DE60126997T2 - Stickstoff-enthaltende aromatische ringverbindungen zur behandlung von tumorerkrankungen - Google Patents

Stickstoff-enthaltende aromatische ringverbindungen zur behandlung von tumorerkrankungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die wirksam zur Prävention und Behandlung von verschiedenen, mit abnormaler Angiogenese assoziierter. Krankheiten sind, und medizinische Zusammensetzungen wie Angiogeneseinhibitoren und Antitumormittel, die die neuen Verbindungen umfassen.
  • Angiogenese ist ein wesentliches biologisches Phänomen zur fötalen Gefäßbildung und morphologischen und funktionellen Entwicklung von Organen. Neue Blutgefäße werden durch mehrere Prozesse aufgebaut, die die Endothelzellmigration, Proliferation und Schlauchbildung einschließen, und die Teilnahme von Mastzellen, Lymphozyten, Zwischenzellen und dgl. wurde als wichtig für diesen Prozeß nachgewiesen (J. Folkman und Y. Shing, J. Biol. Chem., 267, 10931, 1992). In erwachsenen Individuen tritt physiologische Angiogenese während des weiblichen Brunstzyklus auf, aber es ist bekannt, daß eine pathologische Zunahme der Angiogenese bei erwachsenen Individuen mit dem Einsetzen oder Fortschreiten verschiedener Krankheiten verbunden ist. Spezifische Krankheiten, die mit abnormaler Angiogenese verbunden sind, schließen Krebs, rheumatoide Arthritis, Atherosklerose, diabetische Retinopathie, Angiom, Psoriasis und dgl. ein (J. Folkman, N. Engl. J. Med., 333, 1757, 1995). Insbesondere hat die Literatur eine Angiogeneseabhängigkeit für festes Tumorwachstum angegeben, und Angiogeneseinhibitoren sind deshalb vielversprechend als neue Therapeutika für hartnäckige feste Tumoren (J. Folkman, J. Natl. Cancer Inst., 82, 4, 1990).
  • Der Stand der Technik schließt Verbindungen auf Basis einer Harnstoffstruktur ein, beschrieben in WO 99/00357 und WO 00/43366. WO 99/00357 erwähnt Biphenylharnstoff-Derivate, die eine inhibierende Wirkung auf raf-Kinase und eine Antitumorwirkung besitzen, aber ihre Angiogenese-inhibierende Wirkung wird nicht offenbart. WO 00/43366 beschreibt Chinolin-Derivate und Chinazolin-Derivate, die eine schwache Karyomorphie-verändernde Wirkung auf humane A375-Melanomzellen in vitro und eine antiproliferative Wirkung auf durch vaskulären Epithelwachstumsfaktor (VEGF) stimulierte Endothelzellen aufweisen und die somit eine Antitumor wirkung besitzen, aber ihre Wirkung auf andere angiogene Faktoren als VEGF wird nicht offenbart.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Wie oben erwähnt, ist es brennend erwünscht, Angiogenese-inhibierende Verbindungen bereitzustellen, die nützlich als Wirkstoffe sind. Jedoch wurden bislang klinisch wirksame Verbindungen, die ausgezeichnete Angiogenese-inhibierende Wirkungen und eine hohe Brauchbarkeit als Medikamente aufweisen, nicht gefunden.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Angiogenese-inhibierende Verbindungen zu untersuchen und zu finden, die (1) Antitumoraktivität durch eine starke Angiogenese-inhibierende oder eine starke Angiogenese-inhibierende und das Wachstum von Krebszellen inhibierende Wirkung aufweisen, (2) sehr nützlich als Wirkstoffmaterialien in bezug auf ihre Eigenschaften, Biokinetik und Sicherheit sind und (3) nützlich zur Linderung, Prävention und Behandlung von verschiedenen Krankheiten sind, die mit abnormaler Zunahme der Angiogenese verbunden sind.
  • Als Ergebnis sehr sorgfältiger Forschung angesichts der oben beschriebenen Umstände haben die Erfinder Erfolg in der Synthese neuer, durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellter Verbindungen und ihrer Salze oder Hydrate gehabt und haben die vorliegende Erfindung durch Auffinden vollendet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze oder Hydrate eine ausgezeichnete Angiogenese-inhibierende Wirkung aufweisen.
  • Spezifisch betrifft die Erfindung:
    • <1> eine durch die folgende allgemeine Formel dargestellte Verbindung:
      Figure 00020001
      [worin A eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
      Figure 00020002
      [worin W ein Kohlenstoffatom ist; Ra13 ein Wasserstoffatom ist; Ra12 eine Cyano-Gruppe ist oder eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
      Figure 00030001
      (worin Va12 und Va13 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-6-Alkinyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C6-14-Aryl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe sind, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind); und Ra11 eine durch die Formel -Va21-Va22-Va23 dargestellte Gruppe ist (worin Va21 eine C1-6-Alkylen-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine Einfachbindung oder eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
      Figure 00030002
      Va22 eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, -CO-, -SO-, -SO2-, -CONRa14-, -SO2NRa14-, -NRa14SO2-, -NRa14CO- oder -NRa14- ist (worin Ra14 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, oder eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind); und Va23 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-6-Alkinyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C6-14-Aryl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind)]; X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist; E und Y folgendes darstellen: (1) E ist eine durch die Formel -NR2- dargestellte Gruppe, und Y ist eine Phenyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine Pyridyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, oder eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe:
      Figure 00040001
      (worin W11 und W12 jeweils unabhängig ein Kohlenstoffatom, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, oder ein Stickstoffatom sind); (2) E ist eine Einfachbindung und Y ist eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe:
      Figure 00040002
      (worin W13 ein Kohlenstoffatom, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, oder ein Stickstoffatom ist), die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind; R1 und R2 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-6-Alkinyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-7-Acyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, oder eine C2-7-Alkoxycarbonyl-Gruppe sind, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind; und Z eine durch die Formel -Z11-Z12 dargestellt Gruppe ist (worin Z11 eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, -CO-, -SO2- oder eine C1-6-Alkylen-Gruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, und Z12 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-6-Alkinyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C6-14-Aryl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen, kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, oder eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
      Figure 00050001
      (worin Z31, Z33 und Z34 jeweils unabhängig eine Methylen-Gruppe, -CO-, -NH- oder -O- sind und Z32 eine Einfachbindung, eine Methylen-Gruppe, -CO-, -NH- oder -O- ist))], ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Hydrat davon, worin Gruppe A] die folgenden Mitglieder aufweist: (1) Halogene, (2) Hydroxyl, (3) Thiol, (4) Nitro, (5) Nitril, (6) Oxo, (7) Azido, (8) Guanidino, (9) Hydrazino, (10) Isocyano, (11) Cyanat, (12) Isocyanat, (13) Thiocyanat, (14) Isothiocyanat, (15) Nitroso, (16) Carbamido (Ureido), (17) Formyl, (18) C1-6-Imidoyl, (19) gegebenenfalls halogenierte oder hydroxylierte C1-6-Alkyl-Gruppen, C2-6-Alkenyl-Gruppen, C2-6-Alkinyl-Gruppen, C3-6-Cycloalkyl-Gruppen, C3-6-Cycloalkenyl-Gruppe, C3-6-Cycloalkinyl-Gruppen, C1-6-Alkoxy-Gruppen, C2-6-Alkenyloxy-Gruppen, C2-6-Alkinyloxy-Gruppen, C3-6-Cycloalkyloxy-Gruppen, C1-6-Alkylthio-Gruppen, C2-6-Alkenylthio-Gruppen, C2-6-Alkinylthio-Gruppen, C3-6- Cycloalkylthio-Gruppen oder C1-6-Alkylendioxy-Gruppen, (20) C6-14-Aryl-Gruppen, (21) 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppen, (22) Carboxyl, (23) Trifluormethyl, (24) C6-14-Aryl-C1-6-alkyl-Gruppen, (25) 5- bis 14-gliedrige heterocyclische C1-6-Alkyl-Gruppen oder (26) die durch die Formel -VXX1-VXX2-VXX3-VXX4 dargestellte Gruppe (worin VXX1, VXX2 und VXX3 jeweils unabhängig 1) eine Einfachbindung, 2) Sauerstoff, 3) Schwefel, 4) -CO-, 5) -SO-, 6) -SO2-, 7) -NRXX1-, 8) -CONRXX1-, 9) -NRXX1CO-, 10) -SO2NRXX1-, 11) -NRXX1SO2-, 12) -O-CO-, 13) -C(O)O-, 14) -NRXX1C(O)O-, 15) -NRXX1C(O)NRXX2-, 16) -O-C(O)NRXX1-, 17) -O-C(O)O-, 18) eine C1-6-Alkylen-Gruppe, 19) eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, 20) eine C1-6-Alkinyl-Gruppe, 21) eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, 22) eine C6-14-Aryl-Gruppe, 23) eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe oder 24) eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe sind; und VXX4, RXX1 und RXX2 jeweils unabhängig 1) Wasserstoff, 2) eine C1-6-Alkyl-Gruppe, 3) eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, 4) eine C1-6-Alkinyl-Gruppe, 5) eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, 6) eine C6-14-Aryl-Gruppe, 7) eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, 8) eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe oder 9) eine C1-6-Alkoxy-Gruppe sind;
    • <2> eine Verbindung gemäß <1>, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin Z eine Cyclopropyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, eine 2-Thiazolyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, oder eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
      Figure 00060001
      (worin Z13 eine Nitril-Gruppe, eine Methylsulfonyl-Gruppe oder eine -NHCOCH3-Gruppe ist);
    • <3> eine Verbindung gemäß <1>, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
      Figure 00060002
      [worin R1, R2 und Z12 die gleichen Definitionen wie R1, R2 und Z12 in <1> haben, aber Z12 keine Pyrazolyl-Gruppe ist; Ya1 eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
      Figure 00070001
      (worin W31 und W33 jeweils unabhängig ein Kohlenstoffatom, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, oder ein Stickstoffatom sind; R300 und R301 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyano-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, eine C2-7-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, eine Formyl-Gruppe, eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe:
      Figure 00070002
      (worin V300 und V301 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-Gruppe sind, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind), oder eine C2-7-Acyl-Gruppe sind, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind); und Ra11 und Ra12 die gleichen Definitionen wie Ra11 und Ra12 in <1> haben, mit der Ausnahme der folgenden Verbindungen (1) und (2): (1) eine Verbindung, worin Ra12 eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
      Figure 00070003
      (worin Va12 und Va13 die gleichen Definitionen wie Va12 und Va13 in <1> haben), R1 und R2 Wasserstoffatome sind und Z12 eine C6-14-Aryl-Gruppe, eine 6- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe oder eine 6- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist; (2) eine Verbindung, worin Ra12 eine aus der Gruppe ausgewählte Gruppe ist, die aus den folgenden Formeln besteht:
      Figure 00080001
      (worin Va12 und Va13 die gleichen Definitionen wie Va12 und Va13 in <1> haben), R2 ein Wasserstoffatom ist und Z12 (a) eine C6-14-Aryl-Gruppe, (b) eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, (c) eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, (d) eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist, (e) eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist, (f) eine C2-6-Alkinyl-Gruppe, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist, oder (g) eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe ist, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist], ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Hydrat davon;
    • <4> eine Verbindung gemäß <3>, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin Ra11 eine Methyl-Gruppe, eine 2-Methoxyethyl-Gruppe oder eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
      Figure 00080002
      (worin Ra53 eine Methyl-Gruppe, eine Cyclopropylmethyl-Gruppe oder eine Cyanomethyl-Gruppe ist; Ra51 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Hydroxyl-Gruppe ist; und Ra52 eine 1-Pyrrolidinyl-Gruppe, eine 1- Piperidinyl-Gruppe, eine 4-Morpholinyl-Gruppe, eine Dimethylamino-Gruppe oder eine Diethylamino-Gruppe ist);
    • <5> eine Verbindung gemäß <3> oder <4>, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin Z12 eine Methyl-Gruppe, eine Ethyl-Gruppe, eine Cyclopropyl-Gruppe, eine 2-Thiazolyl-Gruppe oder eine 4-Fluorphenyl-Gruppe ist;
    • <6> eine Verbindung gemäß einem aus <3> bis <5>, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin Ya1 eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
      Figure 00090001
      (worin Ra61 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-Gruppe, eine Trifluormethyl-Gruppe, ein Chloratom oder ein Fluoratom ist);
    • <7> eine Verbindung gemäß einem aus <3> bis <6>, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin Ra12 eine Cyano-Gruppe oder eine durch die Formel -CONHRa62 dargestellte Gruppe ist worin Ra62 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, oder eine C3-8-Cycloalkoxy-Gruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind);
    • <8> eine Verbindung gemäß <1>, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
      Figure 00090002
      [worin Z21 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, eine C2-6-Alkinyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, oder eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind; Ra120 eine Cyano-Gruppe oder eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
      Figure 00100001
      (worin Va12 und Va13 die gleichen Definitionen wie Va12 und Va13 in <1> haben); R300 und R301 die gleichen Definitionen wie R300 und R301 in <3> haben; und Ra11 die gleiche Definition wie Ra11 in <1> hat, mit der Ausnahme einer Verbindung, worin Ra120 eine aus der Gruppe ausgewählte Gruppe ist, die aus den folgenden Formeln besteht:
      Figure 00100002
      (worin Va12 und Va13 die gleichen Definitionen wie Va12 und Va13 in <1> haben), und Z21 (a) eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, (b) eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist, (c) eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist, oder (d) eine C2-6-Alkinyl-Gruppe ist, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist], ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Hydrat davon;
    • <9> eine durch die folgende allgemeine Formel dargestellte Verbindung:
      Figure 00100003
      [worin Z22 eine C6-14-Aryl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind; R300 und R301 die gleichen Definitionen wie R300 und R301 in <3> haben; Vd13 eine aus der Gruppe ausgewählte Gruppe ist, die aus den folgenden Formeln besteht
      Figure 00110001
      (worin Va12 und Va13 die gleichen Definitionen wie Va12 und Va13 in <1> haben); Vd11 eine C1-6-Alkylen-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, oder eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
      Figure 00110002
      und Vd12 (1) eine durch die Formel -NRd11Rd12 dargestellte Gruppe (worin Rd11 und Rd12 jeweils ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, eine C6-14-Aryl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe sind, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind) oder (2) eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind], ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Hydrat davon;
    • <10> eine Verbindung gemäß <1>, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
      Figure 00120001
      [worin R1, R2 und Z12 die gleichen Definitionen wie R1, R2 und Z12 in <1> haben; W11 ein Kohlenstoffatom, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in <1> ausgewählt sind, oder ein Stickstoffatom ist; R300 die gleiche Definition wie R300 in <3> hat; Ra11 die gleiche Definition wie Ra11 in <1> hat; und Ra120 die gleiche Definition wie Ra120 in <8> hat, mit der Ausnahme der folgenden Verbindungen (1) und (2): (1) eine Verbindung, worin Ra120 eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
      Figure 00120002
      (worin Va12 und Va13 die gleichen Definitionen wie Va12 und Va13 in <1> haben), R1 und R2 Wasserstoffatome sind und Z12 eine C6-14-Aryl-Gruppe, eine 6- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe oder eine 6- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist; (2) eine Verbindung, worin Ra120 eine Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den folgenden Formeln besteht:
      Figure 00120003
      (worin Va12 und Va13 die gleichen Definitionen wie Va12 und Va13 in <1> haben), R2 ein Wasserstoffatom ist und Z12 (a) eine C6-14-Aryl-Gruppe, (b) eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, (c) eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, (d) eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist, (e) eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist, (f) eine C2-6-Alkinyl-Gruppe, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist, oder (g) eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe ist, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist], ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Hydrat davon;
    • <11> eine durch die folgende allgemeine Formel dargestellte Verbindung:
      Figure 00130001
      [worin X die gleiche Definition wie X in <1> hat; R300 und R301 die gleichen Definitionen wie R300 und R301 in <3> haben; und W, Ra11 und Ra13 die gleichen Definitionen wie W, Ra11 und Ra13 in <1> haben)], ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Hydrat davon;
    • <12> eine Verbindung gemäß <1>, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
      Figure 00130002
      [worin Z12, R1 und R2 die gleichen Definitionen wie Z12, R1 und R2 in <1> haben; R300 und R301 die gleichen Definitionen wie R300 und R301 in <3> haben; und W, Ra11, Ra12 und Ra13 die gleichen Definitionen wie W, Ra11, Ra12 und Ra13 wie in <1> haben)], ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon;
    • <13> eine Verbindung gemäß <1>, ein pharmakologisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung eine Verbindung ist, die ausgewählt ist aus: N-(4-(6-Cyano-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-2-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-2-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(1,3-thiazol-2-yl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-cyanophenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-(methylsulfonyl)phenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(1,3-thiazol-2-yl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-cyclopropylmethylharnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(morpholin-4-yl)propoxy)chinolin-4-yloxy)-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(diethylamino)propoxy)-4-chinolyloxy)phenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(4-morpholino)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(3-(methylsulfonyl)phenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(diethylamino)propoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(1-(4-ethylpiperazino))propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-cyanopropoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-(methylsulfonyl)ethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-(methylsulfonyl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-phenylharnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-methoxycarbonylpropoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-carboxypropoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(diethylamino)propoxy)-4-chinolyloxy)phenyl)-N'-(3-(methylsulfonyl)phenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(4-morpholino)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-(methylsulfonyl)phenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(diethylamino)propoxy)-4-chinolyloxy)phenyl)-N'-phenylharnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(4-morpholino)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-phenylharnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(4-morpholino)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-acetamidophenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-benzyloxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorpheryl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-phenylharnstoff, 4-(4-((4-Fluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid, 7-(2-Methoxyethoxy)-4-(4-((1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl)aminophenoxy)-6-chinolincarboxamid, 4-(4-((Anilinocarbonyl)amino)-3-fluorphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid, 4-(4-((4-Fluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(4-((Cyclopropylamino)carbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid, 7-Methoxy-4-(4-((1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl)aminophenoxy)-6-chinolincarboxamid, 4-(4-((2,4-Difluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(4-((Cyclopropylamino)carbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(5-((Anilinocarbonyl)amino)-2-pyridyloxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(4-(Anilinocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(4-(Anilinocarbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid, 4-(4-((2,4-Difluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid, 4-(4-((4-Fluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid, 7-(2-Methoxyethoxy)-4-(4-((1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-6-chinolincarboxamid und 4-(4-((4-Fluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid;
    • <14> eine Verbindung gemäß <1>, ein pharmakologisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung eine Verbindung ist, die ausgewählt ist aus: N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-(2-Chlor-4-((6-Cyano-7-((1-methyl-4-piperidyl)methoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff, N-(4-((6-Cyano-7-(((2R)-3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl)oxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-(4-((6-Cyano-7-(((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propyl)oxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-{4-(6-Cyano-7-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)-chinolin-4-yloxy]-2-methylphenyl}-N'-cyclopropyl-harnstoff, 4-(4-(4-Fluoranilino)carbonyl)-4-methylaminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid, N6-Cyclopropyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, N6-(2-Methoxyethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, N6-(2-Pyridyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, N6-(2-Fluorethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, N6-Methoxy-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 6-Carbamoyl-4-(1-ethylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin, 6-Carbomoyl-7-methoxy-4-(1-propylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy)chinolin und 6-Carbamoyl-7-methoxy-4-[1-(1-methyl)ethylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy]chinolin;
    • <15> eine Verbindung gemäß <1>, ein pharmakologisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung eine Verbindung ist, die ausgewählt ist aus: 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(3-Chlor-4-(ethylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, N6-Methoxy-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(3-Chlor-4-(methylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid und N6-Methoxy-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)aminojphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid;
    • <16> eine Verbindung gemäß <1>, ein pharmakologisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid ist;
    • <17> eine Verbindung gemäß <1>, ein pharmakologisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung 4-(3-Chlor-4-(ethylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid ist;
    • <18> eine Verbindung gemäß <1>, ein pharmakologisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung N6-Methoxy-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid ist;
    • <19> eine Verbindung gemäß <1>, ein pharmakologisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung 4-(3-Chlor-4-(methylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid ist;
    • <20> eine Verbindung gemäß <1>, ein pharmakologisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung N6-Methoxy-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid ist;
    • <21> ein Medikament, das als Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem aus <1> bis <20>, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat der vorhergehenden umfaßt;
    • <22> eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem aus <1> bis <20>, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat der vorhergehenden zusammen mit einem pharmakologisch akzeptablen Träger umfaßt;
    • <23> die Verwendung einer Verbindung gemäß einem aus <1> bis <20>, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung einer Prophylaktikums oder Therapeutikums für eine Krankheit, für die die Inhibierung der Angiogenese wirksam ist;
    • <24> die Verwendung einer Verbindung gemäß einem aus <1> bis <20>, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines Angiogeneseinhibitors;
    • <25> die Verwendung einer Verbindung gemäß einem aus <1> bis <20>, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines Antitumormittels;
    • <26> die Verwendung einer Verbindung gemäß einem aus <1> bis <20>, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines Therapeutikums für Angiom;
    • <27> die Verwendung einer Verbindung gemäß einem aus <1> bis <20>, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines Krebsmetastaseinhibitors;
    • <28> die Verwendung einer Verbindung gemäß einem aus <1> bis <20>, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines Therapeutikums zur retinalen Neovaskularisation;
    • <29> die Verwendung einer Verbindung gemäß einem aus <1> bis <20>, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines Therapeutikums für eine inflammatorische Krankheit;
    • <30> die Verwendung gemäß <29>, worin die inflammatorische Krankheit aus Arthritis deformans, rheumatoider Arthritis, Psoriasis und verzögerter Überempfindlichkeitsreaktion ausgewählt ist;
    • <31> die Verwendung einer Verbindung gemäß einem aus <1> bis <20>, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines Therapeutikums für Atherosklerose;
    • <32> die Verwendung einer Verbindung gemäß einem aus <1> bis <20>, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines Therapeutikums für Pankreaskrebs, Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Brustkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs, Nierenkrebs, Hirntumor, Blutkrebs oder Eierstockkrebs;
    • <33> die Verwendung einer Verbindung gemäß einem aus <1> bis <20>, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines auf Angiogenesinhibierung beruhenden Antitumormittels.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird jetzt in größerem Detail beschrieben werden.
