤并干燥后得到7.339g化合物3，收率88.24％，纯度99.31％。
实施例3：化合物3的合成
将邻硝基苯甲醛50mmol(7.556g)、乙二醇70mmol、对甲苯磺酸一水合物0.4mmol溶解于100mL甲苯中，加热回流1.5h，Dean-Stark分离器分离水分，反应完毕后，溶液旋转蒸发，加入100mL乙酸乙酯溶解，50mL碳酸氢钠水溶液洗涤2次，干燥得粗品。将粗品溶于100mL四氢呋喃中，再加入催化剂1g NiCoB/TiO2、7g水合肼，在氮气保护下，开动搅拌，升高至50～55℃，反应90min，TLC监测反应进程。反应结束之后，过滤催化剂，旋转蒸除溶剂，加50mL乙醚搅拌析晶20min，抽滤并干燥后得到7.352g化合物3，收率89.36％，纯度99.27％。
实施例4：化合物3的合成
将邻硝基苯甲醛50mmol(7.556g)、乙二醇50mmol、对甲苯磺酸一水合物0.05mmol溶解于100mL甲苯中，加热回流1.5h，Dean-Stark分离器分离水分，反应完毕后，溶液旋转蒸发，加入100mL乙酸乙酯溶解，50mL碳酸氢钠水溶液洗涤2次，干燥得粗品。将粗品溶于100mL四氢呋喃中，再加入催化剂1g NiCoB/TiO2、7g水合肼，在氮气保护下，开动搅拌，升高至50～55℃，反应90min，TLC监测反应进程。反应结束之后，过滤催化剂，旋转蒸除溶剂，加50mL乙醚搅拌析晶20min，抽滤并干燥后得到6.765g化合物3，收率80.05％，纯度97.73％。
实施例5：化合物3的合成
将邻硝基苯甲醛50mmol(7.556g)、乙二醇100mmol、对甲苯磺酸一水合物0.5mmol溶解于100mL甲苯中，加热回流1.5h，Dean-Stark分离器分离水分，反应完毕后，溶液旋转蒸发，加入100mL乙酸乙酯溶解，50mL碳酸氢钠水溶液洗涤2次，干燥得粗品。将粗品溶于100mL四氢呋喃中，再加入催化剂1g NiCoB/TiO2、7g水合肼，在氮气保护下，开动搅拌，升高至50～55℃，反应90min，TLC监测反应进程。反应结束之后，过滤催化剂，旋转蒸除溶剂，加50mL乙醚搅拌析晶20min，抽滤并干燥后得到7.08g化合物3，收率84.97％，纯度99.12％。
实施例6：化合物3的合成
将邻硝基苯甲醛50mmol(7.556g)、乙二醇60mmol、对甲苯磺酸一水合物0.25mmol溶解于100mL甲苯中，加热回流1.5h，Dean-Stark分离器分离水分，反应完毕后，溶液旋转蒸发，加入100mL乙酸乙酯溶解，50mL碳酸氢钠水溶液洗涤2次，干燥得粗品。将粗品溶于100mL四氢呋喃中，再加入催化剂0.8g NiCoB/TiO2、4g水合肼，在氮气保护下，开动搅拌，升高至50～55℃，反应90min，TLC监测反应进程。反应结束之后，过滤催化剂，旋转蒸除溶剂，加50mL乙醚搅拌析晶20min，抽滤并干燥后得到7.520g化合物3，收率90.65％，纯度99.56％。
实施例7：化合物3的合成
将邻硝基苯甲醛50mmol(7.556g)、乙二醇60mmol、对甲苯磺酸一水合物0.25mmol溶解于100mL甲苯中，加热回流1.5h，Dean-Stark分离器分离水分，反应完毕后，溶液旋转蒸发，加入100mL乙酸乙酯溶解，50mL碳酸氢钠水溶液洗涤2次，干燥得粗品。将粗品溶于100mL四氢呋喃中，再加入催化剂2g NiCoB/TiO2、15g水合肼，在氮气保护下，开动搅拌，升高至50～55℃，反应90min，TLC监测反应进程。反应结束之后，过滤催化剂，旋转蒸除溶剂，加50mL乙醚搅拌析晶20min，抽滤并干燥后得到7.584g化合物3，收率91.48％，纯度99.63％。
实施例8：化合物2的合成
