PT1626714E - Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr - Google Patents

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PT1626714E
PT1626714E PT04776037T PT04776037T PT1626714E PT 1626714 E PT1626714 E PT 1626714E PT 04776037 T PT04776037 T PT 04776037T PT 04776037 T PT04776037 T PT 04776037T PT 1626714 E PT1626714 E PT 1626714E
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PT
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phenyl
trifluoromethyl
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PT04776037T
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Mark Lynch
William J Scott
Scott Wilhelm
Jacques Dumas
Gaetan Ladouceur
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Bayer Pharmaceuticals Corp
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    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57438—Specifically defined cancers of liver, pancreas or kidney
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/204—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with nitrogen-containing functional groups, e.g. aminoxides, nitriles, guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus

Description

DESCRIÇÃO "DIARILUREIAS PARA DOENÇAS MEDIADAS POR PDGFR"
Este pedido reivindica o beneficio do Pedido Provisório U.S. N°. 60/556062, apresentado a 25 de Março de 2004, 60/520399, apresentado a 17 de Novembro de 2003 e 60/471735, apresentado a 20 de Maio de 2003, cada um dos quais estão, deste modo, incorporados por referência na sua totalidade.
Antecedentes da Invenção
Um dos principais reguladores da formação de estroma é o factor de crescimento derivado de plaquetas, também denominado PDGF. O PDGF foi originalmente identificado como o produto do oncogene v-sis do vírus de sarcoma de símio (Heldin, C.H., et al., J Cell Sei Suppl, 1985, 3, 65-76). Este factor de crescimento é constituído por duas cadeias peptídicas referidas como cadeias A ou B que partilham 60% de homologia na sua sequência de aminoácidos primária. As cadeias estão ligadas entre si por ligações persulfureto para formar a proteína madura com 30 kDa composta por homo ou heterodímeros AA, BB ou AB. O PDGF encontra-se em elevados níveis nas plaquetas e é expresso por células endoteliais e células do músculo liso vascular. O PDGF liga-se com elevada afinidade ao receptor PDGF, um receptor transmembranar de cinase de tirosina com 124 kDa e 1106 aminoácidos (Heldin, C.H., A. Ostman e L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998. 1378(1), 79-113). O PDGFR encontra-se como cadeias de homo ou heterodímeros com 30% de homologia no total na sua sequência de aminoácidos e 64% de homologia entre os seus domínios cinase (Heldin, C.H., et al., Embo J, 1988, 7(5), 1387-93). O PDGFR é um membro de uma família de receptor de cinase de tirosina com domínios cinase divididos que incluem VEGFR2 (KDR), c-Kit e FLT3. O receptor PDGF é expresso principalmente em fibroblastos, células de músculo liso e pericitos e, em 1 menor extensão, em neurónios, células mesangiais dos rins, células de Leydig e Schwann do sistema nervoso central. Após ligação ao receptor, o PDGF induz a dimerização do receptor e sofre auto e trans-fosforilação dos resíduos de tirosina, o que aumenta a actividade cinase dos receptores e promove o recrutamento de efectores a jusante através da activação dos domínios de ligação da proteína SH2. Várias moléculas de sinalização formam complexos com o PDGFR activado, incluindo ΡΙ-3-cinase, fosfolipase C-gama, src e GAP (proteína de activação GTPase para p21-ras) (Soskic, V., et al. Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64). Através da activação da ΡΙ-3-cinase, o PDGF activa a via de sinalização Rho, induzindo a motilidade e migração celular e através da activação da GAP, induzindo mitogénese através da activação de p21-ras e da via de sinalização MAPK.
Nos adultos, a principal função do PDGF é facilitar e aumentar a velocidade de cicatrização de feridas e manter a homeostase nos vasos sanguíneos (Baker, E.A. e D.J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8(5), 392-8; Yu, J., A. Moon e H.R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001. 282(3), 697-700). O PDGF existe em elevadas concentrações nas plaquetas e é um potente quimio-atractor de fibroblastos, células do músculo liso, neutrófilos e macrófagos. Para além do seu papel na cicatrização de feridas, o PDGF ajuda a manter a homeostase vascular. Durante o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos, o PDGF recruta pericitos e células de músculo liso que são necessárias para a integridade estrutural dos vasos. Pensa-se que o PDGF desempenha uma função semelhante durante a neovascularização tumoral. Como parte da sua função na angiogénese, o PDGF controla a pressão do fluido intersticial, regulando a permeabilidade dos vasos através da sua regulação da interacção entre as células de tecido conjuntivo e a matriz extracelular. 2 A família de ligandos do PDGF é um conjunto de ligandos homo e heterodiméricos ligados através de uma ponte persulfureto que pode existir em três formas, AA, AB e BB. 0 PDGF é um mitogénio e factor quimiotáctico potente para várias células mesenquimais, tais como fibroblastos, células do músculo liso vascular, células mesangiais glomerulares e células gliais do cérebro. 0 PDGF tem sido implicado em vários estados patológicos, incluindo cancro, aterosclerose, restenose, cirrose hepática, fibrose pulmonar e glomerulonefrite. 0 PDGF exerce a sua actividade biológica por ligação ao receptor PDGF (PDGFR), induzindo a dimerização do receptor. 0 PDGF-AA induz apenas dímeros do receptor α/α, o PDGF-AB induz dímeros do receptor α/α e α/β e o PDGF-BB induz todas as três combinações de dímeros no receptor. Uma vez como dímero, o PDGFR sofre trans-fosforilação numa tirosina, activando-o para interacções intracelulares de sinalização essenciais que medeiam alterações na expressão genética, migração e proliferação celular.
Após lesão vascular, é iniciado o processo de reparação restenótico e ao fim de alguns dias as células do músculo liso vascular (vSMC) danificadas e a morrer libertam factores de crescimento, tais como bFGF, induzindo proliferação medial de vSMC ao longo dos próximos 3-5 dias. As vSMC migram para a neoíntima, onde, aproximadamente, metade entra no ciclo de proliferação celular na íntima e a outra metade não se divide. 0 PDGF-BB pode ser um factor quimiotáctico central envolvido na cicatrização de feridas após trauma vascular, porque é tanto mitogénico para vSCM em cultura através da activação de receptores PDGF como quimiotáctico através da activação de PDGFRp. 0 PDGF-BB actua in vivo, predominantemente, como um factor quimiotáctico sobre as vSMC. Verificou-se que a injecção de PDGF-BB aumenta a migração de vSMC em mais de 10 vezes, mas a proliferação em apenas 2 vezes (A. Jawein et al. J. Clin. Invest. 1992, 89, 507). Além disso, verificou-se que 3 anticorpos anti-PDGF bloqueiam a migração de vSMC, mas não a sua proliferação (G.A.A. Ferns Science 1991, 253, 1129). 0 inibidor do PDGFR RPR101511A preveniu a restenose definida após angioplastia (G. Bilder et al. Circulation 1999, 99, 3292). De um modo semelhante, o inibidor do PDGFR CT52923 demonstrou inibir a formação de neointima após lesão na artéria carótida no rato, em estudos in vivo (J.-C. Yu et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 2001, 298, 1172). A transdução de sinal através do PDGFR tem sido associada com a migração e proliferação de células de músculo liso vascular (vSMC), conduzindo a vasculopatia do aloenxerto e, em último caso, à rejeição do enxerto. Verificou-se que o inibidor do PDGFR AG-1295 reduz a formação de neointima na vasculopatia de aloenxerto aórtico, num modelo em rato de formação de neointima (M. Karck et al. Transplantation 2002, 74, 1335) .
Apesar das evidências biológicas de que os inibidores do PDGFR, conhecidos na técnica, apresentam potencial para serem utilizados em medicina, permanece uma necessidade para novos inibidores deste receptor de cinase de tirosina.
As diarilureias são uma classe de inibidores da cinase de serina-treonina, bem como inibidores da cinase de tirosina, bem conhecidos na técnica. As seguintes publicações ilustram a sua utilidade como um ingrediente activo em composições farmacêuticas para o tratamento de cancro, distúrbios de angiogénese e distúrbios inflamatórios:
Redman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 9-12.
Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775- 2778.
Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047- 2050. 4
Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2051- 2054.
Ranges et al., Book of Abstracts, 220th ACS National Meeting, Washington, DC, EUA, MEDI 149.
Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559- 1562.
Lowinger et al., Clin. Câncer Res. 2000, 6(supl.), 335.
Lyons et al., Endocr.-Relat. Câncer 2001, 8, 219-225.
Riedl et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, Nova
Orleans, LA, EUA, abstract 4956.
Khire et al., Book of Abstracts, 93rd AACR Meeting, São
Francisco, CA, EUA, abstract 4211.
Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110
Regan et al., J Med Chem. 2002, 45, 2994-3008.
Pargellis et al., Nature Struct. Biol 2002, 9 (4), 268 — 272. Cárter et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, Nova Orleans, LA, EUA, abstract 4954.
Vincent et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting,
Orlando, FL, EUA, abstract 1900.
Hilger et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting,
Orlando, FL, EUA, abstract 1916.
Moore et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting,
Orlando, FL, EUA, abstract 1816. 5
Strumberg et al, Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, EUA, abstract 121.
Madwed JB: Book of Abstracts, Protein Kinases. Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, EUA, Março de 2002.
Roberts et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, EUA, abstract 473. Tolcher et al, Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, EUA, abstract 334.
Karp et al., Book of Abstracts, 38th AACR Meeting, São Francisco, CA, EUA, abstract 2753.
Descrição da Invenção A presente invenção proporciona a utilização de compostos específicos para a preparação de um medicamento para tratar, melhorar, prevenir, modular, etc., estados e doenças em humanos e outros mamíferos que estão associados com e/ou mediados por vias de transdução de sinal, compreendendo o receptor do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF). Os métodos da presente invenção proporcionam, especialmente, a modulação de doenças e estados associados e/ou mediados por PDGFR-beta.
Em particular, a presente invenção proporciona dispositivos (e.g, stents e outros materiais em contacto com sangue e/ou células), composições e para o tratamento, melhoria, prevenção ou modulação de restenose após cirurgia angioplástica ou outros processos invasivos que afectam o sistema vascular e rejeição de enxerto após transplante de um tecido dador num receptor. A utilização pode compreender, e.g., a utilização de um composto arilureia, como descrito abaixo, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e os seus 6 pró-fármacos.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar quaisquer estados ou doenças mediadas pelo PDGFR-beta, incluindo qualquer consequência indesejada e/ou prejudicial de um processo invasivo efectuado no corpo, especialmente, no sistema vascular, incluindo mas não limitado a, anqioplastia, aterectomia, enxerto arterial, colocação de stent na parede do vaso sanguíneo e endarterectomia. Os compostos podem ser aplicados directamente na área afectada (e. g., em combinação com um material ou veiculo concebido para libertar o composto) ou num dispositivo ou material que é introduzido no local alvo.