  • Mehrere der für Verbindungen durchgehend in der vorliegenden Beschreibung angegebenen Strukturformeln werden der Zweckmäßigkeit halber ein spezifisches Isomer darstellen, aber die Erfindung ist nicht auf solche spezifischen Isomere beschränkt und umfaßt alle Isomere und Isomermischungen, einschließlich geometrischer Isomere, aus einem asymmetrischen Kohlenstoff abgeleiteter optischer Isomere, Stereoisomere und Tautomere, die durch die Strukturen der Verbindungen impliziert werden. Außerdem schließen die Verbindungen der Erfindung diejenigen ein, die im Körper durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, Konjugation oder dgl. metabolisiert wurden und noch die gewünschte Aktivität aufweisen, während die Erfindung ferner alle Verbindungen umfaßt, die einen Metabolismus wie Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, etc. im Körper unter Erzeugung der Verbindungen der Erfindung umfaßt. Solvate, einschließlich derjenigen mit Wasser, sind auch von der Erfindung umfaßt.
  • Die durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Begriffe werden jetzt definiert werden.
  • Der Begriff "Halogenatom", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet Halogenatome wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind.
  • Der Begriff "C1-6-Alkyl-Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnete eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, und als spezifische Beispiele können genannt werden: Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, sek-Pentyl, t-Pentyl, Neopentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, i-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl, bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, sek-Pentyl, t-Pentyl, Neopentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl und i-Hexyl, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, sek-Pentyl, t-Pentyl, Neopentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl und 1,2-Dimethylpropyl, noch mehr bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-butyl, i-Butyl, sek-Butyl und t-Butyl und am meisten bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl.
  • Der Begriff "C1-6-Alkylen-Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine zweiwertige Gruppe, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms aus der zuvor genannten "C1-6-Alkyl-Gruppe" abgeleitet wird, und als spezifische Beispiele können genannt werden: Methylen, Ethylen, Methylethylen, Propylen, Ethylethylen, 1,1-Dimethylethylen, 1,2-Dimethylethylen, Trimethylen, 1-Methyltrimethylen, 1-Ethyltrimethylen, 2-Methyltrimethylen, 1,1-Dimethyltrimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen und Hexamethylen.
  • Der Begriff "C2-6-Alkenyl-Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, und sie ist ein Substituent mit einer Doppelbindung in einer "C1-6-Alkyl-Gruppe" mit 2 oder mehr Kohlenstoffen. Als spezifische Beispiele können genannt werden: Ethenyl, 1-Propen-1-yl, 2-Propen-1-yl, 3-Propen-1-yl, 1-Buten-1-yl, 1-Buten-2-yl, 1-Buten-3-yl, 1-Buten-4-yl, 2-Buten-1-yl, 2-Buten-2-yl, 1-Methyl-1-propen-1-yl, 2-Methyl-1-propen-1-yl, 1-Methyl-2-propen-1-yl, 2-Methyl-2-propen-1-yl, 1-Methyl-1-buten-1-yl, 2-Methyl-1-buten-1-yl, 3-Methyl-1-buten-1-yl, 1-Methyl-2-buten-1-yl, 2-Methyl-2-buten-1-yl, 3-Methyl-2-buten-1-yl, 1-Methyl-3-buten-1-yl, 2-Methyl-3-buten-1-yl, 3-Methyl-3-buten-1-yl, 1-Ethyl-1-buten-1-yl, 2-Ethyl-1-buten-1-yl, 3-Ethyl-1-buten-1-yl, 1-Ethyl-2-buten-1-yl, 2-Ethyl-2-buten-1-yl, 3-Ethyl-2-buten-1-yl, 1-Ethyl-3-buten-1-yl, 2-Ethyl-3-buten-1-yl, 3-Ethyl-3-buten-1-yl, 1,1-Dimethyl-1-buten-1-yl, 1,2-Dimethyl-1-buten-1-yl, 1,3-Dimethyl-1-buten-1-yl, 2,2-Dimethyl-1-buten-1-yl, 3,3-Dimethyl-1-buten-1-yl, 1,1-Dimethyl-2-buten-1-yl, 1,2-Dimethyl-2-buten-1-yl, 1,3-Dimethyl-2-buten-1-yl, 2,2-Dimethyl-2-buten-1-yl, 3,3-Dimethyl-2-buten-1-yl, 1,1-Dimethyl-3-buten-1-yl, 1,2-Dimeethyl-3-buten-1-yl, 1,3-Dimethyl-3-buten-1-yl, 2,2-Dimethyl-3-buten-1-yl, 3,3-Dimethyl-3-buten-1-yl, 1-Penten-1-yl, 2-Penten-1-yl, 3-Penten-1-yl, 4-Penten-1-yl, 1-Penten-2-yl, 2-Penten-2-yl, 3-Penten-2-yl, 4-Penten-2-yl, 1-Penten-3-yl, 2-Penten-3-yl, 1-Methyl-1-penten-1-yl, 2-Methyl-1-penten-1-yl, 3-Methyl-1-penten-1-yl, 4-Methyl-1-penten-1-yl, 1-Methyl-2-penten-1-yl, 2-Methyl-2-penten-1-yl, 3-Methyl-2-penten-1-yl, 4-Methyl-2-penten-1-yl, 1-Methyl-3-penten-1-yl, 2-Methyl-3-penten-1-yl, 3-Methyl-3-penten-1-yl, 4-Methyl-3-penten-1-yl, 1-Methyl-4-penten-1-yl, 2-Methyl-4-penten-1-yl, 3-Methyl-4-penten-1-yl, 4-Methyl-4-penten-1-yl, 1-Methyl-1-penten-2-yl, 2-Methyl-1-penten-2-yl, 3-Methyl-1-penten-2-yl, 4-Methyl-1-penten-2-yl, 1-Methyl-2-penten-2-yl, 2-Methyl-2-penten-2-yl, 3-Methyl-2-penten-2-yl, 4-Methyl-2-penten-2-yl, 1-Methyl-3-penten-2-yl, 2-Methyl-3-penten-2-yl, 3-Methyl-3-penten-2-yl, 4-Methyl-3-penten-2-yl, 1-Methyl-4-penten-2-yl, 2-Methyl-4-penten-2-yl, 3-Methyl-penten-2-yl, 4-Methyl-4-penten-2-yl, 1-Methyl-1-penten-3-yl, 2-Methyl-penten-3-yl, 3-Methyl-1-penten-3-yl, 4-Methyl-1-penten-3-yl, 1-Methyl-2-penten-3-yl, 2-Methyl-2-penten-3-yl, 3-Methyl-2-penten-3-yl, 4-Methyl-2-penten-3-yl, 1-Hexen-1-yl, 1-Hexen-2-yl, 1-Hexen-3-yl, 2-Hexen-4-yl, 1-Hexen-5-yl, 1-Hexen-6-yl, 2-Hexen-1-yl, 2-Hexen-2-yl, 2-Hexen-3-yl, 2-Hexen-4-yl, 2-Hexen-5-yl, 2-Hexen-6-yl, 3-Hexen-1-yl, 3-Hexen-2-yl, 3-Hexen-3-yl, bevorzugt Ethenyl, 1-Propen-1-yl, 2-Propen-1-yl, 3-Propen-1-yl, 1-Buten-1-yl, 1-Buten-2-yl, 1-Buten-3-yl, 1-Buten-4-yl, 2-Buten-1-yl, 2-Buten-2-yl, 1-Methyl-1-propen-1-yl, 2-Methyl-1-propen-1-yl, 1-Methyl-2-propen-1-yl, 2-Methyl-2-propen-1-yl, 1-Methyl-1-buten-1-yl, 2-Methyl-1-buten-1-yl, 3-Methyl-1-buten-1-yl, 1-Methyl-2-buten-1-yl, 2-Methyl-2-buten-1-yl, 3-Methyl-2-buten-1-yl, 1-Methyl-3-buten-1-yl, 2-Methyl-3-buten-1-yl, 3- Methyl-3-buten-1-yl, 1-Ethyl-1-buten-1-yl, 2-Ethyl-1-buten-1-yl, 3-Ethyl-1-buten-1-yl, 1-Ethyl-2-buten-1-yl, 2-Ethyl-2-buten-1-yl, 3-Ethyl-2-buten-1-yl, 1-Ethyl-3-buten-1-yl, 2-Ethyl-3-buten-1-yl, 3-Ethyl-3-buten-1-yl, 1,1-Dimethyl-1-buten-1-yl, 1,2-Dimethyl-1-buten-1-yl, 1,3-Dimethyl-1-buten-1-yl, 2,2-Dimethyl-1-buten-1-yl, 3,3-Dimethyl-1-buten-1-yl, 1,1-Dimethyl-2-buten-1-yl, 1,2-Dimethyl-2-buten-1-yl, 1,3-Dimethyl-2-buten-1-yl, 2,2-Dimethyl-2-buten-1-yl, 3,3-Dimethyl-2-buten-1-yl, 1,1-Dimethyl-3-buten-1-yl, 1,2-Dimethyl-3-buten-1-yl, 1,3-Dimethyl-3-buten-1-yl, 2,2-Dimethyl-3-buten-1-yl und 3,3-Dimethyl-3-buten-1-yl, besonders bevorzugt Ethenyl, 1-Propen-1-yl, 2-Propen-1-yl, 3-Propen-1-yl, 1-Buten-1-yl, 1-Buten-2-yl, 1-Buten-3-yl, 1-Buten-4-yl, 2-Buten-1-yl, 2-Buten-2-yl, 2-Methyl-1-propen-1-yl, 2-Methyl-1-propen-1-yl, 1-Methyl-2-propen-1-yl, 2-Methyl-2-propen-1-yl, 1-Methyl-1-buten-1-yl, 2-Methyl-1-buten-1-yl, 3-Methyl-1-buten-1-yl, 1-Methyl-2-buten-1-yl, 2-Methyl-2-buten-1-yl, 3-Methyl-2-buten-1-yl, 1-Methyl-3-buten-1-yl, 2-Methyl-3-buten-1-yl und 3-Methyl-3-buten-1-yl und am meisten bevorzugt Ethenyl, 1-Propen-1-yl, 2-Propen-1-yl, 3-Propen-1-yl, 1-Buten-1-yl, 1-Buten-2-yl, 1-Buten-3-yl, 1-Buten-4-yl, 2-Buten-1-yl und 2-Buten-2-yl.
  • Der Begriff "C2-6-Alkinyl-Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, und sie ist ein Substituent mit einer Dreifachbindung in einer "C1-6-Alkyl-Gruppe" mit zwei oder mehr Kohlenstoffen. Als spezifische Beispiele können genannt werden: Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 2-Propin-1-yl, 3-Propin-1-yl, 1-Butin-1-yl, 1-Butin-2-yl, 1-Butin-3-yl, 1-Butin-4-yl, 2-Butin-1-yl, 2-Butin-2-yl, 1-Methyl-1-propin-1-yl, 2-Methyl-1-propin-1-yl, 1-Methyl-2-propin-1-yl, 2-Methyl-2-propin-1-yl, 1-Methyl-1-butin-1-yl, 2-Methyl-1-butin-1-yl, 3-Methyl-1-butin-1-yl, 1-Methyl-2-butin-1-yl, 2-Methyl-2-butin-1-yl, 3-Methyl-2-butin-1-yl, 1-Methyl-3-butin-1-yl, 2-Methyl-3-butin-1-yl, 3-Methyl-3-butin-1-yl, 1-Ethyl-1-butin-1-yl, 2-Ethyl-1-butin-1-yl, 3-Ethyl-1-butin-1-yl, 1-Ethyl-2-butin-1-yl, 2-Ethyl-2-butin-1-yl, 3-Ethyl-2-butin-1-yl, 1-Ethyl-3-butin-1-yl, 2-Ethyl-3-butin-1-yl, 3-Ethyl-3-butin-1-yl, 1,1-Dimethyl-1-butin-1-yl, 1,2-Dimethyl-1-butin-1-yl, 1,3-Dimethyl-1-butin-1-yl, 2,2-Dimethyl-1-butin-1-yl, 3,3-Dimethyl-1-butin-1-yl, 1,1-Dimethyl-2-butin-1-yl, 1,2-Dimethyl-2-butin-1-yl, 1,3-Dimethyl-2-butin-1-yl, 2,2-Dimethyl-2-butin-1-yl, 3,3-Dimethyl-2-butin-1-yl, 1,1-Dimethyl-3-butin-1-yl, 1,2-Dimethyl-3-butin-1-yl, 1,3-Dimethyl-3-butin-1-yl, 2,2-Dimethyl-3-butin-1-yl, 3,3-Dimethyl-3-butin-1-yl, 1-Pentin-1-yl, 2-Pentin-1-yl, 3-Pentin-1-yl, 4-Pentin-1-yl, 1-Pentin-2-yl, 2-Pentin-2-yl, 3-Pentin-2-yl, 4-Pentin-2-yl, 1-Pentin-3-yl, 2-Pentin-3-yl, 1-Methyl-1-pentin-1-yl, 2-Methyl-1-pentin-1-yl, 3-Methyl-1-pentin-1-yl, 4-Methyl-1-pentin-1-yl, 1-Methyl-2-pentin-1-yl, 2-Methyl-2-pentin-1-yl, 3-Methyl-2-pentin-1-yl, 4-Methyl-2-pentin-1-yl, 1-Methyl-3-pentin-1-yl, 2-Methyl-3-pentin-1-yl, 3-Methyl-3-pentin-1-yl, 4-Methyl-3-pentin-1-yl, 1-Methyl-4-pentin-1-yl, 2-Methyl-4-pentin-1-yl, 3-Methyl-4-pentin-1-yl, 4-Methyl-4-pentin-1-yl, 1-Methyl-1-pentin-2-yl, 2-Methyl-1-pentin-2-yl, 3-Methyl-1-pentin-2-yl, 4-Methyl-1-pentin-2-yl, 1-Methyl-2-pentin-2-yl, 2-Methyl-2-pentin-2-yl, 3-Methyl-2-pentin-2-yl, 4-Methyl-2-pentin-2-yl, 1-Methyl-3-pentin-2-yl, 2-Methyl-3-pentin-2-yl, 3-Methyl-3-pentin-2-yl, 4-Methyl-3-pentin-2-yl, 1-Methyl-4-pentin-2-yl, 2-Methyl-4-pentin-2-yl, 3-Methyl-4-pentin-2-yl, 4-Methyl-4-pentin-2-yl, 1-Methyl-1-pentin-3-yl, 2-Methyl-1-pentin-3-yl, 3-Methyl-1-pentin-3-yl, 4-Methyl-1-pentin-3-yl, 1-Methyl-2-pentin-3-yl, 2-Methyl-2-pentin-3-yl, 3-Methyl-2-pentin-3-yl, 4-Methyl-2-pentin-3-yl, 1-Hexin-1-yl, 1-Hexin-2-yl, 1-Hexin-3-yl, 1-Hexin-4-yl, 1-Hexin-5-yl, 1-Hexin-6-yl, 2-Hexin-1-yl, 2-Hexin-2-yl, 2-Hexin-3-yl, 2-Hexin-4-yl, 2-Hexin-5-yl, 2-Hexin-6-yl, 3-Hexin-1-yl, 3-Hexin-2-yl und 3-Hexin-3-yl, bevorzugt Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 2-Propin-1-yl, 3-Propin-1-yl, 1-Butin-1-yl, 1-Butin-2-yl, 1-Butin-3-yl, 1-Butin-4-yl, 2-Butin-1-yl, 2-Butin-2-yl, 1-Methyl-1-propin-1-yl, 2-Methyl-1-propin-1-yl, 1-Methyl-2-propin-1-yl, 2-Methyl-2-propin-1-yl, 1-Methyl-1-butin-1-yl, 2-Methyl-1-butin-1-yl, 3-Methyl-1-bitin-1-yl, 1-Methyl-2-butin-1-yl, 2-Methyl-2-butin-1-yl, 3-Methyl-2-butin-1-yl, 1-Methyl-3-butin-1-yl, 2-Methyl-3-butin-1-yl, 3-Methyl-3-butin-1-yl, 1-Ethyl-1-butin-1-yl, 2-Ethyl-1-butin-1-yl, 3-Ethyl-1-butin-1-yl, 1-Ethyl-2-butin-1-yl, 2-Ethyl-2-butin-1-yl, 3-Ethyl-2-butin-1-yl, 1-Ethyl-3-butin-1-yl, 2-Ethyl-3-butin-1-yl, 3-Ethyl-3-butin-1-yl, 1,1-Dimethyl-1-butin-1-yl, 1,2-Dimethyl-1-butin-1-yl, 1,3-Dimethyl-1-butin-1-yl, 2,2-Dimethyl-1-butin-1-yl, 3,3-Dimethyl-1-butin-1-yl, 1,1-Dimethyl-2-butin-1-yl, 1,2-Dimethyl-2-butin-1-yl, 1,3-Dimethyl-2-butin-1-yl, 2,2-Dimethyl-2-butin-1-yl, 3,3-Dimethyl-2-butin-1-yl, 1,1-Dimethyl-3-butin-1-yl, 1,2-Dimethyl-3-butin-1-yl, 1,3-Dimethyl-3-butin-1-yl, 2,2-Dimethyl-3-butin-1-yl und 3,3-Dimethyl-3-butin-1-yl, besonders bevorzugt Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 2-Propin-1-yl, 3-Propin-1-yl, 1-Butin-1-yl, 1-Butin-2-yl, 1-Butin-3-yl, 1-Butin-4-yl, 2-Butin-1-yl, 2-Butin-2-yl, 1-Methyl-1-propin-1-yl, 2-Methyl-1-propin-1-yl, 1-Methyl-2-propin-1-yl, 2-Methyl-2-propin-1-yl, 1-Methyl-1-butin-1-yl, 2-Methyl-1-butin-1-yl, 3-Methyl-1-butin-1-yl, 1-Methyl-2-butin-1-yl, 2-Methyl-2-butin-1-yl, 3-Methyl-2-butin-1-yl, 1-Methyl-3-butin-1-yl, 2-Methyl-3-butin-1-yl und 3-Methyl-3-butin-1-yl, noch mehr bevorzugt Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 2-Propin-1-yl, 3-Propin-1-yl, 1-Butin-1-yl, 1-Butin-2-yl, 1-Butin-3-yl, 1-Butin-4-yl, 2-Butin-1-yl und 2-Butin-2-yl und am meisten bevorzugt Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 2-Propin-1-yl und 3-Propin-1-yl.
  • Der Begriff "C3-8-Cycloalkyl-Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine cyclische Alkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffen, und als spezifische Beispiele können Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl genannt werden, wobei Cyclopropyl bevorzugt ist.
  • Der Begriff "C3-8-Cycloalkenyl-Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine cyclische Alkenyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffen, und als spezifische Beispiele können Cyclopentenyl und Cyclohexenyl genannt werden.
  • Der Betriff "C3-8-Cycloalkinyl-Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine cyclische Alkinyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffen, und als spezifisches Beispiel kann Cyclohexinyl genannt werden.
  • Der Begriff "C3-8-Cycloalkyloxy-Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, entspricht der zuvor genannten C3-8-Cycloalkyl-Gruppe mit einem am Ende gebundenen Sauerstoffatom, und als spezifische Beispiele können Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy genannt werden.