称取30mmol化合物3加入到三口烧瓶中，向其中加入60mL的二氯甲烷和42mL水，充分搅拌。向恒压漏斗内加入60mL的二氯甲烷，准确称取31.5mmol分子溴加入恒压漏斗中，缓慢滴加溴的二氯甲烷溶液。滴加分子溴的同时，向反应体系内缓慢滴加12mL质量分数为30％双氧水与18mL水的混匀溶液。充分搅拌，TLC跟踪反应进程。反应结束后，向体系中加水至固体完全溶解，分液，水相用二氯甲烷洗至无色透明。向水相中缓慢投入适量的碳酸氢钠固体及50mL二氯甲烷，充分搅拌，萃取得有机相。有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤得固体。将固体溶解于100mL丙酮中，缓慢滴加对甲苯磺酸一水合物12mmol，室温搅拌1h，蒸除丙酮，剩余物溶解于50ml乙酸乙酯中，有机层依次用50mL水，饱和NaHCO3溶液(2*50mL)，50mL NaCl溶液。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩，得粗产物，粗产物用乙醇/水(2:1)重结晶，抽滤干燥可得到固体7.715g，收率92.05％，纯度99.84％。
实施例9：化合物2的合成
称取30mmol化合物3加入到三口烧瓶中，向其中加入60mL的二氯甲烷和42mL水，充分搅拌。向恒压漏斗内加入60mL的二氯甲烷，准确称取30mmol分子溴加入恒压漏斗中，缓慢滴加溴的二氯甲烷溶液。滴加分子溴的同时，向反应体系内缓慢滴加12mL质量分数为30％双氧水与18mL水的混匀溶液。充分搅拌，TLC跟踪反应进程。反应结束后，向体系中加水至固体完全溶解，分液，水相用二氯甲烷洗至无色透明。向水相中缓慢投入适量的碳酸氢钠固体及50mL二氯甲烷，充分搅拌，萃取得有机相。有机相水洗至中性，加入无水硫酸钠干燥，过滤得固体。将固体溶解于100mL丙酮中，缓慢滴加对甲苯磺酸一水合物12mmol，室温搅拌1h，蒸除丙酮，剩余物溶解于50ml乙酸乙酯中，有机层依次用50mL水，饱和NaHCO3溶液(2*50mL)，50mL NaCl溶液。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩，得粗产物，粗产物用乙醇/水(2:1)重结晶，抽滤干燥可得到固体7.606g，收率90.68％，纯度99.76％。
实施例10：化合物2的合成
称取30mmol化合物3加入到三口烧瓶中，向其中加入60mL的二氯甲烷和42mL水，充分搅拌。向恒压漏斗内加入60mL的二氯甲烷，准确称取42mmol分子溴加入恒压漏斗中，缓慢滴加溴的二氯甲烷溶液。滴加分子溴的同时，向反应体系内缓慢滴加12mL质量分数为30％双氧水与18mL水的混匀溶液。充分搅拌，TLC跟踪反应进程。反应结束后，向体系中加水至固体完全溶解，分液，水相用二氯甲烷洗至无色透明。向水相中缓慢投入适量的碳酸氢钠固体及50mL二氯甲烷，充分搅拌，萃取得有机相。有机相水洗至中性，加入无水硫酸钠干燥，过滤得固体。将固体溶解于100mL丙酮中，缓慢滴加对甲苯磺酸一水合物12mmol，室温搅拌1h，蒸除丙酮，剩余物溶解于50mL乙酸乙酯中，有机层依次用50mL水，饱和NaHCO3溶液(2*50mL)，50mL NaCl溶液。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩，得粗产物，粗产物用乙醇/水(2:1)重结晶，抽滤干燥可得到固体7.069g，收率83.59％，纯度98.95％。
实施例11：化合物2的合成
称取30mmol化合物3加入到三口烧瓶中，向其中加入60mL的二氯甲烷和42mL水，充分搅拌。向恒压漏斗内加入60mL的二氯甲烷，准确称取31.5mmol分子溴加入恒压漏斗中，缓慢滴加溴的二氯甲烷溶液。滴加分子溴的同时，向反应体系内缓慢滴加12mL质量分数为30％双氧水与18mL水的混匀溶液。充分搅拌，TLC跟踪反应进程。反应结束后，向体系中加水至固体完全溶解，分液，水相用二氯甲烷洗至无色透明。向水相中缓慢投入适量的碳酸氢钠固体及50mL二氯甲烷，充分搅拌，萃取得有机相。有机相水洗至中性，加入无水硫酸钠干燥，过滤得固体。将固体溶解于100mL丙酮中，缓慢滴加对甲苯磺酸一水合物6mmol，室温搅拌1h，蒸除丙酮，剩余物溶解于50ml乙酸乙酯中，有机层依次用50mL水，饱和NaHCO3溶液(2*50mL)，50mL NaCl溶液。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩，得粗产物，粗产物用乙醇/水(2:1)重结晶，抽滤干燥可得到固体7.308g，收率86.74％，纯度99.32％。
实施例12：化合物2的合成