Os compostos arilureia utilizados de acordo com a presente invenção, compreendem compostos de Fórmula I, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus pró-fármacos e quaisquer dos seus derivados activos que são aqui colectivamente referidos como os "compostos da invenção" e semelhantes. A Fórmula I é como se segue: A-NH-C(0)-NH-B-L-M-Q (I) em que A é fenilo, opcionalmente substituído com 1-3 substituintes seleccionados, independentemente, do grupo consistindo de alquiloCi-Cs, haloalquiloCi-C5, até per-haloalquilo, alcoxiloCi-C5, halogéneo, ciano e nitro;
Alternativamente, A é um grupo de fórmula:
7 opcionalmente substituído com 1-6 substituintes selec-cionados de alquiloCi-C5 e halogéneo; B é fenileno ou naftileno, opcionalmente substituído com 1-3 substituintes seleccionados, independentemente, do grupo consistindo de alquiloCi-C5, haloalquiloCi-C5, até per-haloalquilo, alcoxiloCi-Cs, halogéneo, ciano e nitro; L é um ligando seleccionado de -0- ou -S-; M é um anel piridina, opcionalmente substituído alquiloCi-C5, haloalquiloCi-C5 até per-haloalquilo, alcoxiloCi-Cs, halogéneo e hidroxilo; e Q é ciano, -C(0)-Ri ou -C(0)-NRiR2, onde Ri e R2 são seleccionados independentemente de H ou alquilo inferior.
Os grupos alquiloCi-Cs adequados incluem metilo, etilo, propilo, butilo e pentilo, bem como isómeros ramificados, tais como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etc. 0 termo "alcoxiloCi-C5" significa um grupo alcoxilo de cadeia linear ou ramificada com átomos de carbono saturados que podem ser lineares ou ramificados, com ramificação simples ou múltipla e incluem grupos como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo e semelhantes. Também incluem grupos halogenados, tais como 2,2-dicloroetoxilo, trifluorometoxilo e semelhantes.
Os halogéneos adequados incluem F, Cl, Br e/ou I, de uma a per-substituição (i. e., todos os átomos de H num grupo substituídos por um átomo de halogéneo) sendo possível onde um grupo alquilo é substituído por halogéneo, sendo também possível a substituição mista de tipos de átomo de halogéneo numa dada porção. Os halogéneos preferidos são Cl, Br e F. 0 termo "halogenoalquiloCi-C5 até per-haloalquilo" inclui grupos alquilo com um ou mais hidrogénios de alquilo substituídos por halogéneo e grupos alquilo com todos os hidrogénios de alquilo substituídos por halogéneo. Exemplos incluem clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluo-rometilo, difluorometilo, trifluorometilo e semelhantes.
Quando qualquer porção é "substituída", pode apresentar até ao número mais elevado de substituintes adequados e cada substituinte pode estar em qualquer posição disponível na porção e pode estar ligado através de qualquer átomo disponível no substituinte. "Qualquer posição disponível" significa qualquer posição na porção que está quimicamente acessível, através de meios conhecidos na técnica ou aqui ensinados, e que não criam uma molécula excessivamente instável. Quando existem dois ou mais substituintes em qualquer porção, cada substituinte é definido independentemente de qualquer outro substituinte e pode, consequentemente, ser igual ou diferente. 0 termo "opcionalmente substituído" significa que a porção assim modificada pode ser substituída ou não substituída com o(s) substituinte(s) identificado(s).
Entende-se que uma vez que M é piridina, o termo "hidroxilo", como um substituinte opcional de piridina, inclui 2-, 3- e 4-hidroxipiridina, mas também inclui as estruturas referidas na técnica como 1-oxopiridina, 1-hidroxipiridina e N-óxido de piridina.
Onde a forma plural da palavra compostos, sais e semelhantes, é aqui utilizada, esta é considerada como indicando também um composto individual, sal ou semelhante.
Os compostos da invenção de particular interesse incluem os de Fórmula I, em que B é fenileno, opcionalmente substituído com halogéneo.
Os compostos da invenção de particular interesse incluem também os de Fórmula I, em que L é -0-.
Os compostos da invenção de particular interesse incluem também os de Fórmula I, em que A é fenilo, substituído com 1-3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de 9 alquiloCi-Cs, haloalquiloCi-Cs, até per-haloalquilo, alcoxi-I0C1-C5 e halogéneo, ou A é um grupo de fórmula:
opcionalmente substituído com 1-6 átomos de halogéneo.
Os compostos da invenção de particular interesse incluem também os de Fórmula I, em que: A é 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-fluoro-3-trifluo- rometilfenilo, 4-bromo-3-trifluorometilfenilo ou 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-6-ilo; B é fenileno, clorofenileno ou fluorofenileno; L é -0-; M é piridina ou 1-hidroxipiridina; e Q é ciano, C(0)-NH2 ou C(0)-NHMe.
Os compostos da invenção de particular interesse incluem também os seleccionados de: N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-metilcar-bamoil)-4-piridiloxi)fenil)ureia, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-metilcar-bamoil)-4-piridiloxi)fenil)ureia, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-metilcar-bamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)ureia, N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)ureia, 10 N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(l-hidroxiy-2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)ureia, N- (4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(l-hidroxi-2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)ureia, N- (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-metil-carbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)ureia, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-metil-carbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)ureia, N- (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metil-carbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)ureia, N- (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-metilcar-bamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)ureia, N-(6-(2,2,4, 4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-Ν'- (4-(2-ciano-4-piridiloxi)fenil)ureia e N-(6-(2,2,4, 4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-Ν'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)ureia.
Os compostos da presente invenção podem existir em diferentes formas isoméricas geométricas. Todas estas configurações (incluindo enantiómeros e diasterómeros) estão incluídas dentro do âmbito da presente invenção. Vários dos compostos de Fórmula I possuem centros assimétricos, dependendo da localização e natureza dos vários substituintes. Estes compostos podem, assim, existir em formas racémicas e opticamente activas, bem como na forma de suas misturas racémicas ou não racémicas e na forma de diasterómeros e misturas diasteroméricas. Os átomos de carbono assimétricos 11 podem estar presentes na configuração (R) ou (S) ou configuração (R,S) . Em certos exemplos, a assimetria pode também estar presente devido à rotação limitada em torno de uma dada ligação, por exemplo, a ligação central adjacente a dois anéis aromáticos substituídos dos compostos especificados. Todos estes compostos, incluindo isómeros eis, isómeros trans, misturas diasteroméricas, racematos, misturas não racémicas de enantiómeros, enantiómeros puros e substancialmente puros são considerados como estando dentro do âmbito dos compostos desta invenção e são referidos colectivamente quando é feita referência aos compostos desta invenção. Assim, os métodos da presente invenção englobam a utilização de qualquer forma racémica ou opticamente activa isolada dos compostos descritos na Fórmula I que apresentam actividade inibidora do PDGFR.
Os métodos de separação de misturas enatioméricas e diasteroméricas são bem conhecidos pelos especialistas na técnica. Os isómeros ópticos podem ser obtidos por resolução das misturas racémicas, de acordo com processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diasteroméricos, utilizando um ácido ou base opticamente activo. Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, diben-zoiltartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfónico. As misturas de diasteroisómeros podem ser separadas nos seus diasterómeros individuais com base nas suas diferenças físico-químicas, através de métodos conhecidos pelos especialistas na técnica, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fraccionada. As bases ou ácidos opticamente activos são libertados dos sais diasteroméricos separados.
Outro processo para a separação de isómeros ópticos envolve a utilização de uma coluna de cromatografia quiral (e.g., colunas de HPLC quirais) escolhidas de um modo óptimo para maximizar a separação dos enantiómeros. As colunas de HPLC quirais adequadas são produzidas por Diacel, e.g., 12
Chiracel OD e Chiracel OJ. Os compostos opticamente activos de Fórmula (I) podem, igualmente, ser obtidos por utilização de materiais de partida opticamente activos. A presente invenção engloba quaisquer isómeros separados, isolados, puros ou parcialmente purificados ou misturas racémicas dos compostos de fórmula I que apresentam actividade inibidora do PDGFR e/ou um eficácia na modulação de qualquer uma das doenças e/ou patologias aqui mencionadas. Entende-se que o termo estereoisómero engloba diasteroisómeros, enantiómeros, isómeros geométricos, etc.
Estão também incluídos dentro do âmbito da presente invenção os compostos preferidos que são aqueles com a configuração absoluta do composto de Fórmula I que produz a actividade biológica mais desejável. A purificação dos referidos isómeros e a separação das referidas misturas isoméricas podem ser alcançados através de técnicas convencionais conhecidas na técnica . A frase "enantiómeros substancialmente puros" significa que não está presente mais do que cerca de 5% em p/p do enantiómero ' oposto correspondente.
Estão também dentro do âmbito da invenção os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos, bem como os pró-fármacos normalmente utilizados destes compostos. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável", refere-se a um sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico, relativamente não tóxico, de um composto da presente invenção. Por exemplo, ver S.M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sei. 1977, 66, 1-19.
Os sais adequados são, especialmente, os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (I) ou tais como, por exemplo, sais de adição de ácido orgânico ou inorgânico de compostos de fórmula (I) . Os sais de adição de ácido adequados incluem acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, 13 cinamato, ciclopen- canforsulfonato, citrato, canforato, tanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, gluco-heptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2- hidroxietanossulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nico-tinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato.
Os ácidos inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, ácidos de halogéneo (tais como ácido clorídrico e ácido bromídrico), ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos ou sulfâmicos, com exemplos incluindo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido trifluoroacético, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2- ou 3-hidroxibutírico, ácido γ-aminobutírico (GABA), ácido glucónico, ácido glucosemonocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido fenilacético e ácido mandélico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos (tais como ácido glutâmico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetitaminoacético, N-acetilasparagina ou N-acetilcisteína), ácido pirúvico, ácido acetoacético, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 1-naftalenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, fosfo-serina e ácido 2- ou 3-glicerofosfórico.
Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais ácidos de bases inorgânicas, tais como sais contendo catiões alcalinos (e. g., Li+, Na+ ou K+) , catiões alcalino- terrosos (e.g., Mg+2, Ca+2 ou Ba+2) , o catião amónio, bem como 14 sais ácidos de bases orgânicos, incluindo amónio substituído por alifático e aromático e catiões de amónio quaternários, tais como os formados a partir da protonação ou per-alquilação de trietilamina, n,n-dietilamina, n,n-diciclo-hexilamina, lisina, piridina, N, N-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,4-diazabiclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno (DBN) e 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) .