  • Der Begriff "alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet einen cyclischen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 8 Kohlenstoffen, und es ist ein Substituent, dessen Definition diejenige der zuvor genannten "C3-8-Cycloalkyl-Gruppe", "C3-8-Cycloalkenyl-Gruppe" und "C3-8-Cycloalkinyl-Gruppe" einschließt, wobei Cyclopropyl bevorzugt ist.
  • Der Begriff "C1-6-Alkoxy-Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet einen Substituenten, worin die zuvor genannte "C1-6-Alkyl-Gruppe" an ein Sauerstoffatom gebunden ist, und als spezifische Beispiele können genannt werden: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sek-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentyloxy, i-Pentyloxy, sek-Pentyloxy, t-Pentyloxy, Neopentyloxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 1,1-Dimethylpropoxy, 1,2-Dimethylpropoxy, n-Hexyloxy, i-Hexyloxy, 1-Methylpentyloxy, 2-Methylpentyloxy, 3-Methylpentyloxy, 1,1-Dimethylbutoxy, 1,2-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethylbutoxy, 1,3-Dimethyl butoxy, 2,3-Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, 1,1,2-Trimethylpropoxy, 1,2,2-Trimethylpropoxy, 1-Ethyl-1-methylpropoxy und 1-Ethyl-2-methylpropoxy, bevorzugt Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sek-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentyloxy, i-Pentyloxy, sek-Pentyloxy, t-Pentyloxy, Neopentyloxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 1,1-Dimethylpropoxy, 1,2-Dimethylpropoxy, n-Hexyloxy und i-Hexyloxy, besonders bevorzugt Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sek-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentyloxy, i-Pentyloxy, sek-Pentyloxy, t-Pentyloxy, Neopentyloxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 1,1-Dimethylpropoxy und 1,2-Dimethylpropoxy, noch mehr bevorzugt Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sek-Butoxy und t-Butoxy und am meisten bevorzugt Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und i-Propoxy.
  • Der Begriff "C2-7-Acyl-Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet einen Substituenten, worin eine Carbonyl-Gruppe an das Ende der zuvor genannten "C1-6-Alkyl-Gruppe", "C2-6-Alkenyl-Gruppe" oder "C2-6-Alkinyl-Gruppe" oder Phenyl-Gruppe gebunden ist, und als spezifische Beispiele können genannt werden: Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acryloyl, Methacryloyl, Crotonyl und Benzoyl, bevorzugt Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acryloyl, Methacryloyl, Crotonyl und Benzoyl, besonders bevorzugt Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl und Benzoyl, noch mehr bevorzugt Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl und Benzoyl und am meisten bevorzugt Acetyl, Propionyl und Benzoyl.
  • Der Begriff "C2-7-Alkoxycarbonyl-Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet einen Substituenten, worin eine Carbonyl-Gruppe an die zuvor genannte "C1-6-Alkoxy-Gruppe" gebunden ist, und als spezifische Beispiele können Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, sek-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, i-Butoxycarbonyl, 1,2-Dimethylpropoxycarbonyl und 2-Ethylpropoxycarbonyl genannt werden.
  • Der Begriff "n-", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, zeigt einen gewöhnlichen Typ oder primären Substituenten an, "sek-" zeigt einen sekundären Substituenten an, "t-" zeigt einen tertiären Substituenter an, und "i-" zeigt einen Substituenten vom Iso-Typ an.
  • Der Begriff "C1-6-Alkylendioxy-Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet einen Substituenten mit Sauerstoffatomen an jedem Ende einer zweiwertigen Gruppe, die durch Entfernen eines weiteren Wasserstoffatoms von einer "C1-6-Alkyl-Gruppe" abgeleitet ist, und als spezifische Beispiele können Methylendioxy, Ethylendioxy, Propylendioxy, Butylendioxy, Pentylendioxy und Hexylendioxy genannt werden.
  • Der Begriff "C6-14-Aryl-Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine Gruppe mit aromatischem Ring mit 6 oder 14 Kohlenstoffen, und als spezifische Beispiele können genannt werden: Benzol, Pentalen, Inden, Naphthalin, Azulen, Heptalen, Biphenylen, Indacen, Acenaphthylen, Fluoren, Phenalen, Phenanthren und Anthracen, und bevorzugt Benzol, Pentalen, Inden, Naphthalin und Azulen.
  • Der Begriff "Heteroatom", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet spezifisch ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom, Phosphor, Arsen, Antimon, Silicium, Germanium, Zinn, Blei, Bor, Quecksilber oder dgl. und bevorzugt ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Stickstoffatom.
  • Der Begriff "5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine aromatische cyclische Gruppe mit 5 bis 14 Atomen, die den cyclischen Ring bilden und wenigstens ein Heteroatom wie Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff unter den Atomen einschließen, die den cyclischen Ring bilden. Als spezifische Beispiele können genannt werden: stickstoffhaltige aromatische Heterocyclen wie Pyrrol, Pyridin, Pyridon, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Indol, Isoindol, Indolizin, Purin, Indazol, Chinolin, Isochinolin, Chinolizin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, Imidazopyridin, Imidazotriazin, Pyrazinopyridazin, Acridin, Phenanthridin, Carbazol, Carbazolin, Perimidin, Phenanthrolin, Phenacen, Oxadiazol, Benzimidazol, Pyrrolopyridin, Pyrrolopyrimidin und Pyridopyrimidin; schwefelhaltige aromatische Heterocyclen wie Thophen und Benzothiophen; sauerstoffhaltige aromatische Heterocyclen wie Furan, Pyran, Cyclopentapyran, Benzofuran und Isobenzofuran; und aromatische Heterocyclen, die 2 oder mehr Heteroatome umfassen, die aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wie Thiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Phenothiazin, Isoxazol, Furazan, Phenoxazin, Pyrazoloxazol, Imidazothiazol, Thienofuran, Furopyrrol, Pyridoxazin, Furopyridin, Furopyrimidin, Thienopyrimidin und Oxazol. Als Beispiele für die "5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe" können bevorzugt Pyridin, Pyridon, Pyrimidin, Imidazol, Indol, Chinolin, Isochinolin, Chinolizin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinazolin, Cinnolin, Acridin, Phenacen, Thiophen, Benzothiophen, Furan, Pyran, Benzofuran, Thiazol, Benzthiazol, Phenothiazin, Pyrrolopyrimidin, Furopyridin und Thienopyrimidin genannt werden, besonders bevorzugt Pyridin, Thiophen, Benzothiophen, Thiazol, Benzothiazol, Chinolin, Chinazolin, Cinnolin, Pyrrolopyrimidin, Pyrimidin, Furopyridin und Thienopyrimidin.
  • Der Begriff "5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine nich-aromatische cyclische Gruppe mit 5 bis 14 Atomen, die den cyclischen Ring bilden und wenigstens ein Heteroatom wie Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff unter den Atomen einschließen, die den cyclischen Ring bilden. Als spezifische Beispiele können nicht-aromatische Heterocyclen wie Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Piperizinyl, N-Methylpiperazinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Oxathiolanyl, Pyridon, 2-Pyrrolidon, Ethylenharnstoff, 1,3-Dioxolan, 1,3-Dioxan, 1,4-Dioxan, Phthalimid und Succinimid genannt werden. Als Beispiel für die "5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe" können bevorzugt Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Morpholinyl genannt werden und besonders bevorzugt Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholininyl und Pyrrol.
  • Der Begriff "5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine aromatische oder nicht-aromatische cyclische Gruppe mit 5 bis 14 Atomen, die den cyclischen Ring bilden und wenigstens ein Heteroatom wie Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff unter den Atomen einschließen, die den cyclischen Ring bilden, was eine "5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe" im ersteren Fall und eine "5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe" im letzteren Fall ist. Spezifische Beispiele für die "5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe" schließen deshalb spezifische Beispiele für die "5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe" und spezifische Beispiele für die "5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe" ein.
  • Als die "5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe" können bevorzugt Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrol, Pyridin, Pyridon, Pyrimidin, Imidazol, Indol, Chinolin, Isochinolin, Chinolizin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinazolin, Cinnolin, Acridin, Phenacen, Thiophen, Benzothiophen, Furan, Pyran, Benzofuran, Thiazol, Benzothiazol, Phenothiazin und Carbostyryl genannt werden, besonders bevorzugt Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrol, Pyridin, Thiophen, Benzothiophen, Thiazol, Benzothiazol, Chinolin, Chinazolin, Cinnolin und Carbostyryl und noch mehr bevorzugt Thiazol, Chinolin, Chinazolin, Cinnolin und Carbostyryl.
  • Ber Begriff "6- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet diejenigen Substituenten, die durch "5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe" definiert werden, die 6 bis 14 Atome aufweisen, die den cyclischen Ring bilden. Als spezifische Beispiele können Pyridin, Pyridon, Pyrimidin, Indol, Chinolin, Isochinolin, Chinolizin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinazolin, Cinnolin, Acridin, Benzothiophen, Benzofuran, Thiazol, Benzothiazol und Phenothiazin genannt werden.
  • Der Begriff "6- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet diejenigen Substituenten, die mit "5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe" definiert werden, die 6 bis 14 Atome aufweisen, die den cyclischen Ring bilden. Als spezifische Beispiele können Piperidinyl, Piperazinyl, N-Methylpiperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, 1,4-Dioxan und Phthalimid genannt werden.
  • Der Begriff "C6-14-Aryl-C1-6-alkyl-Gruppe [= Aralkyl-Gruppe]", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine "C1-6-Alkyl-Gruppe", die in substituierbaren Positionen mit einer "C6-14-Aryl-Gruppe" substituiert ist, und als spezifische Beispiele können genannt werden: Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 1-Naphthylethyl, 2-Naphthylethyl, 1-Naphthylpropyl und 2-Naphthylpropyl, bevorzugt Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 1-Naphthylethyl, 2-Naphthylethyl, 1-Naphthylpropyl und 2-Naphthylpropyl, besonders bevorzugt Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, noch mehr bevorzugt Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropal, 4-Phenylbutyl und am meisten bevorzugt Benzyl und Phenethyl.
  • Der Begriff "5- bis 14-gliedrige heterocyclische C1-6-Alkyl-Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine "C1-6-Alkyl-Gruppe", die in substituierbaren Positionen mit einer "5- bis 14-gliedrigen heterocyclischen Gruppe" substituiert ist, und als spezifische Beispiele können 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl und 2-Chinolinomethyl genannt werden.
  • Eine "Abgangsgruppe" im durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Sinn kann jede üblicherweise als Abgangsgruppe in der chemischen Synthese bekannte Gruppe ohne spezielle Beschränkungen sein, und als spezifische Beispiele können genannt werden: Halogenatome wie Chlor, Brom und Iod; Alkylthio-Gruppen wie Methylthio, Ethylthio und Propylthio; Arylthio-Gruppen wie Phenylthio, Toluylthio und 2-Pyridylthio; Alkylsulfonyloxy-Gruppen wie Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy und Propansulfonyloxy; Arylsulfonyloxy-Gruppe wie Benzolsulfonyloxy und p-Toluolsulfonyloxy; Alkanoyloxy-Gruppen wie Acetoxy und Trifluoracetoxy; Alkoxy-Gruppen wie Methoxy, Ethoxy und Propoxy; Alkylamino-Gruppen wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino und Butylamino; Dialkylamino-Gruppen wie Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Methylethylamino, Ethylpropylamino und Methylpropylamino; und substituierte Phosphoryloxy-Gruppen wie Diphenoxyphosphoryloxy. Bevorzugt sind Halogenatome wie Chlor, Brom und Iod und Trifluormethansulfonyloxy.
  • Der Begriff "gegebenenfalls substituiert", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, ist synonym mit "gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten in jeder gewünschten Kombination in substituierbaren Positionen", und als spezifische Beispiele für Substituenten können genannt werden: (1) Halogene, (2) Hydroxyl, (3) Thiol, (4) Nitro, (5) Nitril, (6) Oxo, (7) Azido, (8) Guanidino, (9) Hydrazino, (10) Isocyano, (11) Cyanat, (12) Isocyanat, (13) Thiocyanat, (14) Isothiocyanat, (15) Nitroso, (16) Carbamido (Ureido), (17) Formyl, (18) C1-6-Imidoyl, (19) gegebenenfalls halogenierte oder hydroxylierte C1-6-Alkyl-Gruppen, C2-6-Alkenyl-Gruppen, C2-6-Alkinyl-Gruppen, C3-6-Cycloalkyl-Gruppen, C3-6-Cycloalkenyl-Gruppen, C3-6-Cycloalkinyl-Gruppen, C1-6-Alkoxy-Gruppen, C2-6-Alkenyloxy-Gruppen, C2-6-Alkinyloxy-Gruppen, C3-6-Cycloalkoxy-Gruppen, C1-6-Alkylthio-Gruppen, C2-6-Alkenylthio-Gruppen, C2-6-Alkinylthio-Gruppen, C3-6-Cycloalkylthio-Gruppen oder C1-6-Alkylendioxy-Gruppen, (20) C6-14-Aryl-Gruppen, (21) 5- bis 14-gliedrige Heterocycle Gruppen, (22) Carboxyl, (23) Trifluormethyl, (24) C6-14-Aryl-C1-6-alkyl-Gruppen, (25) 5- bis 14-gliedrige heterocyclische C1-6-Alkyl-Gruppen oder (26) die durch die Formel -VXX1-VXX2-VXX3-VXX4 dargestellte Gruppe (worin VXX1, VXX2 und VXX3 jeweils unabhängig 1) eine Einfachbindung, 2) Sauerstoff, 3) Schwefel, 4) -CO-, 5) -SO-, 6) -SO2-, 7) -NRXX1-, 8) -CONRXX1-, 9) -NRXX21CO-, 10) -SO2NRXX1-11) -NRXX1SO2-; 12) -O-CO-, 13) -C(O)O-, 14) -NRXX1C(O)O-, 15) -NRXX1C(O)NRXX2-, 16) -O-C(O)NRXX1-; 17) -O-C(O)O-; 18) eine C1-6-Alkylen-Gruppe, 19 eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, 20) eine C1-6-Alkinyl-Gruppe, 21) eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, 22) eine C6-14-Aryl-Gruppe, 23 eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe oder 24) eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe sind; und VXX4, RXX1 und RXX2 jeweils unabhängig 1) Wasserstoff, 2) eine C1-6-Alkyl-Gruppe, 3) eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, 4) eine C1-6-Alkinyl-Gruppe, 5) eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, 6) eine C6-14-Aryl-Gruppe, 7) eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, 8) eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe oder 9) eine C1-6-Alkoxy-Gruppe sind.)
  • Somit bedeutet "gegebenenfalls substituiert" gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, für den spezifische Beispiele sind: Hydroxy; Thiol; Nitro; Morpholino; Thiomorpholino; Halogene wie Fluor, Chlor, Brom und Iod; Nitril; Azid; Formyl; Alkyl-Gruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl; Alkenyl-Gruppen wie Vinyl, Allyl und Propenyl; Alkinyl-Gruppen wie Ethinyl, Butinyl und Propargyl; Alkoxy-Gruppe, die Niederalkyl-Gruppen entsprechen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy; Halogenalkyl-Gruppen wie Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Fluorethyl; Hydroxyalkyl-Gruppen wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl und Hydroxypropyl; Guanidino; Formimidoyl; Acetoimidoyl; Carbamoyl; Thiocarbamoyl; Carbamoylalkyl-Gruppen wie Carbamoylmethyl und Carbamoylethyl; Alkylcarbamoyl-Gruppen wie Methylcarbamoyl und Dimethylcarbamoyl; Carbamid; Alkanoyl-Gruppen wie Acetyl; Amino; Alkylamino-Gruppen wie Methylamino, Ethylamino und Isopropylamino; Dialkylamino-Gruppen wie Dimethylamino, Methylethylamino und Diethylamino; Aminoalkyl-Gruppen wie Aminomethyl, Aminoethyl und Aminopropyl; Carboxy; Alkoxycarbonyl-Gruppen wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl; Alkoxycarbonylalkyl-Gruppen wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylethyl und Propoxycarbonylethyl, Alkyloxalkyl-Gruppen wie Methyloxymethyl, Methyloxyethyl, Ethyloxymethyl und Ethyloxyethyl; Alkylthioalkyl-Gruppen wie Methylthiomethyl, Methylthioethyl, Ethylthiomethyl und Ethylthioethyl; Aminoalkylaminoalkyl-Gruppen wie Aminomethylaminomethyl und Aminoethylaminomethyl; Alkylcarbonyloxy-Gruppen wie Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy und Isopropylcarbonyloxy; Arylalkoxyalkyloxyalkyl-Gruppen wie Oxymethyl und Benzyloxyethyloxyethyl; Hydroxyalkoxyalkyl-Gruppen wie Hydroxyethyloxy methyl und Hydroxyethyloxyethyl; Arylalkoxyalkyl-Gruppen wie Benzyloxymethyl, Benzyloxyethyl und Benzyloxypropyl; quaternäre Ammonium-Gruppen wie Trimethylammonium, Methylethylmethylammonium und Triethylammonium; Cycloalkyl-Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; Cycloalkenyl-Gruppen wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; Aryl-Gruppen wie Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Furyl und Pyrrolyl; Alkylthio-Gruppen wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio und Butylthio; Arylthio-Gruppen wie Phenylthio, Pyridinylthio, Thienylthio, Furylthio und Pyrrolylthio; Aryl-niederalkyl-Gruppen wie Benzyl, Trityl und Dimethoxytrityl; substituierte Sulfonyl-Gruppen wie Sulfonyl, Mesyl und p-Toluolsulfonyl; Aroyl-Gruppen wie Benzoyl; Halogenaryl-Gruppen wie Fluorphenyl und Bromphenyl; und Oxyalkoxy-Gruppen wie Methylendioxy.
  • Der Begriff "C1-6-Imidoyl-Gruppe", wie durchgehend in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet zum Beispiel Formimidoyl, Hexanimidoyl, Succinimidoyl oder dgl.
  • Durchgehend in der vorliegenden Beschreibung ist Ring A, wenn er eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, bevorzugt einer, der ausgewählt ist aus Pyridin, Pyrimidin, Pyridopyrimidin, Isochinolin, Phthalazin, Chinolin, Chinazolin, Pyrimidopyrimidin, Chinoxalin, Pyridopyridin, Pyrrolopyridin, Pyrrolopyrimidin, Indol, Pyrazolopyridin, Pyrazolopyrimidin, Thienopyridin, Thienopyrimidin, Benzothiazol, Thiazolopyridin, Thazolopyrimidin, Benzimidazol, Imidazopyridin, Imidazopyrimidin, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, Benzofuran, Furopyridin, Furopyrimidin, Benzoxazol, Oxazolopyridin, Oxazolopyrimidin, Pyridopyrimidin-7-on, Pyrazin, Pyridazin, Pyridon, Pyrimidon, Oxyindol, Pyrazolochinazolin, Pyrazolochinolin, Pyrrolochinazolin, Pyrrolochinolin, Isoindolin-1-on, Isoazaindolin-1-on, Isoflavon, Benzopyran-4-on, Benzimidazolin-2-on, 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol, 2,3-Dihydropyrrolopyridin-2-on, 2,3-Dihydro-pyrrolochinolin-2-on, Imidazol-2-on, Benzol, Naphthalin, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol und Chinazolin-4-on. Als bevorzugte Gruppen können Chinolin, Pyridin, Pyrrolopyrimidin, Pyrimidin, Chinazolin, Pyridopyridin, Pyridopyrimidin, Pyrazolopyrimidin, Thiazolopyridin, Furopyridin und Thienopyrimidin genannt werden, und als besonders bevorzugte Gruppen Chinolin, Pyridin, Pyrrolopyrimidin, Thienopyrimidin, Pyrimidin und Furopyridin, obwohl es keine Beschränkung auf diese gibt.
  • In Fällen, in denen Y eine Gruppe mit einem Heteroatom ist, wie eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, umfaßt die Erfindung natürlich Verbindungen, in denen ein Substituent wie X oder Tg1 an das Heteroatom gebunden ist.
  • Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Erfindung werden jetzt beschrieben werden. Man kann sich verschiedene Verfahren zur Herstellung der durch die allgemeinen Formeln (I) und (II) dargestellten Verbindungn der Erfindung vorstellen, wobei die Synthese durch gewöhnliche chemische Synthesemittel durchgeführt wird, und die nachfolgenden sind repräsentative Beispiele für Verfahren zu ihrer Herstellung. [Repräsentative Herstellungsverfahren] [Herstellungsverfahren 1]
    Figure 00320001
    [worin Ag eine gegebenenfalls substituierte C6-14-Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe ist; Xg eine Einfachbindung, -O-, -S-, eine C1-6-Alkylen-Gruppe, -SO-, -SO2- oder -N(Rg3)- ist (worin Rg3 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C2-7-Acyl-Gruppe ist); Yg eine gegebenenfalls substituierte C6-14-Aryl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C1-8-Alkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C6-14-Aryl-C1-6-alkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte 5- bis 14-gliedrige Heteroaryl-C1-6-alkyl-Gruppe, -(CH2)gSO2- (worin g eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist), -(CH2)fa-CH=CH-(CH2)fb- (worin fa und fb jeweils 0, 1, 2 oder 3 darstellen), -(CH2)fa-CH=CH-(CH2)fb-SO2- (worin fa und fb jeweils 0, 1, 2 oder 3 darstellen), -(CH2)fa-C≡C-(CH2)fb- (worin fa und fb jeweils 0, 1, 2 oder 3 darstellen) oder -(CH2)fa-C≡C-(CH2)fb-SO2- ist (worin fa und fb jeweils 0, 1, 2 oder 3 darstellen); und Tg1 (1) eine durch die folgende allgemeine Formel dargestellte Gruppe:
    Figure 00320002
    {worin Eg eine Einfachbindung oder -N(Rg2)- ist (worin Rg2 ein Wasserstoffaton, eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C2-6-Alkenyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C2-6-Alkinyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C2-7-Acyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C2-7-Alkoxycarbonyl-Gruppe ist); Rg1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C2-6-Alkenyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C2-6-Alkinyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C2-7-Acyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C2-7-Alkoxycarbonyl-Gruppe ist; und Zg ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C1-8-Alkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C2-6-Alkenyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C2-6-Alkinyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C6-14-Aryl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C6-14-Aryl-C1-6-alkyl-Gruppe, -OR200, -SR200, -COR200, -SO2R200 (worin R200 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C1-8-Alkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C6-14-Aryl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C6-14-Aryl-C1-6-alkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte 5- bis 14-gliedrige Heterocyclyl-C1-6-alkyl-Gruppe ist), eine gegebenenfalls substituierte 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte 5- bis 14-gliedrige Heterocycl-C1-6-alkyl-Gruppe ist} oder (2) eine durch die folgende allgemeine Formel dargestellte Gruppe ist:
    Figure 00330001
    {worin Rg1 und Zg die gleichen Definitionen wie Rg1 und Zg oben haben; und Zg1 und Zg2 gleich oder verschieden sein können und jeweils (1) eine Einfachbindung, (2) eine gegebenenfalls Oxo-substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe, die gegebenenfalls auch ein oder mehrere Atomen aufweisen kann, die aus -O-, -S- und einem Stickstoffatom innerhalb oder am Ende der Kette ausgewählt sind, oder (3) eine gegebenenfalls substituierte C2-6-Alkenyl-Gruppe sind}].
  • In Formel (a-01) stellt U eine Abgangsgruppe dar.
  • Die Abgangsgruppe kann beispielsweise ein Halogenatom oder eine Trifluormethansulfonyl-Gruppe sein. Es gibt keine besonderen Beschränkungen für das für die Reaktion verwendete Lösungsmittel, obwohl es bevorzugt eines mit geringer Reaktivität für die Ausgangsmaterialien ist, und als Beispiele können 1-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Chlorbenzol und dgl. genannt weiden. Eine organische oder anorganische Base kann ebenfalls hinzugegeben werden. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden sein und die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur sein.
  • In den folgenden Formeln für die repräsentativen Herstellungsverfahren haben Z, R300, R301, W, W11, R1, R2 und Y die gleichen Bedeutungen wie oben; Xsa1 ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; Rsa4 hat die gleiche Definition wie R2 oben; Rsa5 ist eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkyl-Gruppe oder gegebenenfalls substituierte C1-6-Aryl-Gruppe; Verbindung (a-6) ist Verbindung (a-61) oder Verbindung (a-62); Rsa70 ist eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkyl-Gruppe; G1 ist ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom oder Sauerstoffatom; U ist eine Abgangsgruppe; n und s sind jeweils ganze Zahlen von 0 bis 6; Rsa90 ist eine Nitro- oder Amino-Gruppe; Rsa82 ist eine Amino-Schutzgruppe wie t-Butoxycarbonyl oder Benzyl; und Rsa1, Rsa2, Rsa3, Rsa50, Rsa60, Rsa71 und Rsa80 sind unabhängig als Substituenten definiert, die aus den oben für Ring A genannten Substituenten ausgewählt sind.
  • [Herstellungsverfahren 2-1]
  • Repräsentatives Herstellungsverfahren für Verbindung (G2), die dargestellt wird durch:
    Figure 00340001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben):
    Figure 00350001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
    Figure 00350002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt A-1> <Schritt A-2>
  • Cyclisierungsschritte von einem Anilin-Derivat (a-1) zu einem Chinolon-Derivat (a-3). Die Synthese kann durch das bekannte, in Tetrahedron 53, 1743 (1997) angegebene Verfahren durchgeführt werden.
  • <Schritt A-1>
  • Spezifisch kann ein Anilin-Derivat mit beliebigen gewünschten Substituenten (a-1) mit einem Orthoester-Derivat wie Trimethylorthoformiat oder Triethylorthoformiat und Meldrum-Säure in einem Alkohol wie Ethanol unter Erhalt von Verbindung (a-2) umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein.
  • <Schritt A-2>
  • Verbindung (a-2) wird dann in einem gemischten Lösungsmittel aus Phenylether, Biphenylether, etc. oder Dowtherm A unter Erhalt von Verbindung (a-3) erwärmt. Die Reaktionstemperatur kann von 40° bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein.
  • <Schritt A-3>
  • Chlorierungsschritt. Verbindung (a-3) kann mit einem Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid unter Erhalt von Verbindung (a-4) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Benzol, Toluol oder dgl., die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein.
  • <Schritt A-4>
  • Umsetzungsschritt der Verbindung (a-4) mit Verbindung (a-42) zum Erhalt einer Nitro-Verbindung (a-5). Das Reaktionslösungsmittel kann 1-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Chlorbenzol, 2,6-Lutidin oder dgl. sein. Die Reaktion kann unter Zugabe einer Base durchgeführt werden, zum Beispiel einer organischen Base wie Diisopropylethylamin oder 2,6-Lutidin, oder einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur sein.
  • <Schritt A-42>
  • Umsetzungsschritt von Verbindung (a-4) mit Verbindung (a-43) zum Erhalt einer Amino-Verbindung (a-61). Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann 1-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder dgl. sein. Eine Base wie Natriumhydrid kann für die Reaktion verwendet werden. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur sein.
  • <Schritt A-5>
  • Reduktionsreaktionsschritt der Nitro-Verbindung (a-5) zu einer Amino-Verbindung (a-61). Dies kann unter üblicherweise zur Reduktion von Nitro-Gruppen zu Amino-Gruppen eingesetzten Bedingungen durchgeführt werden. Spezifisch kann eine Reduktion mit Eisen-Ammoniumchlorid, Eisen-Salzsäure oder Eisen-Essigsäure oder eine katalytische Reduktion mit Palladiumhydroxid-Wasserstoff genannt werden. Das Reaktionslösungsmittel kann Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder dgl. sein, und die katalytische Reduktion kann bei gewöhnlichem Druck oder unter Druck durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur sein.
  • <Schritt A-6>
  • Alkylierungsschritt der Amino-Verbindung (a-61). Die Amino-Verbindung (a-61) kann mit einem Aldehyd-Derivat oder Keton-Derivat umgesetzt und das resultierende Imin mit einem Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid unter Erhalt von Verbindung (a-62) reduziert werden.
  • Alternativ kann die Amino-Verbindung (a-61) mit einem Säurechlorid-Derivat oder Säureanhydrid in Gegenwart einer Base umgesetzt und dann mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid unter Erhalt von Verbindung (a-62) reduziert werden.
  • <Schritt A-7>
  • Umsetzungsschritt eines Carbamat-Derivats (a-81) mit dem Amino-Derivat (a-61) oder der Verbindung (a-62) unter Erhalt eines Harnstoff-Derivats (a-10). Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Chloroform, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dgl. sein. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von unterhalb Gefrierpunkt bis zur Rückflußtemperatur sein. Die Reaktion kann auch unter Zugabe einer organischen Base wie Natriumhydrid, Triethylamin oder Pyridin oder einer anorganischen Base Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat durchgeführt werden.
  • <Schritt A-8>
  • Umsetzungsschritt eines Isocyanat-Derivats (a-82) mit dem Amino-Derivat (a-61) oder der Verbindung (a-62) unter Erhalt von Verbindung (a-7). Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Chloroform, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dgl. sein. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von unterhalb Gefrierpunkt bis zur Rückflußtemperatur sein. Die Reaktion kann auch unter Zugabe einer organischen Base wie Natriumhydrid, Triethylamin oder Pyridin oder einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat durchgeführt werden.
  • <Schritt A-9>
  • Umsetzungsschritt von Verbindung (a-7) und Verbindung (a-83) in Gegenwart einer Base wie Pyridin unter Erhalt eines Harnstoff-Derivats (a-10). Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder dgl., die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur sein.
  • <Schritt A-10>
  • Umsetzungsschritt eines Carbamatbildungsreagens (a-84) wie Phenylchlorformiat mit der Amino-Verbindung (a-61) oder Verbindung (a-62) unter Erhalt eines Carbamat-Derivats (a-9). Die Reaktion kann unter Verwendung einer Base wie Pyridin durchgeführt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder dgl., die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur sein.
  • <Schritt A-11>
  • Umsetzungsschritt eines Amin-Derivats (a-85) mit dem Carbamat-Derivat (a-9) unter Erhalt eines Harnstoff-Derivats (a-10). Die Reaktion kann unter Verwendung einer Base wie Triethylamin durchgeführt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder dgl., die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur sein.
  • [Herstellungsverfahren 2-2]
  • Alternatives Herstellungsverfahren für Verbindung (a-10):
    Figure 00380001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt A-12>
  • Umsetzungsschritt eines Phenol-Derivats (a-12) mit Harnstoff als Teil seiner Struktur mit einem 4-Chlorchinolin-Derivat (a-4) zum Erhalt der Zielverbindung (a-11) durch einen direkten Schritt. Das verwendete Reaktionslösung kann 1-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Chlorbenzol oder dgl. sein. Die Reaktion kann unter Zugabe einer geeigneten Base durchgeführt werden, zum Beispiel einer organischen Base wie Diisopropylethylamin oder einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid. Die Reaktionszeit kann 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur sein.
  • [Herstellungsverfahren 2-3]
  • Alternatives Herstellungsverfahren für Verbindung (a-5) und Verbindung (a-61):
    Figure 00390001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 2A-1>
  • Umsetzungsschritt eines Pyridin-Derivats (2a-1) mit Verbindung (a-5) zum Erhalt von Verbindung (2a-2). Die Reaktion kann unter Verwendung einer Base wie Kaliumcarbonat durchgeführt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Dimethylformamid oder dgl., die Reaktionstemperatur von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur vom Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur sein.
  • <Schritt 2A-2>
  • Umwandlungsschritt eines Chinolons (a-5) zu einem Thiochinolon (2a-3). Ein Sulfidreagens wie Natriumsulfid, Phosphorpentasulfid oder dgl. kann mit dem Chinolon (a-5) zum Erhalt des entsprechenden Thiochinolons umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Diglyme, die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein.
  • <Schritt 2A-3>
  • Umsetzungsschritt des Thiochinolons (2a-3) mit Verbindung (2a-4) zum Erhalt von Verbindung (2a-5). Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Dimethylformamid oder dgl., die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein. Eine geeignete Base wie Pyridin kann auch verwendet werden.
    Figure 00400001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 2A-4>
  • Umsetzungsschritt eines Hydroxypyridin-Derivats (2a-6) mit Verbindung (a-4) zum Erhalt von Verbindung (2a-7). Das verwendete Lösungsmittel kann 1-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Chlorbenzol oder dgl. sein. Die Reaktion kann unter Zugabe einer geeigneten Base durchgeführt werden, zum Beispiel einer organischen Base wie Diisopropylethylamin oder einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur sein.
  • <Schritt 2A-5>
  • Schritt der Palladium-Kupplungsreaktion zwischen Verbindung (2a-7) und einem Imin-Derivat zum Erhalt von Verbindung (2a-8). Die Reaktion kann unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Toluol, eines Katalysators, zum Beispiel eines Palladium-Derivats wie Tris(dibenzylidenaceton) dipalladium(0) oder eines Phosphin-Derivats wie 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl), und einer Base wie t-Butoxykalium durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann von ca. 50°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von ca. 1 Stunde bis 10 Stunden sein.
  • <Schritt 2A-6>
  • Schritt zum Erhalt eines Amino-Derivats (2a-9) aus Verbindung (2a-8). Die Reaktion wird unter Verwendung von Ethanol, Wasser oder dgl. unter der Wirkung einer Säure wie Salzsäure durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von 0°C bis ca. 100°C und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis ca. 10 Stunden sein.
  • <Schritt 2A-7>
  • Dechlorierungsschritt von Verbindung (2a-9) zum Erhalt von Verbindung (2a-10). Dies kann durch katalytische Reduktion oder dgl. unter Verwendung von Palladiumkohlenstoff-Wasserstoff erreicht werden. Das Reaktionslösungsmittel kann Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder dgl. sein, und die katalytische Reduktion kann bei gewöhnlichem Druck oder unter Druck durchgeführt werden. Triethylamin oder dgl. kann auch als Base verwendet werden. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur sein.
    Figure 00410001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 2A-8>
  • Ein Umwandlungsschritt einer Chinolon-Verbindung (a-3) zu einem 4-Aminoalkoxychinolin (2a-11). Ein N-Alkylphthalimid-Derivat kann mit Verbindung (a-3) umgesetzt und das Entschützen mit Hydrazinhydrat oder dgl. zum Erhalt der Zielverbindung (2a-11) erreicht werden. Das verwendete Lösungsmittel kann Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder dgl., die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein. Kaliumcarbonat oder dgl. kann auch als Base verwendet werden.
  • [Herstellungsverfahren 2-4]
  • Alternatives Herstellungsverfahren für Verbindung (a-4):
    Figure 00420001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 3A-1>
  • Schritt zum Erhalt eines Enamins (3a-1). Diethylethoxymethylenmalonat kann mit einem Anilin-Derivat (a-1) zum Erhalt von Verbindung (3a-1) umgesetzt werden. Die Reaktion schreitet ohne ein Lösungsmittel fort. Die Reaktionstemperatur kann ca. 100°C und die Reaktionszeit von 30 Minuten bis mehreren Stunden sein.
  • <Schritt 3A-2>
  • Cyclisierungsschritt. Verbindung (3a-1) kann von ca. 200°C bis ca. 260°C in einem gemischten Lösungsmittel aus Biphenylether/Biphenyl zur Cyclisierung zum Erhalt der Zielverbindung (3a-2) erhitzt werden. Die Reaktionszeit kann von 30 Minuten bis 10 Stunden sein.
  • <Schritt 3A-3>
  • Chlorierungsschritt. Das gleiche Verfahren wie in <Schritt A-3> kann zum Erhalt der chlorierten Verbindung (3a-3) aus Verbindung (3a-2) durchgeführt werden.
  • [Herstellungsverfahren 3]
  • Repräsentatives Herstellungsverfahren für Verbindung (G3), die dargestellt wird durch:
    Figure 00430001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben).
    Figure 00430002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt B-1>
  • Umsetzungsschritt von Verbindung (a-4) mit einem Indol-Derivat (b-2) zum Erhalt von Verbindung (b-1). Die Reaktion kann unter den gleichen Bedingungen wie für <Schritt A-4> oben durchgeführt werden.
  • <Schritt B-2>
  • Schritt zum Erhalt eines Harnstoff-Derivats (b-3) aus Verbindung (b-1). Das verwendete Reagens kann das zuvor genannte Isocyanat-Derivat (a-82) oder Carbamat-Derivat (a-81) sein. Die Reaktion kann unter den gleichen Bedingungen wie für <Schritt A-7>, <Schritt A-8> und <Schritt A-9> oben durchgeführt werden.
    Figure 00430003
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt B-3>
  • Einführungsschritt eines Substituenten in der 3-Position des Indols. Verbindung (b-4) kann mit einem Halogenierungsmittel wie N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid oder mit Phosphoroxychlorid oder einem gemischten Reagens aus Thionylchlorid/Dimethylformamid zum Erhalt von Verbindung (b-5) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann 2-Propanol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder dgl., die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein.
  • [Herstellungsverfahren 4-1]
  • Repräsentatives Herstellungsverfahren für Verbindung (G4-1), die dargestellt wird durchs
    Figure 00440001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben).
    Figure 00440002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • Allgemeine Formel (G4-1) kann gemäß dem Verfahren synthetisiert werden, das beschrieben wird in WO 97/02266, PCT/EP96/02728 oder Journal of Medicinal Chemistry, 1996, Bd. 39, Nr. 12, 2283-2292.
  • <Schritt C-1>
  • Syntheseschritt eines Imidats. Ethylcyanoacetat kann mit Salzsäure in einem Lösungsmittel wie Dioxan zum Erhalt der Imidat-Zielverbindung (c-2) umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt von nahe 0°C bis Raumtemperatur, und die Reaktionszeit kann von einigen Stunden bis mehreren Tagen sein.
  • <Schritt C-2>
  • Syntheseschritt eines Amidins. Verbindung (c-2) kann mit Ammoniakgas in Ethanol unter Erhalt der Amidin-Zielverbindung (c-3) umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann von nahe 0°C bis Raumtemperatur sein, und die Reaktionszeit kann mehrere Stunden sein.
  • <Schritt C-3>
  • Syntheseschritt eines Pyrrol-Derivats. Verbindung (c-3) kann mit einem α-Halogenketon-Derivat (c-31) in Ethanol zum Erhalt des Pyrrol-Zielderivats (c-4) umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von einigen Stunden bis mehreren Tagen sein.
  • <Schritt C-4>
  • Ringschlußreaktion eines Pyrrol-Rings zu einem Pyrrolopyrimidin-Ring. Verbindung (c-4) kann mit Formamid und Ameisensäure zum Erhalt der Zielverbindung (c-5) umgesetzt werden. Das verwendete Lösungsmittel kann Dimethylformamid sein. Die Reaktionstemperatur kann von nahe 100°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von einigen Stunden bis mehreren Tagen sein.
  • <Schritt C-5>
  • Chlorierungsschritt. Das gleiche Verfahren wie in <Schritt A-3> kann zum Erhalt der chlorierten Zielverbindung (c-6) durchgeführt werden.
    Figure 00450001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt C-6>
  • Reaktion zur Einführung eines Substituenten in der 5-Position eines Pyrrol-Derivats (c-70). Verbindung (c-70) kann mit Verbindung (c-71) in Gegenwart von 2,6-Lutidin in der Dunkelheit unter einer Stickstoffatmosphäre zum Erhalt der Zielverbindung (c-8) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Dichlormethan oder dgl., die Reaktionstemperatur von 0°C bis Raumtemperatur und die Reaktionszeit von 1 Stunde bis 30 Stunden sein.
  • <Schritt C-7>
  • Das gleiche Verfahren wie in <Schritt C-4> kann zum Erhalt von Verbindung (c-9) durchgeführt werden.
  • <Schritt C-8>
  • Das gleiche Verfahren wie in <Schritt A-3> kann zum Erhalt von Verbindung (c-10) durchgeführt werden.
  • [Herstellungsverfahren 4-2]
  • Repräsentatives Herstellungsverfahren für Verbindung (G4-2), die dargestellt wird durch:
    Figure 00460001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
    Figure 00460002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 2C-1>
  • Chlorierungsschritt. Verbindung (2c-1) kann mit Thionylchlorid zum Erhalt der Zielverbindung (2c-2) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Thionylchlorid sein, die Reaktionstemperatur kann Rückflußtemperatur sein, und die Reaktionszeit kann von einigen Stunden bis mehreren Tagen sein.
  • <Schritt 2C-2>
  • Umlagerung von Carbonsäure zu einem Carbamat-Derivat (2c-3). Das Carbonsäure-Derivat (2c-2) kann mit tert-Butanol, Benzylalkohol, Trimethylsilylalkohol oder dgl. in Gegenwart von Diphenylphosphorylazid und Triethylamin zum Erhalt des Carbamat-Zielderivats (2c-3) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann tert-Butanol, Benzylalkohol, Dimethylformamid, Toluol oder dgl., die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein.
  • <Schritt 2C-3>
  • Iodierungsreaktion. Die Zielverbindung (2c-4) kann unter Verwendung einer Base zur Erzeugung eines Anion in der 3-Position des Pyridins, Umsetzen mit Iod zum Erhalt einer iodierten Verbindung und anschließendes Durchführen einer Carbamat-Entfernungsreaktion erhalten werden. Das Reaktionslösungsmittel für die Iodierung kann Tetrahydrofuran, Diethylether oder dgl., die Reaktionstemperatur von –78°C bis Raumtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein. Die verwendete Base kann n-Butyllithium oder dgl. sein, und eine Base wie N,N,N',N'-Tetramethylethendiamin kann auch nach Bedarf hinzugegeben werden. Das für die Carbamat-Entfernungsreaktion verwendete Reaktionslösungsmittel kann Wasser, ein Alkohol oder dgl. sein, als Säure kann wäßrige Bromwasserstoffsäure, wäßrige Salzsäure oder dgl. verwendet werden, die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur sein, und die Reaktionszeit kann von 1 Minute bis mehreren Stunden sein.
