CN1882345A - 作为raf激酶抑制剂以治疗癌症的2,6－二取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和异喹啉 - Google Patents

作为raf激酶抑制剂以治疗癌症的2,6－二取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和异喹啉 Download PDF

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Abstract

提供了在人或动物对象中抑制Raf激酶活性的式(I)－(IV)的新取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和异喹啉化合物、组合物和方法。所述新化合物、组合物可单独使用或与至少一种治疗Raf激酶介导的疾病(如癌症)的其它药物联用。

Description

作为RAF激酶抑制剂以治疗癌症的2，6-二取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和异喹啉
                              发明领域
本发明涉及新的取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和异喹啉化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药，涉及新化合物和药学上可接受载体的组合物，并涉及单独的或与至少一种其它治疗剂组合的新化合物在预防或治疗癌症中的应用。
                              发明背景
Raf丝氨酸/苏氨酸激酶是控制外细胞刺激物响应的复杂转录程序的Ras/丝裂素-活化蛋白激酶(MAPK)信号模块的基本组分。已知编码高度保守的丝氨酸-苏氨酸特异性蛋白激酶的Raf基因结合ras致癌基因。它们是信号转导途径的一部分，上述途径被认为由受体酪氨酸激酶、p21ras、Raf蛋白激酶、Mek1(ERK活化剂或MAPKK)激酶和ERK(MAPK)激酶组成，它们最终使转录因子磷酸化。在这种途径下，Raf激酶由ras激活，并使丝裂素-活化蛋白激酶的两种同种型(称为Mek1和Mek2)磷酸化和活化，这两种同种型是双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶。两种Mek同种型活化丝裂素-活化激酶1和2(MAPK，也称为细胞外配体调节的激酶1和2或者Erk1和Erk2)。所述MAPK使许多底物如转录因子磷酸化，在这种情况下建立它们的转录程序。Raf激酶参与Ras/MAPk途径影响和调节许多细胞功能，如细胞增殖、分化、存活、致癌性转化和细胞凋亡。
从使用哺乳动物细胞中的失调和显性抑制Raf突变体的研究以及使用生化和遗传技术模式生物的研究已经证实了Raf在许多信号途径中的基本作用和位置。在许多情况下，由刺激细胞酪氨酸磷酸化的受体来活化Raf取决于Ras的活性，表明Ras在Raf的上游起作用。在活化时，Raf-1使Mek1磷酸化和活化，导致信号传递到下游效应物，如MAPK(丝裂素-活化蛋白激酶)(Crews等，(1993)Cell 74：215)。所述Raf丝氨酸/苏氨酸激酶被认为是动物细胞增殖中涉及的主要Ras效应物(Avruch等，(1994)Trends Biochem.Sci.19：279)。
Raf激酶具有三种不同的同种型，Raf-1(c-Raf)、A-Raf和B-Raf，可以通过它们和Ras相互作用的能力、活化MAPK激酶的途径、组织分布和亚细胞定位来区分(Marias等，Biochem.J.351：289-305，2000；Weber等，Oncogene 19：169-176，2000；Pritchard等，Mol.Cell.Biol.15：6430-6442，1995)。
最近的研究表明，在皮肤痣中的B-Raf突变是引发黑色素细胞瘤形成的关键步骤(Pollock等，Nature Genetics 25：1-2，2002)。而且，大多数最近的研究显示B-Raf激酶域中的激活突变存在于约66％的黑素瘤、12％的结肠癌和14％的肝癌中(Davies等，Nature 417：949-954，2002)(Yuen等，Cancer Research 62：6451-6455，2002)(Brose等，Cancer Research 62：6997-7000，2002)。
Raf激酶水平的Raf/MEK/ERK途径的抑制剂可能有效地作为如下肿瘤的治疗剂：具有过表达或突变的受体酪氨酸激酶、活化的细胞内酪氨酸激酶的肿瘤，具有异常表达的Grb2(使Ras被Sos交换因子刺激的衔接蛋白质)的肿瘤以及携带Raf本身激活突变的肿瘤。在早期临床试验中，Raf-1激酶的抑制剂(也抑制B-Raf)显示有希望作为癌症的治疗剂(Crump，Current Pharmaceutical Design 8：2243-2248，2002；Sebastien等，Current Pharmaceutical Design 8：2249-2253，2002)。
已表明通过使用RNA反义技术破坏Raf在细胞系中的表达来抑制ras和Raf介导的致瘤性(Kolch等，Nature 349：416-428，1991；Monia等，Nature Medicine 2(6)：668-675，1996)。
已描述了几种Raf激酶抑制剂在体外和/或体内测定中有效地抑制肿瘤细胞增殖(见例如美国专利No.6,391,636、6,358,932、6,037,136、5,717,100、6,458,813、6,204,467和6,268,391)。其它专利和专利申请提示Raf激酶抑制剂用于治疗白血病(见例如美国专利No.6,268,391和6,204,467；以及公开的美国专利申请No.20020137774、20020082192、20010016194和20010006975)，或者用于治疗乳腺癌(见例如美国专利No.6,358,932、5,717,100、6,458,813、6,268,391和6,204,467；以及公开的美国专利申请No.20010014679)。
                              发明概述
提供了式(I)的新的取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和异喹啉化合物：
式中，X1和X2独立选自N或CH，前提是X1和X2中至少一个是N；
Y是O、S、CH2、NR5、-N(R5)C(＝O)-或-C(＝O)N(R5)-；
Z是
Figure A20048003054900171
NR6R7、NR5(C＝O)R8、NR5(C＝S)R8或NR5-AA，其中AA是取代或未取代的氨基酸；
A1是取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、环烷基芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基或杂芳基芳基烷基；
A2是取代或未取代的芳基或杂芳基；
R1是O或H，R2是NR6R7或羟基；或R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中，虚线代表单键或双键；
R3和R3′独立选自氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、羟基或者取代或未取代的烷基；
R5是氢、-C(＝O)(R5a)-或者取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基，其中R5a是取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；
R6和R7独立选自氢以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或R6和R7一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；和
R8是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基氨基、二环烷基氨基、环烷氧基烷基、环烷基氨基烷基、二环烷基氨基烷基、(烷基)(环烷基)氨基烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷基氨基、二杂环烷基氨基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基氨基烷基、(烷基)(杂环烷基)氨基烷基、二杂环烷基氨基烷基、芳基、芳氧基、芳基氨基、联芳基氨基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、联芳基氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、(烷基)(杂芳基)氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基氨基烷基、二杂芳基氨基烷基、(芳基)(杂芳基)氨基烷基，或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，提供了式(II)的新的取代的喹唑啉或异喹啉化合物：
Figure A20048003054900181
式中，X1、Y、Z、A1、A2、R3、R3′和R4如上文所定义；或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，提供了式(III)的新的取代的喹唑啉和喹啉化合物：
Figure A20048003054900182
式中，X2、Y、Z、A1、A2、R3、R3′和R4如上文所定义；或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，提供了式(IV)和(IVa)的新的取代的喹唑啉和喹喔啉化合物：
Figure A20048003054900183
式中，和Y，Z、A1、A2、R3、R3′和R4如上文所定义；或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
再在另一实施方案中，提供了式(V)的新的取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和异喹啉化合物：
式中，X1、X2、X3、Z、A1、R3、R3′和R4如上文所定义；或
其药学上可接受的盐、酯或前药。
再在另一实施方案中，提供了式(VI)的新的取代的喹唑啉和异喹啉化合物：
式中，X1、Z、A1、R3、R3′和R4如上文所定义；或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
再在另一实施方案中，提供了式(VII)的新的取代的喹唑啉和喹啉化合物：
Figure A20048003054900192
式中，X2、Z、A1、R3、R3′和R4如上文所定义；或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
再在另一实施方案中，提供了式(VIII)和(VIIIa)的新的取代的喹唑啉和喹喔啉化合物：
Figure A20048003054900193
式中，Z、A1、R3、R3′和R4如上文所定义；或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明提供了在需要这种治疗的人或动物对象中治疗Raf相关疾病的方法，所述方法包括给予所述对象有效减少或预防对象中肿瘤生长量的式(I)-(VIII)的化合物。
再在其它方面，本发明提供了在需要这种治疗的人或动物对象中治疗Raf相关疾病的方法，所述方法包括与至少一种治疗癌症的其它药物联合给予所述对象有效减少或预防对象中肿瘤生长量的式(I)-(VIII)的化合物。
再在其它方面，本发明提供了含有与一种或多种如通常用于癌症治疗的治疗癌症的其它药物联合的至少一种式(I)-(VIII)的化合物的治疗组合物。
本发明的化合物可用于治疗癌症，其中包括癌(例如，肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、骨髓疾病(例如，髓细胞性白血病)和胰瘤(例如，绒毛状结肠胰瘤)。
如本发明的详细说明中所述的，本发明还提供了组合物、使用方法和制造方法。
                    优选实施方案的详细说明
根据本发明的一个方面，提供了式(I)的新的取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和异喹啉化合物以及其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure A20048003054900201
式中，X1和X2独立选自N或CH，前提是X1和X2中至少一个是N；
Y是O、S、CH2、NR5、-N(R5)C(＝O)-or-C(＝O)N(R5)-；
Z是 NR6R7、NR5(C＝O)R8、NR5(C＝S)R8或NR5-AA，其中AA是取代或未取代的氨基酸；
A1是取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、环烷基芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基或杂芳基芳基烷基；
A2是取代或未取代的芳基或杂芳基；
R1是O或H，R2是NR6R7或羟基；或R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中，虚线代表单键或双键；
R3和R3′独立选自氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、羟基或者取代或未取代的烷基；
R5是氢、-C(＝O)(R5a)-或者取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基，其中R5a是取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；
R6和R7独立选自氢以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基(amidoalkyl)、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或R6和R7一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；和
R8是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基氨基、二环烷基氨基、环烷氧基烷基、环烷基氨基烷基、二环烷基氨基烷基、(烷基)(环烷基)氨基烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷基氨基、二杂环烷基氨基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基氨基烷基、(烷基)(杂环烷基)氨基烷基、二杂环烷基氨基烷基、芳基、芳氧基、芳基氨基、联芳基氨基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、联芳基氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、(烷基)(杂芳基)氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基氨基烷基、二杂芳基氨基烷基、(芳基)(杂芳基)氨基烷基，或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，提供了式(II)的新的取代的喹唑啉和异喹啉化合物：
Figure A20048003054900211
式中，X1、Y、Z、A1、A2、R3、R3′和R4如上文所定义；或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，提供了式(III)的新的取代的喹唑啉和喹啉化合物：
式中，X2、Y、Z、A1、A2、R3、R3′和R4如上文所定义；或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，提供了式(IV)和(IVa)的新的取代的喹唑啉和喹喔啉化合物：
Figure A20048003054900213
式中，和Y、Z、A1、A2、R3、R3′和R4如上文所定义；或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
再在另一实施方案中，提供了式(V)的新的取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和异喹啉化合物：
式中，X1、X2、X3、Z、A1、R3、R3′和R4如上文所定义；或
其药学上可接受的盐、酯或前药。
再在另一实施方案中，提供了式(VI)的新的取代的喹唑啉化合物：
Figure A20048003054900223
式中，X1、Z、A1、R3、R3′和R4如上文所定义；或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
再在另一实施方案中，提供了式(VII)的新的取代的喹唑啉和喹啉化合物：
式中、X2、A1，R1，R2、R3、R3′和R4如上文所定义；或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
再在另一实施方案中，提供了式(VIII)和(VIIIa)的新的取代的喹唑啉和喹喔啉化合物：
式中，Z、A1、R3、R3′和R4如上文所定义；或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明提供了治疗患有Raf相关疾病(如癌症)的人或动物对象的方法。因此，本发明提供了治疗需要这种治疗的人或动物对象的方法，所述方法包括单独或与其它抗癌药联合给予所述对象治疗有效量的上述式(I)-(VIII)的化合物。