Os sais de base incluem sais de metais alcalinos, tais como sais de potássio e sódio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio e magnésio e sais de amónio com bases orgânicas, tais como diciclo-hexilamina e N-metil-D--glucamina. Adicionalmente, grupos contendo azoto básico podem ser quatemizados com agentes como halogenetos de alquilo inferior, tais como cloreto, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo e dibutilo; e sulfatos de diamilo, halogenetos de cadeia longa, tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estrearilo, halogenetos de aralquilo como brometos de benzilo e fenetilo e outros. A formação de pró-fármacos é bem conhecida na técnica de modo a aumentar as propriedades do composto relacionado; tais propriedades incluem solubilidade, absorção, bioestabilidade e tempo de libertação (ver "Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems" (Sexta Edição), editado por Ansel et al., publicado por Williams & Wilkins, páginas 27-29, (1995) que é aqui incorporado por referência) . As principais reacções de biotransformação de fármacos incluem N-desalquilação, O-desalquilação, hidroxilação alifática, hidroxilação aromática, N-oxidação, S-oxidação, desaminação, reacções de hidrólise, glucuronidação, sulfatação e acetilação (ver Goodman e Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Nona Edição), editor Molinoff et al., pub. por McGraw-Hill, páginas 11-13, (1996) que é, deste modo, incorporado por 15 referência . A potente actividade inibidora da N-[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]-Ν'-{4-[2-N-metilcarbamoil-4-piridiloxi-loxi]fenil}ureia, um composto da presente invenção, bem como vários dos seus análogos aqui descritos, foi demonstrada em ensaios in vitro (bioquímica) e in vivo (celular) da actividade do PDGFR.
Embora não pretendendo estar ligado a qualquer teoria ou mecanismo de acção, verificou-se que compostos da presente invenção possuem a capacidade de modular a actividade cinase do PDGFR. No entanto, os métodos da presente invenção não estão limitados a qualquer mecanismo em particular ou a como os compostos alcançam o seu efeito terapêutico. 0 termo "modular" significa que a actividade funcional da via (ou um componente desta) é alterado em comparação com a sua actividade normal na ausência do composto. 0 efeito inclui qualquer qualidade ou nível de modulação, incluindo aumentar, agonizar, ampliar, potenciar, facilitar, estimular, diminuir, bloquear, inibir, reduzir, diminuir, antagonizar, etc. A frase "actividade cinase" significa uma actividade catalítica na qual um gama-fosfato do trifosfato de adenosina (ATP) é transferido para um resíduo de aminoácido (e.g., serina, treonina ou tirosina) num substrato proteico. Um composto pode modular a actividade cinase, e.g., inibindo-a ao competir directamente com o ATP pela bolsa de ligação ao ATP da cinase, ao produzir uma alteração conformacional na estrutura da enzima que afecta a sua actividade (e.g., ao quebrar a estrutura tridimensional biologicamente activa), etc. A actividade cinase pode ser determinada, por rotina, utilizando métodos de ensaio convencionais. Os ensaios de cinase compreendem, tipicamente, a enzima cinase, substratos, tampões e componentes de um sistema de detecção. Um ensaio de cinase típico envolve a reacção de uma proteína cinase com um 16 substrato peptídico e um ATP, tal como 32P-ATP, para produzir um produto final fosforilado (por exemplo, uma fosfoproteina quando é utilizado um substrato peptídico. 0 produto final resultante pode ser detectado utilizando qualquer método adequado. Quando é utilizado ATP radioactivo, uma fosfoproteina marcada radioactivamente pode ser separada do gama-32P-ATP que não reagiu, utilizando uma membrana de afinidade ou gel de electroforese e, depois, visualizada no gel utilizando autoradiografia ou detectada com um contador de cintilação. Também podem ser utilizados métodos não radioactivos. Os métodos podem utilizar um anticorpo que reconhece o substrato fosforilado, e.g., um anticorpo anti--fosfotirosina. Por exemplo, a enzima cinase pode ser incubada com um substrato na presença de ATP e tampão de cinase sob condições que são eficazes para a enzima fosforilar o substrato. A mistura reaccional pode ser separada, e.g., electroforeticamente e, depois, fosforilação do substrato pode ser medida, e.g., por transferência Western, utilizando um anticorpo anti-fosfotirosina. 0 anticorpo pode ser marcado com um marcador detectável, e.g., uma enzima, tal como HRP, avidina ou biotina, reagentes quimioluminescentes, etc. Outros métodos podem utilizar formatos de ELISA, separação com membrana de afinidade, ensaios de polarização fluorescente, ensaios luminescentes, etc.
Uma alternativa a um formato radioactivo é a transferência de energia de ressonância fluorescente resolvida no tempo (TR-FRET). Este método segue a reacção da cinase convencional, onde um substrato, e.g., poli(GluTyr) biotinilado, é fosforilado por uma proteína cinase na presença de ATP. 0 produto final pode depois ser detectado com um anticorpo fosfoespecífico de quelato de európio (anti-fosfotirosina ou fosfoserina/treonina) e estreptavidina-APC que se liga ao substrato biotinilado. Estes dois componentes são colocados espacialmente próximos após ligação e a transfe- 17 rência de energia do anticorpo fosfoespecifico para o receptor (SA-APC) produz a leitura fluorescente no formato homogéneo.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para preparar um medicamento, para tratar e/ou prevenir qualquer doença ou estado mediado por vias de "transdução" de sinal, compreendendo o receptor do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR). Uma doença ou patologia "mediada" pelo PDGFR indica que o receptor é uma parte de uma via de transdução de sinal que está envolvida em qualquer aspecto do fenotipo da doença (e.g., onde um defeito no próprio receptor está envolvido na "causa" da doença: onde a estimulação do receptor pelo seus ligandos induz motilidade, migração e/ou proliferação celular que produz um fenotipo da doença; onde a estimulação ou fosforilação do receptor resulta em restenose; qualquer actividade funcional do PDGFR que, quando expressa inapropriadamente, resulta num sintoma e/ou fenotipo da doença). 0 termo "tratar" é utilizado convencionalmente, e.g., o tratamento ou cuidado de um indivíduo com o objectivo de combater, aliviar, reduzir, atenuar, melhorar o estado, etc, de uma doença ou distúrbio. As doenças e estados que podem ser tratados incluem, mas não estão limitados, à prevenção de restenose e rejeição de enxerto.
As seguintes patentes e publicações referem-se à inibição do PDGF/PDGFR e são aqui incorporadas para a sua descrição dos estados de doença mediados por PDGFR-beta e ensaios para determinar tal actividade. US 5094941 US 5371205
Hart, et al.
Kelly, et al.
Pang US 5418135 US 5444151
Vassbotn, et al. 18 US 5468468 LaRochelle, et al. US 5567584 Sledziewski, et al. US 5618678 Kelly, et al. US 5620687 Hart, et al. US 5648076 Ross, et al. US 5668264 Janjic, et al. US 5686572 Wolf, et al. US 5817310 Ramakrishnan, et al US 5833986 LaRochelle, et al. US 5863739 LaRochelle, et al. US 5872218 Wolf, et al. US 5882644 Chang, et al. US 5891652 Wolf, et al. US 5976534 Hart, et al. US 5990141 Hirth, et al. US 6022854 Shuman US 6043211 Williams, et al. US 6110737 Escobedo, et al. US 6207816B1 Gold, et al. US 6228600B1 Matsui, et ai. 19 US 6229002B1 Uanjic, et al. US 6316603B1 McTigue, et al. US 6372438B1 Williams, et al. US 64037 69B1 La Rochelle, et al US 6440445B1 Nowak, et al. US 6475782B1 Escobedo, et al. WO02/08384 9 Rosen, et al. WO02/083704 Rosen, et al. W002/081520 Boesen, et al. WO02/079498 Thomas, et al. W002/070008 Rockwell, et al. WO0 99/59636 Sato, et al. WOO99/46364 Cao, et al. WO099/40118 Hanai, et al. W099/31238 Yabana, et al. W099/29861 Klagsbrun, et al. WO98/58053 Kendall, et al. 20 W098/51344 Maini, et al. W098/33917 Alitalo, et al. W098/31794 Matsumoto, et al. W098/16551 Ferrara, et al. WO98/13071 Kendall, et al. W098/11223 Martiny-Baron, et al W097/44453 Chen, et al. WO97/23510 Plouet, et al. W09715662 Stinchcomb, et al. WO97/08313 Ferrara, et al. W096/39515 Cao, et al. W096/23065 Smith, et al. W096/06641 Fleurbaaij, et al. W095/24473 Cao, et al. W098/22316 Kyowa W095/21868 Rockwell, et al • WO02/060489 Xia, et al. 21 PDGFR-beta EP0869177 WO090/10013 WO97/37029
Matsui, et al. Matsui, et al. Matsui, et al. PDGFR-alfa EP1000617 Lammers, et al. EP0869177 Matsui, et al. EP0811685 Escobedo, et al.
As doenças mediadas por PDGFR-beta incluem, e. g., doenças ou patologias caracterizadas por proliferação celular, produção de matriz celular, movimento celular e/ou produção de matriz extracelular. Exemplos específicos incluem, e. g., tumores, malignidades, cancro, metástases, leucemia mielóide crónica, inflamação, doença renal, nefropatia diabética, glomerulonefrite proliferativa mesangial, patologias fibróticas, aterosclerose, restenose, aterosclerose relacionada com hipertensão, aterosclerose de enxerto por bypass venoso, escleroderma, doenças pulmonares intersticiais, distúrbios sinoviais, artrite, leucemias, linfomas, etc.
Dispositivos e outros materiais compreendendo compostos A presente invenção refere-se também a dispositivos e outros materiais de contacto com sangue e células, tais como enxertos vasculares, válvulas cardíacas e cateteres que compreendem compostos da presente invenção. 22 A angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA) é amplamente utilizada para tratar doentes com doença das artérias coronárias. A PTCA pode aliviar a isquemia no miocárdio em doentes com doença das artérias coronárias, ao reduzir a obstrução do lúmen e melhorando o fluxo coronário. No entanto, a estenose após PTCA é um problema significativo, com cerca de 25% a 35% dos doentes a desenvolver restenose num período de 1 a 3 meses. Os stents (e. g., um tubo ou armação metálica) e outros dispositivos têm sido utilizados para abordar as complicações associadas com PTCA. Embora as taxas de restenose tenham sido reduzidas, muitos doentes ainda sofrem de re-bloqueio das artérias, necessitando de repetições dos processos. Para confrontar estes problemas, os stents foram revestidos com vários materiais de agentes activos diferentes para interromper os processos biológicos que provocam a restenose. Consequentemente, a presente invenção proporciona um dispositivo médico que pode ser implantado, tal como um stent ou enxerto que compreende um ou mais compostos da presente invenção.
Os stents são armações, tipicamente de forma cilíndrica ou tubular que são inseridos num canal anatómico para mantê-lo fisicamente aberto e, se desejado, expandir as paredes do canal. Os stents podem ser cravados em cateteres de balão para inserção através de pequenas cavidades, posicionados num local desejado e, depois, expandidos para um diâmetro superior. Os stents podem ser expansíveis com balão ou auto-expansíveis.
Os enxertos são tipicamente colocados num vaso sanguíneo para substituir um segmento afectado pela doença que foi removido ou para formar uma conduta bypass através de um segmento danificado da parede do vaso, por exemplo, como no caso de um aneurisma. 0 enxerto apresenta uma porção tubular que expande o local do tecido danificado e através do qual o sangue flui. 0 enxerto apresenta secções, em ambas as extremidades do tudo que são utilizadas para segurar o enxerto 23 no interior de uma parede do vaso. 0 enxerto também apresenta uma superfície exterior, cujas porções estão em contacto com um superfície interna da parede do vaso sanguíneo e um superfície interna em contacto com o sangue que fluí através do vaso.