  • <Schritt 2C-4>
  • Das gleiche Verfahren wie in <Schritt A-4> kann zum Erhalt der Zielverbindung (2c-5) durchgeführt werden.
  • <Schritt 2C-5>
  • Kupplungsreaktion zwischen der Iod-Verbindung (2c-5) und einem Acetylen-Derivat. Die Iod-Verbindung kann mit (Trimethyl)acetylen in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Kupfer(I)-iodid oder dgl. zum Es halt der Zielverbindung (2c-6) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Dimethylformamid oder dgl., die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein.
  • <Schritt 2C-6>
  • Cyclisierungsreaktion. Verbindung (2c-6) kann in Gegenwart von Kupfer(I)-iodid zum Erhalt der cyclisierten Zielverbindung (2c-7) erwärmt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Dimethylformamid oder dgl., die Reaktionstemperatur von 80°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 5 Minuten bis 10 Stunden sein.
  • [Herstellungsverfahren 4-3]
  • Alternatives Herstellungsverfahren für Verbindung (2c-7) in Herstellungsverfahren 4-2:
    Figure 00480001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 2C-7>
  • Umwandlung von Keton (2c-8) zu Thioketon (2c-90). Die Synthese kann durch das gleiche Verfahren wie in <Schritt 2A-2> durchgeführt werden.
  • <Schritt 2C-8>
  • Die Synthese kann durch das gleiche Verfahren wie in <Schritt 2A-3> durchgeführt werden.
  • [Herstellungsverfahren 5-1]
  • Repräsentatives Herstellungsverfahren für Verbindung (G5-1), die dargestellt wird durch:
    Figure 00480002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
    Figure 00490001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt D-1>
  • Das gleiche Verfahren wie in <Schritt A-4> kann zum Erhalt der Zielverbindung (d-2) durchgeführt werden.
  • <Schritt D-2>
  • Aminierungsschritt der Chlor-Gruppe. Das 2-Chlorpyrimidin-Derivat (d-2) kann mit Ammoniak zum Erhalt der Amino-Zielverbindung (d-3) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Ethanol, Tetrahydrofuran oder dgl., die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein.
  • <Schritt D-3>
  • Reduktion von Nitro-Verbindung (d-3) zu Amino-Verbindung (d-4). Das gleiche Verfahren wie in <Schritt A-5> kann zum Erhalt der Amino-Zielverbindung (d-4) durchgeführt werden.
  • <Schritt D-4>
  • Das gleiche Verfahren wie in <Schritt A-7> kann zum Erhalt der Harnstoff-Zielverbindung (d-5) durchgeführt werden.
    Figure 00490002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt D-6>
  • Das gleiche Verfahren wie in <Schritt A-4> kann zum Erhalt der Zielverbindung (d-8) durchgeführt werden.
  • <Schritt D-7>
  • Schritt der Dechlorierung und Reduktion der Nitro-Gruppe. Die Zielverbindung (d-9) kann unter üblichen katalytischen Reduktionsbedingungen mit Palladiumhydroxid-Wasserstoff oder dgl. erhalten werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder dgl. sein, und die katalytische Reduktion kann bei gewöhnlichem Druck oder unter Druck durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur sein.
  • <Schritt D-8>
  • Das gleiche Verfahren wie in <Schritt A-7> kann zum Erhalt der Harnstoff-Zielverbindung (d-10) durchgeführt werden.
  • [Herstellungsverfahren 5-2]
  • Repräsentatives Herstellungsverfahren für Verbindung (G5-2), die dargestellt wird durch:
    Figure 00500001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
    Figure 00500002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 2D-1>
  • Carbamat-Entfernungsreation. Verbindung (2d-1) kann mit einer Säure zum Erhalt des Amin-Zielderivats (2d-2) umgesetzt werden. Das verwendete Lösungsmittel kann Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol oder dgl., die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein. Die verwendete Säure kann Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder dgl. sein.
  • <Schritt 2D-2>
  • Verbindung (2d-2) kann im gleichen Verfahren von <Schritt D-6> bis <Schritt D-8> aus Herstellungsverfahren 5-1 zum Erhalt eines Harnstoff-Derivats (2d-3) verwendet werden.
  • [Herstellungsverfahren 6]
  • Alternatives Herstellungsverfahren für Verbindungen (G6-1), (G6-2) und (G6-3), die dargestellt werden durch:
    Figure 00510001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
    Figure 00510002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt E-1>
  • Kupplungsreaktion zwischen Iod-Verbindung und Ethylacrylat. Verbindung (e-1) kann mit Ethylacrylat in Gegenwart eines Katalysators wie Palladiumacetat und eines tertiären Amins wie Tributylamin zum Erhalt der Zielverbindung (e-2) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Dimethylformamid oder dgl., die Reaktionstemperatur von 100°C für zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 5 Minuten bis 30 Stunden sein.
  • <Schritt E-2>
  • Reduktion der Doppelbindung, gefolgt von Cyclisierung und Reduktion der Nitro-Gruppe. Verbindung (e-2) kann in Gegenwart von Palladiumkohlenstoff-Wasserstoff zur Reduktion der Doppelbindung, Cyclisierung und Reduktion der Nitro-Gruppe umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder dgl. sein, und die katalytische Reduktion kann bei gewöhnlichem Druck oder unter Druck durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur sein.
  • <Schritt E-3>
  • Isomerisierung der Doppelbindung durch Lichtbestrahlung, gefolgt von Cyclisierung. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Methanol oder dgl. sein, wobei eine Lichtbestrahlung in Gegenwart von 2'-Acetonaphthon zum Erhalt der Zielverbindung (e-4) durchgeführt wird. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden sein.
    Figure 00520001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 2E-1>
  • Nitrierungsreaktion. Verbindung (2e-1) kann mit Schwefelsäure und rauchender Salpetersäure zum Erhalt der Zielverbindung (2e-2) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Schwefelsäure, rauchende Salpetersäure oder dgl., die Reaktionstemperatur von 0°C bis Raumtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein.
  • <Schritt 2E-2>
  • Umlagerung der Nitro-Gruppe. Verbindung (2e-2) kann mit Schwefelsäure zum Erhalt der Zielverbindung (2e-3) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Schwefelsäure oder dgl., die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein.
  • <Schritt 2E-3>
  • Die Nitro-Zielverbindung (2e-4) kann durch nukleophile Substitution von Verbindung <2e-3) unter Verwendung jedes eine gewünschte Nitro-Gruppe enthaltenden nukleophilen Mittels und mit 1-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Chlorbenzol oder dgl. als Reaktionslösungsmittel erhalten werden. Die Reaktion kann unter Zugabe einer geeigneten Base durchgeführt werden, zum Beispiel einer organischen Base wie Diisopropylethylamin oder einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur sein.
  • <Schritt 2E-4>
  • Reduktion der Nitro-Gruppe zu einer Amino-Gruppe. Das gleiche Verfahren wie in <Schritt A-5> kann zum Erhalt der Zielverbindung (2e-5) durchgeführt werden.
  • <Schritt 2E-5>
  • Kondensation einer Carbonsäure und des Diamins (2e-5). Die Diamin-Verbindung (2e-5) kann mit einer Carbonsäure zum Erhalt der Zielverbindung (2e-6) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Pyrophosphorsäure oder dgl., die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein. Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid oder dgl. kann als Dehydratisierungsmittel verwendet werden.
    Figure 00530001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 3E-1>
  • Diese Synthese kann gemäß dem Verfahren durchgeführt werden, das beschrieben wird in Journal of Heterocyclic Chemistry, 35, 1313 (1998). Ein α-Halogenketon-Derivat (3e-1) kann mit Malononitril zur Synthese von Verbindung (3e-2) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Dimethylformamid oder dgl., die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 30 Minuten bis ca. 30 Stunden sein. Diethylamin kann als Base verwendet werden.
  • <Schritt 3E-2>
  • Schritt zur Bildung des Furopyrimidin-Rings. Verbindung (3e-2) kann auf ca. 200°C in Formamid unter Zugabe von Essigsäureanhydrid zum Erhalt der Zielverbindung (3e-3) erhitzt werden. Die Reaktionszeit kann etwa einigen Stunden sein.
  • <Schritt 3E-3>
  • Bromierungsreaktion. Verbindung (3e-3) kann mit Dibrommethan und Isoamylnitrit zum Erhalt der Brom-Zielverbindung (3e-4) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Dibrommethan, die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 30 Minuten bis 30 Stunden sein.
  • <Schritt 3E-4>
  • Das gleiche Verfahren wie in <Schritt A-4> kann zum Erhalt von Verbindung (3e-5) durchgeführt werden.
    Figure 00540001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 3E-5>
  • Das gleiche Verfahren wie in <Schritt A-1> kann zum Erhalt von Verbindung (3e-7) durchgeführt werden.
  • <Schritt 3E-6>
  • Das gleiche Verfahren wie in <Schritt A-2> kann zum Erhalt von Verbindung (3e-8) durchgeführt werden.
  • <Schritt 3E-7>
  • Das gleiche Verfahren wie in <Schritt A-3> kann zum Erhalt von Verbindung (3e-9) durchgeführt werden.
    Figure 00550001
    (worin der Substituent Rsa100 gegebenenfalls substituiertes Phenylamino oder gegebenenfalls substituiertes Benzylamino ist). Die Synthese dieser Verbindung wird beschrieben in Journal of Medicinal Chemistry, 40, 3601 (1997).
    Figure 00550002
    (worin der Substituent Rsa101 Fluor, gegebenenfalls substituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes C2-7-Acylamino ist). Die Synthese dieser Verbindung wird beschrieben in Journal of Medicinal Chemistry, 39, 1823 (1996).
  • [Herstellungsverfahren 7]
  • Repräsentatives Herstellungsverfahren für Verbindung (II), die dargestellt wird durch:
    Figure 00550003
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
    • (1) Die durch die folgende Formel dargestellte Verbindung (a-01):
      Figure 00550004
      (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben) kann unter Verwendung von bisher bekannten, üblichen organischen Reaktionen synthetisiert werden. Als Verbindung (a-01) können die in den zuvor genannten Herstellungsverfahren 4-1, 4-2, 5-1, 5-2 und 6 beschriebenen Verbindungen (c-6), (c-10), (2c-4), (d-1), (d-2), (d-7), (3e-4), (2e-4), (3e-9), (4e-1), (4e-2) oder (4e-3) verwendet werden.
  • Verbindung (II) kann unter Verwendung von Verbindung (a-01) unter den in <Schritt A-4> bis <Schritt A-11> in Herstellungsverfahren 2-1 oben beschriebenen Reaktionsbedingungen, den in Herstellungsverfahren 2-2 oben beschriebenen Reaktionsbedingungen, den in Herstellungsverfahren 2-3 oben beschriebenen Reaktionsbedingungen und den in Herstellungsverfahren 3 oben beschriebenen Reaktionsbedingungen hergestellt werden.
    Figure 00560001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • Das Harnstoff-Derivat (II) kann unter Verwendung von Verbindung (a-03) oder (a-04) mit einer geeigneten Kombination der Bedingungen in <Schritt A-5> bis <Schritt A-11> in Herstellungsverfahren 2-1 erhalten werden. Spezifisch kann Verbindung (a-03) oder (a-04) zum Beispiel (2c-7), (2c-92), (e-4), (3e-5), (e-3) oder (e-6) sein.
  • [Herstellungsverfahren 8-1]
  • Repräsentatives Syntheseverfahren für die Verbindung, die dargestellt wird durch:
    Figure 00560002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
    Figure 00570001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt O-1>
  • Reduktiver Aminierungsschritt. Ein Aldehyd-Derivat kann reduktiv mit Verbindung (o-1) zum Erhalt der Zielverbindung (o-2) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dichlorethan, Dichlormethan, Methanol oder dgl., die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 30 Minuten bis 30 Stunden sein. Das verwendete Reduktionsmittel kann Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid oder dgl. sein.
  • <Schritt O-2>
  • Carbamatbildungsschritt. Verbindung (o-2) kann mit einem Chlorformiat-Derivat zum Erhalt der Zielverbindung (o-3) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder dgl., die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 30 Minuten bis 30 Stunden sein. Pyridin, Triethylamin oder dgl. kann als Base verwendet werden.
  • <Schritt O-3>
  • Reduktionsschritt der Nitro-Gruppe zur Amino-Gruppe. Das gleiche Verfahren wie in <Schritt A-5> kann zum Erhalt von Verbindung (o-4) durchgeführt werden.
  • <Schritt O-4>
  • Intramolekularer Cyclisierungsschritt. Die Zielverbindung (o-5) kann durch Umsetzen der Amino-Gruppe und Carbamt-Gruppe im Molekül erhalten werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder dgl., die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 30 Minuten bis 30 Stunden sein. Natriumhydrid, Pyridin, Triethylamin oder dgl. kann als Base verwendet werden.
  • [Herstellungsverfahren 8-2]
  • Alernatives Herstellungsverfahren für Verbindung (o-5)
    Figure 00580001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt O-5>
  • Reduktionsschritt der Nitro-Gruppe zur Amino-Gruppe. Das gleiche Verfahren wie in <Schritt A-5> kann zum Erhalt der Diamin-Verbindung (o-6) durchgeführt werden.
  • <Schritt O-6>
  • Intramolekularer Cyclisierungsschritt. Die Zielverbindung (o-5) kann durch Kondensieren der zwei Amino-Gruppen im Molekül unter Verwendung von Phosgen, Triphosgen, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, (1H-1,2,3-benzotriazol-1-yloxy)(tri(dimethylamino))phosphoniumhexafluorophosphat, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, 1,1-Carbonyldiimidazol oder dgl. als Kondensationsmittel erhalten werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder dgl., die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 30 Minuten bis 30 Stunden sein. Natriumhydrid, Pyridin, Triethylamin oder dgl. kann geeignet als Base verwendet werden.
  • [Herstellungsverfahren 9]
  • Umwandlung eines Substituenten an Ring A der Verbindung (II), die dargestellt wird durch:
    Figure 00580002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • Dies kann durch geeigneten Einsatz von üblichen organischen Reaktionen wie Oxidation, Reduktion, Veresterung, Amidierung, Schützen, Entschützer, Hydrolyse, Dehydratisierung, Umlagerung, nukleophile Reaktion, nukleophile Substitution oder aromatische elektrophile Substitution erreicht werden.
  • Spezifisch kann die Substituentenumwandlung an Ring A beispielsweise durch die nachfolgend gezeigten Verfahren durchgeführt werden. Zusätzlich können (1) die folgenden Reaktionen geeignet kombiniert werden, (2) ihre Produkte können als Zwischenstufen sowie als Endprodukte verwendet werden, und (3) die Reaktionen können nicht nur zur Umwandlung von Substituenten, die direkt an Ring A gebunden sind, sondern auch zur Umwandlung von Substituenten an Positionen verwendet werden, die nicht direkt gebunden, sondern innerhalb von Substituenten an Ring A sind. [Herstellungsverfahren 10]
    Figure 00590001
    (worin G1 ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom oder Sauerstoffatom ist und die verbleibenden Symbole die gleichen, oben angegebener Definitionen haben.)
  • <Schritt H-1>
  • Reduktion von Ester-Verbindung (h-1) zu Alkohol-Verbindung (h-2). Das verwendete Reduktionsmittel kann Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder dgl., das Reaktionslösungsmittel Diethylether, Tetrahydrofuran oder dgl., die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein.
  • <Schritt H-2>
  • Oxidation von Alkohol-Verbindung (h-2) zu Aldehyd-Verbindung (h-3). Das verwendete Oxidationsmittel kann Mangandioxid, Pyridiumchlorchromat (PCC), Pyridiumdichromat (PDC) oder dgl., das Reaktionslösungsmittel Chloroform, Dichlormethan, Toluol oder dgl., die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 30 Minuten bis 30 Stunden sein.
  • <Schritt H-3>
  • Reduktive Aminierungsreaktion. Verbindung (h-4) kann durch Reaktion eines Amino-Derivats mit dem Aldehyd-Derivat (h-3) zur Bildung eines Imins, gefolgt von Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid oder dgl. erhalten werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Methanol, Tetrahydrofuran oder dgl., die Reaktionstemperatur von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur sein.
    Figure 00600001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt H-4>
  • Reduktion einer Ester-Verbindung (h-5) zu einer Alkohol-Verbindung (h-6). Das gleiche Verfahren wie in <Schritt H-1> kann zur Synthese der Zielverbindung (h-6) durchgeführt werden.
  • <Schritt H-5>
  • Oxidation von Alkohol-Verbindung (h-6) zu einer Aldehyd-Verbindung (h-7). Das gleiche Verfahren wie in <Schritt H-2> kann zur Synthese der Zielverbindung (h-7) durchgeführt werden.
  • <Schritt H-6>
  • Reduktive Aminierungsreaktion. Das gleiche Verfahren wie in <Schritt H-3> kann zum Erhalt der Zielverbindung (h-8) aus Verbindung (h-7) durchgeführt werden.
    Figure 00610001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt H-7>
  • Reduktion von Cyano-Gruppe zu Aminomethyl-Gruppe. Die Zielverbindung (h-10) kann aus Verbindung (h-9) durch übliche katalytische Reduktion (Palladium-Kohlenstoff, Palladiumhydroxid-Wasserstoff oder dgl.) erhalten werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol oder dgl. sein. Die Reaktionszeit kann 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur sein. Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder dgl. kann als Säure verwendet Herden. [Herstellungsverfahren 10-2]
    Figure 00610002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 2H-1>
  • Hydrolyseschritt des Esters in vorliegende (2h-1) zum Erhalt von Verbindung (2h-2). Eine Base wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat oder dgl. kann für die Reaktion verwendet werden. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur sein. Das verwendete Lösungsmittel kann Wasser, Tetrahydrofuran oder dgl. sein.
  • <Schritt 2H-2>
  • Synthese von Amid-Derivat (2h-3) durch Kondensation von Carbonsäure und Amin-Derivat. Verbindung (2h-3) kann durch Umsetzen von Verbindung (2h- 2) und eines Amin-Derivats in Gegenwart eines Kondensationsmittels erhalten werden. Als Kondensationsmittel kann 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, (1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yloxy)(tri(dimethylamino))phosphoniumhexafluorophosphat oder dgl. verwendet werden. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur sein. Das verwendete Lösungsmittel kann Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder dgl. sein.
  • <Schritt 2H-3>
  • Synthese von Ester (2h-4) durch Kondensation von Carbonsäure und eines Alkohols. Verbindung (2h-3) kann durch Reaktion von Verbindung (2h-2) und eines Alkohol-Derivats in Gegenwart eines Kondensationsmittels erhalten werden. Als Kondensationsmittel kann 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid oder dgl. verwendet werden. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur sein. Das verwendete Lösungsmittel kann Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder dgl. sein.
    Figure 00620001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 2H-4>
  • Schritt zum Erhalt von Verbindung (2h-6) durch Hydrolyse des Esters in Verbindung (2h-5). Das gleiche Verfahren wie in <Schritt 2H-1> kann zur Synthese von Verbindung (2h-6) aus Verbindung (2h-5) durchgeführt werden.
  • <Schritt 2H-5>
  • Synthese von Amid-Derivat (2h-7) durch Kondensation von Carbonsäure-Derivat (2h-6) und Amino-Derivat. Das gleiche Verfahren wie in <Schritt 2H-2> kann zur Synthese von Verbindung (2h-7) aus Verbindung (2h-6) durchgeführt werden.
    Figure 00630001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 2H-6>
  • Schritt zum Erhalt von Nitril-Derivat (2h-9) durch Dehydratisierung von Carbamoyl-Verbindung (2h-8). Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Tetrahydrofuran, Diethylether oder dgl. sein, das Dehydratisierungsmittel kann Thionylchlorid, Trifluoressigsäureanhydrid, Dicyclohexylcarbodiimid oder dgl. sein, und die verwendete Base kann Pyridin, Triethylamin oder dgl. sein. Die Reaktionstemperatur kann von 0°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 30 Minuten bis 30 Stunden sein. [Herstellungsverfahren 10-3]
    Figure 00630002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 3H-1>
  • Acylierungsschritt der Amino-Gruppe. Verbindung (3h-1) kann mit einem Säurechlorid, Säureanhydrid oder dgl. zum Erhalt der Zielverbindung (3h-2) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Tetrahydrofuran oder dgl., die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein. Triethylamin oder dgl. kann als Base verwendet werden.