在其它方面，本发明提供了在需要这种治疗的人或动物对象中治疗Raf相关疾病的方法，所述方法包括给予所述对象有效减少或预防对象中肿瘤生长量的式(I)-(VIII)的化合物。
再在其它方面，本发明提供了在需要这种治疗的人或动物对象中治疗Raf相关疾病的方法，所述方法包括与至少一种治疗癌症的其它药物联合给予所述对象有效减少或预防对象中肿瘤生长量的式(I)-(VIII)的化合物。许多可用作联合疗法的合适的抗癌药预计可用于本发明的方法。实际上，本发明包括但不限于施用许多抗癌剂，如诱导细胞凋亡的试剂；多核苷酸(例如，核酶)；多肽(例如，酶)；药物；生物模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；和抗癌药结合的单克隆抗体、毒素和/或放射性核素；生物应答调节剂(例如，干扰素[例如，IFN-a等]和白细胞介素[例如，IL-2等])；过继性免疫治疗剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的试剂(例如，全-反-视黄酸等)；基因治疗试剂；反义治疗剂和核苷；肿瘤疫苗；血管生成的抑制剂等。本领域技术人员已知适合与式(I)-(VIII)所述化合物共施用的许多其它化学治疗化合物和抗癌药的例子。
在优选的实施方案中，与本发明化合物联用的抗癌剂包括诱导或刺激细胞凋亡的药剂。诱导细胞凋亡的药剂包括但不限于辐射；激酶抑制剂(例如，表皮生长因子受体[EGFR]激酶抑制剂、血管生长因子受体[VGFR]激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体[FGFR]激酶抑制剂、血小板衍生的生长因子受体[PGER]I激酶抑制剂和Bcr-Ab1激酶抑制剂如Gleevec[甲磺酸伊马替尼或STI-571])；反义分子；抗体[例如，Herceptin抗-HER单克隆抗体和Rituxan抗-CD20单克隆抗体]；抗雌激素药[例如，雷洛昔芬和他莫昔芬]；抗雄激素药[例如，氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、氨鲁米特(aminoglutethamide)、酮康唑和皮质类固醇]；环加氧酶2(COX-2)抑制剂[例如，Celecoxib、美洛昔康、NS-398和非甾体抗炎药(NSAID)]；以及癌症化学治疗药[例如，伊立替康(Camptosar)、CPT-11、氟达拉滨(Fludara)、氮烯咪胺(DTIC)、地塞米松、米托蒽醌、Mylotarg、VP-16、顺铂、5-FU、阿霉素、多西他赛(Taxotere)或紫杉酚、氮烯咪胺、阿地白介素、卡培他滨和易瑞沙(Iressa)(吉非替尼)]；细胞信号分子；神经酰胺和细胞因子；和星形孢菌素等。
在其它方面，本发明提供了一种药物组合物，它含有至少一种式(I)-(VIII)的化合物以及适合施用给人或动物对象的药学上可接受的载体，它们可以单独使用或者与其它抗癌剂一起使用。
在其它方面，本发明提供了制造本文所述的式(I)-(VIII)的化合物的方法。
再在其它方面，本发明提供一种化合物，它是raf激酶的抑制剂。由于所述酶是p21ras的下游效应物，本抑制剂可用于人或兽类的药物组合物，在例如治疗raf激酶介导的肿瘤和/或癌细胞生长中抑制raf激酶途径。尤其是，所述化合物可以用于治疗人或动物，例如鼠类癌症，因为这些癌症的进展依赖于ras蛋白质信号转导级联，因此，它对通过抑制raf激酶活性来中断级联反应的治疗敏感。因此，本发明的化合物可以用于治疗实体癌症，如癌(例如，肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、骨髓疾病(例如，髓细胞性白血病)或腺瘤(例如，绒毛状结肠腺瘤)。
在本文中，“Raf抑制剂”是指如在下文所述Raf/Mek滤过测定中所测量的，显示对于Raf激酶活性的IC50不超过约100μM，更通常不超过约50μM的化合物。本发明化合物所抑制的Raf激酶的优选同种型包括A-Raf、B-Raf和C-Raf(Raf-1)。“IC50”是可以将酶(例如，Raf激酶)的活性降低至半数最大水平的抑制剂的浓度。已经发现本发明的代表性化合物对Raf显示出抑制活性。如在本文所述Raf激酶测定中所测量的，本发明化合物相对Raf的IC50较好不超过10μM，更好不超过约5μM，甚至更好不超过约1μM，最好不超过200nM。
短语“烷基”是指不含杂原子的烷基。因此，该短语包括直链烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该短语还包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。该短语还包括环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，且这些环被上述直链和支链烷基取代。因此，短语“烷基”包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。优选的烷基包括具有1-12个碳原子的直链烷基和支链烷基以及环烷基。
在本文中，“低级烷基”包括具有1-6个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基。代表性的低级烷基包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、三氟甲基、五氟乙基等。低级烷基可以被例如卤素、羟基、氨基、硝基和/或氰基等取代。代表性的卤素取代和羟基-取代的低级烷基包括氯代甲基、三氯甲基、氯乙基、羟乙基等。其它合适取代的低级烷基部分包括例如芳烷基、氨基烷基、氨基芳烷基、羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基烷基和芳基氨基烷基。
在本文中，“低级烷氧基”是指RO-，式中R是低级烷基。代表性的低级烷氧基例子包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
在本文中，术语“卤素”是指氯、溴、氟和碘基团。“卤代烷基”是指被一个或多个卤原子取代的烷基。术语“卤代低级烷基”是指被一个或多个卤原子取代的低级烷基。术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤原子取代的烷氧基。术语“卤代低级烷氧基”是指被一个或多个卤原子取代的低级烷氧基。
在本文中，“氨基”是指-NH2。在本文中，术语“烷基氨基”是指-NRR′，式中R和R′各独立地选自氢或低级烷基。在本文中，术语“芳基氨基”是指-NRR′，式中R是芳基和R′是氢、低级烷基或芳基。在本文中，术语“芳烷基氨基”是指-NRR′，式中，R是低级芳烷基，R′是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基。
术语氨基酸式子具有D-或L-立体化学的α和β氨基酸，它包括但不限于具有已发现的20种常见氨基酸的侧链以外的侧链的合成的非天然氨基酸。非天然氨基酸可通过购得或用US 5,488,131及其中的参考资料的方法来制备。氨基酸还可被取代以在其氨基、羧基或侧链基团上具有修饰。这些修饰包括肽合成领域常用的众多保护基。
术语“烷氧基烷基”是指-alk1-O-alk2，式中，alk1是烷基或链烯基，alk2是烷基或链烯基。术语“低级烷氧基烷基”是指烷氧基烷基，其中，alk1是低级烷基或低级链烯基，alk2是低级烷基或低级链烯基。术语“芳氧基烷基”是指-烷基-O-芳基。术语“芳烷氧基烷基”是指-亚烷基-O-芳烷基，其中芳烷基是低级芳烷基。
在本文中，术语“烷氧基烷基氨基”是指-NR-(烷氧基烷基)，式中，R通常是氢、低级芳烷基或低级烷基。在本文中，术语“氨基低级烷氧基烷基”是指氨基烷氧基烷基，其中所述烷氧基烷基是低级烷氧基烷基。
在本文中，术语“氨基羰基”是指-C(O)-NH2。在本文中，“取代的氨基羰基”是指-C(O)-NRR′，式中R是低级烷基，R′是氢或低级烷基。在本文中，术语“芳基氨基羰基”是指-C(O)-NRR′，式中，R是芳基，R′是氢、低级烷基或芳基。在本文中，“芳烷基氨基羰基”是指-C(O)-NRR′，式中，R是低级芳烷基，R′是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基。
在本文中″氨基磺酰基”是指-S(O)2-NH2。在本文中，“取代的氨基磺酰基”是指-S(O)2-NRR′，式中R是低级烷基，R′是氢或低级烷基。在本文中，术语“芳烷基氨基磺酰基芳基”是指-芳基-S(O)2-NH-芳烷基，其中所述芳烷基是低级芳烷基。
″羰基”是指二价基团-C(O)-。
″羰基氧”通常是指-C(O)-O。这些基团包括酯、-C(O)-O-R，其中R是低级烷基、环烷基、芳基或低级芳烷基。术语“羰基氧环烷基”通常是指“羰基氧碳环烷基″和“羰基氧杂环烷基″，即R分别是碳环烷基或杂环烷基。在本文中，术语“芳基羰基氧”是指-C(O)-O-芳基，式中，芳基是单环或多环、碳环芳基或杂环芳基。在本文中，术语“芳烷基羰基氧”是指-C(O)-O-芳烷基，其中，芳烷基是低级芳烷基。
在本文中，术语“磺酰基”是指-SO2-。“烷基磺酰基”是指结构为-SO2R-的取代的磺酰基，式中，R是烷基。本发明化合物所用的烷基磺酰基通常是在其主链结构中具有1-6个碳原子的低级烷基磺酰基。因此，本发明化合物所用的典型烷基磺酰基包括例如甲基磺酰基(即R是甲基)、乙基磺酰基(即R是乙基)、丙基磺酰基(即R是丙基)等。在本文中，术语“芳基磺酰基”是指-SO2-芳基。在本文中，术语“芳烷基磺酰基”是指-SO2-芳烷基，其中所述芳烷基是低级芳烷基。在本文中，术语“亚磺酰氨基”是指-SO2NH2。
在本文中，术语“羰基氨基”是指二价基团-NH-C(O)-，其中，羰基氨基的酰胺氮的氢原子可被低级烷基、芳基或低级芳烷基取代。这种基团包括如氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R)和酰胺-NH-C(O)-O-R的部分，其中，R是直链或支链低级烷基、环烷基或芳基或低级芳烷基。术语“低级烷基羰基氨基”是指烷基羰基氨基，其中，R是其主链结构中具有约1-6个碳原子的低级烷基。术语“芳基羰基氨基”是指-NH-C(O)-R，其中，R是芳基。类似地，术语“芳烷基羰基氨基“是指羰基氨基，式中，R是低级芳烷基。在本文中，术语“氨基羰基”是指二价基团-C(O)-NH-，其中，羰基氨基的酰胺氮的氢原子可以被上述低级烷基、芳基或低级芳烷基取代。
在本文中，术语“胍基″是指来自胍、H2N-C(＝NH)-NH2的部分。所述部分包括结合在携带形式双键的氮原子上的那些(胍的“2″-位，例如，二氨基亚甲基氨基，(H2N)2C＝NH-)以及结合在携带形式单键的任一氮原子上的那些(胍的“1-″和/或″3″-位，例如H2N-C(＝NH)-NH-)。任何氮上的氢原子可以用合适的取代基，如低级烷基、芳基或低级芳烷基取代。
在本文中，术语“脒基”是指R-C(＝N)-NR′-(在“N1”氮上的基团)以及R(NR′)C＝N-(在“N2”氮上的基团)，其中，R和R′可以是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基。
″环烷基”是指单环或多环、杂环或碳环烷基取代基。典型的环烷基取代基具有3-8个骨架(即环)原子，其中，各骨架原子可以是碳或杂原子。在本文中，术语“杂环烷基”是指环结构中具有1-5个，通常是1-4个杂原子的环烷基取代基。本发明所用的合适的杂原子是氮、氧和硫。代表性的杂环烷基部分包括例如吗啉代、哌嗪基、哌啶烷基(piperadinyl)等。碳环烷基是其中所有环原子均为碳的环烷基。在本文中，当和环烷基取代基一起使用时，术语“多环”在本文中是指稠合和非稠合的烷基环状结构。这种多环结构的例子包括含有两个被三个或多个臂连接的桥头原子的二环化合物。二环结构的一个例子是二环[2.2.1]庚烷，其中的桥头原子被分别含有2、2和1个碳原子的三个臂连接。
在本文中，术语“取代的杂环”或“杂环基″或杂环是指包含选自氮、氧和硫的杂原子的任何3-或4-元环，或包含1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-元环；其中，所述5-元环具有0-2个双键，所述6-元环具有0-3个双键；其中，所述氮和硫原子可以被任选地氧化；其中，所述氮和硫杂原子可以任选地季化(quarternized)，并且包括任何上述杂环独立地稠合到苯环或者其它上述5-或6-元杂环的任何的二环基。
因此，术语“杂环”包括其中氮是杂原子的环以及部分和完全饱和的环。优选的杂环包括例如二氮杂基(diazapinyl)、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、氮杂环丁基、N-甲基氮杂环丁基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、唑烷基、异唑基、异唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和苯并噻吩基。
杂环部分可以是未取代的，或者被独立地选自羟基、卤素、氧代(C＝O)、烷基亚氨基(RN＝，式中，R是低级烷基或低级烷氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、多烷氧基、低级烷基、环烷基或卤代烷基的各种取代基单取代或二取代。
所述杂环基可以连接在各种位置上，这对于有机和药物化学领域中的技术人员结合本文内容是显而易见的。
Figure A20048003054900281
式中，R是H或杂环取代基，如本文所述。
代表性的杂环包括例如咪唑基、吡啶基、哌嗪基、氮杂环丁基、噻唑基、呋喃基、三唑基苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、吲哚基、萘基吡啶基、吲唑基和喹嗪基(quinolizinyl)。
″芳基”是指具有3-14个主链碳原子或杂原子的任选取代的单环和多环芳族基团，且包括碳环芳基和杂环芳基。碳环芳基是芳族环中所有环原子均是碳的芳基。在本文中，术语“杂芳基”是指具有1-4个作为芳族环中环原子的杂原子且其余环原子为碳原子的芳基。在本文中，当和芳基取代基一起使用时，术语“多环芳基”是指稠合与未稠合的环状结构，其中，至少一个环状结构是芳族的，例如苯并二氧唑咯(benzodioxozolo)(它具有稠合到苯基上的杂环结构，即 萘基等。用作本发明化合物中取代基的示例性芳基部分包括苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基等。
″芳烷基”是指用芳基取代的烷基。本发明化合物中所用芳烷基通常具有1-6个掺入在芳烷基的烷基部分中的碳原子。本发明化合物中所用的合适芳烷基包括例如苄基、吡啶甲基等。
代表性的杂芳基包括例如以下所示的那些。如有机和药物化学领域中的技术人员结合本文所知的，这些杂芳基可以进一步取代，并连接在各种位置上。
Figure A20048003054900291
代表性的杂芳基包括例如咪唑基、吡啶基、哌嗪基、氮杂环丁基、噻唑基、三唑基苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并唑基、吡唑基和吡嗪基。
术语“联芳基”是指两个芳基连接的基团或取代基，所述两个芳基不能相互稠合(condensed)。示例性的联芳基化合物包括例如联苯、二苯基二氮烯、4-甲硫基-1-联苯、苯氧基苯、(2-苯基乙炔基)苯、二苯基酮、(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯、苯基苄基胺、(苯基甲氧基)苯等。优选的任选取代的联芳基包括2-(苯基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、1，4-二联苯、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[苄基氨基]乙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(环丙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-[(2-甲基丙基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、5-苯基-2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯、2-氯-1-甲氧基-4-联苯、2-[(咪唑基甲基)氨基]N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-1-苯氧基苯、N-(2-氨基乙基)[4-(2-苯基乙炔基)苯基]羧酰胺(carboxamide)、2-{[(4-氟苯基)甲基]-氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-1-(三氟甲基)苯、1-丁基-4-联苯、2-(环己基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基甲基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(丁基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(4-吡啶基氨基)乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(奎宁环-3-基氨基)乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯烷-2-基羧酰胺、2-氨基-3-甲基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丁酰胺、4-(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯基胺、2-(二甲基氨基)-N-[4-(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯基]乙酰胺、4-乙基-1-联苯、1-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙-1-酮、N-(1-氨基甲酰基-2-羟基丙基)[4-(4-苯基-1，3-丁二炔基)苯基]羧酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、4-甲氧基苯基苯基酮、苯基-N-苯酰胺、(叔丁氧基)-N-[(4-苯基苯基)甲基]羧酰胺、2-(3-苯基苯氧基)乙烷异羟肟酸、丙酸3-苯基苯酯、1-(4-乙氧基苯基)-4-甲氧基苯和[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯。