Os stents podem apresentar qualquer estrutura ou forma que seja útil para o objectivo desejado. Por exemplo, os stents podem ser tubo, fio, folha, fita, rolo, espiral helicoidal, fio trançado expansíveis com balão, auto--expansível, compreendendo anéis individuais, compreendendo anéis sequenciais, célula fechada, célula aberta, tubo articulado com ranhuras em espiral, padrão sinusoidal, elementos sinusoidais fundidos a helicoidais, anel ondulado, stent Wiktor de tântalo, etc. Os stents disponíveis comercialmente incluem, Cordis Palmaz-Schatz, Cordis Crown, Bx-Veclocity, S670, S7, ACS Multi-Link, Multi-Link Tetra, Multi-Link Penta, NIR e Express. Podem ser preparados a partir de qualquer material(is) adequado(s), incluindo, e.g., aço inoxidável, ouro, platina irídio, polímeros, liga de nióbio, ligas de cobalto, níquel-titânio, cobalto-crómio, etc.
Os agentes activos podem ser revestidos directamente sobre um dispositivo médico implantável ou impregnado ou de outro modo associado com um material ou veículo (e.g., uma substância polimérica) que é depois colocada em contacto com estes. Uma vez que o stent ou enxerto esteja implantado dentro de um lúmen do sistema cardiovascular, o agente activo é libertado, resultando, deste modo, na sua distribuição nos tecidos locais. Estes também podem ser referidos como dispositivos implantáveis revestidos, medicados ou de eluição de fármaco. As estruturas metálicas podem ser revestidas com revestimentos de membrana de superfície de polímero bioestável elastomérico fino (e. g., 5-10 micrómetros) que compreendem o composto activo. A estrutura do stent também pode compreender buracos ou poços perfurados que compreendem o fármaco (e.g., 24 num substrato de libertação programada). Alternativamente, pode estar presente num filme que é fundido na estrutura do stent.
Pode ser utilizado qualquer método de associar um composto da presente invenção com um dispositivo implantável. Os compostos podem ser embutidos, implantados, revestidos, impregnados, colocados em camadas, cobertos, etc, directamente sobre o dispositivo ou, de outro modo, associados com um veiculo material. Existem muitos exemplos de dispositivos implantáveis, dispositivos de eluição de fármaco, materiais para alcançar a distribuição do fármaco, etc., e a presente invenção não está limitada pelos que são utilizados. Ver, e.g., Waksman, Cardiovasc Radiat Med. 2002 Jul-Dez; 3(3-4):226-41; Eberhart et al., J Biomater Sei Polym Ed. 2003; 14 (4):299-312; Wieneke et al., Expert Opin Investig
Drugs. 2003 Maio; 12(5):771—9; Tsuji et al., Int J Cardiovasc
Intervent . 2003; 5(1) :13-6 ; Pat. U.S. N° 6712845; 6709514; 6702850; 6673385; 6673154; 6620194; 6613084; 6589546; 6585765; 6574851; 6569195; 6555157; 6545097; 6530951; 6475235; 6395326; 6375677; 6364893; 6358556; 6335029; 6316018; 6273908; 6258121; 6245102; 6179789; 6080190; 5879697; 5876433; 5527324; 5469868; 5464650; 5700286; 5605696. 0 composto pode ser combinado com materiais que libertam de um modo controlado para o sistema, e.g., para alcançar concentrações de estado estacionário do composto.
Os dispositivos podem também compreender qualquer fármaco ou agente activo que seja útil para tratar e/ou prevenir restenose, incluindo, mas não limitado a, agentes antibióticos, antineoplásicos, anti-inflamatórios, antipla-quetários, anticoagulantes, fibrinoliticos, inibidores de trombina, antimitóticos e antiproliferativos. A presente invenção proporciona um stent intravascular para introdução num lúmen vascular, compreendendo, e.g., um corpo alongado com superfícies, em que as referidas superfí- 25 cies compreendem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para prevenir e/ou tratar e/ou atrasar a restenose. 0 stent pode apresentar superfícies interiores e exteriores, onde uma ou ambas as superfícies são revestidas com compostos. 0 stent pode apresentar qualquer estrutura, como acima mencionado, e.g., uma armação ou estrutura que é tubo, folha, fita, rolo, helicoidal, espiral, fio trançado, expansível, auto-expansível,. As superfícies do stent podem ser revestidas directamente com o composto ou associadas com um veículo ou substrato que compreende o composto, e.g., onde o substrato ou veículo é impregnado com um composto de fórmula 1. 0 stent podem apresentar qualquer geometria adequada, e.g., um corpo alongado que é substancialmente cilíndrico. Métodos de Preparação Gerais
As diarilureias de Fórmula I podem ser preparadas através da utilização de reacções e processos químicos conhecidos, alguns a partir de materiais de partida que estão disponíveis comercialmente. Contudo, abaixo, são proporcionados métodos de preparação gerais, para ajudar um especialista na técnica de síntese destes compostos.
Os seguintes métodos de preparação geral são apresentados para ajudar o leitor na síntese dos compostos da presente invenção. Todos os grupos variáveis destes métodos são como descrito na descrição genérica, caso não sejam definidos especificamente abaixo. É reconhecido que os compostos da invenção, com cada grupo funcional opcional reivindicado, não podem ser preparados com cada um dos métodos listados abaixo. Dentro do âmbito de cada método são utilizados substituintes opcionais que são estáveis para as condições reaccionais ou os grupos funcionais que podem participar nas reacções estão presentes na forma protegida quando necessário e a remoção de tais grupos de protecção é concluída, em fases apropriadas, 26 através de métodos bem conhecidos pelos especialistas na técnica. Método Geral
Q A—NCO +
L—M 0
Η H
II
III
Os compostos (I) ureia podem ser sintetizados como acima, por reacção de compostos (III) amino com compostos (II) isocianato.
Os compostos (II) estão disponíveis comercialmente ou podem ser sintetizados de acordo com métodos normalmente conhecidos pelos especialistas na técnica [e.g., a partir do tratamento de uma amina com fosgeno ou um equivalente de fosgeno, tal como cloroformato de triclorometilo (difosgeno), bis(triclorometil)carbonato (trifosgeno) ou N,N'~carbonil-diimidazole (CDI); ou, alternativamente, através de um rearranjo do tipo Curtius de uma amida ou um derivado de ácido carboxílico, tal como um éster, um halogeneto de ácido ou um anidro]. Os compostos (III) podem ser sintetizados de acordo com métodos normalmente conhecidos pelos especialistas na técnica.
Além disso, já foram descritas preparações específicas de diarilureias de Fórmula (I) na literatura de patentes e podem ser adaptadas para os compostos da presente invenção. Por exemplo, Miller S. et al., "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas" Ped. Int. PCT. WO 99 32463, Miller, S. et al. "Inhibition of raf Kinase using 27
Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas" Ped. Int. PCT., WO 99 32436, Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas" Ped. int. PCT., WO 99 32111, Dumas, J. et al., "Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N'-(hetero)arylureas" Ped. Int. PCT., WO 99 32106, Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" Ped. Int. PCT., WO 99 32110, Dumas, J., et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" Ped. Int. PCT., WO 99 32455, Riedl, B., et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" Ped. Int. PCT., WO 00 42012, Riedl, B., et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors" Ped. Int. PCT., WO 00 41698, Dumas, J. et al. "Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors" Ped. Public. Pat. U.S., US 20020065296,
Dumas, J. et al. "Preparation of N-aryl-N'-[(acyl-phenoxy)phenyl]ureas as raf kinase inhibitors" Ped. Int. PCT., WO 02 62763, Dumas, J. et al. "Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas" Ped. Int. PCT., WO 02 85857, Dumas, J. et al. "Preparation of quinolyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth" Publ. Ped. Pat. U.S., US 20020165394, Cárter, C. A. et al. "Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers and other raf kinase-mediated diseases" Ped. Int. PCT., WO 03 47579, Riedl, B. et al. "Omega--carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors" Publ. Ped. Pat. U.S., US 20030144278, Dumas, J. et al. "Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity" Ped. Int. PCT., WO 03 68223, Dumas, J. et al. "Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity" Ped. Int. PCT., WO 03 68228, Dumas, J. Et al. "Pyridine, quinoline, and 28 isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors" Ped. Int. PCT., WO 03 68229, Dumas, J. et al. "Aryl ureas as kinase inhibitors" Ped. Int. PCT., WO 03 68746; Pedidos Provisórios U.S. N° 60/540,326, 60/489102 e 536734. A reacção dos compostos (II) com (III) é efectuada, de um modo preferido, num solvente. Os solventes adequados compreendem os solventes orgânicos habituais que são inertes sob as condições reaccionais. Exemplos não limitantes incluem, éteres, tais como éter dietilico, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclo-hexano, fracções de óleo mineral; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetileno, clorobenzeno; álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol; ésteres, tais como acetato de etilo; cetonas, tais como acetona; nitrilos, tais como acetonitrilo; heteroaromáticos, tais como piridina; solventes polares, tais como dimetilformamida e tris-amida de ácido hexametilfosfórico; e misturas dos solventes mencionados acima. São preferidos o tolueno, benzeno o diclorometano.
Os compostos (III) são geralmente empregues numa quantidade desde 1 a 3 mol por mol de compostos (II); é preferida uma quantidade equimolar ou ligeiramente superior de compostos (III) . A reacção dos compostos (II) com (III) é geralmente efectuada dentro de uma gama de temperatura relativamente ampla. Em geral, são efectuadas numa gama desde -20 a 200°C, de um modo preferido, desde 0 a 100°C e, de um modo muito preferido, desde 25 a 50°C. Os passos desta reacção são geralmente efectuados sob pressão atmosférica. No entanto, é também possível efectuá-la sob pressão superatmosférica ou sobre pressão reduzida (por exemplo, numa gama desde 0,5 a 5 bar). O tempo de reacção pode, geralmente, ser variado dentro de uma gama relativamente ampla. No geral, a reacção é 29 concluída após um período desde 2 a 24 horas, de um modo preferido, desde 6 a 12 horas.
As transformações sintéticas que podem ser empregues na síntese de composto de Fórmula I e na síntese de intermediários envolvidos na síntese de compostos de Fórmula I são conhecidas por ou acessíveis a um especialista na técnica. Podem ser encontradas colecções de transformações sintéticas em compilações, tais como: • J. March. Advanced Organic Chemistry, 4a ed.; John Wiley: Nova Iorque (1992) • R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2a ed.; Wiley-VCH: Nova Iorque (1999) • F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2a ed.; Plenum Press: Nova Iorque (1984) • T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed.; John Wiley: Nova Iorque (1999) • L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2a ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994) • L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: Nova Iorque (1994) • A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, RU (1995)
• G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, RU 30 (1982) • B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, RU (1991) • A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, RU (1984) • A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, RU (1996) • C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, RU (1990).