    Figure 00640001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 3H-20>
  • Acylierungsschritt. Verbindung (3h-3) kann mit einem Säurechlorid, Säureanhydrid oder dgl. zum Erhalt der Zielverbindung (3h-4) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Tetrahydrofuran, Pyridin oder dgl., die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein. Triethylamin, Pyridin oder dgl. kann als Base verwendet werden.
  • <Schritt 3H-21>
  • Cyclisierungsreaktion. Das verwendete Reaktionslösung kann Dimethylformamid oder dgl., die Reaktionstemperatur von 100°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein, Kaliumcarbonat oder dgl. kann als Base verwendet werden.
    Figure 00640002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 3H-3>
  • Sulfonamidierungsschritt. Verbindung (3h-5) kann mit einem Sulfonylchlorid-Derivat zum Erhalt der Zielverbindung (3h-6) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder dgl., die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein. Triethylamin, Pyridin oder dgl. kann als Base verwendet werden.
    Figure 00650001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 3H-4>
  • Desbenzyloxycarbonylierungsschritt. Verbindung (3h-8) kann aus Verbindung (3h-7) durch gewöhnliche katalytische Reduktion (Palladium-Kohlenstoff, Palladiumhydroxid-Kohlenstoff und Wasserstoff etc.) erhalten werden. Das verwendete Lösungsmittel kann Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol oder dgl. sein. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur sein. Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder dgl. kann als Säure hinzugegeben werden. [Herstellungsverfahren 11]
    Figure 00650002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt I-1>
  • Umlagerung von Carbonsäure zu Amino-Derivat (i-2). Ein Carbonsäure-Derivat (i-1) kann mit Benzylalkohol in Gegenwart von Diphenylphosphoryl azid und Triethylamin zum Erhalt von Verbindung (i-2) aus Verbindung (i-1) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Benzylalkohol, Dimethylformamid, Toluol oder dgl., die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein.
  • <Schritt I-2>
  • Das gleiche Verfahren wie in <Schritt A-4>, <Schritt A-5> und <Schritt A-7> kann zur Synthese von Verbindung (i-3) aus Verbindung (i-2) durchgeführt werden.
    Figure 00660001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt I-3>
  • Umlagerungsschritt von Carbamoyl-Gruppe zu Amino-Gruppe. Eine Amino-Verbindung (i-5) kann aus Verbindung (i-4) durch Reaktion mit einer Base wie Bromwasser, Natriumhydroxid oder dgl. erhalten werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Wasser oder dgl., die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 10 Stunden sein. [Herstellungsverfahren 12-1]
    Figure 00660002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt M-1>
  • Umwandung der Methylthio-Gruppe zur Methylsulfon-Gruppe. Verbindung (m-1) kann mit einer Persäure zum Erhalt der Zielverbindung (m-2) umgesetzt werden. Die verwendete Persäure kann 3-Chlorperbenzoesäure, das Reaktionslösungsmittel Methylenchlorid, Chloroform oder dgl., die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von 0°C bis Raumtemperatur sein. [Herstellungsverfahren 12-2]
    Figure 00670001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt 2M-1>
  • Schritt zur Einführung eines Substituenten in den aromatischen Ring durch elektrophile Reaktion. Ein elektrophiles Reagens kann mit Verbindung (2m-1) zum Erhalt von Verbindung (2m-2) umgesetzt werden. Das für die Reaktion verwendete elektrophile Reagens kann als spezifische Beispiele Vilsmeier-Reagens (das aus Dimethylformamid onder N-Methylformanilid und Phosphoroxychlorid hergestellt werden kann), N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, eine Kombination aus Acylchlorid und einer Lewis-Säure (zum Beispiel Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, etc.) oder ein durch die folgende Formel dargestelltes Reagens sein:
    Figure 00670002
  • Diese erlauben die Einführung von Formyl-, Chlor-, Brom-, Acyl- bzw. Dimethylaminomethyl-Gruppen. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlormethan, Toluol oder dgl. sein. Die Reaktionstemperatur kann von 0°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein. [Herstellungsverfahren 13]
    Figure 00680001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt Q-1>
  • Entschützungsschritt der Hydroxyl-Schutzgruppe von Verbindung (q-1). Die Reaktion kann in der gleichen Weise wie das herkömmliche Verfahren zum Entschützen einer mit einer Benzyl-Gruppe geschützten Phenol-Gruppe durchgeführt werden. Spezifisch kann das verwendete Reagens zum Beispiel Trifluoressigsäure-Thioanisol, Palladiumhydroxid-Wasserstoff, Platinoxid-Wasserstoff oder dgl. sein. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Trifluoressigsäure, Dimethylformamid oder dgl., die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur sein.
    Figure 00680002
    (worin Rsa90 eine Amino- oder Nitro-Gruppe ist und die anderen Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitonen haben).
  • <Schritt Q-2>
  • Schritt zum Entschützen der Hydroxyl-Schutzgruppe von Verbindung (q-3). Die Reaktion kann unter den gleichen Bedingungen wie in <Schritt Q-1> oben durchgeführt werden. [Herstellungsverfahren 14]
    Figure 00680003
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt R-1>
  • Schritt der Umsetzung von Verbindung (r-1) mit einem elektrophilen Reagens wie einem Alkylhalogenid-Derivat (r-2) zum Erhalt von Verbindung (r-3). Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder dgl., die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur sein. Die Reaktion kann auch eine Base und spezifisch zum Beispiel Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder dgl. einsetzen.
  • Als spezifische Beispiele für das Alkylhalogenid-Derivat (Rsa71-U) in der Reaktion können genannt werden: durch die Formel Rsa80S-(CH2)s-Cl dargestellte Alkylthiohalogenid-Derivate (worin s eine ganze Zahl von 1-6 ist und die anderen Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben), (2) durch die Formel Br-(CH2)s-Cl dargestellte Alkylhalogenid-Derivate (worin s eine ganze Zahl von 1-6 ist), (3) durch die folgende Formel dargestellte Propylenoxid-Derivate:
    Figure 00690001
    (worin U eine Abgangsgruppe ist), (4) durch die folgende Formel dargestellte Verbindungen:
    Figure 00690002
    (worin U eine Abgangsgruppe ist, Rsa82 eine Amino-Schutzgruppe wie t-Butoxycarbonyl oder Benzyl ist und s eine ganze Zahl von 1-6 ist) und (5) mit C1-6-Alkoxy-Gruppen substituierte Alkylhalogenid-Derivate.
    Figure 00690003
    (worin Rsa73 Wasserstoff oder 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl ist und die anderen Symbole die gleichen oben angegebenen Bedeutungen haben.)
  • <Schritt R-2>
  • Schritt der Reaktion mit einem Phenol-Derivat (r-4) zur Einführung des Substituenten Rsa71. Der Substituent Rsa71 kann durch das gleiche Verfahren wie in <Schritt R-1> eingeführt werden.
    Figure 00700001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt R-3>
  • Schritt der Triflatisierung der Hydroxyl-Gruppe. Verbindung (r-6) kann mit einem Triflatisierungsreagens wie para-Nitrophenyltriflat oder dgl. zum Erhalt der Zielverbindung (r-7) umgesetzt werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Dimethylformamid oder dgl., die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein. Kaliumcarbonat oder dgl. kann als Base verwendet werden.
  • <Schritt R-4>
  • Schritt der Umwandlung der Triflat-Gruppe zu einer Cyano-Gruppe. Verbindung (r-7) kann mit einem Cyanisierungsreagens wie Zinkcyanid (Zn(CN)2) oder dgl. zum Erhalt der Zielverbindung (r-8) umgesetzt werden. Der verwendete Katalysator kann Tetrakistriphenylphosphinpalladium sein. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Dimethylformamid, die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden sein.
    Figure 00700002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt R-5>
  • Schritt der Umsetzung von Verbindung (r-3), die eine Thioether-Gruppe im Substituenten Rsa71 aufweist, mit einem Oxidationsmittel wie 3-Chlorperbenzoesäure zum Erhalt von Verbindung (2r-2). Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Methylenchlorid, Chloroform oder dgl., die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von 0°C bis Raumtemperatur sein.
  • <Schritt R-6>
  • Schritt der Umsetzung eines nukleophilen Agens mit Verbindung (r-3) mit einer Abgangsgruppe, zum Beispiel einem Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod oder einer Methansulfonyloxy-Gruppe oder einer Epoxid-Gruppe oder dgl. im Substituenten Rsa71 zum Erhalt von Verbindung (2r-1) oder Verbindung (2r-4). Spezifische Beispiele für nukleophile Agentien, die verwendet werden können, schließen stickstoffhaltige aromatische Derivate wie Triazol oder Imidazol, Amin-Derivate wie Morpholin oder Pyrrolidin und Alkohol-Derivate, Phenol-Derivate, Thiol-Derivate oder dgl. ein.
  • Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder dgl., die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur sein, und Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder dgl. kann als Base verwendet werden. <Schritt R-7>
    Figure 00710001
    (worin Rsa82 eine Amino-Schutzgruppe wie t-Butoxycarbonyl oder Benzyl ist und die verbleibenden Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • Verbindung (r-90) oder Verbindung (r-91), worin die mit einer Schutzgruppe geschützte Amino-Gruppe einer Amino-Entschützungsreaktion unterworfen und die entschützte Amino-Gruppe dann alkyliert werden kann.
    • (1) Amino-Entschützungsschritt. Das verwendete Entschützungsreagens kann Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder dgl. sein. Wenn die Schutzgruppe Benzyl ist, kann die Entschützungsreaktion durch übliche katalytische Reduktion (Palladiumhydroxid-Wasserstoff oder dgl.) durchgeführt werden. Das verwendete Lösungsmittel kann Trifluoressigsäure, Methanol, Ethanol oder dgl. sein. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur sein.
    • (2) Alkylierungsschritt der entschützten Amino-Gruppe. Das entschützte Amino-Derivat kann mit einem Aldehyd-Derivat oder Keton-Derivat zur Bildung eines Imins umgesetzt werden, das dann mit einem Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid zum Erhalt von Verbindung (2r-3) reduziert wird. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Methanol, Tetrahydrofuran oder dgl., die Reaktionszeit von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur sein.
  • [Herstellungsverfahren 15]
  • Alternatives Syntheseverfahren für die Verbindung, die dargestellt wird durch:
    Figure 00720001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.
    Figure 00720002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt P-1>
  • Verbindung (p-1) kann mit einem Alkohol-Derivat (p-2) in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid zum Erhalt von Verbindung (p-3) umgesetzt werden. Die Synthese kann durch Reaktion in einem Lösungsmittel wie 1-Methylpyrrolidon oder N,N-Dimethylformamid durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis 30 Stunden und die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur sein.
  • [Herstellungsverfahren 16]
  • Alternatives Syntheseverfahren für die Verbindung, die dargestellt wird durch:
    Figure 00730001
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
    Figure 00730002
    (worin die Symbole die gleichen, oben angegebenen Definitionen haben.)
  • <Schritt P-2>
  • Reaktion zum Erhalt von Carbamat-Derivat. Es kann durch Umsetzen eines Amino-Derivats mit Phenylchlorformiat erhalten werden. Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder dgl., die Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit von 30 Minuten bis 30 Stunden sein.
  • Die Reaktion wird durchgeführt, während die reaktiven funktionellen Gruppen wie Amino, Hydroxyl und Carboxyl geeignet geschützt werden.
  • Als Amino-Schutzgruppen können alle Gruppen verwendet werden, die herkömmlich als Schutzgruppen für Amino-Gruppen in der organischen Synthese bekannt sind, ohne besondere Beschränkungen, und als spezifische Beispiele können genannt werden: substituierte oder unsubstituierte Niederalkanoyl-Gruppen wie Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Propionyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl und Thienylacetyl; substituierte oder unsubstituierte Niederalkoxycarbonyl-Gruppen wie Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxycarbonyl; substituierte Niederalkyl-Gruppen wie Methyl, t-Butyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Trityl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl und Pivaloyloxymethyl; substituierte Silyl-Gruppen wie Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl; substituierte Silylalkoxyalkyl-Gruppen wie Trimethylsilylmethoxymethyl, Trimethylsilylethoxymethyl, t-Butyldimethylsilylmethoxymethyl und t-Butyldimethylsilylethoxymethyl; oder substituierte oder unsubstituierte Benzyliden-Gruppe wie Benzyliden, Salicyliden, p-Nitrobenzyliden, m-Chlorbenzyliden, 3,5-Di(t-butyl)-4-hydroxybenzyliden und 3,5-Di(t-butyl)benzyliden.
  • Diese Schutzgruppen können durch gewöhnliche Verfahren wie Hydrolyse oder Reduktion entfernt werden, abhängig vom Typ der verwendeten Schutzgruppe.
  • Als Hydroxyl-Schutzgruppen können alle Gruppen verwendet werden, die herkömmlich als Schutzgruppen für Hydroxyl-Gruppen in der organischen Synthese bekannt sind, ohne besondere Beschränkungen, und als spezifische Beispiele können genannt werden: Niederalkylsilyl-Gruppen wie Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl; Niederalkoxymethyl-Gruppen wie Methoxymethyl und 2-Methoxyethoxymethyl; Tetrahydropyranyl; Aralkyl-Gruppen wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl und Trityl; Acyl-Gruppen wie Formyl und Acetyl; Niederalkoxycarbonyl-Gruppen wie t-Butoxycarbonyl, 2-Iodethoxycarbonyl und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl-Gruppen wie 2-Propenyloxycarbonyl, 2-Chlor-2-propenyloxycarbonyl, 3-Methoxycarbonyl-2-propenyloxycarbonyl, 2-Methyl-2-propenyloxycarbonyl, 2-Butenyloxycarbonyl und Cinnamyloxycarbonyl; und Aralkyloxycarbonyl-Gruppen wie Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxycarbonyl.
  • Diese Schutzgruppen können durch gewöhnliche Verfahren wie Hydrolyse oder Reduktion entfernt werden, abhängig vom Typ der verwendeten Schutzgruppe.
  • Als Carboxyl-Schutzgruppen können alle Gruppen verwendet werden, die herkömmlich als Schutzgruppen für Carboxyl-Gruppen in der organischen Synthese bekannt sind, ohne besondere Beschränkungen, und als spezifische Beispiele können genannt werden: lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffen wie Methyl, Ethyl, Isopropyl und t-Butyl; Halogenniederalkyl-Gruppen wie 2-Iodethyl uns 2,2,2-Trichlorethyl; Niederalkoxymethyl-Gruppen wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl und Isobutoxymethyl; niederaliphatische Acyloxymethyl-Gruppen wie Butyryloxymethyl und Pivaloyloxymethyl; 1-Niederalkoxycarbonyloxyethyl-Gruppen wie 1-Methoxycarbonyloxyethyl und 1-Ethoxycarbonyloxyethyl; Aralkyl-Gruppen wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl und p-Nitrobenzyl; Benzhydryl, Phthalidyl und dgl.
  • Diese Schutzgruppen können durch gewöhnliche Verfahren wie Hydrolyse oder Reduktion entfernt werden, abhängig vom Typ der verwendeten Schutzgruppe.
  • Es gibt keine besonderen Beschränkungen für Ester der Carboxyl-Gruppen, solange sie solche sind, die gewöhnlich in der organischen Synthese verwendet werden, und sie schließen physiologisch akzeptable Ester ein, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Als spezifische Beispiele können genannt werden: Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Aryl-Gruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffen, Aralkyl-Gruppen mit 7 bis 20 Kohlenstoffen wie Benzyl, Heteroarylalkyl-Gruppen mit 7 bis 20 Kohlenstoffen, 4-Methoxybenzyl, Alkanoyloxyalkyl-Gruppen wie Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl oder Pivaloxymethyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl-Gruppen wie Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl oder 2-Methoxycarbonyloxyethyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxo-4-yl)-methyl und dgl.
  • Die für die Erfindung verwendeten Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, solange sie nicht die Reaktion beeinträchtigen, und sind Lösungsmittel, die üblicherweise in der organischen Synthese verwendet werden, und als Beispiele können genannt werden: niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol, Polyalkohole wie Ethylenglykol und Glycerin, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon und Cyclohexanon, Ether wie Diethylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 2-Methoxyethanol und 1,2-Dimethoxyethan, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril, Ester wie Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat und Diethylphthalat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen und Tetrachlorethylen, aromatische Verbindungen wie Benzol, Toluol, Xylol, Monochlorbenzol, Nitrobenzol, Inden, Pyridin, Chinolin, Collidin und Phenol, Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Cyclohexan, Hexan, Heptan, Octan, Isooctan, Petroleumbenzin und Petrolether, Amine wie Ethanolamin, Diethylamin, Triethylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Anilin, Dimethylanilin, Benzylamin und Toluidin, Amide wie Formamid, N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylimidazolon, N,N-Dimethylacetamid und N,N-Dimethylformamid, Phosphorig/Phosphoramide wie Hexamethylphosphorigtriamid und Hexamethylphosphortriamid und Wasser sowie andere üblicherweise verwendete Lösungsmittel, entweder allein oder in Mischung aus zwei oder mehreren, ohne besondere Beschränkungen auf das Lösungsmittelverhältnis.
  • Es gibt keine besonderen Beschränkungen für die verwendeten Basen, solange sie allgemein bekannt als Basen für die organische Synthesen sind, und als spezifische Beispiele können genannt werden: Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, t-Butoxykalium, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Trimethylamin, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, N,N-Dimethylanilin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undeca-7-en (DBU), Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Picolin, Lutidin, Chinolin, Isochinolin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Butyllithium und Natrium- oder Kaliumalkoholate wie Natriummethylat, Kaliummethylat und Natriumethylat.
  • Als spezifische Beispiele für zu verwendende Halogenierungsmittel können herkömmlich zur Synthese von Säurehalogeniden verwendete Halogenierungsmittel genannt werden, zum Beispiel Phosgen, Diphosgen (Phosgendimer), Triphosgen (Phosgentrimer), Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Trichlormethylchlorformiat und Oxalylchlorid, sowie Vilsmeier-Reagentien, die durch Umsetzen dieser Halogenierungsmittel mit Säureamiden oder Phosphoramiden erhalten werden.
  • Es gibt keine besonderen Beschränkungen für die Reduktionsmittel, solange sie solche sind, die üblicherweise in der organischen Synthese verwendet werden, und als Beispiele können genannt werden: Kontakthydrierungskatalysatoren wie NaBH4, LiBH4, Zn(BH4)2, Me4NBH(OAc)3, NaBH3CN, Selectride, Super Hydride (LiBHEt3), LiAlH4, DIBAL, LiAlH(t-BuO)3, Red-al und binap sowie Platin, Palladium, Rhodium, Ruthenium, Nickel und dgl.
  • Nach Beendigung der Reaktion kann eine Reinigung durch jedes gewünschte gewöhnliche Behandlungsverfahren erreicht werden, wie Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel oder einem Adsorptionsharz oder Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Durchgehend in der vorliegenden Beschreibung ist der Begriff "pharmakologisch akzeptables Salz" nicht besonders einschränkend für den Salztyp, und als Beispiele für solche Salze können genannt werden: anorganische Säureadditionssalze wie Chlorwasserstoffsäuresalze, Schwefelsäuresalze, Kohlensäuresalze, Bicarbonatsalze, Bromwasserstoffsäuresalze und Iodwasserstoffsäuresalze; organische Carbonsäureadditionssalze wie Essigsäuresalze, Maleinsäuresalze, Milchsäuresalze, Weinsäuresalze und Trifluoressigsäuresalze; organische Sulfonsäureadditionssalze wie Methansulfonsäuresalze, Hydroxymethansulfonsäuresalze, Hydroxyethansulfonsäure salze, Benzolsulfonsäuresalze, Toluolsulfonsäuresalze und Taurinsalze; Aminadditionssalze wie Trimethylaminsalze, Triethylaminsalze, Pyridinsalze, Procainsalze, Picolinsalze, Dicyclohexylaminsalze, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalze, N-Methylglucaminsalze, Diethanolaminsalze, Triethanolaminsalze, Tris(hydroxymethylamino)methansalze und Phenethylbenzylaminsalze; und Aminosäureadditionssalze wie Argininsalze, Lysinsalze, Serinsalze, Glycinsalze, Asparaginsäuresalze und Glutaminsäuresalze.
  • Die Dosierung eines erfindungsgemäßen Medikaments wird sich in Abhängigkeit von der Schwere der Symptome, des Patientenalters, des Geschlechts und Gewichts, der Verabreichungsform und des Krankheitstyps unterscheiden, aber die Verabreichung kann gewöhnlich von 100 μg bis 10 g pro Tag für Erwachsene sein, entweder auf einmal oder in unterteilten Dosen.
  • Es gibt keine besonderen Beschränkungen für die Verabreichungsform eines erfindungsgemäßen Medikaments, und es kann gewöhnlich oral oder parenteral durch herkömmliche Verfahren verabreicht werden.