术语“杂芳基芳基”是指其中一个芳基是杂芳基的联芳基。示例性的杂芳基芳基包括例如2-苯基吡啶、苯基吡咯、3-(2-苯基乙炔基)吡啶、苯基吡唑、5-(2-苯基乙炔基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮、4-苯基-1，2，3-噻二唑、2-(2-苯基乙炔基)吡嗪、2-苯基噻吩、苯基咪唑、3-(2-哌嗪基苯基)呋喃、3-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡咯等。优选的任选取代的杂芳基芳基包括5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-基胺、1-甲氧基-4-(2-噻吩基)苯、1-甲氧基-3-(2-噻吩基)苯、5-甲基-2-苯基吡啶、5-甲基-3-苯基异唑、2-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃、3-氟-5-(2-呋喃基)-2-甲氧基-1-丙-2-烯基苯、(羟基亚氨基)(5-苯基(2-噻吩基))甲烷、5-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-2-苯基噻吩、2-(4-乙基苯基)噻吩、4-甲硫基-1-(2-噻吩基)苯、2-(3-硝基苯基)噻吩、(叔丁氧基)-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]羧酰胺、羟基-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]酰胺、2-(苯基甲硫基)吡啶和苄基咪唑。
术语“杂芳基杂芳基”是指其中两个芳基均为杂芳基的联芳基。示例性的杂芳基杂芳基包括例如3-吡啶基咪唑、2-咪唑基吡嗪等。优选的任选取代的杂芳基杂芳基包括2-(4-哌嗪基-3-吡啶基)呋喃、二乙基(3-吡嗪-2-基(4-吡啶基))胺和二甲基{2-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙炔基](4-吡啶基)}胺。
“任选取代的”或“取代的”是指用单价或二价基团取代氢。合适的取代基包括例如羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、硫代、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、亚脒基(imidino)、氧代、氧杂脒基(oxamidino)、甲脒基(methoxamidino)、亚脒基、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氨基、卤代低级烷基氨基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷硫基(alkylthio)、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。
所述取代基自身可以被取代。所述取代到取代基上的基团可以是羧基、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰氨基、-SO3H、-SO2R或环烷基，其中，R通常是氢、羟基或低级烷基。
当所述取代的取代基包括直链基团时，所述取代可发生在链内(例如，2-羟基丙基、2-氨基丁基等)，或者在链末端(例如，2-羟基乙基和3-氰基丙基等)。取代的取代基可以是直链、支链或环状排列的共价结合的碳原子或杂原子。
在本文中，术语“羧基保护基”是指已经用常用的羧酸保护酯基酯化的羰基，在涉及进行化合物的其它功能位点的反应时阻断或保护羧酸功能。此外，羧基保护基可以附着在固体载体上，由此所述化合物作为羧酸酯连接到固体载体上，直到使用水解方法切开，释放相应的游离酸。代表性的羧酸保护基包括例如低级烷基酯、仲酰胺等。
在本文中，术语“药学上可接受的盐”是指通式I所述化合物的无毒酸或碱土金属盐。这些盐可以在最终分离和纯化通式I的化合物的过程中原位制备或者分别使碱或酸与合适的有机或无机酸或碱反应来单独制备。代表性的盐包括但不限于以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘基磺酸盐、草酸盐、帕莫酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。还可以用如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐)、长链卤化物(如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基的溴化物)等将所述含氮碱性基团季化。由此得到可溶于水或油的产物，或者可分散的产物。
可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括无机酸，如盐酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸。碱加成盐可以在最终分离和纯化式(I)的化合物的过程中原位制备，或者通过使羧酸部分与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或者与氨水或有机伯胺、仲胺或叔胺反应单独制备。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子，如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等，以及无毒性的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其它可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
在本文中，术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的酯，包括那些在人体内容易分解而离开母体化合物的酯或其盐。合适的酯基包括例如来源于药学上可接受的脂族羧酸(尤其是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸)的那些酯基，其中，各烷基或链烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
在本文中，术语“药学上可接受的前药”是指在合适医药判断范围内，适于和人及低等动物的组织接触，没有不当的毒性、刺激性、变态反应等且有相称的合理利益/风险比和有效预期用途的本发明所述化合物的前药，以及本发明所述化合物的两性离子形式(若可能的话)。术语“前药”是指在体内迅速转变(例如在血液中水解)产生上式的母体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella的《作为新传递系统的前体药物》(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S.学术讨论会丛刊第14卷，以及Edward B.Roche编的《药物设计中的生物可逆载体》(Bioreversible Carrierss in Drug Design)，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供了完整的讨论，均被引入本文作为参考。
术语“癌”是指可以通过抑制Raf激酶来治疗的癌症，包括例如实体癌，如癌(例如，肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、骨髓疾病(例如，髓细胞性白血病)和腺瘤(例如，绒毛状结肠腺瘤)。
在本发明的说明性实施方案中，A1可以是例如苯基、苯基烷基、吡啶基、嘧啶基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、安息香烷基酯、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、茚基、2，3-二氢茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、吗啉基、N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、二环[2.2.1]庚-2-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异唑基、吲唑基、金刚烷基、二环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二甲酰亚氨基(pthalamido)、萘基(napthyl)、萘烷基(napththalenyl)、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基(quinolinonyl)、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、呋喃基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮杂-1-基(4-diazepan-1-yl)、羟基吡咯烷(pyrrolidn)-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基和1，4′-二哌啶-1′-基，它们可被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、硝基、氰基、卤素、取代或未取代的氨基、亚氨基、硫代、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、亚脒基、氧代、氧杂咪基、甲脒基、亚脒基、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氨基、卤代低级烷基氨基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、杂环烷基低级烷基氨基羰基、羧基低级烷基氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。在其它实施方案中，A1可以是取代的苯基，诸如，例如取代或未取代的羟基苯基、羟基烷基苯基、烷基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、烷氧基烷基苯基、卤苯基、二卤苯基、卤烷基苯基、卤烷氧基苯基、烷基卤苯基、烷氧基卤苯基、烷硫基苯基(alkylthiophenyl)、氨基苯基、硝基苯基、乙酰苯基、氨磺酰苯基、联苯基、烷氧基联苯基、环己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、吗啉基苯基、杂环羰基苯基、杂环苯基、杂环烷基苯基、呋喃基苯基、(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基、嘧啶-5-基苯基和喹啉烷基(quinolidinyl)苯基。再在另一实施方案中，A1是选自以下的取代的苯基：氯苯基、氟苯基、溴苯基、碘苯基、二氯苯基、二氟苯基、二溴苯基、氟氯苯基、溴氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、烷基溴苯基、三氟甲基溴苯基、烷基氯苯基、三氟甲基氯苯基、烷基氟苯基和三氟甲基氟苯基。
在本发明的其它说明性实施方案中，A2是取代或未取代的芳基或杂芳基，例如取代或未取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，吲哚基，咪唑基，二唑基，四唑基，吡嗪基，三唑基，苯硫基，呋喃基，喹啉基，嘌呤基，萘基，苯并噻唑基，苯并吡啶基和苯并咪唑基等，它们可被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、硝基、氰基、卤素、取代或未取代的氨基、亚氨基、硫代、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、亚脒基、氧代、氧杂咪基、甲脒基、亚脒基、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氨基、卤代低级烷基氨基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、杂环烷基低级烷基氨基羰基、羧基低级烷基氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。在本发明的其它说明性实施方案中，A2是取代或未取代的吡啶基。
在本发明的其它说明性实施方案中，本发明的化合物包括，例如，4-{2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基氧}-(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺、N-甲基-4-{[2-({4-[(三氟甲基)氧]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[4-(甲硫基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-({4-[(苯基甲基)氧]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3，5-二氯苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[6-(甲氧基)吡啶-3-基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-(苯基氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(环己基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(苯基甲基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(2-苯基乙基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基[4-(2-甲基磺酰基喹唑啉-6-基氧)(2-吡啶基)]羧酰胺、N-甲基-4-{[2-({4-[(三氟甲基)氧]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[4-(甲硫基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-({4-[(苯基甲基)氧]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(4-吗啉-4-基-苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3，5-二氯苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[6-(甲氧基)吡啶-3-基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-(苯基氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(环己基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(苯基甲基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(2-苯基乙基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(2，4-二氯苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(异喹啉-1-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(2-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(2-乙基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[2-(苯氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-(喹啉-2-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(2，5-二甲基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[5-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-(吡啶-2-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(2-吗啉-4-基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[2-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3-氟苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3-氯苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