称取30mmol化合物3加入到三口烧瓶中，向其中加入60mL的二氯甲烷和42mL水，充分搅拌。向恒压漏斗内加入60mL的二氯甲烷，准确称取31.5mmol分子溴加入恒压漏斗中，缓慢滴加溴的二氯甲烷溶液。滴加分子溴的同时，向反应体系内缓慢滴加12mL质量分数为30％双氧水与18mL水的混匀溶液。充分搅拌，TLC跟踪反应进程。反应结束后，向体系中加水至固体完全溶解，分液，水相用二氯甲烷洗至无色透明。向水相中缓慢投入适量的碳酸氢钠固体及50mL二氯甲烷，充分搅拌，萃取得有机相。有机相水洗至中性，加入无水硫酸钠干燥，过滤得固体。将固体溶解于100mL丙酮中，缓慢滴加对甲苯磺酸一水合物2.4mmol，室温搅拌1h，蒸除丙酮，剩余物溶解于50ml乙酸乙酯中，有机层依次用50mL水，饱和NaHCO3溶液(2*50mL)，50mL NaCl溶液。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩，得粗产物，粗产物用乙醇/水(2:1)重结晶，抽滤干燥可得到固体7.431g，收率88.32％，纯度99.46％。
实施例13：盐酸氨溴索的合成
于反应瓶内，加入反式-4-氨基环己醇20mmol、23.2mmol化合物2、0.8mmolLiClO4，及22mmol NaBH(OAc)3，再加入1,2-二氯乙烷100mL，室温搅拌反应1.5h。反应结束后，将反应液倒入100mL冰水中，100mL二氯甲烷萃取得到油相。减压旋蒸脱除溶剂，即可得到黄色液体，用丙酮100mL溶解，室温搅拌下滴加浓盐酸5mL，出现淡黄色沉淀，室温搅拌1h，过滤，丙酮洗，得淡黄色粗品。用水重结晶，活性炭脱色，干燥得白色盐酸氨溴索4.666g，收率96.26％，纯度99.76％。
实施例14：盐酸氨溴索的合成
于反应瓶内，加入反式-4-氨基环己醇20mmol、22mmol化合物2、0.6mmol LiClO4，及20mmol NaBH(OAc)3，再加入1,2-二氯乙烷100mL，室温搅拌反应1.5h。反应结束后，将反应液倒入100mL冰水中，100mL二氯甲烷萃取得到油相。减压旋蒸脱除溶剂，即可得到黄色液体，用丙酮100mL溶解，室温搅拌下滴加浓盐酸5mL，出现淡黄色沉淀，室温搅拌1h，过滤，丙酮洗，得淡黄色粗品。用水重结晶，活性炭脱色，干燥得白色盐酸氨溴索4.281g，收率87.87％，纯度99.25％。
实施例15：盐酸氨溴索的合成
于反应瓶内，加入反式-4-氨基环己醇20mmol、24mmol化合物2、1mmol LiClO4，及26mmol NaBH(OAc)3，再加入1,2-二氯乙烷100mL，室温搅拌反应1.5h。反应结束后，将反应液倒入100mL冰水中，100mL二氯甲烷萃取得到油相。减压旋蒸脱除溶剂，即可得到黄色液体，用丙酮100mL溶解，室温搅拌下滴加浓盐酸5mL，出现淡黄色沉淀，室温搅拌1h，过滤，丙酮洗，得淡黄色粗品。用水重结晶，活性炭脱色，干燥得白色盐酸氨溴索4.358g，收率89.64％，纯度99.46％。
实施例16：盐酸氨溴索的合成
于反应瓶内，加入反式-4-氨基环己醇20mmol、20mmol化合物2、0.2mmol LiClO4，及20mmol NaBH(OAc)3，再加入1,2-二氯乙烷100mL，室温搅拌反应1.5h。反应结束后，将反应液倒入100mL冰水中，100mL二氯甲烷萃取得到油相。减压旋蒸脱除溶剂，即可得到黄色液体，用丙酮100mL溶解，室温搅拌下滴加浓盐酸5mL，出现淡黄色沉淀，室温搅拌1h，过滤，丙酮洗，得淡黄色粗品。用水重结晶，活性炭脱色，干燥得白色盐酸氨溴索4.088g，收率83.23％，纯度98.45％。
实施例17：盐酸氨溴索的合成
于反应瓶内，加入反式-4-氨基环己醇20mmol、30mmol化合物2、2mmol LiClO4，及22mmol NaBH(OAc)3，再加入1,2-二氯乙烷100mL，室温搅拌反应1.5h。反应结束后，将反应液倒入100mL冰水中，100mL二氯甲烷萃取得到油相。减压旋蒸脱除溶剂，即可得到黄色液体，用丙酮100mL溶解，室温搅拌下滴加浓盐酸5mL，出现淡黄色沉淀，室温搅拌1h，过滤，丙酮洗，得淡黄色粗品。用水重结晶，活性炭脱色，干燥得白色盐酸氨溴索4.234g，收率86.35％，纯度98.61％。