Além disso, revisões recorrentes de metologia de síntese e tópicos relacionadas incluem, Organic Reactions; John Wiley: Nova Iorque; Organic Syntheses; John Wiley: Nova Iorque; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: Nova Iorque; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: Nova Iorque; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: Nova Iorque; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; e Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Estugarda, Alemanha. Além disso, as bases de dados de transformações sintéticas incluem Chemical Abstracts que podem ser pesquisadas utilizando CAS OnLine ou SciFinder, HancLbuch der Organischen Chemie (Beilstein) que pode ser pesquisado utilizando SpotFire e REACCS.
Os compostos podem ser administrados oralmente, topicamente, parentericamente, por inalação ou vaporização ou rectalmente em formulações de dosagem unitária. O termo "administração por injecção" inclui injecções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parentéricas, bem como a utilização de técnicas de infusão. Podem estar presentes um ou 31 mais compostos em associação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos e, se desejado, outros ingredientes activos.
As composições com o objectivo de utilização oral podem ser preparadas, de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica para a preparação de composições farmacêuticas. Tais composições podem conter um ou mais agentes seleccionados do grupo consistindo de diluentes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes de modo a proporcionar preparações de sabor agradável. Os comprimidos contêm o ingrediente activo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a preparação de comprimidos. Os excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; e agentes de ligação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem não ser revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas, para atrasar a desintegração e absorção no tracto gastrointestinal e, deste modo, proporcionar uma acção prolongada durante um período de tempo mais longo. Por exemplo, pode ser empregue um material retardador, tal como monoestearato de glicerilo ou distearato de glicerilo. Estes compostos podem também ser apresentados na forma sólida, libertados rapidamente.
As formulações para utilização oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente activo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite. 32
As suspensões aquosas contêm os materiais activos em mistura com excipientes adequados para a preparação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes de dispersão ou humidificação podem ser um fosfatideo que ocorre naturalmente, por exemplo, lecitina ou produtos de condensação ou um óxido de alquileno de ácidos gordos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, oxicetanol de heptadecaetileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e hexitol, tais como monooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidros de hexitol, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
Os pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente activo em mistura com um agente de dispersão ou humidificação, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou humidificação e agentes de suspensão adequados exemplificados pelos já mencionados acima. Também podem estar presentes excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e corantes.
Os compostos também podem estar na forma de formulações liquidas não aquosas, e.g., suspensões oleosas que podem ser formuladas pela suspensão dos ingredientes activos num óleo 33 vegetal, por exemplo, óleo de aráquida, azeite, óleo de sésamo ou óleo de amendoim ou num óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes, tais como os indicados acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar preparações orais de sabor agradável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de aráquida ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Os agentes emulsionantes adequados podem ser gomas que ocorrem naturalmente, por exemplo, goma de acácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos que ocorrem naturalmente, por exemplo, sementes de soja, lecitina e ésteres de ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidros de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e aromatizantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um emoliente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes.
Os compostos podem também ser administrados na forma de supositórios para administração rectal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas por mistura do fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido a temperaturas normais, mas líquido à temperatura rectal e irão, assim, derreter-se no recto para libertar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietilenoglicóis. 34
Os compostos desta invenção também podem ser administrados parentericamente, isto é, subcutaneamente, intravenosamente, intraocularmente, intrasinovialmente, intramuscularmente ou interperitonealmente, como dosagens injectáveis do composto num diluente fisiologicamente aceitável com um veiculo farmacêutico que pode ser um liquido estéril ou mistura de liquidos, tais como água, solução salina, dextrose aquosa e solução de açúcares relacionados, um álcool tal como etanol, isopropanol ou álcool hexadecilico, glicóis, tais como propilenoglicol ou polietilenoglicol, cetais de glicerol, tais como 2,2-dimetil-l,l-dioxolano-4--metanol, éteres, tais como poli(etilenoglicol) 400, um óleo, um ácido gordo, um éster de ácido gordo ou um glicérido de ácido gordo ou um glicérido de ácido gordo acetilado, com ou sem a adição de um tensioactivo farmaceuticamente aceitável, tal como um sabão ou um detergente, agente de suspensão, tal como pectina, carbômeros, meticelulose, hidroxipropilmetil-celulose ou carboximetilcelulose, ou agente de emulsão e outros adjuvantes farmacêuticos.
Exemplos de óleos que podem ser utilizados nas formulações parentéricas desta invenção são aqueles de origem em petróleo, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, azeite, vaselina e óleo mineral. Os ácidos gordos adequados incluem ácido oleico, ácido esteárico, ácido isosteárico e ácido miristico. Os ésteres de ácido gordo adequados são, por exemplo, oleato de etilo e miristato de isopropilo. Os sabões adequados incluem sais de metal alcalino de ácido gordo, amónio e trietanolamina e os detergentes adequados incluem detergentes catiónicos, por exemplo, halogenetos de dimetildialquilamónio, halogenetos de alquilpiridio e acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por exemplo, sulfonatos de alquilo, arilo e olefina, sulfatos de alquilo, olefina, éter e monoglicérido, e 35 sulfossucinatos; detergentes não iónicos, por exemplo, óxido de amina gordos, alcanolamidas de ácido gordo e co-polímeros de poli(oxietileno-oxipropileno) s ou óxido de etileno ou óxido de propileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, beta-aminopropionatos de alquilo e sais de amónio quaternários de 2-alquilimidazolina, bem como misturas.
As composições parentéricas desta invenção irão conter, tipicamente, desde cerca de 0,5% a cerca de 25% em peso do ingrediente activo em solução. De um modo vantajoso, também podem ser utilizados conservantes e tampões. De modo a minimizar ou eliminar a irritação no local da injecção, tais composições podem conter um tensioactivo não iónico com um equilíbrio hirófilo-lipófilo (HLB) desde cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensioactivos em tal formulação varia desde cerca de 5% a cerca de 15% em peso. O tensioactivo pode ser um componente simples com o HLB acima ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes com o HLB desejado.
Ilustrativo de tensioactivos utilizados em formulações parentéricas é a classe de ésteres de ácido gordo de polietileno sorbitano, por exemplo, monooleato de sorbitano e os aductos de elevado peso molecular de óxido de etileno com uma base hidrofóbica, formado pela condensação de óxido de propileno com propilenoglicol.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de suspensões aquosas injectáveis estéreis. Tais suspensões podem ser formuladas de acordo com métodos conhecidos, utilizando agentes de dispersão e humidificação e agentes de suspensão adequados, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes de dispersão e humidificação que podem ser um fosfatideo que ocorre naturalmente, tal como lecitina, um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo, por exemplo, estearato de polioxietileno, um produto de 36 condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa, por exemplo, heptadeca-etilenoxicetanol, um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido gordo e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol ou um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido gordo e um anidrido hexitol, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol. A preparação injectável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injectável estéril, num diluente ou solvente não tóxico, parentericamente aceitável. Os diluentes e solventes que podem ser empregues são, por exemplo, água, solução de Ringer, soluções de cloreto de sódio isotónicas e soluções de glucose isotónicas. Além disso, são empregues, convencionalmente, óleos fixos estéreis como solventes ou meios de suspensão. Com este objectivo, pode ser empregue qualquer óleo estável insípido, incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Além disso, podem ser utilizados ácidos gordos, tais como ácido oleico na preparação de inj ectáveis.
Os compostos da invenção também podem ser administrados transdermicamente utilizando métodos (adesivos) conhecidos pelos especialistas na técnica (ver, por exemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Mareei Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. documento WO94/04157) . Tais emplastros transdérmicos podem ser utilizados para proporcionar infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e utilização de adesivos transdérmicos para a distribuição de agentes farmacêuticos são bem conhecidas na técnica (ver, e.g., Patente US 5023252, concedida a 11 de Junho de 1991, aqui incorporada por referência). Tais adesivos podem ser construídos para distribuição contínua, pulsada ou programada de agentes farmacêuticos. Por exemplo, uma solução ou suspensão de um 37 composto de Fórmula I num solvente volátil adequado contendo, opcionalmente, agentes potenciadores de penetração pode ser combinada com aditivos adicionais conhecidos pelos especialistas na técnica, tais como materiais de matriz e bacteriocidas. Após esterilização, a mistura resultante pode ser formulada, seguindo processos conhecidos, em formas de dosagem. Além disso, após tratamento com agentes de emulsão e água, uma solução ou suspensão de um composto de Fórmula I pode ser formulada numa loção ou bálsamo.
Os solventes adequados para o processamento de sistemas de distribuição transdérmica são conhecidos pelos especialistas na técnica e incluem álcoois inferiores, tais como etanol ou álcool isopropilico, cetonas inferiores, tais como acetona, ésteres de ácido carboxilico inferior, tais como acetato de etilo, éteres polares, tais como tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos inferiores, tais como hexano, ciclo-hexano ou benzeno, ou hidrocarbonetos halogenados, tais como diclo-rometano, clorofórmio, triclorotrifluoroetano ou tricloro-fluoroetano. Os solventes adequados podem também incluir misturas de um ou mais materiais seleccionados de álcoois inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácido carboxilico inferiores, éteres polares, hidrocarbonetos inferiores, hidrocarbonetos halogenados.
Os materiais de potenciação de penetração adequados para sistemas de distribuição transdérmica são conhecidos pelos especialistas na técnica e, incluem, por exemplo álcoois mono-hidroxilo ou poli-hidroxilo, tais como etanol, propilenoglicol ou álcool benzílico, álcoois gordos C8-Ci8 saturados ou insaturados, tais como álcool laurílico ou álcool cetílico, ácidos gordos C8-Ci8 saturados ou insaturados, tais como ácido esteárico, ésteres gordos insaturados ou saturados com até 24 átomos de carbono, tais como ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo isobutilo terc-butilo ou monoglicerina de ácido acético, ácido 38 caprónico, ácido láurico, ácido miristinico, ácido esteárico ou ácido palmitico, ou diésteres de ácidos carboxilicos saturados ou insaturados com um total de até 24 átomos de carbono, tais como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo ou fumarato de diisopropilo. Os materiais potenciadores de penetração adicionais incluem derivados de fosfatidilo, tais como lecitina ou cefalina, terpenos, amida, cetonas, ureias e seus derivados, e éteres, tais como éter dimetilico de isosorbido e monoetilico de dietilenoglicol. As formulações de potenciação de penetração adequadas também podem incluir misturas de um ou mais materiais seleccionados de álcoois mono-hidroxílico ou poli-hidroxilico, álcoois gordos Cs-Cis saturados ou insaturados, tais como álcool laurilico ou álcool cetilico, ácidos gordos Cs-Cis saturados ou insaturados, ésteres de ácidos gordos saturados ou insaturados com até 24 átomos de carbono, diésteres de ácidos discarboxilicos saturados ou insaturados com um total de até 24 átomos de carbonos, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureias e os seus derivados e éteres.