二烯-6-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[3-氯-4-(甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[3-(甲硫基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-(吡啶-3-基-氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(1，1′-联苯-3-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-({3-[(三氟甲基)氧]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3-乙炔基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3，4-二氟苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3，4-二甲基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(4-哌啶-1-基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-乙基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[4-(丁氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[4-(1-甲基乙基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[5-氯-2-(甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[5-环己基-2-(甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(4-甲基-1，1′-联苯-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(1，1′-联苯-4-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-氟苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(2，3-二氟苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-{[2-(9H-芴基-2-基氨基)喹唑啉-6-基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3-环己基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氨基}喹唑啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-(2-羟基乙基)吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-[3-(甲氧基)丙基]-吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-(2-哌啶-1-基乙基)吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-丙基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-({3-[(三氟甲基)硫代]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-氯-3-甲基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-丁基苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、(4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基](6-喹啉基氧)}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺和N-甲基-4-[(2-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氨基}喹啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺和其它实施例中所列的代表性化合物。
在其它方面中，本发明涉及制备式I-VIII的化合物的方法以及用于该方法中的合成中间体。
本发明所述化合物包含非对称取代的碳原子。这种非对称取代的碳原子可以来自本发明的化合物，所述化合物包含具体非对称取代碳原子处的立体异构体的混合物或单一立体异构体。因此，本发明包括本发明化合物的外消旋混合物、非对映体的混合物以及单一非对映体。在本文中，术语“S”和“R”构型按照IUPAC 1974RECOMMENDATIONS FOR SECTION E，FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY，Pure Appl.Chem.45：13-30(1976)进行定义。术语α和β用于表示环状化合物的环位置。参考平面的α-侧是指优选取代基位于较低编号位置上的一侧。那些位于参考平面对侧的取代基是指定的β描述符。应注意，这种用途和环状立体母核的用途不同，其中，α是指“平面以下”，并且表示绝对的构型。在本文中，术语α和β构型按照CHEMICALABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV(1987)第203段定义。
如以下所述，本发明还涉及制备本发明化合物的方法以及该方法所用的合成中间体。
合成方法
使用本领域技术人员熟悉的许多方法，可以制备本发明包含喹唑啉或喹啉核心的化合物。在一个方法中，本发明的化合物可从中间体2-氯-6-甲氧基喹唑啉8获得，该中间体可按以下方案和下面的实施例1中所述的方法获得。
Figure A20048003054900371
在该方案中，使5-羟基-2-硝基苯甲醛1在DMF中与碘代甲烷和碳酸钾反应得到5-甲氧基-2-硝基苯甲醛2。将甲氧基苯甲醛与对甲苯磺酸一水合物(催化量)一起在甲苯中加热得到二烷衍生物3，该物质被氢化得到2-(1，3-二氧戊环-2-基)-4-甲氧基苯胺4。然后转化成乙氧基羧酰胺5再然后转化成甲酰基羧酰胺6，用氨闭环获得6-甲氧基喹唑啉-2-醇7。然后与三氯氧化磷反应得到所需的2-氯-6-甲氧基喹唑啉中间体8。
方案A：
参考上述方案A，为获得本发明的代表性化合物，可使6-甲氧基喹唑啉-2-醇8与芳胺，如4-溴代苯胺反应以得到相应的芳基甲氧基喹唑啉9，然后可加热该物质以得到相应的醇10。然后将所需取代基，如4-氯(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺，加到醇基上以得到所需的本发明的化合物，此处是4-{2-[(4-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基氧}-(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺11。
方案B：
Figure A20048003054900382
在上述另一种反应方案B中，使2-氯-6-甲氧基喹唑啉8与硫代甲醇钠在乙醇、无水二氯甲烷、乙硫醇和氯化铝中反应得到2-甲硫基喹唑啉-6-醇13。在醇基上加入所需取代基，此处为4-氯(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺，以得到相应的取代的甲硫基喹唑啉14。在乙酸中用3-氯过氧苯甲酸处理得到相应的磺酰基15，该基团用所需取代基取代，此处为2-萘基苯胺，得到所需的本发明的化合物，此处为N-甲基-4-{[2-(萘基-2-基氨基)-喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺。
本发明的喹啉化合物可用类似方法合成，如以下反应方案C：
Figure A20048003054900391
如反应方案C所示，用POCl3氯化喹啉2，6-二醇得到2-氯喹啉-6-醇，使其与所需的胺取代基(此处为4-溴-3-甲基苯胺)反应，以得到胺取代的喹啉醇(quinolinol)。使该醇与双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾的混合物在二甲基甲酰胺中与醇基上所需的取代基(此处为二甲基甲酰胺)反应，以得到所需产物，此处为(4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基](6-喹啉基氧)}(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺。
如下面的实施例1-92所示通常可制得其中Y＝O或S的本发明的化合物。如WO03/031458所述通常可制得其中Y＝C的化合物。在Pd催化条件下用三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)然后用合适的芳基或杂芳基胺处理羟基取代的喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基化合物通常也可制得Y＝N的化合物(Old，D.W.；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.1998，120，9722-9723)。
本发明的各种其它化合物可在Schmidt/Curtius重排条件下用叠氮化钠或二苯基磷酰叠氮化钠处理适当官能化的杂芳基或芳基酸(-A2-COOH)以形成相应的杂芳基异氰酸酯(-A2-N＝C＝O)中间体来制造。这些异氰酸酯不需要分离并可通过已知步骤方便地转化成胺、酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲和硫脲。
本发明所述化合物可以在体外或体内抑制癌细胞的生长。所述化合物可以单独使用，或者和药学上可接受的载体或赋形剂一起使用。合适的药学上可接受的载体或赋形剂包括例如加工剂(processing agent)和药物传递改良剂和增强剂，如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点石蜡、离子交换树脂等，以及它们任何两种或多种的组合。在《雷明顿药物科学》(Remington′s PharmaceuticalSciences)，”Mack Pub.Co.，New Jersey(1991)中描述了其它合适的药学上可接受赋形剂，本文纳入供参考。
本发明化合物的有效量通常包括足以通过本文所述任何测定、本领域技术人员已知的其它Raf激酶活性测定或者通过检测癌症症状的抑制或缓解来可检测地抑制Raf活性的任何量。
和载体物质联合产生单一剂型的活性成分的量随治疗对象和施用的具体模式而变化。但是应理解，任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组合以及治疗中具体疾病的严重程度。所述指定情况下的治疗有效量容易通过常规实验来确定，且在普通临床医生的技术和判断范围内。
在本发明中，治疗有效剂量通常是治疗对象以单剂量或均分剂量施用的每天总剂量，可以是例如每天0.001-1000mg/kg体重，更优选是每天1.0-30mg/kg体重。剂量单位组合物可以包含其约数的量，以补偿每日剂量。
本发明化合物可以通过口、肠胃外、舌下，或者通过雾化或吸入喷雾、直肠或者局部施用包含常规无毒的药学上可接受载体、佐剂和赋形剂(若需要的话)的剂量单位制剂。典型的施用方式也包括经皮施用，如透皮贴片或离子电泳装置。在本文中，术语“胃肠外”包括皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、胸骨内注射或者输注技术。
可以使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂按照已知的技术配制可注射的制剂，例如无菌可注射的水性或油脂性的悬浮液。所述无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，在1，3-丙二醇中的溶液。可以使用的合适赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，在注射制剂中可以使用脂肪酸如油酸。
通过将药物和合适的无刺激性赋形剂如可可奶油和聚乙二醇混合，制备用于直肠施用的栓剂，它们在常温下是固体，但是在直肠温度下为液体，因此可以在直肠中熔化并释放药物。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这种固体剂型中，所述活性化合物可以和至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如在正常实践中，这种剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。药剂和丸剂还可以用肠溶衣制备。
口服的液体剂型可以包含药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和包含本领域常用惰性稀释剂的酏剂，如水。这种组合物也可以包含佐剂、如润湿剂，乳化剂和悬浮剂、环糊精和甜味剂、矫味剂和增香剂。
本发明化合物也可以脂质体的形式施用。如本领域所已知的，脂质体通常来自磷脂或其它脂质物质。脂质体由分散在水性介质中的单层或多层水合液晶形成。可以使用能形成脂质体的任何无毒、生理可接受和可代谢的脂质。除了本发明的化合物以外，脂质体形式的组合物可以包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。所述优选的脂质是天然和合成的磷脂和磷酯酰胆碱(卵磷脂)。在本领域中已知形成脂质体的方法。可见例如Prescott编的《细胞生物学方法》(Methods in Cell Biology)第十四卷，AcademicPress，New York，N.W.，第33页以及下列等等(1976)。
虽然本发明化合物可以作为单独的活性药剂施用，但是它们也可以和一种或多种其它治疗癌症的药剂联合使用。和本发明化合物联合使用的用于治疗癌症的代表性药剂包括例如伊立替康、托泊替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸卡铂、顺铂、紫杉烷、特杂塞他滨(tezacitabine)、环磷酰胺、长春花碱、伊马替尼(格列卫)、蒽环类抗生素、利妥昔单抗、曲妥单抗、氮烯咪胺、阿地白介素、卡培他滨和易瑞沙(吉非替尼)以及其它癌症化疗药剂。
如《医生案头参考》(Physicians′Desk Reference)(PDR)第47版(1993)所示(其内容纳入本文作参考)，以治疗量使用和本发明化合物联合使用的上述化合物，或者该治疗有用量如本领域技术人员已知的。
本发明化合物和其它抗癌剂可以按照推荐的最大临床剂量或较低的剂量施用。本发明组合物中活性化合物的剂量水平可以不同，以获得根据施用途径、疾病严重性和患者反应所需的治疗效果。该组合可以作为单独组合物或作为包含两种药剂的单剂量形式施用。当联合施用时，所述治疗剂可以配制成同时或不同时间给予的单独的组合物，或者配制成作为单一的组合物给予的治疗剂。
抗雌激素，如他莫西芬通过停滞细胞周期的诱导来抑制乳房癌生长，这需要细胞周期抑制剂p27Kip的作用。最近，已经显示Ras-Raf-MAP激酶途径的激活改变了p27Kip的磷酸化状态，削弱了停滞细胞周期的抑制活性，由此有助于抗雌激素抗性(Donovan等，J.Biol.Chem.276：40888，2001)。如Donovan等人报道，在MEK抑制剂治疗过程中，MAPK信号的抑制改变了激素再造乳房癌细胞系中p27的磷酸化状态，在恢复的激素灵敏性中也是如此。因此，一方面，式(I)-(V)的化合物可以用于治疗激素依赖性癌症，如乳房癌和前列腺癌，用常规的抗癌剂逆转这些癌症中常见的激素抗性。
在血癌如慢性髓细胞源性白血病(CML)中，染色体易位是构成性激活BCR-AB1酪氨酸激酶的原因。这些受折磨的患者对伊马替尼(一种小分子酪氨酸激酶抑制剂)有反应，是由于抑制Ab1激酶活性的结果。但是，许多晚期疾病的患者最初对伊马替尼有反应，但是之后由于Ab1激酶域中的抗性赋予的突变而复发。体内研究证明BCR-Av1使用Raf激酶途径来发挥其效果。此外，在相同途径中抑制一种以上的激酶可以提供对抗性赋与的突变的额外保护。因此，本发明另一方面是在治疗血癌如慢性髓细胞源性白血病(CML)中联合使用式(I)-(VIII)的化合物和至少一种额外的药剂如伊马替尼，逆转或阻止至少一种额外药剂的抗性。
通过以下实施例可以更好地理解本发明，上述实施例用于说明的目的，不是用于限制本发明。
以下实施例中化合物所用的代表性侧链通常按以下步骤制备：
                             实施例1
合成(4-{2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺
Figure A20048003054900421
如下所述合成化合物(4-{2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺：
步骤1.5-甲氧基-2-硝基苯甲醛2的合成：
室温下，在DMF中搅拌含5-羟基-2-硝基苯甲醛(1当量)与碘代甲烷(1.1当量)和碳酸钾(1当量)的混合物16小时。将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，从而以定量产率得到5-甲氧基-2-硝基苯甲醛。
MS：MH+＝182。
步骤2.2-(1，3-二氧戊环-2-基)-4-甲氧基-1-硝基苯3的合成