对比例1：化合物3的合成
将邻硝基苯甲醛50mmol(7.556g)、乙二醇60mmol、对甲苯磺酸一水合物0.25mmol溶解于100mL二氯甲烷中，加热回流1.5h，Dean-Stark分离器分离水分，反应完毕后，溶液旋转蒸发，加入100mL乙酸乙酯溶解，50mL碳酸氢钠水溶液洗涤2次，干燥得粗品。将粗品溶于100mL二氯甲烷中，再加入催化剂1g NiCoB/TiO2、7g水合肼，在氮气保护下，开动搅拌，室温搅拌反应90min，TLC监测反应进程。反应结束之后，过滤催化剂，旋转蒸除溶剂，加50mL乙醚搅拌析晶20min，抽滤并干燥后得到6.947g化合物3，收率82.81％，纯度98.45％。
对比例2：化合物3的合成
将邻硝基苯甲醛50mmol(7.556g)、乙二醇60mmol、对甲苯磺酸一水合物0.25mmol溶解于100mL四氢呋喃中，加热回流1.5h，Dean-Stark分离器分离水分，反应完毕后，溶液旋转蒸发，加入100mL醋酸异丙酯溶解，50mL碳酸氢钠水溶液洗涤2次，干燥得粗品。将粗品溶于100mL四氢呋喃中，再加入催化剂1g NiCoB/TiO2、7g水合肼，在氮气保护下，开动搅拌，升高至60～65℃，反应90min，TLC监测反应进程。反应结束之后，过滤催化剂，旋转蒸除溶剂，加50mL异丙醇搅拌析晶20min，抽滤并干燥后得到6.725g化合物3，收率78.56％，纯度96.48％。
对比例3：化合物2的合成
称取30mmol化合物3加入到三口烧瓶中，向其中加入60mL的二氯甲烷和42mL水，充分搅拌。向恒压漏斗内加入60mL的二氯甲烷，准确称取31.5mmol分子溴加入恒压漏斗中，缓慢滴加溴的二氯甲烷溶液。滴加分子溴的同时，向反应体系内缓慢滴加12mL质量分数为30％双氧水与18mL水的混匀溶液。充分搅拌，TLC跟踪反应进程。反应结束后，向体系中加水至固体完全溶解，分液，水相用二氯甲烷洗至无色透明。向水相中缓慢投入适量的碳酸氢钠固体及50mL二氯甲烷，充分搅拌，萃取得有机相。有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤得固体。将固体溶解于100mL乙醇中，缓慢滴加对甲苯磺酸一水合物12mmol，室温搅拌1h，蒸除乙醇，剩余物溶解于50ml乙酸乙酯中，有机层依次用50mL水，饱和NaHCO3溶液(2*50mL)，50mL NaCl溶液。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩，得粗产物，粗产物用乙醇/水(1:1)重结晶，抽滤干燥可得到固体6.684g，收率75.21％，纯度94.16％。
对比例4：化合物2的合成
称取30mmol化合物3加入到三口烧瓶中，向其中加入60mL的1，1-二氯乙烷和42mL水，充分搅拌。向恒压漏斗内加入30mL的1，1-二氯乙烷，准确称取31.5mmol分子溴加入恒压漏斗中，缓慢滴加溴的1，1-二氯乙烷溶液。滴加分子溴的同时，向反应体系内缓慢滴加12mL质量分数为30％双氧水与18mL水的混匀溶液。充分搅拌，TLC跟踪反应进程。反应结束后，向体系中加水至固体完全溶解，分液，水相用1，1-二氯乙烷洗至无色透明。向水相中缓慢投入适量的碳酸氢钠固体及50mL二氯甲烷，充分搅拌，萃取得有机相。有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤得固体。将固体溶解于100mL丙酮中，缓慢滴加对甲苯磺酸一水合物12mmol，室温搅拌1h，蒸除丙酮，剩余物溶解于50ml乙酸乙酯中，有机层依次用50mL水，饱和NaHCO3溶液(2*50mL)，50mL NaCl溶液。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩，得粗产物，粗产物用乙醇/水(2:1)重结晶，抽滤干燥可得到固体6.691g，收率71.29％，纯度89.16％。
对比例5：盐酸氨溴索的合成