Os materiais de ligação adequados para sistemas de distribuição transdérmica são conhecidos pelos especialistas na técnica e incluem, poliacrilatos, silicones, poliuretanos, polímeros de bloqueio, co-polímeros de estirenobutadieno e borrachas sintéticas e naturais. Também podem ser utilizados éteres de celulose, polietilenos derivatizados e silicatos como componentes de matriz. Podem ser adicionados aditivos adicionais, tais como resinas viscosas ou óleo para aumentar a viscosidade da matriz.
As formulações de libertação controlada para administração parentérica incluem formulações de lipossomas, microesferas poliméricas e géis poliméricos que são conhecidas na técnica. 39
Pode ser desejável ou necessário introduzir a composição farmacêutica no doente via um dispositivo de distribuição mecânico. A construção e utilização de dispositivos de distribuição mecânicos para a distribuição de agentes farmacêuticos são bem conhecidas na técnica. As técnicas directas para, por exemplo, administrar um fármaco directamente no cérebro envolvem, normalmente, a colocação de um catéter de distribuição de fármaco no sistema ventricular do doente para contornar a barreira cérebro-sangue. Um tal sistema de distribuição implantável, utilizado para o transporte de agentes para regiões anatómicas especificas do corpo é descrito na Pat. U.S. N° 5011472.
As composições da invenção podem também conter outros ingredientes de composição farmaceuticamente aceitáveis convencionais, geralmente referidos como veículos ou diluentes, como necessário ou desejado. Podem ser utilizados processos convencionais para preparar tais composições em formas de dosagem apropriadas. Tais ingredientes e processos incluem os descritos nas seguintes referências, cada uma das quais aqui incorporadas por referência: Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA J. Pharmaceut. Sei. Tech. 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)- Parte-1" PDA J. Pharmaceut. Sei. Tech. 1999, 53(6) , 324-349; e Nema, S. , et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA J. Pharmaceut. Sei. Tech. 1997, 51(4), 166-171.
Esta invenção refere-se também à administração de composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos da presente invenção. Estas composições podem ser utilizadas para alcançar o efeito farmacológico desejado, por administração a um doente com tal necessidade. Um doente, para o objectivo da presente invenção, é um mamífero incluindo um humano, com necessidade de tratamento para a patologia ou doença em 40 particular. Deste modo, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que são constituídas por um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou um seu sal, da presente invenção. Um veículo farmaceuticamente aceitável é qualquer veículo que é relativamente não tóxico e inócuo para um doente a concentrações consistentes com a actividade eficaz do ingrediente activo, para que quaisquer efeitos secundários imputáveis ao veículo não invalidem os efeitos benéficos do ingrediente activo. Uma quantidade farmaceuticamente eficaz dos compostos é a quantidade que produz um resultado ou exerce uma influência na patologia em particular a ser tratada. Os compostos da presente invenção podem ser administrados com veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica, utilizando quaisquer formas unitárias de dosagem convencionais eficazes, incluindo preparações de libertação imediata, lenta e temporizada, oralmente, parentericamente, topicamente, nasalmente, opticamente, oticamente, sublingualmente, rectalmente, vaginalmente e semelhantes.
Para administração oral, os compostos podem ser formulados em preparações sólidas e líquidas, tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, trocisos, pastilhas, fundidos, pós, soluções, suspensões ou emulsões e podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica para a preparação de composições farmacêuticas. As formas de dosagem unitárias sólidas podem ser uma cápsula que pode ser do tipo invólucro de gelatina mole ou dura convencional, contendo, por exemplo, tensioactivos, lubrificantes e enchimentos inertes, tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho.
Noutra forma de realização, os compostos desta invenção podem ser preparados como comprimidos com bases de preparação de comprimidos convencionais, tais como lactose, sacarose e amido de milho em combinação com ligandos, tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes de desintegração com o 41 objectivo de ajudar na desintegração e dissolução do comprimido após administração, tais como amido de batata, ácido alginico, amido de milho e goma de guar, goma de tragacanto, acácia, lubrificantes com o objectivo de melhorar o fluxo da granulação do comprimido e impedir a adesão do material do comprimido às superfícies dos moldes e cunhos do comprimido, por exemplo, talco, ácido esteárico ou estearato de magnésio, cálcio ou zinco, corantes, agentes corantes e agentes aromatizantes, tais como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou aroma de cereja, com o objectivo de melhorar as qualidades estéticas dos comprimidos e torná-los mais aceitáveis para o doente. Os excipientes adequados para utilização em formas de dosagem liquidas orais incluem fosfato de dicálcio e diluentes, tais como água e álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzilico e álcoois de polietileno, com ou sem a adição de um tensioactivo, agente de suspensão ou agente emulsionante farmaceuticamente aceitável.
Podem estar presentes muitos outros materiais, como revestimentos ou, para de outro modo, modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma laca, açúcar ou ambos.
Os ingredientes farmacêuticos normalmente utilizados que podem ser utilizados como apropriados para formular a composição para a sua via de administração pretendida incluem: agentes de acidificação (exemplos incluem, mas não estão limitados a, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido nítrico); agentes de alcalinização (exemplos incluem, mas não estão limitados a, solução de amónia, carbonato de amónio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, trolamina); 42 adsorventes (exemplos incluem, mas não estão limitados a, celulose em pó e carvão activado); propulsores de aerossol (exemplos incluem, mas não estão limitados a, dióxido de carbono, CCI2F2, F2CIC-CCIF2 e CCIF3) agentes de deslocamento de ar (exemplos incluem, mas não estão limitados a, azoto e árgon); conservantes antifúngicos (exemplos incluem, mas não estão limitados a, ácido benzóico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sódio); conservantes antimicrobianos (exemplos incluem, mas não estão limitados a, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzotónio, álcool benzilico, cloreto de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, álcool feniletilico, nitrato de fenilmercúrio e timerosal); antioxidantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hidrofosfórico, monotioglicerol, gaiato de propilo, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, sulfoxilato de formaldeido de sódio, metabissulfito de sódio); materiais de ligação (exemplos incluem, mas não estão limitados a, polímeros de bloqueio, borrachas naturais e sintéticas, poliacrilatos, poliuretanos, silicones, polissiloxanos e co-polímeros de estireno-butadieno); 43 agentes tamponantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a, metafosfato de potássio, fosfato de dipotássio, acetato de sódio, citrato de sódio anidro e di-hidrato de citrato de sódio) agentes de transporte (exemplos incluem, mas não estão limitados a, xarope de acácia, xarope aromático, elixir aromático, xarope de cereja, xarope de cacau, xarope de laranja, xarope, óleo de milho, óleo mineral, óleo de amendoim, óleo de sésamo, injecção de cloreto de sódio bacterioestático e água bacteriostática para injecção) agentes quelantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a, edetato de dissódio e ácido edético) corantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a, Vermelho FD&C N° 3, Vermelho FD&C N° 20, Amarelo FD&C N° 6, Azul FD&C N° 2, Verde D&C N° 5, Laranja D&C N° 5, Vermelho D&C N° 8, caramelo e óxido férrico vermelho); agentes clarificantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a, bentonite); agentes emulsionantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a, acácia, cetemacrogol, álcool cetilico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitano, monostearato de polioxietileno 50); agentes de encapsulação (exemplos incluem, mas não estão limitados a, gelatina e ftalato de acetato de celulose); aromatizantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a, óleo de anis, óleo de canela, cacau, mentol, óleo de laranja, óleo de hortelã-pimenta e baunilha); 44 humidificantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a, glicerol, propilenoglicol e sorbitol); agentes de pulverização (exemplos incluem, mas não estão limitados a, óleo e glicerina); óleos (exemplos incluem, mas não estão limitados a, óleo de aráquida, óleo mineral, azeite, óleo de amendoim, óleo de sésamo e óleo vegetal); bases de unguento (exemplos incluem, mas não estão limitados a, lanolina, unguento hidrofilico, unguento de polietilenoglicol, vaselina, vaselina hidrofilica, unguento branco, unguento amarelo e unguento de água de rosas); potenciadores de penetração (distribuição transdérmica) (exemplos incluem, mas não estão limitados a, álcoois mono-hidroxílicos ou poli-hidroxilicos, álcoois mono ou polivalentes, álcoois gordos saturados ou insaturados, ésteres gordos saturados ou insaturados, óleos essenciais, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas e ureias) plastificantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a, ftalato de dietilo e glicerol); solventes (exemplos incluem, mas não estão limitados a, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, glicerol, isopropanol, óleo mineral, ácido oleico, óleo de amendoim, água purificada, água para injecção, água estéril para injecção e água estéril para irrigação); 45 agentes de endurecimento (exemplos incluem, mas não estão limitados a, álcool cetilico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalinas, parafina, álcool estearilico, cera branca e cera amarela); bases de supositório (exemplos incluem, mas não estão limitados a, manteiga de cacau e polietilenoglicóis (misturas)); tensioactivos (exemplos incluem, mas não estão limitados a, cloreto de benzalcónio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, laurilsulfato de sódio e monopalmitato de sorbitano); agentes de suspensão (exemplos incluem, mas não estão limitados a, ágar, bentonite, carbómeros, carboximetil-celulose de sódio, hidroxietilcelulose, hidroxipropil-celulose, hidroxipropilmetilcelulose, caulino, metilcelu-lose, tragacanto e veegum); agentes adoçantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a, aspartamo, dextrose, glicerol, manitol, propilenoglicol, sacarina de sódio, sorbitol e sacarose); anti-aderentes de comprimido (exemplos incluem, mas não estão limitados a, estearato de magnésio e talco); ligandos de comprimido (exemplos incluem, mas não estão limitados a, acácia, ácido alginico, carboximetilcelulose de sódio, açúcar compressível, etilcelulose, gelatina, glucose líquida, metilcelulose, polivinilpirrolidona não reticulada e amido pré-gelatinado); 46 diluentes de comprimido e cápsula (exemplos incluem, mas não estão limitados a, fosfato de cálcio dibásico, caulino, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, carbonato de sódio, fosfato de sódio, sorbitol e amido); agentes de revestimento de comprimido (exemplos incluem, mas não estão limitados a, celulose liquida, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipro-pilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, ftalato de acetato de celulose e goma laca); excipientes de compressão directa de comprimido (exemplos incluem, mas não estão limitados a, fosfato de cálcio dibásico); desintegrantes de comprimido (exemplos incluem, mas não estão limitados a, ácido alginico, carboximetilcelulose de cálcio, celulose microcristalina, polacrilina de potássio, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sódio, glicolato de amido de milho e amido); fluidificantes de comprimido (exemplos incluem, mas não estão limitados a, sílica coloidal, amido de milho e talco); lubrificantes de comprimido (exemplos incluem, mas não estão limitados a, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico e estearato de zinco); opacificantes de comprimido/cápsula (exemplos incluem, mas não estão limitados a, dióxido de titânio); 47 agentes de polimento de comprimido (exemplos incluem, mas não estão limitados a, cera de carnaúba e cera branca); agentes de espessamento (exemplos incluem, mas não estão limitados a, cera de abelha, álcool cetilico e parafina); agentes de tonicidade (exemplos incluem, mas não estão limitados a, dextrose e cloreto de sódio); agentes potenciadores de viscosidade (exemplos incluem, mas não estão limitados a, ácido alginico, bentonite, carbómeros, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona, alginato de sódio e tragacanto); e agentes humidificantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a, heptadecaetilenoxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietileno sorbitol e estearato de polioxietileno). A quantidade total do ingrediente activo a ser administrada vai, geralmente, variar desde cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 200 mg/kg e, de um modo preferido, desde cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem unitária pode conter desde cerca de 0,5 mg a cerca de 1500 mg de ingrediente activo e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia. Para todos os regimes de utilização aqui revelados para os compostos de Fórmula I, o regime de dosagem oral diária será, de um modo preferido, de 0,01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. A dosagem diária para administração por injecção, incluindo injecções intravenosa, intramuscular, subcutânea e parentérica, e utilização de técnicas de infusão será, de um modo preferido, de 0,01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. O regime de dosagem rectal diário será, de um modo preferido, de 0,01 a 200 mg/Kg de peso 48 corporal total. 0 regime de dosagem vaginal diário será, de um modo preferido, de 0,01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. O regime de dosagem tópico diário será, de um modo preferido, de 0,1 a 200 mg administradas entre uma a quatro vezes diárias. A concentração transdérmica será, de um modo preferido, a necessária para manter uma dose diária desde 0,01 a 200 mg/Kg. O regime de dosagem por inalação diário será, de um modo preferido, de 0,01 a 100 mg/Kg de peso corporal total. Os regimes de dosagem podem ser alcançados com dosagens múltiplas num só dia ou dosagens prologadas, tais como as administradas numa base semanal ou mensal.