用Dean-Stark装置加热回流甲苯中的5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(1当量)、乙二醇(1.4当量)和对甲苯磺酸一水合物(催化量)的混合物16小时。然后浓缩该混合物并使其通过二氧化硅塞(a plug of silica)以得到2-(1，3-二氧戊环-2-基)-4-甲氧基-1-硝基苯，产率为85-90％。
MS：MH+＝226。
步骤3.2-(1，3-二氧戊环-2-基)-4-甲氧基苯胺4的合成
用乙酸钠(0.08当量)和氧化铂(0.06当量)处理2-(1，3-二氧戊环-2-基)-4-甲氧基-1-硝基苯(1当量)的乙酸乙酯溶液，并在帕尔(Parr)装置中于50psi下氢化16小时。过滤反应混合物并浓缩滤液从而以定量产率得到2-(1，3-二氧戊环-2基)-4-甲氧基苯胺。
MS：MH+＝196。
步骤4.N-(2-(1，3-二氧戊环-2-基)-4-甲氧基苯基)乙氧基羧酰胺5的合成
0℃下向THF中的2-(1，3-二氧戊环-2-基)-4-甲氧基苯胺(1当量)和三乙胺(1.2当量)中加入氯甲酸乙酯(1.2当量)。反应自发完成。将混合物浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，从而以定量产率得到黄色固体状的N-(2-(1，3-二氧戊环-2-基)-4-甲氧基苯基)乙氧基羧酰胺。
MS：MH+＝268。
步骤5.乙氧基-N-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)羧酰胺6的合成
将N-(2-(1，3-二氧戊环-2-基)-4-甲氧基苯基)乙氧基羧酰胺溶于丙酮并在其中加入盐酸。将混合物在室温下搅拌4小时。在真空下除去溶剂从而定量得到乙氧基-N-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)羧酰胺。
MS：MH+＝224
步骤6.6-甲氧基喹唑啉-2-醇7的合成
在冷却至干冰浴温度的乙醇中鼓入氨气1小时。加入乙氧基-N-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)羧酰胺并将所得溶液在高压釜中于130℃加热16小时。棕色溶液用木炭处理，过滤并浓缩滤液。对黄色产物进行层析得到6-甲氧基喹唑啉-2-醇。
MS：MH+＝177
步骤7.2-氯-6-甲氧基喹唑啉8的合成
将6-甲氧基喹唑啉-2-醇(1当量)和三氯氧化磷(2-10当量)回流2小时。将反应混合物浓缩并用碳酸钠中和，滤去碳酸钠。将浓缩物在乙酸乙酯和水之间分配。然后有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。对粗物质进行柱层析(10％丙酮的己烷溶液)以得到米色固体状的2-氯-6-甲氧基喹唑啉，产率为90％。
MS：MH+＝195。
步骤8.(4-溴苯基)(6-甲氧基喹唑啉-2-基)胺9的合成
将乙醇中的2-氯-6-甲氧基喹唑啉(1当量)和4-溴代苯胺(2当量)在80℃加热16小时。将混合物浓缩并通过二氧化硅塞以得到(4-溴苯基)(6-甲氧基喹唑啉-2-基)胺。
MS：MH+＝330。
步骤9.2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-醇10的合成
将HBr中的(4-溴苯基)(6-甲氧基喹唑啉-2-基)胺在100℃加热16小时。将反应混合物浓缩并在制备型色谱上纯化。冻干得到2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-醇。
MS：MH+＝316。
步骤10.(4-{2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺的合成
室温下，在二甲基甲酰胺中搅拌含有2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-醇(1当量)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(4当量)的混合物10分钟。在此混合物中加入(4-氯(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺(1当量)和碳酸钾(1.2当量)并在170℃微波处理6分钟。然后浓缩反应混合物并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离并用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。在制备型色谱上纯化得到4-{2-[(4-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基氧}-(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺，产率为70-75％。
MS：MH+＝450。
                            实施例2-108
下表1中的化合物(实施例2-16)是用实施例1所述的步骤制备的。
                              表1
Figure A20048003054900451
                           实施例16
合成N-甲基-4-{[2-(萘基-2-基氨基)-喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺
Figure A20048003054900452
步骤1：合成N-甲基[4-(2-甲硫基喹唑啉-6-基氧)(2-吡啶基)]羧酰胺14：
在乙醇中的2-氯-6-甲氧基喹唑啉(1当量)和硫代甲醇钠(2当量)的混合物(0.5M)回流3小时。将反应物冷却至室温并蒸发。将混合物溶解在乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。所得粗物质用无水二氯甲烷洗涤并在室温下在其中加入乙硫醇(5当量)。在0℃小心加入氯化铝(5当量)。使反应物升至室温并剧烈搅拌过夜。反应物用二氯甲烷稀释，加入饱和的罗谢尔斯(Rochelles)盐溶液并搅拌3小时直到2层分离。分离有机层，用罗谢尔斯盐溶液洗涤2次(2X)然后用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。室温下将粗制的2-甲硫基喹唑啉-6-醇(1当量)溶解在DMF(0.5M)中，加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(2当量)并搅拌10分钟。加入4-氯(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺(1.1当量)然后加入碳酸钾(1当量)并在85-90℃搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。对粗物质进行柱层析(4∶1己烷和乙酸乙酯，然后用2∶1和1∶1的己烷和乙酸乙酯)以得到产物，产率为75-85％。
步骤2.合成N-甲基[4-(2-甲基磺酰基喹唑啉-6-基氧)(2-吡啶基)]羧酰胺15：
用乙酸(8-10％)处理N-甲基[4-(2-甲硫基喹唑啉-6-基氧)(2-吡啶基)]羧酰胺的二氯甲烷溶液(0.5M)并在室温搅拌5分钟。加入3-氯过氧苯甲酸(2当量)并在2小时后再加入(1当量)并在室温下搅拌3小时。反应物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠小心中和至pH 8-9。将有机层分离，用水和盐水洗涤以得到产物。对粗物质进行柱层析(1∶1己烷和乙酸乙酯)以定量得到产物。
步骤3.合成N-甲基-4-{[2-(萘基-2-基氨基)-喹唑啉-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺
用在乙腈中的2-萘基苯胺(2当量)(1M)处理N-甲基[4-(2-甲基磺酰基喹唑啉-6-基氧)(2-吡啶基)]羧酰胺15(1当量)并在80-85℃加热。蒸发混合物并用制备型色谱纯化以得到产物。
分别示于下面的表2的实施例17-119是用实施例109所述的步骤合成的：
                              表2
Figure A20048003054900481
实施例38-90
其它化合物
按照上述常规方法制备了以下其它的化合物：
                             表3
Figure A20048003054900482
Figure A20048003054900501
                                 实施例91
合成(4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基](6-喹啉基氧)}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺
步骤1.合成2-氯喹啉-6-醇
喹啉2，6-二醇(1当量)的THF溶液(0.25M)用POCl3(1.1当量)和1滴DMF处理。在反应混合物中加入碎冰并加入EtOAc并用碳酸氢钠溶液中和。用1N HCl使混合物的pH变为6-7，将乙酸乙酯层分离，用水和盐水洗涤以得到标题化合物。
MS：MH+＝180.6
步骤2.合成2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]喹啉-6-醇
将乙醇中的含有2-氯喹啉-6-醇(1当量)、4-溴-3-甲基苯胺(2当量)和二异丙基乙基胺的混合物(1M)回流过夜。浓缩所得混合物并用硅胶纯化以得到所需产物。将乙醇中的含有2-氯喹啉-6-醇(1当量)、4-溴-3-甲基苯胺(2当量)和二异丙基乙基胺的混合物(1M)回流过夜。浓缩所得混合物并用硅胶纯化以得到所需产物。
MS：MH+＝329.1
步骤3.合成(4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基](6-喹啉基氧)}(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺
室温下，在二甲基甲酰胺中搅拌2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]喹啉-6-醇和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(2当量)的混合物30分钟。在此混合物中加入(4-氯(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺(1当量)和碳酸钾(1.2当量)并在170℃微波处理6分钟。然后浓缩反应混合物并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离并用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。在制备型LC上纯化得到所需产物。
MS：MH+＝463.3
                                 实施例92
合成N-甲基-4-[(2-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氨基}喹啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺
按照实施例91的方法合成了N-甲基-4-[(2-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氨基}喹啉-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺。
MS：MH+＝413.5
                                 实施例93
合成4-[2-(3-叔丁基-苯基氨基)-喹喔啉-6-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺
1.合成(3-叔丁基-苯基)-(6-甲氧基-喹喔啉-2-基)-胺
将含有2-氯-6-甲氧基喹喔啉(按J.Chem.Soc.Perkin Trans 2001，978-984中所述的方法合成)(1当量)、3-叔丁基苯胺(2当量)的乙醇溶液在80℃加热过夜。将所得混合物浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤并干燥。在硅胶上层析得到所需产物。
MS：MH+＝308.3
2.合成2-(3-叔丁基-苯基氨基)-喹喔啉-6-醇
将(3-叔丁基-苯基)-(6-甲氧基-喹喔啉-2-基)-胺和氢溴酸(48％)的混合物在140℃微波处理6分钟以得到所需产物。混合物用碳酸氢钠溶液中和并溶解在乙酸乙酯中。有机层用水和盐水洗涤、浓缩并在硅胶上纯化。
MS：MH+＝294.3
3. 合成4-[2-(3-叔丁基-苯基氨基)-喹喔啉-6-基氧]-吡啶-2-羧酸甲酰胺
室温下，在二甲基甲酰胺中搅拌含有2-(3-叔丁基-苯基氨基)-喹喔啉-6-醇(1当量)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(4当量)的混合物30分钟。在此混合物中加入4-氯-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(1当量)和碳酸钾(1.2当量)并在170℃微波处理6分钟。然后浓缩反应混合物并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离并用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。在制备型LC上纯化得到所需产物。
                  MS：MH+＝428.5实施例94
                    Raf/Mek过滤测定
缓冲液
测定缓冲液：50mM三羟甲基氨基甲烷(Tris)，pH 7.5，15mM MgCl2，0.1mMEDTA，1mM DTT
洗涤缓冲液：25mM Hepes，pH 7.4，50mM焦磷酸钠，500mM NaCl
停止试剂：30mM EDTA
材料
Raf，活性的：     Upstate Biotech#14-352
Mek，失活的：     Upstate Biotech#14-205
33P-ATP：        NEN Perkin Elmer#NEG 602h
96孔测定板：      Falcon U-底聚丙烯板#35-1190
过滤装置：        Millipore#MAVM 096或
96孔过滤板：      Millipore Immobilon 1#MAIP NOB
闪烁流体：        Wallac OptiPhase“SuperMix”#1200-439
测定条件
Raf约120pM
Mek约60nM
33P-ATP 100nM
反应时间：在室温下45-60分钟
测定方案
在测定缓冲液(50mM Tris pH 7.5、15mM MgCl2、0.1mM EDTA和1mM DTT)中，以2倍最终浓度混合Raf和Mek，并在聚丙烯测定板(Falcon U-底丙烯96孔测定板#35-1190)的每孔中分散15μl。在含Mek和DMSO但不含Raf的孔中确定背景含量。
向含Raf/Mek的孔中加入3μl 10X的Raf激酶抑制剂试验化合物(用100％DMSO稀释)。通过加入每孔12μl的2.5X33P-ATP(在测定缓冲液中稀释)来开始所述Raf激酶活性反应。45-60分钟之后，加入70μl停止试剂(30mM EDTA)来停止所述反应。用70％乙醇预先润湿所述过滤板5分钟，然后通过用洗涤缓冲液过滤来清洗。然后，将来自反应孔的样品(90μl)转移到过滤板上。使用Millipore过滤装置用洗涤缓冲液洗涤所述过滤板6次。干燥所述板，并且每孔加入100μl闪烁流体(Wallac OptiPhase“SuperMix”#1200-439)。然后使用Wallac Microbeta 1450读数计确定所述CPM。
                             实施例95
                      测定2：生物素化的Raf筛选
体外Raf筛选
通过提供ATP、MEK底物，并测定磷酸部分向MEK残基的转移可测定Raf丝氨酸/苏氨酸激酶的各种同种型的活性。通过从被人Raf重组杆状病毒表达载体感染的sf9昆虫细胞进行纯化，得到Raf重组同种型体。重组的激酶失活MEK在大肠杆菌(E.coli)中表达，纯化后用生物素标记。对于各测定，将试验化合物连续在DMSO中稀释，然后在反应缓冲液及ATP(1μM)中与Raf(0.50nM)和激酶失活生物素-MEK(50nM)混合。在室温下，反应物继续培育2小时，并通过加入0.5M EDTA停止。将停止的反应混合物转移到neutradavin涂布(neutradavin-coated)的板(Pierce)，并培育1小时。使用兔抗-p-MEK(Cell Signaling)作为第一抗体以及铕标记的抗-兔作为第二抗体，通过DELFIA时间-分辨荧光系统(Wallac)测量磷酸化产物。时间分辨荧光在Wallac 1232 DELFIA荧光计上读出。使用XL拟合数据分析软件通过非线性回归计算各化合物50％抑制(IC50)的浓度。
使用实施例94或95的步骤，实施例1-93的化合物显示具有Raf激酶抑制活性(IC50小于5μM)。
虽然已经说明了本发明较佳的实施方式，但是可以理解，在不背离本发明精神和范围的条件下可以作出各种改变。

Claims (93)

1.式(I)的化合物：
Figure A2004800305490002C1
式中，X1和X2独立选自N或CH，前提是X1和X2中至少一个是N；
Y是O、S、CH2、NR5、-N(R5)C(＝O)-或-C(＝O)N(R5)-；
Z是 NR6R7、NR5(C＝O)R8、NR5(C＝S)R8或NR5-AA，其中AA是取代或未取代的氨基酸，虚线代表单键或双键；
A1是取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基-杂芳基、环烷基烷基、环烷基芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基或杂芳基芳基烷基；