  • Übliche Exzipienten, Bindemittel, Glanzmittel, Färbemittel, Geschmackskorrekturmittel und dgl. und nach Bedarf Stabilisatoren, Emulgatoren, Absorptionsförderer, Tenside und dgl. können ebenfalls zur Formulierung verwendet werden, unter Einschluß von Komponenten, die gewöhnlich als Ausgangsmaterialien zur Formulierung von pharmazeutischen Zubereitungen durch übliche Verfahren verwendet werden.
  • Beispiele für solche Komponenten, die verwendet werden können, schließen ein: tierische und pflanzliche Öle (Sojaöl, Rindertalg, synthetische Glyceride, etc.), Kohlenwasserstoffe (flüssiges Paraffin, Squalan, festes Paraffin, etc.), Esteröle (Octyldodecylmyristat, Isopropylmyristat etc.), höhere Alkohole (Cetostearylalkohol, Behenylalkohol, etc.), Siliconharze, Siliconöle, Tenside (Polyoxyethylenfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Glycerinfettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer etc.), wasserlösliche Polymere (Hydroxyethylcellulose, Polyacrylsäure, Carboxyvinyl-Polymer, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose etc.), Alkohole (Ethanol, Isopropanol etc.), mehrwertige Alkohole (Glycerin, Propylenglykol, Dipropylenglykol, Sorbit etc.), Zucker (Glucose, Saccharose etc.), anorganische Pulver (Kieselsäureanhydrid, Aluminiummagnesiumsilicat, Aluminiumsilicat, etc.), gereinigtes Wasser und dgl. Zur pH-Einstellung können verwendet werden: anorganische Säuren (Salzsäure, Phosphorsäure etc.), Alkalimetallsalze von anorganischen Säuren (Natriumphosphat etc.), anorganische Basen (Natriumhydroxid etc.), organische Säuren (niedere Fettsäuren, Zitronensäure, Milchsäure etc.), Alkalimetallsalze von organischen Säuren (Natriumcitrat, Natriumlactat, etc.) und organische Basen (Arginin, Ethanolamin, etc.). Falls notwendig, können auch Konservierungsmittel, Antioxidantien und dgl. hinzugegeben werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung erweisen sich als kräftig in der Inhibierung in vitro von 1) invasiver Schlauchbildung durch vaskuläre Endothelzellen, induziert durch eine Kombination von angiogenen Faktoren, 2) Schlauchbildung durch vaskuläre Endothelzellen, spezifisch induziert durch einzelne angiogene Faktoren, und 3) Rezeptorkinasen für verschiedene angiogene Faktoren. Unter diesen Verbindungengruppen mit einer solchen Aktivität wurden auch Verbindungen gefunden, die die Vermehrung von Krebszellen inhibieren. Die Invasion und Schlauchbildung durch Endothelzellen sind ein wichtiger Prozeß in der Angiogenese, und deshalb weisen Verbindungen mit einer inhibierenden Wirkung gegen sie Agiogenese-inhibierende Wirkungen auf. Zusätzlich ist es bekannt, daß die Angiogenes im Körper nicht von einem einzelnen angiogenen Faktor abhängt, sondern vielmehr von der additiven und synergistischen Wirkung multipler angiogener Faktoren ((1) P. Koolwijk, M.G.M. van Erck, W.J.A. de Vree, M.A. Vermeer, H.A. Weich, R. Hanemaaijer, V.W.M. van Hinsbergh. Cooperative effect of TNF-alpha, bFGF and VEGF on the formation of tubular structures of human microvascular endothelial cells in a fibrin matrix. Role of urokinase activity. J. Cell Biol. 1996, 132, P1177-1188; (2) M.D. Tallquist, P. Soriano, R.A. Klinghoffer. Growth factor signaling pathways in vascular development. Oncogene 1999, 18, P7917-7932). So wird erwartet, daß die Verbindungen der Erfindung, die die Schlauchbildung inhibieren, die durch multiple angiogene Faktoren induziert wird, die durch Krebszellen und dgl. erzeugt werden, eine kräftige Angiogeneseinhibierung in vivo aufweisen und sehr nützlich als Angiogeneseinhibitoren sein sollten.
  • Die biochemische Aktivität der Verbindungen der Erfindung und ihre Funktion und Wirkung als Medikamente (Angiogenese-inhibierende Aktivität, Antitumoraktivität, etc.) kann durch die nachfolgend beschriebenen Verfahren ausgewertet werden.
  • Es folgt eine Liste von Abkürzungen, die in den nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Testbeispielen verwendet werden.
  • <Liste der Abkürzungen>
    • DNA:
      Desoxyribonukleinsäure
      VEGFR2:
      vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor 2
      humane:
      Plazenta: humane Plazenta
      Hepes:
      N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]
      MgCl2:
      Magnesiumchlorid
      MnCl2:
      Manganchlorid
      Na3VO4:
      Natriumorthovanadat(V)
      ATP:
      Adenosin-5'-triphosphat
      EDTA:
      Ethylendiamintetraessigsäure
      HTRF:
      homogene zeitaufgelöste Fluoreszenz
      FGFR1:
      Fibroblasten-Wachstumsfaktorrezeptor 1
      PDGFRβ:
      aus Blutplättchen stammender Wachstumsfaktorrezeptor β
      HGFR:
      Hepatozyten-Wachstumsfaktorrezeptor
      EGFR:
      epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor
      Tris:
      Tris(hydroxymethyl)aminomethan
      NaCl:
      Natriumchlorid
      BSA:
      Binderserumalbumin
      HRP:
      Meerrettichperoxidase
      EGTA:
      N,N,N',N'-Tetraessigsäure
      SDS:
      Natriumdodecylsulfat
      NP-40:
      Nonidet P-40
      PCR:
      Polymerasekettenreaktion
      RT-PCR:
      reverse Transkriptions-Polymerasekettenreaktion
      RNA:
      Ribonukleinsäure
      cDNA:
      komplementäre DNA
      cRNA:
      komplementäre RNA
      dNPT:
      dATP, dCTP, dGTP, dTTP
      UTP:
      Uridin-5'-triphosphat
      CTP:
      Cytidin-5'-triphosphat
      dATP:
      2'-Desoxyadenosin-5'-triphosphat
      dCTP:
      2'-Desoxycytidin-5'-triphosphat
      dGTP:
      2'-Desoxyguanosin-5'-triphosphat
      dUTP:
      2'-Desoxyuridin-5'-triphosphat
      GAPDH:
      Glyceraldehyd-3-phosphat-dehydrogenase
      FBS:
      fötales Rinderserum
      PBS:
      phosphatgepufferte Kochsalzlösung
      MTT:
      (3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid; Thiazolylblau
      DMSO:
      Dimethylsulfoxid
      PDGF:
      aus Blutplättchen stammender Wachstumsfaktor
      EGF:
      epidermaler Wachstumsfaktor
      EGF2:
      Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2
      VEGF:
      vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor
      HGF:
      Hepatozyten-Wachstumsfaktor
      TNF-α:
      Tumornekrosefaktor-alpha
      FCS:
      fötales Rinderserum (fötales Kälberserum)
      EGM-2:
      endotheliales Zellwachstumsmedium-2
  • Pharmakologisches Testbeispiel 1: Inhibierung gegen invasive Schlauchbildung durch vaskuläre Endothelzellen als Reaktion auf Stimulation durch angiogene Faktormischung
  • Humane Endothelzellen der Nabelvene (HUVECs) wurden gemäß einem angegebenen Verfahren isoliert (Shinseikagaku Jikken Koza [Vorlesungen über neue Biochemieexperimente], "Saibo Baiyo Gijutsu" [Zellkultivierungstechniken], S. 197-202) und in einem Inkubator mit 5 % CO2 (37°C) unter Verwendung von EGM-2-Medium (erworben von Clonetics Corp.) kultiviert, bis die Zellen die Konfluenz erreichten. Nach Zugabe von 0,4 ml bovinem Fibrinogen (erworben von Sigma Co.) zu einer inneren Vertiefung einer Transwell-Kulturplatte (erworben von Coster Inc.) wurde es mit 0,7 Einheiten/ml Thrombin (erworben von Sigma Co.) gehärtet. Die HUVECs wurden unter Verwendung von Trypsin-EDTA gewonnen und dann in humanem endothelialem serumfreiem Basiswachstumsmedium (nachfolgend als SFM abgekürzt, erworben von GIBCO BRL) suspendiert, und 0,4 ml der Zellsuspension (1,4 × 105 Zellen) wurden auf das gehärtete Fibringel übergeimpft und für ca. 4 Stunden in einem Inkubator mit 5 % CO2 (37°C) kultiviert. Nach 4 Stunden wurden in die äußere Kammer des Transwell 1,5 ml einer SFM-Lösung gegeben, die eine Mischung aus angiogenen Faktoren {10 ng/ml EGF (erworben von GIBCO BRL), 30 ng/ml FGF2 (erworben von GIBCO BRL), 75 ng/ml VEGF (erworben von Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.), 50 ng/ml HGF (erworben von R&D Co.) und 7,5 ng/ml TNF-α (erworben von Genzyme Corp.) [die Konzentrationen der angiogenen Faktoren unterschieden sich leicht gemäß der HUVEC-Charge.]} und einer verdünnten Testsubstanz enthielt, und die Kultivierung wurde in einem Inkubator mit 5 % CO2 (37°C) durchgeführt. Am 2. und 4. Tag nach der Zugabe der Testsubstanz wurde das Medium gegen 1,5 ml von frisch zubereiteter SFM-Lösung ausgetauscht, die die angiogene Faktormischung und Testsubstanz enthielt. Nach Absaugen des Kulturüberstands in der inneren Vertiefung am 6. Tag nach der ersten Zugabe der Testsubstanz wurden 0,4 ml einer 3,3 mg/ml MTT-Lösung, gelöst in PBS (erworben von Sigma Corp.), hinzugegeben, und das Kultivieren wurde für ca. 1 Stunde in einem Inkubator mit 5 % CO2 (37°C) durchgeführt. Die Anzahl der im mit MTT angefärbten Fibringel gebildeten Schläuche wurde auf Basis von mikroskopischer Beobachtung ausgewertet. Spezifisch wurde die Anzahl von Schläuchen, die in Abwesenheit der Testsubstanz gebildet wurden, als "+++" bezeichnet, während "–" zugeordnet wurde, falls überhaupt keine Schläuche gebildet wurden. Die Anzahl der in Gegenwart der Testsubstanz gebildeten Schläuche wurde auf einer 5-stufigen Skala von +++, ++, +, +/–, – zur Auswertung der Stärke der Inhibierung der Testsubstanz bewertet.
  • Tabelle 1 [Pharmakologisches Testbeispiel 1: Inhibierung gegen invasive Schlauchbildung durch vaskuläre Endothelzellen als Reaktion auf Stimulation durch angiogene Faktormischung]
    Figure 00810001
  • Pharmakologisches Testbeispiel 2: Inhibierung gegen Sandwich-Schlauchbildung durch vaskuläre Endothelzellen als Reaktion auf Stimulation durch angiogenen Faktor
  • Humane Endothelzellen aus Nabelvene (HUVECs) wurde durch das gleiche Verfahren wie im pharmakologischen Testbeispiel 1 isoliert und in einem Inkubator mit 5 % CO2 (37°C) unter Verwendung von EGM-2-Medium (erworben von Clonetics Corp.) kultiviert, bis die Zellen die Konfluenz erreichten.
  • Eine eisgekühlte Mischung von Collagen:5× RPMI 1640:Rekonstituierungspuffer (alle erworben von Nitta Gelatin, Inc.) mit 7:2:1 wurde mit 0,4 ml in jede Vertiefung einer Platte mit 24 Vertiefungen abgegeben und dann für 40 Minuten in einem Inkubator mit 5 % CO2 (37°C) zum Quellen belassen. Die HUVECs wurden unter Verwendung von Trypsin-EDTA gewonnen und dann in humanem endothelialem serumfreiem Medium (SFM, erworben von GIBCO BRL) suspendiert, das hinzugegebene angiogene Faktoern enthielt [20 ng/ml FGF2 (erworben von GIBCO BRL) und 10 ng/ml EGF (erworben von GIBCO BRL), oder 25 ng/ml VEGF (erworben von Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) und 10 ng/ml EGF, oder 30 ng/ml HGF (erworben von R&D Co.) und 10 ng/ml EGF], und die Zellsuspension wurde mit 0,4 ml zu jeder Vertiefung hinzugegeben (wobei sich die Zellzahlen geringfügig gemäß der HUVEC-Charge unterschieden) und über Nacht in einem Inkubator mit 5 % CO2 (37°C) kultiviert. Am folgenden Tag wurde das Medium auf der oberen Schicht abgesaugt, und dann wurden 0,4 ml einer eisgekühlten Mischung von Collagen:5× RPMI 1640:Rekonstituierungspuffer (alle erworben von Nitta Gelatin, Inc.) mit 7:2:1 in jeder Vertiefung vor dem Belassen für 4 Stunden in einem Inkubator mit 5 % CO2 (37°C) zum Quellen überschichtet. Nach Zugabe von 1,5 ml einer SFM-Lösung, die jeden der zuvor genannten angiogenen Faktoren und eine verdünnte Testsubstanz enthielt, auf die obere Schicht wurde das Kultivieren in einem Inkubator mit 5 % CO2 (37°C) durchgeführt. Nach Absaugen des Kulturüberstands in jeder Vertiefung am 4. Tag nach der Zugabe der Testsubstanz wurden 0,4 ml einer 3,3 mg/ml MTT-Lösung, gelöst in PBS (erworben von Sigma Corp.), zu jeder Vertiefung hinzugegeben, und das Kultivieren wurde für ca. 2 Stunden in einem Inkubator mit 5 % CO2 (37°C) durchgeführt. Die im Collagengel jeder Vertiefung gebildeten Schläuche wurden mit MTT angefärbt, die Schlauchbilder wurden in einen Computer (Macintosh) geladen, und die Gesamtlänge der Schläuche wurde durch Bildanalysesoftware "MacScope" (erworben von Mitani Corp.) bestimmt. Das Verhältnis der Gesamtlänge der Schläuche, die in der Vertiefung gebildet wurden, die die Testsubstanz enthielt, in bezug auf die Gesamtlänge der Schläuche, die in der Vertiefung gebildet wurden, die keine Testsubstanz enthielt, wurde als Prozentwert ausgedrückt, und die Konzentration jeder Testsubstanz, die für eine 50%ige Inhibierung der Schlauchbildung erforderlich war (IC50), wurde aus dem Verhältniswert bestimmt.
  • Tabelle 2 [Pharmakologisches Testbeispiel 2: Inhibierung gegen Sandwich-Schlauchbildung durch vaskuläre Endothelzellen als Reaktion auf Stimulation durch VEGF]
    Figure 00830001
  • Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Figure 00840001
  • Pharmakologisches Testbeispiel 3: Messung der Inhibierung gegen Rezeptor-Tyrosinkinaseaktivität
  • Dieser Test wird zur Bestimmung der Inhibierung einer Testsubstanz auf Tyrosinkinaseaktivität verwendet. DNA, die für die cytoplasmatische Domäne von VEGFR2 codiert, wird durch Gesamt-cDNA-Synthese (M. Edwards, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) oder durch Klonierung erhalten. Die Expression in einem geeigneten Expressionssystem kann ein Polypeptid mit Tyrosinkinaseaktivität erzeugen. Es wurde festgestellt, daß die cytoplasmatische Domäne von VEGFR2, erhalten durch Expression von rekombinantem Protein in beispielsweise Insektenzellen, intrinsische Tyrosinkinaseaktivität aufweist. Für VEGFR2 (Genbank Eingangs-Nr. L04947) wurde das von Terman et al. beschriebene 1,7 kb DNA-Fragment (Oncogene, 6(9), 1677-1683, 1991), das für die cytoplasmatische Domäne codiert, beginnend mit Lysin 791 und einschließlich des Terminationscodons, aus einer humanen Plazenta-cDNA-Bibliothek (erworben von Clontech Laboratories, Inc.) isoliert und in einen Baculovirus-Expressionsvektor (pFastBacHis, erworben von GIBCO BRL) kloniert. Das rekombinante Konstrukt wurde in Insektenzellen (Spondoptea frugiperda9 (Sf9)) zur Herstellung eines rekombinanten Baculovirus transfiziert. (Anweisungen zur Herstellung und Verwendung von rekombinantem Baculovirus können in Standardtexten gefunden werden, wie zum Beispiel "Bac-To-Bac Baculovirus Expression System" (GIBCO BRL).) Das cytoplasmatische Fragment, das ab Lysin 398 beginnt (FGFR1, Genbank Eingangs-Nr. X52833), das cytoplasmatische Fragment, das ab Lysin 558 beginnt (PDGFRβ, Genbank Eingangs-Nr. M21616), oder das cytoplasmatische Fragment, das ab Lysin 974 beginn (HGFR, Genbank Eingangs-Nr. J02958), kann durch das gleiche Verfahren zur Verwendung in Tests für andere Tyrosinkinasen kloniert und exprimiert werden. EGFR wurde von Sigma Co. erworben (Produkt Nr. E-2645).
  • Zur Expression der VEGFR2-Tyrosinkinase wurden Sf9-Zellen mit dem rekombinanten VEGFR2-Virus infiziert und nach 48 Stunden gesammelt. Die gesammelten Zellen wurden mit eisgekühlter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gespült und dann unter Verwendung von 20 ml eisgekühltem Lysepuffer (50 mM Tris-HCl (pH 8,5), 5 mM 2-Mercaptoethanol, 100 mM KCl, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 1 % (V/V) NP-40) auf 1,5 × 108 Zellen resuspendiert. Die Suspension wurde mit 12 000 U/min für 30 Minuten bei 4°C zentrifugiert, und der Überstand wurde erhalten.
  • Der Überstand wurde auf eine Ni-NTA-Agarosesäule (3 ml, erworben von Qiagen) gegeben, die mit Puffer A {20 mM Tris-HCl (pH 8,5), 5 mM 2-Mercaptoethanol, 500 mM KCl, 20 mM Imidazol, 10 % (V/V) Glycerin} äqulibriert worden war. Die Säule wurde mit 30 ml Puffer A und dann mit 6 ml Puffer B {20 mM Tris-HCl (pH 8,5), 5 mM 2-Mercaptoethanol, 1M KCl, 10 % (V/V) Glycerin} und schließlich mit 6 ml Puffer A gewaschen. Nach dem Waschen wurde sie mit 6 ml Puffer C {20 mM Tris-HCl (pH 8,5), 5 mM 2-Mercaptoethanol, 100 mM KCl, 100 mM Imidazol, 10 % (V/V) Glycerin} eluiert. Das Eluat wurde auf eine Dialysemembran (erworben von Spectrum Laboratories) plaziert und mit einem Dialysepuffer {20 mM Tris-HCl (pH 7,5), 10 % (V/V) Glycerin, 1 mM Dithiothreit, 0,1 mM Na3VO4, 0,1 mM EGTA} dialysiert. Nach der Dialyse wurde es für die SDS-Elektrophorese bereitgestellt, und das rekombinante Protein (His6-VEGFR2, cytoplasmatische Domäne von VEGFR2, fusioniert mit 6 Histidinresten am N-Terminus), das mit einem Molekulargewicht von ca. 100 kDa mit Comassie Brilliant Blue-Anfärbung detektiert wurde, wurde unter Verwendung von BSA (Rinderserumalbumin, erworben von Sigma Co.) als Standardsubstanz getestet und bei –80°C bis zur Verwendung gelagert. Die Verwendung des gleichen Verfahrens für die cytoplasmatischen Domänen von FGFR1, PDGFRβ und HGFR lieferte entsprechende rekombinante Proteine, die mit 6 Histidinresten an den N-Termini fusioniert waren (His6-FGFR1, His6-PDGFRβ oder His6-HGFR).
  • Die Tyrosinkinase-Reaktion wurde wie folgt durchgeführt. Im Fall von VEGFR2 wurden beispielsweise 10 μl einer Kinasereaktionslösung {200 mM Hepes (pH 7,4), 80 mM MgCl2, 16 mM MnCl2, 2 mM Na3VO4}, 250 ng Biotingebundenes Poly(Glu4:Tyr1) (Biotin-poly(GT), erworben von CIS Diagnostics Co.) (6 μl einer 15-fachen Verdünnung mit destilliertem Wasser), 15 ng His6-VEGFR2 (10 μl einer 240-fachen Verdünnung mit 0,4%iger BSA-Lösung) und die in Dimethylsulfoxid gelöste Testsubstanz (4 μl einer 100-fachen Verdünnung mit 0,1%iger BSA-Lösung) in jede Vertiefung einer Platte mit 96 rundbödigen Vertiefungen (NUNC Co., Produkt Nr. 163320) auf insgesamt 30 μl hinzugegeben. Als nächstes wurden 10 μl von 4 μM ATP (verdünnt mit destilliertem Wasser) vor der Inkubation bei 30°C für 10 Minuten hinzugegeben, und dann wurden 10 μl 500 mM EDTA (pH 8,0) hinzugegeben.