Com base em técnicas laboratoriais convencionais conhecidas para avaliar compostos, por testes de citotoxicidade e por ensaios farmacológicos convencionais para a determinação do tratamento das patologias identificadas acima em mamíferos, e por comparação destes resultados com os resultados de medicamentos conhecidos que são utilizados para tratar estas patologias, pode ser rapidamente determinada a dosagem eficaz dos compostos desta invenção para o tratamento de cada uma das indicações desejadas. A quantidade do ingrediente activo a ser administrada no tratamento de um destas patologias, pode variar muito de acordo com tais considerações, como o composto em particular e dosagem unitária empregue, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e género do doente a ser tratado e a natureza e extensão da patologia tratada.
Será evidente para os especialistas na técnica que o método de administração em particular irá depender de vários factores, todos eles considerados, por rotina, quando se administram terapêuticos. Será também evidente para um especialista na técnica que o nível da dose específica para um dado doente depende de vários factores, incluindo actividade especifica do composto administrado, idade, peso corporal, saúde, sexo, dieta, tempo e via de administração, taxa de 49 excreção, etc. Será também evidente para um especialista na técnica que o tempo de tratamento óptimo, i.e., o modo de tratamento e número diário de doses de um composto de Fórmula ou um seu sal farmaceuticamente aceitável administrado durante um número definido de dias, pode ser definido pelos especialistas na técnica utilizando testes de tratamento convencionais.
No entanto, será entendido que o nivel de dose especifico para qualquer doente em particular estará dependente de vários factores, incluindo a actividade do composto especifico empregue, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração e taça de excreção, combinação de fármacos e a gravidade da patologia submetida a terapia.
Será também evidente para o especialista na técnica que o tempo de tratamento óptimo, i. e., o modo de tratamento e número diário de doses de um composto desta invenção, administrado durante um número definido de dias, pode ser definido pelos especialistas na técnica utilizando testes de tratamento convencionais. A eficácia das dosagens e composto podem também ser determinadas, por rotina, utilizando modelos animais in vitro e in vivo. Por exemplo, foram desenvolvidos modelos em murinos utilizando murganhos deficientes em apolipoproteina E (Leidenfrost et al., Am. J. Pathol., 163:773-778, 2003). Ver, também Bayes-Genis et al, Curr. Intv. Cardio. Rep., 2:303-308, 200, para revisões dos modelos em rato, coelho, canideos, babuínos e porcos.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser ilustradas como abaixo:
Solução Estéril IV: É preparada uma solução a 5 mg/mL do composto desejado desta invenção utilizando, água estéril injectável e o pH é ajustado se necessário. A solução é 50 diluída para administração para 1-2 mg/mL com dextrose estéril a 5% e é administrada como uma infusão IV durante 60 minutos. Pó liofilizado para administração IV: Pode ser preparada uma preparação estéril com (i) 100-1000 mg do composto desejado desta invenção como um pó liofilizado, (ii) 32-327 mg/mL de citrato de sódio e (iii) 300-3000 mg de Dextrano 40. A formulação é reconstituída com solução salina ou dextrose a 5% estéril injectável para uma concentração de 10 a 20 mg/mL que é depois diluída com solução salina ou dextrose a 5% para 0,2-0,4 mg/mL e é administrada como bolus IV ou por infusão IV durante 15-60 minutos.
Suspensão intramuscular: Pode ser preparada a seguinte solução ou suspensão para injecção intramuscular: 50 mg/mL do composto desejado, insolúvel em água desta invenção 5 mg/mL de carboximetilcelulose de sódio 4 mg/mL de TWEEN 80 9 mg/mL de cloreto de sódio 9 mg/mL de álcool benzílico Cápsulas de Invólucro Duro: É preparado um elevado número de cápsulas unitárias por enchimento de cápsulas de gelatina dura de duas peças convencionais, cada uma com 100 mg do ingrediente activo em pó, 150 mg de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio. 51 Cápsulas de Gelatina Mole: É preparada uma mistura de ingrediente activo num óleo digestível, tal como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou azeite e injectada através de uma bomba de deslocamento positivo em gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina mole contendo 100 mg do ingrediente activo. As cápsulas são lavadas e secas. O ingrediente activo pode ser dissolvido numa mistura de polietilenoglicol, glicerina e sorbitol para preparar um mistura médica miscivel em água.
Comprimidos: É preparado um grande número de comprimidos através de processos convencionais de modo a que unidade de dosagem seja de 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silício coloidal, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido e 98,8 mg de lactose. Podem ser aplicados revestimentos aquosos ou não aquosos apropriados para aumentar o sabor agradável, melhorar a elegância e estabilidade ou atrasar a absorção. Cápsulas/Comprimidos de Libertação Imediata: Estes são forma de dosagem oral sólidas preparadas através de processos novos e convencionais. Estas unidades são administradas oralmente sem água, para dissolução e distribuição imediata do medicamento. O ingrediente activo é misturado num líquido contendo ingredientes, tais como açúcar, gelatina, pectina e adoçantes. Estes líquidos são solidificados em comprimidos ou cápsulas sólidas por técnicas de liofilização e extracção em estado sólido. Os compostos de fármaco podem ser comprimidos com açúcares viscoelásticos e termoelásticos e polímeros ou componentes efervescentes, para produzir matrizes porosas com o objectivo de libertação imediata, sem a necessidade de água. 52
Sem elaboração posterior, acredita-se que um especialista na técnica possa, utilizando a descrição anterior, utilizar a presente invenção na sua extensão máxima. As seguintes formas de realização preferidas especificas são, por isso, para ser entendidas como meramente ilustrativas e não limitativas da restante revelação em qualquer aspecto. A totalidade da divulgação de todos os pedidos, patentes e publicações, citadas acima e nas figuras, estão deste modo incorporadas por referência na sua totalidade, Pedidos Provisórios U.S. N° 60/556062, apresentado a 25 de Março de 2004, 60/520399, apresentado a 17 de Novembro de 2003 e 60/471735, apresentado a 20 de Maio de 2003, cada um dos quais estão, deste modo, aqui incorporados por referência na sua totalidade.
EXEMPLOS
Ensaio bioquímico FRET de PDGFR de Murino
Este ensaio foi formatado numa placa preta de 96 poços (Costar 3915) . São utilizados os seguintes reagentes (e suas fontes): anticorpo pY20 anti-fosfotirosina marcado com európio e estreptavidina-APC; poli GT-biotina e PDGFR de murganho dentro de DRT. As condições reaccionais são como abaixo: PDGFR de murganho 1 nM é combinado com ATP 20 μΜ, poli GT-biotina 7 nM, anticorpo pY20 1 nM, estreptavidina-APC 5 nM e DMSO a 1% em tampão de ensaio (HEPES 50 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, EDTA 0,1 mM, BRIJ 35 a 0,015%, BSA 0,1 mg/mL, mercaptoetanol a 0,1%). A reacção é iniciada por adição da enzima. O volume reaccional final em cada poço é de 100 pL. Após 90 minutos, a reacção é interrompida por adição de 10 pL/poço de estaurosporina 5 pM. As placas são lidas a 615 e 665 nm num contador Perkin Elmer VictorV Multilabel cerca de 1 hora após a interrupção da reacção. O sinal é calculado como uma proporção: (665 nm/615 nm) * 10000 para cada poço. 53
Para a formação do IC50 para o PDGFR beta, os compostos foram adicionados antes da iniciação da enzima. Foi preparada uma placa stock 50 vezes com os compostos diluídos em série, 1:3, numa solução de 50% de DMSO/50% de dH20. Uma adição de 2 pL do stock ao ensaio proporcionou concentrações finais de composto variando entre 10 pM-4,56 nM em DMSO a 1%. Os dados são expressos como percentagem de inibição: % de inibição = 100-((Sinal com inibidor - ruído de fundo)/(Sinal sem inibidor - ruído de fundo)) * 100
Os seguintes compostos apresentam um IC50 inferior a 10 micromolar neste ensaio bioquímico, o que representa uma inibição acentuada do PDGFR: N-(4-cloro-3-(tifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-metilcar-bamoil)-4-piridiloxi)fenil)ureia, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-metilcar-bamoil)-4-piridiloxi)fenil)ureia, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(W-metilcar-bamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)ureia, N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)ureia, N- (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(l-hidroxi-2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)ureia, N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'- (4-(l-hidroxi-2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)ureia, N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcar-bamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)ureia, 54 N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-metilcar-bamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)ureia, N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-metil-carbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)ureia, N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -Ν' -(4-(2- (N-metilcar-bamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)ureia, N- (6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-Ν'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)fenil)ureia, e N- (6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-Ν'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)ureia.