A2是取代或未取代的芳基或杂芳基；
R1是O或H，R2是NR6R7或羟基；或R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中虚线代表单键或双键；
R3和R3′独立选自氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、羟基或者取代或未取代的烷基；
R5是氢、-C(＝O)(R5a)-或者取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基，其中R5a是取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；
R6和R7独立选自氢以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或R6和R7一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；和
R8是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基氨基、二环烷基氨基、环烷氧基烷基、环烷基氨基烷基、二环烷基氨基烷基、(烷基)(环烷基)氨基烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷基氨基、二杂环烷基氨基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基氨基烷基、(烷基)(杂环烷基)氨基烷基、二杂环烷基氨基烷基、芳基、芳氧基、芳基氨基、联芳基氨基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、联芳基氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、(烷基)(杂芳基)氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基氨基烷基、二杂芳基氨基烷基、(芳基)(杂芳基)氨基烷基，或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中X1是N。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中X2是N。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中X1和X2都是N。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中Y是O。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中A1选自取代或未取代的苯基、苯基烷基、吡啶基、嘧啶基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、安息香烷基酯、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、茚基、2，3-二氢茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、吗啉基、N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、二环[2.2.1]庚-2-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异唑基、吲唑基、金刚烷基、二环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二甲酰亚氨基、萘基、萘烷基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、呋喃基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮杂-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基和1，4′-二哌啶-1′-基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中A1是取代或未取代的苯基。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，其中A1是选自以下的取代的苯基：取代或未取代的羟基苯基、羟基烷基苯基、烷基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、烷氧基烷基苯基、卤苯基、二卤苯基、卤烷基苯基、卤烷氧基苯基、烷基卤苯基、烷氧基卤苯基、烷硫基苯基、氨基苯基、硝基苯基、乙酰苯基、氨磺酰苯基、联苯基、烷氧基联苯基、环己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、吗啉基苯基、杂环羰基苯基、杂环苯基、杂环烷基苯基、呋喃基苯基、(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基、嘧啶-5-基苯基和喹啉烷基苯基。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，其中A1是选自以下的取代的苯基：氯苯基、氟苯基、溴苯基、碘苯基、二氯苯基、二氟苯基、二溴苯基、氟氯苯基、溴氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、烷基溴苯基、三氟甲基-溴苯基、烷基氯苯基、三氟甲基氯苯基、烷基氟苯基和三氟甲基氟苯基。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中A2是取代或未取代的吡啶基。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1是O。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R2是NR6R7，
R6是氢，R7选自氢以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中Z是
Figure A2004800305490004C3
R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R3是低级烷氧基。
15.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，其中R3是甲氧基。
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R4是氢。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R4是低级烷基。
18.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，其中R4是甲基。
19.如权利要求1所述的具有式(V)的化合物：
Figure A2004800305490004C4
或其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
20.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中Z是
Figure A2004800305490004C5
R1是O，R2是NR6R7，R6是H，R7是甲基。
21.式(II)的化合物：
式中，X1是N或CH；
Y是O、S、CH2、NR5、-N(R5)C(＝O)-或-C(＝O)N(R5)-；
Z是
Figure A2004800305490005C2
NR6R7、NR5(C＝O)R8、NR5(C＝S)R8或NR5-AA，其中AA是取代或未取代的氨基酸，虚线代表单键或双键；
A1是取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、环烷基芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基或杂芳基芳基烷基；
A2是取代或未取代的芳基或杂芳基；
R1是O或H，R2是NR6R7或羟基；或R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中，虚线代表单键或双键；
R3和R3′独立选自氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、羟基或者取代或未取代的烷基；
R5是氢、-C(＝O)(R5a)-或者取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基，其中R5a是取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；
R6和R7独立选自氢以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或R6和R7一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；和
R8是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基氨基、二环烷基氨基、环烷氧基烷基、环烷基氨基烷基、二环烷基氨基烷基、(烷基)(环烷基)氨基烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷基氨基、二杂环烷基氨基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基氨基烷基、(烷基)(杂环烷基)氨基烷基、二杂环烷基氨基烷基、芳基、芳氧基、芳基氨基、联芳基氨基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、联芳基氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、(烷基)(杂芳基)氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基氨基烷基、二杂芳基氨基烷基、(芳基)(杂芳基)氨基烷基，或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
22.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，其中X1是CH。
23.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，其中R4是氢。
24.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，其中R4是甲基。
25.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，其中A1选自取代或未取代的苯基、苯基烷基、吡啶基、嘧啶基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、安息香烷基酯、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、茚基、2，3-二氢茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、吗啉基、N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、二环[2.2.1]庚-2-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异唑基、吲唑基、金刚烷基、二环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二甲酰亚氨基、萘基、萘烷基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、呋喃基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮杂-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基和1，4′-二哌啶-1′-基。
26.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，其中A1是取代或未取代的苯基。
27.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，其中A1是选自以下的取代的苯基：取代或未取代的羟基苯基、羟基烷基苯基、烷基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、烷氧基烷基苯基、卤苯基、二卤苯基、卤烷基苯基、卤烷氧基苯基、烷基卤苯基、烷氧基卤苯基、烷硫基苯基、氨基苯基、硝基苯基、乙酰苯基、氨磺酰苯基、联苯基、烷氧基联苯基、环己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、吗啉基苯基、杂环羰基苯基、杂环苯基、杂环烷基苯基、呋喃基苯基、(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基、嘧啶-5-基苯基和喹啉烷基苯基。
28.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，其中A1是选自以下的取代的苯基：氯苯基、氟苯基、溴苯基、碘苯基、二氯苯基、二氟苯基、二溴苯基、氟氯苯基、溴氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、烷基溴苯基、三氟甲基溴苯基、烷基氯苯基、三氟甲基氯苯基、烷基氟苯基和三氟甲基氟苯基。
29.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，其中A2是取代或未取代的吡啶基。
30.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1是O，虚线代表单键或双键。
31.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，其中Z是
Figure A2004800305490007C2
R2是NR6R7，R6是氢，R7选自氢以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基。
32.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基。
33.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，其中R3是低级烷氧基。
34.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，其中R3是甲氧基。
35.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，其中R4是氢。
36.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，其中R4是低级烷基。
37.如权利要求36所述的化合物，其特征在于，其中R4是甲基。
38.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1是O，R2是NR6R7，R6是H，R7是甲基。
39.如权利要求21所述的具有式(VI)的化合物：
或其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
40.式(III)的化合物：
Figure A2004800305490007C6
式中，X2是N或CH；
Y是O、S、CH2、NR5、-N(R5)C(＝O)-或-C(＝O)N(R5)-；
Z是
Figure A2004800305490008C1
NR6R7、NR5(C＝O)R8、NR5(C＝S)R8或NR5-AA，其中AA是取代或未取代的氨基酸，虚线代表单键或双键；
A1是取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、环烷基芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基或杂芳基芳基烷基；
A2是取代或未取代的芳基或杂芳基；
R1是O或H，R2是NR6R7或羟基；或R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中，虚线代表单键或双键；
R3和R3′独立选自氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、羟基或者取代或未取代的烷基；
R5是氢、-C(＝O)(R5a)-或者取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基，其中R5a是取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；
R6和R7独立选自氢以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或R6和R7一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；和