于反应瓶内，加入反式-4-氨基环己醇20mmol、23.2mmol化合物2、0.8mmolLiClO4，及22mmol NaBH(OAc)3，再加入甲苯100mL，室温搅拌反应1.5h。反应结束后，将反应液倒入100mL冰水中，100mL二氯甲烷萃取得到油相。减压旋蒸脱除溶剂，即可得到黄色液体，用甲醇100mL溶解，室温搅拌下滴加浓盐酸5mL，出现淡黄色沉淀，室温搅拌1h，过滤，甲醇洗，得淡黄色粗品。用乙醚重结晶，活性炭脱色，干燥得白色盐酸氨溴索3.779g，收率64.25％，纯度82.21％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
1)邻硝基苯甲醛先进行醛基保护后，经还原得化合物3；醛基保护试剂为乙二醇，催化剂为对甲苯磺酸一水合物，醛基保护反应溶剂为甲苯；还原试剂为水合肼，还原催化剂为NiCoB/TiO2，反应温度为50～55℃，还原反应溶剂为四氢呋喃；
2)化合物3发生溴代反应、醛基脱保护生成化合物2；溴代试剂为分子溴，质量分数为30％，氧化剂为过氧化氢；
3)化合物2与反式-4-氨基环己醇发生醛的还原胺化反应，成盐得盐酸氨溴索；还原剂为NaBH(OAc)3，催化剂为LiClO4，反应溶剂为1,2-二氯乙烷；
Figure FDA0003879513160000011
2.根据权利要求1所述的一种盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，步骤1)中，邻硝基苯甲醛、乙二醇、对甲苯磺酸一水合物的物质的量比为1:1～2:0.001～0.01。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，步骤1)中，邻硝基苯甲醛、NiCoB/TiO2、水合肼的质量比为1:0.1～0.25:0.5～2.0。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，步骤2)中，化合物3、分子溴的物质的量比为1:1.0～1.4，溴代反应溶剂为二氯甲烷和水，二氯甲烷和水的体积比为2:1，双氧水与二氯甲烷的体积比为1:10；醛基脱保护试剂为对甲苯磺酸一水合物，脱保护反应溶剂为丙酮，室温搅拌；化合物3与对甲苯磺酸一水合物的物质的量比为1:0.2～0.8。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，步骤3)中，反式-4-氨基环己醇、化合物2、LiClO4、NaBH(OAc)3的物质的量比为1.0～1.5:1.0:0.01～0.1:1.0～1.5；成盐步骤为：用丙酮溶解，室温搅拌下滴加浓盐酸，出现淡黄色沉淀，室温搅拌，过滤，丙酮洗，得淡黄色粗品，用水重结晶，活性炭脱色，干燥得白色盐酸氨溴索。
6.根据权利要求2所述的一种盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，步骤1)中，邻硝基苯甲醛、乙二醇、对甲苯磺酸一水合物的物质的量比为1:1.2:0.005。
7.根据权利要求3所述的一种盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，步骤1)中，邻硝基苯甲醛、NiCoB/TiO2、水合肼的质量比为1:0.12～0.14:0.9～1.0。
8.根据权利要求4所述的一种盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，步骤2)中，化合物3、分子溴的物质的量比为1:1.05；化合物3与对甲苯磺酸一水合物的物质的量比为1:0.4。
9.根据权利要求5所述的一种盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，步骤3)中，反式-4-氨基环己醇、化合物2、LiClO4、NaBH(OAc)3的物质的量比为1.1～1.2:1.0:0.03～0.05:1.0～1.3。
10.根据权利要求9所述的一种盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，步骤3)中，反式-4-氨基环己醇、化合物2、LiClO4、NaBH(OAc)3的物质的量比为1.16:1.0:0.04:1.1。
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