ELISA em sandwich de pPDGFR-beta em células AoSMC
Foram plaqueadas 100K de SMC Aortic P3-P6 em cada poço de um conjunto de 12 poços em 1000 pL de volume/poço de SGM-2, utilizando técnicas de cultura de células convencionais. No dia seguinte, as células foram enxaguadas uma vez com 1000 pL de D-PBS (Gibco), depois, livres de soro em 500 pL SBM (meio basal de células de músculo liso) com BSA a 0,1% (Sigma, Cat A9576) de um dia para o outro. Os compostos foram diluídos a uma gama de doses de (10 pM a 1 nM em passos de diluição de 10-vezes em DMSO. 0,1% de Concentração final de DMSO). Remover o meio antigo por inversão sobre o lavatório, rapidamente, depois, adicionar 100 pL de cada diluição para o poço correspondente das células durante 1 hr a 37°C. As células foram depois estimuladas com ligando BB para PDGF 10 ng/mL durante 7 minutos a 37°C. O meio é decantado e são adicionados 150 pL de tampão de lise isotónico com comprimido de inibidor de protease (Completo; sem EDTA) e vanadato de Na 0,2 mM. As células são lisadas durante 15 min a 4°C num agitador numa sala fria. Os lisados são colocados em tubos eppendorf aos 55 quais são adicionados 15 yL de anticorpo anti-PDGFR-b conjugado a agarose (Santa Cruz, sc-339) e incubados a 4°C de um dia para o outro. No dia seguinte, as esferas são enxaguadas três vezes em 50 volume de PBS e fervidas em tampão da amostra LDS lx (Invitrogen) durante 5 minutos. As amostras são corridas num gradiente 3-8% em géis de Tris-Acetato (Invitrogen) e transferidas para Nitrocelulose. As membranas foram bloqueadas em BSA/TBS-T a 1% durante 1 h, antes da incubação em anticorpo anti-fosfo-PDGFR-b (Tyr-857) em tampão de bloqueio (diluição 1:1000) durante 1 h. Após três lavagens em TBS-T, as membranas foram incubadas em IgG HRP de cabra anti-coelho (Amersham, diluição 1:25000) durante 1 h. Foram efectuadas três lavagens adicionais antes da adição do substrato ECL. As membranas foram expostas a Hyperfilm-ECL. Subsequentemente, as membranas foram removida e novamente analisadas com anticorpo anti-PDGFR-beta (Santa Cruz, SC-339) para o PDGFR-beta total.
Os seguintes compostos apresentam um IC50 inferior a 10 micromolar neste bioensaio de inibição do PDGFR em células: N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-metilcar-bamoil)-4-piridiloxi)fenil)ureia, N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-metilcar-bamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)ureia, e N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-metilcar-bamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)ureia.
Lisboa, 13 de Agosto de 2007 56

Claims (29)

  1. REIVINDICAÇÕES Utilização de um composto arilureia de fórmula I, uma forma salina de um composto de Fórmula I, um esteroisómero isolado ou misto de um composto de Fórmula I, um éster de um composto de Fórmula I, um metabolito de um composto de fórmula I ou um pró-fármaco de um composto de Fórmula I,
    (D para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença ou estado mediado por PDGFR (Receptor do Factor de Crescimento Derivado de Plaquetas) em mamíferos, ou uma sua célula de mamífero, em que A é fenilo, opcionalmente substituído 1, 2 ou 3 vezes por R3, em que cada R3 é, independentemente, alquiloCi-C5, haloalquiloCi-C5, até per-haloalquilo, alcoxiloCi-Cs, haloalcoxiloCi-C5, até per-haloalcoxilo, halogéneo, ciano ou nitro; ou A é um grupo de fórmula:
    opcionalmente substituído 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 vezes com R4, em que cada R4 é, independentemente, alquiloCi-C5 ou halogéneo; B é fenileno, opcionalmente substituído 1, e ou 3 vezes por R2, ou naftaleno, opcionalmente substituído 1, e ou 3 vezes por R2, em que cada R2 é independentemente alquiloCi-Cs, haloalquiloCi-C5, até per-haloalquilo, alcoxiloCi-Cs, haloalcoxiloCi-C5, até per-haloalcoxilo, halogéneo, ciano ou nitro; Q é ciano, -C(0)-Ra ou -C (0)-NRbRc, onde Ra, Rb e Ru é seleccionado independentemente de H ou alquiloCi-C5, L é -0- ou -S-, m é um número inteiro 0, 1, 2 ou 3, e cada R1 é independentemente halogéneo, alquiloCi-Cs, haloalquiloCi-C5, até per-haloalquilo, alcoxiloCi-C5, haloalcoxiloCi-C5, até per-haloalcoxilo, N-oxo ou N-hidroxilo.
  2. 2. Utilização da reivindicação 1, em que para o composto de fórmula (I), cada R2 é, independentemente, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilmetoxilo, CN ou NO2
  3. 3. Utilização das reivindicações 1 ou 2, em que para os compostos de fórmula (I), cada R3 é, independentemente, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, trifluorometilo, metoxilo, CN ou NO2 e cada R1 é, independentemente, flúor, cloro, bromo ou metilo. 2 1 Utilização de qualquer das reivindicações 1-3, em que para 0 composto de fórmula (I), cada R1 é, independentemente, metilo, etilo, propilo, oxigénio, ciano, n-oxo ou n-hidroxilo e cada Ra, Rb e Rc é indepen- dentemente H ou metilo.
  4. 5. Utilização das reivindicações 1-4, em que para o composto de fórmula (I), A é fenilo substituído.
  5. 6. Utilização de qualquer das reivindicações 1-4, em que para o composto de fórmula (I), A é um grupo da fórmula:
    opcionalmente substituído 1, 2, 3 ou 4 vezes por R4, em que cada R4 é, independentemente, cloro ou flúor.
  6. 7. Utilização de qualquer das reivindicações 1-6, em que para o composto de fórmula (I), B é fenileno.
  7. 8. Utilização de qualquer das reivindicações 1-6, em que para o composto de fórmula (I), B é naftileno.
  8. 9. Utilização de qualquer das reivindicações 1-6, em que para o composto de fórmula (I) , B é fenileno substituído por, pelo menos, um átomo de flúor.
  9. 10. Utilização de qualquer das reivindicações 1-9, em que para o composto de fórmula (I), L é oxigénio.
  10. 11. Utilização de qualquer das reivindicações 1-10, em que para o composto de fórmula (I), cada R3 é cloro, bromo, terc-butilo, trifluorometilo ou metoxilo. 3
  11. 12. Utilização da reivindicação 1, em que para o composto de fórmula (I) , A é 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-fluoro-3-tri-fluorometilfenilo, 4-bromo-3-trifluorometilfenilo, ou 2,2,4, 4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3,]dioxin-6-ilo; B é fenileno, clorofenileno ou fluorofenileno; L e —0 — e Q é ciano, C(0)-NH2 ou C(0)-NHMe.
  12. 13. Utilização da reivindicação 1, em que o composto de fórmula (I) é, N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-me-tilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)ureia, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-me-tilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)ureia, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-memitcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil) ureia, N-(4-cloro-3-(trifluorontetil)fenil)-Ν' - (4- (2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)ureia, N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(1-hidro-xi-2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)ureia, 4 N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(1-hidro-xi-2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)ureia, N- (4-cloro-3-(tcifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi)-2-fluorofenil)ureia, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi)-2-fluorofenil)ureia, N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi)-2-fluorofenil)ureia, N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-me-tilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)ureia, N- (6- (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil)-Ν' -(4-(2-ciano-4-piridiloxi)fenil)ureia, ou N- (6- (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-Ν' -(4-(2-ciano-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)ureia.
  13. 14. Utilização de qualquer das reivindicações 1-13, em que é utilizado um sal básico farmaceuticamente aceitável de um ácido orgânico de fórmula (I).
  14. 15. Utilização das reivindicações 1-13, em que é utilizado um sal básico farmaceuticamente aceitável de um ácido orgânico de fórmula (I), seleccionado de ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido trifluo- rometanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftalenos-sulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido acético, 5 ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido fenilacético ou ácido madélico.
  15. 16. Utilização da reivindicação 1, em que o composto de fórmula I é um sal cloridrato, benzenossulfonato ou metanossulfonato farmaceuticamente aceitável de N- (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν'-2-fluoro-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)ureia ou N- (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-Ν' -(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)ureia.
  16. 17. Utilização da reivindicação 1, em que o composto de fórmula (I) é um sal tosilato de N-(4-cloro-3- (trifluorometil)fenil-Ν' -(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piri-diloxi)fenil)ureia.
  17. 18. Utilização de qualquer das reivindicações 1-17, compreendendo a utilização de um agente farmacêutico adicional com o composto de fórmula (I), como uma composição.
  18. 19. Utilização da reivindicação 18, em que o agente farmacêutico adicional é um agente anti-hiper- proliferativo.
  19. 20. Utilização de qualquer das reivindicações 1-19, em que o referido estado é restenose após angioplastia.
  20. 21. Utilização de qualquer das reivindicações 1-19, em que o referido estado é rejeição de enxerto após transplante de um tecido dador para um receptor. 6
  21. 22. Utilização de um composto arilureia de fórmula X, Y, ZA, ZB, ZC ou ZD, uma forma de sal de um composto de fórmula X, Y, ZA, ZB, ZC ou ZD, um estereoisómero isolado ou misturado de um composto de fórmula X, Y, ZA, ZB, ZC ou ZD, um éster de um composto de fórmula X, Y, ZA, ZB, ZC ou ZD, um metabolito de um composto de fórmula X, Y, ZA, ZB, ZC ou ZD, ou um pró-fármaco de um composto de fórmula X, Y, ZA, ZB, ZC ou ZD,
    X
    (R3k
    ZA (R2),
    ZB
    zc 7 I Η I Η ZD em que cada R3 é, independentemente, halogéneo ou trifluorometilo e cada R e, independentemente, fluor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo, metoxilo, CN ou NO2 a variável n é 0, 1, 2, 3 ou 4 e a variável p é 0, 1 ou 2, para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença ou estado mediado por PDGFR (Receptor do Factor de Crescimento Derivado de Plaquetas) em mamíferos ou uma sua célula de mamífero.
  22. 23. Utilização da reivindicação 23, em que é utilizado um sal básico farmaceuticamente aceitável de um ácido orgânico de fórmula (I).
  23. 24. Utilização da reivindicação 22, em que é utilizado um sal básico farmaceuticamente aceitável de um ácido orgânico de fórmula (I) , seleccionado de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico (sal tosi-lato), ácido 1-naftalenossulfónico, ácido 2-naftalenossul 8 fónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido fenilacético ou ácido madélico.
  24. 25. Utilização de qualquer das reivindicações 22 a 24, em que o referido estado é restenose após angioplastia.
  25. 26. Utilização de qualquer das reivindicações 22 a 24, em que o referido estado é rejeição de enxerto após transplante de um tecido dador para um receptor.
  26. 27. Stent intravascular para introdução num lúmen vascular, compreendendo: um corpo alongado apresentado superfícies, em que as referidas superfícies compreendem uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 1 ou 22 para inibir a restenose.
  27. 28. Stent intravascular, de acordo com a reivindicação 27, em que um substrato compreendendo o referido composto está sobre a referida superfície.
  28. 29. Stent intravascular, de acordo com a reivindicação 28, em que o referido substrato está impregnado com o referido composto.
  29. 30. Stent intravascular, de acordo com a reivindicação 27, em que o referido corpo alongado é substancialmente cilíndrico. 9
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