R8是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基氨基、二环烷基氨基、环烷氧基烷基、环烷基氨基烷基、二环烷基氨基烷基、(烷基)(环烷基)氨基烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷基氨基、二杂环烷基氨基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基氨基烷基、(烷基)(杂环烷基)氨基烷基、二杂环烷基氨基烷基、芳基、芳氧基、芳基氨基、联芳基氨基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、联芳基氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、(烷基)(杂芳基)氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基氨基烷基、二杂芳基氨基烷基、(芳基)(杂芳基)氨基烷基，或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
41.如权利要求40所述的化合物，其特征在于，其中X2是CH。
42.如权利要求40所述的化合物，其特征在于，其中R4是氢。
43.如权利要求40所述的化合物，其特征在于，其中R4是甲基。
44.如权利要求40所述的化合物，其特征在于，其中A1选自取代或未取代的苯基、苯基烷基、吡啶基、嘧啶基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、安息香烷基酯、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、茚基、2，3-二氢茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、吗啉基、N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、二环[2.2.1]庚-2-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异唑基、吲唑基、金刚烷基、二环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二甲酰亚氨基、萘基、萘烷基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、呋喃基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮杂-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基和1，4′-二哌啶-1′-基。
45.如权利要求44所述的化合物，其特征在于，其中A1是取代或未取代的苯基。
46.如权利要求44所述的化合物，其特征在于，其中A1是选自以下的取代的苯基：取代或未取代的羟基苯基、羟基烷基苯基、烷基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、烷氧基烷基苯基、卤苯基、二卤苯基、卤烷基苯基、卤烷氧基苯基、烷基卤苯基、烷氧基卤苯基、烷硫基苯基、氨基苯基、硝基苯基、乙酰苯基、氨磺酰苯基、联苯基、烷氧基联苯基、环己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、吗啉基苯基、杂环羰基苯基、杂环苯基、杂环烷基苯基、呋喃基苯基、(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基、嘧啶-5-基苯基和喹啉烷基苯基。
47.如权利要求44所述的化合物，其特征在于，其中A1是选自以下的取代的苯基：氯苯基、氟苯基、溴苯基、碘苯基、二氯苯基、二氟苯基、二溴苯基、氟氯苯基、溴氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、烷基溴苯基、三氟甲基溴苯基、烷基氯苯基、三氟甲基氯苯基、烷基氟苯基和三氟甲基氟苯基。
48.如权利要求40所述的化合物，其特征在于，其中A2是取代或未取代的吡啶基。
49.如权利要求40所述的化合物，其特征在于，其中Z是
Figure A2004800305490009C1
R1是O，虚线代表单键或双键。
50.如权利要求40所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R2是NR6R7，
R6是氢，R7选自氢以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基。
51.如权利要求40所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基。
52.如权利要求40所述的化合物，其特征在于，其中R3是低级烷氧基。
53.如权利要求52所述的化合物，其特征在于，其中R3是甲氧基。
54.如权利要求40所述的化合物，其特征在于，其中R4是氢。
55.如权利要求40所述的化合物，其特征在于，其中R4是低级烷基。
56.如权利要求55所述的化合物，其特征在于，其中R4是甲基。
57.如权利要求40所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R1是O，
R2是NR6R7，R6是H，R7是甲基。
58.如权利要求40所述的具有式(VII)的化合物：
或其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
59.式(IV)的化合物：
式中，Y是O、S、CH2、NHR5、-N(R5)C(＝O)-或-C(＝O)N(R5)-；
Z是 NR6R7、NR5(C＝O)R8、NR5(C＝S)R8或NR5-AA，其中AA是取代或未取代的氨基酸，虚线代表单键或双键；
A1是取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、环烷基芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基或杂芳基芳基烷基；
A2是取代或未取代的芳基或杂芳基；
R1是O或H，R2是NR6R7或羟基；或R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中，虚线代表单键或双键；
R3和R3′独立选自氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、羟基或者取代或未取代的烷基；
R5是氢、-C(＝O)(R5a)-或取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基，其中R5a是取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；
R6和R7独立选自氢以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或R6和R7一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；和
R8是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基氨基、二环烷基氨基、环烷氧基烷基、环烷基氨基烷基、二环烷基氨基烷基、(烷基)(环烷基)氨基烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷基氨基、二杂环烷基氨基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基氨基烷基、(烷基)(杂环烷基)氨基烷基、二杂环烷基氨基烷基、芳基、芳氧基、芳基氨基、联芳基氨基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、联芳基氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、(烷基)(杂芳基)氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基氨基烷基、二杂芳基氨基烷基、(芳基)(杂芳基)氨基烷基，或
其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
60.如权利要求59所述的化合物，其特征在于，其中R4是氢。
61.如权利要求59所述的化合物，其特征在于，其中R4是甲基。
62.如权利要求59所述的化合物，其特征在于，其中Y是O。
63.如权利要求59所述的化合物，其特征在于，其中A1选自取代或未取代的苯基、苯基烷基、吡啶基、嘧啶基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、安息香烷基酯、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、茚基、2，3-二氢茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、三氟苯基、(三氟甲基)苯硫基、吗啉基、N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、二环[2.2.1]庚-2-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异唑基、吲唑基、金刚烷基、二环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二甲酰亚氨基、萘基、萘烷基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、呋喃基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮杂-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基和1，4′-二哌啶-1′-基。
64.如权利要求63所述的化合物，其特征在于，其中A1是取代或未取代的苯基。
65.如权利要求63所述的化合物，其特征在于，其中A1是选自以下的取代的苯基：取代或未取代的羟基苯基、羟基烷基苯基、烷基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、烷氧基烷基苯基、卤苯基、二卤苯基、卤烷基苯基、卤烷氧基苯基、烷基卤苯基、烷氧基卤苯基、烷硫基苯基、氨基苯基、硝基苯基、乙酰苯基、氨磺酰苯基、联苯基、烷氧基联苯基、环己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、吗啉基苯基、杂环羰基苯基、杂环苯基、杂环烷基苯基、呋喃基苯基、(1，4′-二哌啶-1′-基羰基)苯基、嘧啶-5-基苯基和喹啉烷基苯基。
66.如权利要求63所述的化合物，其特征在于，其中A1是选自以下的取代的苯基：氯苯基、氟苯基、溴苯基、碘苯基、二氯苯基、二氟苯基、二溴苯基、氟氯苯基、溴氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、烷基溴苯基、三氟甲基溴苯基、烷基氯苯基、三氟甲基氯苯基、烷基氟苯基和三氟甲基氟苯基。
67.如权利要求59所述的化合物，其特征在于，其中A2是取代或未取代的吡啶基。
68.如权利要求59所述的化合物，其特征在于，其中Z是
Figure A2004800305490012C1
R1是O。
69.如权利要求59所述的化合物，其特征在于，其中Z是 R2是NR6R7，R6是氢，R7选自氢以及取代或未取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰胺烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基。
70.如权利要求59所述的化合物，其特征在于，其中Z是
Figure A2004800305490013C1
R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基。
71.如权利要求59所述的化合物，其特征在于，其中Z是
Figure A2004800305490013C2
R1是O，R2是NR6R7，R6是H，R7是甲基。
72.如权利要求59所述的化合物，其特征在于，其中R3是低级烷氧基。
73.如权利要求72所述的化合物，其特征在于，其中R3是甲氧基。
74.如权利要求59所述的化合物，其特征在于，其中R4是氢。
75.如权利要求59所述的化合物，其特征在于，其中R4是低级烷基。
76.如权利要求75所述的化合物，其特征在于，其中R4是甲基。
77.如权利要求59所述的具有式(VIII)的化合物：
Figure A2004800305490013C3
或其立体异构体、互变体、前药或药学上可接受的盐。
78.一种含有当与药学上可接受的载体一起给予时可有效抑制人或动物对象Raf活性的量的如权利要求1、21、30或59所述化合物的组合物。
79.如权利要求78所述的组合物，还含有至少一种治疗癌症的其它药物。
80.如权利要求79所述的组合物，其特征在于，其中所述至少一种治疗癌症的其它药物选自伊立替康、托泊替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸卡铂、顺铂、紫杉烷、特杂塞他滨、环磷酰胺、长春花碱、伊马替尼、蒽环类抗生素、利妥昔单抗、曲妥单抗、氮烯咪胺、阿地白介素、卡培他滨和易瑞沙(吉非替尼)。
81.一种抑制人或动物对象Raf激酶活性的方法，所述方法包括给予所述人或动物对象含有效抑制人或动物对象Raf激酶活性的量的如权利要求1、21、40或59所述化合物的组合物。
82.一种治疗人或动物对象癌症的方法，所述方法包括给予所述人或动物对象含有效抑制人或动物对象Raf激酶活性的量的如权利要求1、21、40或59所述化合物的组合物。
83.如权利要求82所述的方法，还包括给予所述人或动物对象至少一种治疗癌症的其它药物。
84.如权利要求82所述的方法，其特征在于，其中所述至少一种治疗癌症的其它药物选自伊立替康、托泊替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸 卡铂、顺铂、紫杉烷、特杂塞他滨、环磷酰胺、长春花碱、伊马替尼、蒽环类抗生素、利妥昔单抗、曲妥单抗、氮烯咪胺、阿地白介素、卡培他滨和易瑞沙(吉非替尼)。
85.一种治疗人或动物对象激素依赖性癌症的方法，所述方法包括给予所述人或动物对象含有效抑制人或动物对象Raf激酶活性的量的如权利要求1、21、40或59所述化合物的组合物。
86.如权利要求85所述的方法，其特征在于，其中所述激素依赖性癌症是乳腺癌或前列腺癌。
87.如权利要求85所述的方法，还包括给予所述人或动物对象至少一种治疗癌症的其它药物。
88.如权利要求87所述的方法，其特征在于，其中所述至少一种治疗癌症的其它药物选自伊立替康、托泊替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸卡铂、顺铂、紫杉烷、特杂塞他滨、环磷酰胺、长春花碱、伊马替尼、蒽环类抗生素、利妥昔单抗、曲妥单抗、氮烯咪胺、阿地白介素、卡培他滨和易瑞沙(吉非替尼)。
89.一种治疗人或动物对象血癌的方法，所述方法包括给予所述人或动物对象含有效抑制人或动物对象Raf激酶活性的量的如权利要求1、21、40或59所述化合物的组合物。
90.如权利要求89所述的方法，还包括给予所述人或动物对象至少一种治疗癌症的其它药物。
91.如权利要求90所述的方法，其特征在于，其中所述至少一种治疗癌症的其它药物选自伊立替康、托泊替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸卡铂、顺铂、紫杉烷、特杂塞他滨、环磷酰胺、长春花碱、伊马替尼、蒽环类抗生素、利妥昔单抗、曲妥单抗、氮烯咪胺、阿地白介素、卡培他滨和易瑞沙(吉非替尼)。
92.如权利要求1、21、40或59所述化合物在治疗癌症中的应用。
93.如权利要求1、21、40或59所述化合物在制造用于治疗癌症的药物中的应用。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103298792A (zh) * 2010-11-19 2013-09-11 利亘制药公司 杂环胺及其用途
CN104744446A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN103896922B (zh) * 2012-12-25 2017-05-03 上海科胜药物研发有限公司 新的舒尼替尼盐及其制备方法
CN107245056A (zh) * 2011-08-26 2017-10-13 润新生物公司 化学实体、组合物及方法
CN108794411A (zh) * 2011-09-14 2018-11-13 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
CN111072500A (zh) * 2019-11-15 2020-04-28 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种盐酸氨溴索的制备方法
CN113056272A (zh) * 2018-09-21 2021-06-29 光谱医药公司 新的喹唑啉egfr抑制剂

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
PT1626714E (pt) 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
TW200536851A (en) * 2004-01-23 2005-11-16 Amgen Inc Compounds and methods of use
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
US20060292537A1 (en) * 2005-06-27 2006-12-28 Arcturus Media, Inc. System and method for conducting multimedia karaoke sessions
RU2008127486A (ru) 2005-12-08 2010-01-20 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. (Us) Бициклические соединения с ингибиторной активностью в отношении киназы
US7989461B2 (en) * 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
EP2079724B1 (en) 2006-07-20 2010-05-26 Amgen Inc. Substituted pyridone compounds and methods of use
US20100216791A1 (en) * 2006-08-17 2010-08-26 Astrazeneca Pyridinylquinazolinamine derivatives and their use as b-raf inhibitors
TW200829566A (en) * 2006-12-08 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080198271A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-21 Malki Eli Self Operated Computerized Karaoke Recording Booth
MX2010003001A (es) 2007-09-27 2010-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de quinolina como antagonistas del receptor de la 5-hidroxitriptamina 5a.
GB0719644D0 (en) 2007-10-05 2007-11-14 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
AU2008313727A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Novartis Ag CSF-1R inhibitors for treatment of cancer and bone diseases
US20100311965A1 (en) 2007-12-28 2010-12-09 Carna Biosciences Inc. 2-aminoquinazoline derivative
GB0803018D0 (en) 2008-02-19 2008-03-26 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
AR072657A1 (es) * 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
US20110003809A1 (en) * 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
PE20091561A1 (es) * 2008-02-29 2009-10-30 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
CA2716949A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
HUE032873T2 (en) 2008-03-17 2017-11-28 Ambit Biosciences Corp 1- (3- (6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yloxy) phenyl) -3- (5- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) isoxazol-3-yl) urea as RAF kinase inhibitor for the treatment of cancer
MX2011007064A (es) 2008-12-29 2012-01-20 Fovea Pharmaceuticals Compuestos de quinazolina substituidos.
JP2012517971A (ja) 2009-02-13 2012-08-09 フォーヴィア・ファーマシューティカルズ キナーゼ阻害薬としての［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン類
WO2010144586A1 (en) * 2009-06-09 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Isoquinoline, quinoline, and quinazoline derivatives as inhibitors of hedgehog signaling
RU2567752C2 (ru) * 2009-06-12 2015-11-10 Абивакс Соединения, пригодные для лечения рака
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
KR101630283B1 (ko) * 2009-06-25 2016-06-14 한화테크윈 주식회사 영상 보안 시스템에서 부호화 장치
JP5696856B2 (ja) 2009-09-03 2015-04-08 バイオエナジェニックス Ｐａｓｋの阻害用複素環式化合物
US8553906B2 (en) * 2010-02-02 2013-10-08 Creative Technology Ltd Apparatus for enabling karaoke
AR081960A1 (es) 2010-06-22 2012-10-31 Fovea Pharmaceuticals Sa Compuestos heterociclicos, su preparacion y su aplicacion terapeutica
JP5980812B2 (ja) * 2011-01-05 2016-08-31 バイオエナジェニックス Ｐａｓｋの阻害のための複素環化合物
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
WO2013068755A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Cancer Research Technology Limited 5-(pyridin-2-yl-amino)-pyrazine-2-carbonitrile compounds and their therapeutic use
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2870837C (en) 2012-05-15 2022-05-10 Cancer Research Technology Limited 5-[[4-[[morpholin-2-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]amino]pyrazine-2-carbonitrile and therapeutic uses thereof
WO2014047648A1 (en) * 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
US10807983B2 (en) 2015-03-16 2020-10-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Imidazo-fused heterocycles and uses thereof
CN110191705A (zh) 2016-12-01 2019-08-30 亚尼塔公司 治疗癌症的方法
JP7341060B2 (ja) 2017-02-10 2023-09-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｍａｐｋ経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物
EP3732285A1 (en) 2017-12-28 2020-11-04 Tract Pharmaceuticals, Inc. Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
US20220112178A1 (en) * 2020-10-14 2022-04-14 Tosk, Inc. Small Molecule Modulators of RAS GTPase
US20220112205A1 (en) * 2020-10-14 2022-04-14 Tosk, Inc. Heteroaryl Modulators of RAS GTPase
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2739505A (en) * 1952-02-04 1956-03-27 Gillette Edwin Method and means for producing composite talking pictures
GB900779A (en) 1959-04-22 1962-07-11 Monsanto Chemicals Quinazolines
US3177218A (en) * 1962-01-17 1965-04-06 Monsanto Chemicals Methylene-bis(2-guanidino-4-methylquinazoline)
US4149190A (en) * 1977-10-17 1979-04-10 Xerox Corporation Automatic gain control for video amplifier
US4408221A (en) * 1981-09-22 1983-10-04 Mccoy Reginald F H Television chroma-key systems
DK190983A (da) * 1982-05-01 1983-11-02 Wellcome Found 2,4-diamino-5-(substituerede)pyrimidiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og mellemprodukter derfor
US5051817A (en) * 1988-11-18 1991-09-24 Rohm Co., Ltd. Superimposing system
JP3206619B2 (ja) * 1993-04-23 2001-09-10 ヤマハ株式会社 カラオケ装置
JP3542821B2 (ja) * 1994-03-31 2004-07-14 ヤマハ株式会社 映像合成システムに特徴を有するカラオケ装置
US5541666A (en) * 1994-07-06 1996-07-30 General Instrument Method and apparatus for overlaying digitally generated graphics over an analog video signal
JP3662969B2 (ja) * 1995-03-06 2005-06-22 富士通株式会社 カラオケシステム
CN1110969C (zh) * 1995-04-21 2003-06-04 索尼公司 图像信号的相位同步方法、电路及合成装置
US6400374B2 (en) * 1996-09-18 2002-06-04 Eyematic Interfaces, Inc. Video superposition system and method
JP2957977B2 (ja) * 1997-10-30 1999-10-06 三洋電機株式会社 ビデオカメラ
US6514083B1 (en) * 1998-01-07 2003-02-04 Electric Planet, Inc. Method and apparatus for providing interactive karaoke entertainment
WO1999048492A1 (fr) 1998-03-26 1999-09-30 Japan Tobacco Inc. Derives d'amide et antagonistes de nociceptine
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20020072047A1 (en) * 1999-12-13 2002-06-13 Michelson Daniel R. System and method for generating composite video images for karaoke applications
WO2001044246A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Chiron Corporation Bicyclic inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US6978051B2 (en) * 2000-03-06 2005-12-20 Sony Corporation System and method for capturing adjacent images by utilizing a panorama mode
CN1383543A (zh) * 2000-06-20 2002-12-04 皇家菲利浦电子有限公司 一种卡拉ok系统
EP1337513A1 (en) 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB 4-substituted quinolines as antitumor agents
JP4366936B2 (ja) * 2001-04-20 2009-11-18 バイエル コーポレイション キノリル、イソキノリルまたはピリジル尿素を使用するｒａｆキナーゼの阻害
US7035915B1 (en) * 2001-09-05 2006-04-25 Cisco Technology, Inc. Method and apparatus for IP address assignment
AU2002327627B2 (en) 2001-09-14 2006-09-14 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
MXPA05011103A (es) * 2003-04-16 2005-12-12 Hoffmann La Roche Compuestos de quinazolina.
US20070047834A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-01 International Business Machines Corporation Method and apparatus for visual background subtraction with one or more preprocessing modules
US7570881B2 (en) * 2006-02-21 2009-08-04 Nokia Corporation Color balanced camera with a flash light unit

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103298792A (zh) * 2010-11-19 2013-09-11 利亘制药公司 杂环胺及其用途
CN107245056A (zh) * 2011-08-26 2017-10-13 润新生物公司 化学实体、组合物及方法
CN108794411A (zh) * 2011-09-14 2018-11-13 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
CN108794411B (zh) * 2011-09-14 2022-06-07 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
CN103896922B (zh) * 2012-12-25 2017-05-03 上海科胜药物研发有限公司 新的舒尼替尼盐及其制备方法
CN104744446A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN113056272A (zh) * 2018-09-21 2021-06-29 光谱医药公司 新的喹唑啉egfr抑制剂
CN111072500A (zh) * 2019-11-15 2020-04-28 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种盐酸氨溴索的制备方法
CN111072500B (zh) * 2019-11-15 2022-12-06 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种盐酸氨溴索的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1680122A1 (en) 2006-07-19
US20090317359A1 (en) 2009-12-24
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WO2005037285A1 (en) 2005-04-28

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