  • Das Tyrosin-phosphorylierte Bioton-poly(GT) wurde durch das homogene zeitaufgelöste Fluoreszenz-(HTRF)-Verfahren gemessen (Analytical Biochemistry 269, 94-104, 1999). Spezifisch wurde die Kinasereaktionslösung in eine schwarze Halbplatte mit 96 Vertiefungen (Produkt Nr. 3694, Coster, Inc.) übertragen, 7,5 ng Europiumcryptat-markierter Anti-Phosphotyrosin-Antikörper (Eu(K)-PY20, erworben von CIS Diagnostics Co.) (25 μl einer 250-fachen Verdünnung mit 20 mM Hepes (pH 7,0), 0,5 M KF, 0,1%ige BSA-Lösung) und 250 ng XL665-markiertes Streptavidin (XL665-SA, erworben von CIS Diagnostics Co.) (25 μl einer 62,5-fachen Verdünnung mit 20 mM Hepes (pH 7,0), 0,5 M KF und 0,1%iger BSA-Lösung) wurden hinzugegeben, die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten stehengelassen, und dann wurde die Fluoreszenzintensität bei 665 nm und 620 nm unter Bestrahlung mit einer Erregerwellenlänge von 337 nm unter Verwendung eines Discovery HTRF-Microplate Analyzer (Packard Co.) gemessen. Die Typrosin-Phosphorylierungsrate für die Biotin-poly(GT) wurde als ΔF%-Wert ausgedrückt, wie im Test "HTRF Standard Experiment Methods" von CIS Diagnostics Co. beschrieben. Der ΔF%-Wert in Gegenwart der Testsubstanz wurde als Verhältnis (%) bestimmt, wobei der ΔF%-Wert bei Zugabe von His6-VEGFR2 in Abwesenheit der Testsubstanz als 100 % und der ΔF%-Wert in Abwesenheit von sowohl Testsubstanz als auch His-6-VEGFR2 als 0 % definiert wurde. Dieses Verhältnis (%) wurde zur Berechnung der Konzentration von Testsubstanz verwendet, die für eine 50%ige Inhibierung von VEGFR2-Kinaseaktivität erforderlich war (IC50).
  • Die Messung der Inhibierung gegen FGFR1-, EGFR- und HGFR-Kinaseaktivität wurde unter Verwendung von 15 ng His6-FGFR1, 23 ng EGFR bzw. 30 ng His6-HGFR gemäß der oben beschriebenen Tyrosinkinasereaktion und dem oben beschriebenen HTRF-Verfahren durchgeführt.
  • Die Messung der Inhibierung gegen PDGFRβ-Kinaseaktivität wurde unter Verwendung von 50 ng His6-PDGFRβ gemäß der oben beschriebenen Tyrosinkinasereaktion durchgeführt, gefolgt von Detektion von Tyrosin-phosphoryliertem Biotin-poly(GT) durch das folgende Verfahren.
  • Spezifisch wurde die Kinasereaktionslösung zu einer Streptavidinbeschichteten Platte mit 96 Vertiefungen (Produkt Nr. 15129, Pierce Chemical) gegeben und bei Raumtemperatur für 30 Minuten inkubiert. Nach 3-maligem Spülen mit 150 μl einer Spüllösung {20 mM Tris-HCl (pH 7,6), 137 mM NaCl, 0,05 % Tween-20, 0,1 % BSA} wurden 70 μl Anti-Phosphotyrosin (PY20)-HRP-Konjugat (Produkt Nr. P-11625, Transduction Laboratories) {200-fache Verdünnung mit 20 mM Tris-HCl (pH 7,6), 137 mM NaCl, 0,05 % Tween-20, 1 % BSA} hinzugegeben, und die Inkubation wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde durchgeführt. Nach der Inkubation wurde sie 3-mal mit 150 μl der Spüllösung gespült, und 100 μl TMB Membrane Peroxidase Substrate (Produkt Nr. 50-5077-03, Funakoshi Co., Ltd.) wurden zur Einleitung der Reaktion hinzugegeben. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur für 10 Minuten wurden 10 μl 1M Phosphorsäure zum Anhalten der Reaktion hinzugegeben, und die Extinktion bei 450 nm wurde mit einem Mikroplattenleser (BIO KINETICS READER EL304, Bio-Tek Instruments) gemessen. Das Extinktionsverhältnis in Gegenwart der Testsubstanz wurde in bezug auf 100 % als Extinktion bei Zugabe von His6-PDGFRβ und ohne Testsubstanz und in bezug auf 0 % als Extinktion ohne Zugabe von Testsubstanz oder His6-PDGFRβ bestimmt. Dieses Extinktionsverhältnis wurde zur Berechnung der Konzentration von Testsubstanz verwendet, die für eine 50%ige Inhibierung von PDGFRβ-Kinaseaktivität erforderlich ist (IC50).
  • Tabelle 3 [Pharmakologisches Testbeispiel 3: Inhibierung gegen VEGFR2-Kinase]
    Figure 00870001
  • Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 00880001
  • Pharmakologisches Testbeispiel 4: Inhibierung von Krebszell- und normalem Zellwachstum
  • Krebszellen (zum Beispiel humane KP-4-Pankreaskrebszellen) oder normale Zellen (zum Beispiel IEC-18-Ileum-Epithelzellen der Ratte) wurden in RPMI 1640-Medium, das 10 % FBS enthielt (erworben von Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), alle 3-4 Tage subkultiviert, und Zellen in der Wachstumsphase wurden verwendet. Nach dem Gewinnen der Zellen unter Verwendung von Trypsin-EDTA wurden die Zellen gezählt, und 0,1 ml Zellsuspension von jeder, verdünnt mit 10 % FBS-haltigem RPMI 1640-Medium (aus 2 × 103 Zellen/Vertiefung für KP-4 und 8 × 102 Zellen/Vertiefung für IEC18), wurden auf eine Platte mit 96 Vertiefungen zur Zellkultivierung ausgebreitet. Die Kultivierung wurde über Nacht in einem Inkubator mit 5 % CO2 (37°C) durchgeführt, und dann wurden 0,1 ml einer Lösung der Testsubstanz, verdünnt mit 10 % FBS-haltigem RPMI 1640, hinzugegeben, und das Kultivieren wurde in einem Inkubator mit 5 % CO2 (37°C) fortgesetzt. Am 3. Tag nach der Zugabe der Testsubstanz wurden 0,05 ml einer 3,3 mg/ml MTT-Lösung (erworben von Sigma Co.) hinzugegeben, und das Kultivieren wurde im Inkubator mit 5 % CO2 (37°C) für ca. 2 Stunden fortgesetzt. Nach dem Absaugen des Kulturüberstands und DMSO-Auflösung des in jeder Vertiefung erzeugten Formazans wurde die Extinktion jeder Vertiefung unter Verwendung eines MTP-32-Plattenlesers (Corona Electric) bei einer Meßwellenlänge von 540 nm und einer Referenzwellenlänge von 660 nm gemessen. Das Extinktionsverhältnis in den mit Substanz versetzten Vertiefungen wurde als Prozentwert in bezug auf die Extinktion der Vertiefung ohne Zugabe der Testsubstanz bestimmt, und dieses Verhältnis wurde zur Berechnung der Konzentration von Testsubstanz verwendet, die für eine 50%ige Inhibierung des Zellwachstums erforderlich ist (IC50).
  • Pharmakologisches Testbeispiel 5: Wirkung von L6 (Ratten-Myoblasten) auf PDGF-abhängiges Wachstum
  • L6 (Ratten-Myoblasten) wurden in 10 % FBS-haltigem D-MEM-Medium (erworben von Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) alle 3-4 Tage subkultiviert, und Zellen in der Wachstumsphase wurden verwendet. Die Zellen wurden unter Verwendung von Trypsin-EDTA gewonnen und einmal mit 10 % FBS-freiem D-MEM-Medium gespült, und die Zellen wurden gezählt. Nach Ausbreiten von 0,1 ml einer Zellsuspension, verdünnt mit 10 % FBS-freiem D-MEM-Medium, auf einer mit Collagen vom Typ I beschichteten Gewebekulturplatte mit 96 Vertiefungen mit 5 × 103 Zellen/Vertiefung wurde die Kultivierung über Nacht in einem Inkubator mit 5 % CO2 (37°C) durchgeführt. Am folgenden Tag wurden 0,05 ml einer Lösung der Testsubstanz, verdünnt mit 10 % FBS-freiem D-MEM-Medium, hinzugegeben, mit fast gleichzeitiger Zugabe von 0,05 ml einer 40 nM PDGF-Lösung (10 nM Endkonzentration), und das Kultivieren wurde im Inkubator mit 5 % CO2 (37°C) fortgesetzt. Am 3. Tage nach der Zugabe der Testsubstanz wurden 0,01 ml WST-1-Lösung (erworben von Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) zu jeder Vertiefung hinzugegeben, und das Kultivieren wurde im Inkubator mit 5 % CO2 (37°C) für ca. 3 Stunden bis zur Verfärbung fortgesetzt. Die Extinktion jeder Vertiefung wurde unter Verwendung eines MTP-32-Plattenlesers (Corona Electric) bei einer Meßwellenlänge von 415 nm und einer Referenzwellenlänge von 660 nm gemessen. Das Extinktionsverhältnis in den mit Substanz versetzten Vertiefungen wurde als Prozentwert in bezug auf die Extinktion der Vertiefung ohne Zugabe der Testsubstanz bestimmt, und dieses Verhältnis wurde zur Berechnung der Konzentration von Testsubstanz verwendet, die zur 50%igen Inhibierung von Zellwachstum erforderlich ist (IC50).
  • Pharmakologisches Testbeispiel 6: Analyse der mRNA-Expression durch DNA-Mikroarray/quantitative PCR
  • 1. Extraktion von Gesamt-RNA aus Probe
  • Die Zellen wurden bei 37°C entweder in 5 % CO2 oder unter Bedingungen mit wenig Sauerstoff (1 %) kultiviert. Im Fall von HUVEC wurde zum Beispiel EGM-2-Medium (erworben von Clonetics Corp.) zur Kultivierung bei 37°C unter Bedingungen von 5 % CO2 verwendet. Zu einer vorgeschriebenen Zeit nach der Reaktion mit der Testsubstanz wurden die Zellen unter Verwendung von TRIZOL-Reagens (erworben von GIBCO BRL) gemäß Herstellerprotokoll lysiert. Spezifisch wurde dies wie folgt erreicht. Eine 1 ml-Portion von TRIZOL-Reagens wird pro 10 cm2 Kulturfläche hinzugegeben, und das Pipettieren wird mehrere Male durchgeführt, um die Zellen aufzufangen. Nach Zentrifugieren der Probe läßt man den erhaltenen Überstand bei Raumtemperatur für 5 Minuten stehen, und dann wird Chloroform (erworben von Junsei Chemical Co., Ltd.) in einem Anteil von 0,2 ml in bezug auf 1 ml von verwendetem TRIZOL-Reagens hinzugegeben. Die Lösung wird für 15 Sekunden kräftig geschüttelt und gerührt und bei Raumtemperatur für 2-3 Minuten stehengelassen und dann zentrifugiert (12 000 × g, 10 min, 4°C). Nach dem Zentrifugieren wird die wäßrige Schicht in ein frisches Röhrchen überführt, Isopropylalkohol (erworben von Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) wird in einem Anteil von 0,5 ml auf 1 ml von verwendetem TRIZOL-Reagens hinzugegeben, und man läßt die Mischung bei Raumtemperatur für 10 Minuten stehen und zentrifugiert dann (12 000 × g, 10 min, 4°C). Die erhaltene Ausfällung wird mit 75%igem Ethanol (erworben von Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) gespült und dann luftgetrocknet und als Gesamt-mRNA für das folgende Verfahren bereitgestellt.
  • 2. Quantifizierung von RNA
  • Die RNA kann durch Techniken wie Northern-Blot-Analyse, DNA-Mikroarray, RT-PCR, quantitative PCR und dgl. quantifiziert werden, wobei DNA-Mikroarray und quantitative PCR bevorzugt sind. Erläuterungen für diese Techniken werden nachfolgend bereitgestellt, aber sind nicht als beschränkend für die Erfindung gedacht.
    • 1) Quantifizierung mit einem DNA-Mikroarray (M. Schena et al., Science, 270 (5235), 467-70, 1995 und D.J. Lockhart et al., Nature Biotechnology, 14 (13), 1675-1680, 1986) wird in der folgenden Weise durchgeführt.
  • [1] cDNA-Synthese und Biotinmarkierung
  • Die zunächst erhaltene RNA wurde als Matrize zur Synthese von doppelsträngiger cDNA mit einem SuperScript Choice System (erworben von GIBCO BRL) und T7-d(T)24-Primer verwendet, und dann wurde diese cDNA als Matrize zur Synthese von biotinylierter cDNA verwendet.
  • Spezifisch wurden 5 μg T7-d(T)24-Primer, 1 × Puffer für den ersten Strang, 10 mM DTT, 500 μM dNTP-Mischung und 20 Einheiten/μl SuperScript II reverse Transkriptase zu 10 μg RNA gegeben, und die Reaktion wurde bei 42°C für 1 Stunde zur Synthese von einsträngiger cDNA durchgeführt. Als nächstes wurden 1 × Puffer für den zweitem Strang, 200 μM dNTP-Mischung, 67 U/ml DNA-Ligase, 270 U/ml DNA-Polymerase I und 13 U/ml RNaseH hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 16°C für 2 Stunden zur Synthese von doppelsträngiger cDNA durchgeführt. Schließlich wurden 67 U/ml T4 DNA-Polymerase I zur Reaktion bei 16°C für 5 Minuten hinzugegeben, worauf 10 μl 0,5 M EDTA (erworben von Sigma Co.) zum Anhalten der Reaktion hinzugegeben wurden.
  • Die erhaltene cDNA wurde mit Phenol/Chloroform (erworben von Ambion, Inc.) gereinigt, und ein RNA-Transcript Labeling Kit (erworben von Enzo Diagnostics, Inc.) wurde zur Markierung mit biotinyliertem UTP und CTP gemäß Herstellerprotokoll verwendet. Das Reaktionsprodukt wurde mit einer RNeasy-Säule (erworben von Qiagen) gereinigt und dann für 35 Minuten in 200 mM Trisacetat (pH 8,1), 150 mM Magnesiumacetat und 50 mM Kaliumacetat zur Fragmentierung der cRNA erhitzt.
  • [2] DNA-Mikroarray-(GeneChip)-Hybridisierung und -Messung
  • Die fragmentierte cRNA wird mit einem GeneChip (erworben von Affymetrix Corp.) Hu6800/Human Cancer G110 Array oder einem äquivalenten Produkt in 100 mM MES, 1M Natriumsalz, 20 mM EDTA, 0,01 % Tween20, zum Beispiel bei 45°C für 16 Stunden hybridisiert. Nach der Hybridisierung wird der GeneChip gespült und gemäß Protokoll EukGE-WS2, das in der Affymetrix-Fluidics-Station eingeschlossen ist, oder gemäß dem optimalen Protokoll für den verwendeten Array gefärbt. Das Färben wird unter Verwendung von Streptavidin-Phycoerythrin (erworben von Molecular Probe) und biotinyliertem Anti-Streptavidin-Ziege-Antikörper (erworben von Vector Laboratories) durchgeführt. Der gefärbte GeneChip wird unter Verwendung eines konfokalen HP-Mikroskops mit Argonionenlaser (erworben von Hewlett Packard Co.) abgetastet, und die Fluoreszenzintensität wird gemessen. Die Fluoreszenz wurde mit einer Anregung bei 488 nm und einer Emission bei 570 nm gemessen.
  • Die gesamte quantitative Datenanalyse wurde unter Verwendung von GeneChip-Software (erworben von Affymetrix Corp.) oder Genespring (erworben von Silicon Genetics) durchgeführt. Für die RNA-Quantifizierung wird der Durchschnitt der Differenz (perfekt übereinstimmendes Hybridisierungssignal – nicht-übereinstimmendes Signal) für jede Sondenfamilie bestimmt, und die Genexrpession wird als sifnifikant "erhöht" oder "verringert" bewertet, falls der Wert 5 oder größer ist und die RNA-Mengen verschieden unter 2 Bedingungen sind, und bevorzugt falls sie verschieden um einen Faktor von 1,8 oder mehr sind.
  • 2) Quantifizierung durch quantitative PCR wird in der folgenden Weise durchgeführt.
  • Quantitative PCR wird in der folgenden Weise unter Verwendung von SYBR Green (erworben von Applied Biosystems) und einem ABI-Prism 7700- Sequence Detection System (erworben von Perkin-Elmer Applied Biosystems) oder einer äquivalenten Vorrichtung erreicht.
  • Das Verfahren wird durch die zwei Stufen der reversen Transkription und PCR-Reaktion durchgeführt. In der reversen Transkription der ersten Stufe werden dNTP, Oligo-d(T)16-Primer, RNase-Inhibitor und Multiscribe reverse Transkriptase (erworben von Perkin-Elmer Applied Biosystems) zur erhaltenen RNA gegeben, die Temperatur wird für 10 Minuten auf 25°C gehalten, und dann wird das Erwärmen für 30 Minuten auf 48°C bewirkt. Die Reaktion wird durch Erwärmen auf 95°C für 5 Minuten angehalten.
  • Die erhaltene cDNA wird dann der PCR-Reaktion der zweiten Stufe zugeführt. Die PCR-Reaktion wird in einem Reaktionssystem durchgeführt, das beispielsweise 4 ng cDNA, 1 × SYBR PCR-Puffer, 3 mM MgCl2, jeweils 200 μM dATP, dCTP und dGTP, 400 μm dUTP, 200 nM Primerpaar, 0,01 U/μl AmpErase UNG und 0,025 U/μl Ampli Taq Gold DNA-Polymerase (erworben von Perkin-Elmer Applied Biosystems) umfaßt. Die Reaktion wurde unter Bedingungen von 50°C für 2 Minuten und 95°C für 10 Minuten durchgeführt, gefolgt von 40 Zyklen von 95°C für 20 Sekunden, 55°C für 20 Sekunden und 72°C für 30 Sekunden. Die Primer und Sonden werden unter Verwendung von Primer Expression (erworben von Perkin-Elmer Applied Biosystems) oder äquivalenter Software konstruiert. Die unterschiedlichen Testsubstanzen werden verglichen, während die quantitativen Werte auf Basis des mRNA-Spiegels eines Haushaltsgens mit geringer Fluktuation der Transkriptionsstärke, bevorzugt GAPDH, in jeder Probe kompensiert werden.
  • Pharmakologisches Testbeispiel 7: Auswertung von Angiogenese-induzierender Aktivität in vivo unter Verwendung des dorsalen Mäuse-Luftsackmodells
  • [1] Konstruktion von VEGF-(vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)-Expressionsvektor
  • PCR wurde unter Verwendung einer humanen Plazenta-cDNA-Bibliothek (erworben von Toyobo Co., Ltd.) als Matrize und der VEGF-Sequenzen
    5'CCGGATCCATGAACTTTCTGCTG3' und
    5'GTGAATTCTGTATCGATCGTT3' als Primer durchgeführt. Nach Beendigung der PCR-Reaktion wurden die 5'-Enden phosphoryliert, und eine DNA-Bande mit ca. 600 bp wurde durch 1,2%ige Agarosegelelektrophores getrennt. Nach Polymerisation durch Selbstligation wurde die cDNA mit EcoRI und BamHI geschnitten und in die EcoRI- und BamHI-Orte von Vektor pUC19 inseriert. Dieser wurde zur Transformation von E. coli JM83 verwendet, und Plasmide wurden aus den transformierten Klonen gewonnen. Ein VEGF-cDNA-Fragment wurde aus den Plasmiden mit HindIII und EcoRI geschnitten und dann in einen Expressionsvektor inseriert, der das Neomycinresistenzgen enthielt.
  • [2] Herstellung von stark VEGF-exprimierendem Stamm
  • Nach Kultivieren von humanen KP-1-Pankreaskrebszellen (3 × 106 Zellen) über Nacht mit 10 % FCS-enthaltendem RPMI 1640-Medium wurde ein Effectene Transfection Reagent Kit (erworben von Qiagen) zur Einführung von 3 μg VEGF-Expressionsvektor in die KP-1-Zellen verwendet. Nach Kultivieren in 10 % FCS-haltigem RPMI 1640-Medium, das auch 600 μg/ml Geneticin enthielt, wurden die stark exprimierenden wirkstoffresistenten Zellen als stark VEGF-exprimierende KP-1-Zellen (KP-1/VEGF) selektiert.
  • [3] Messung des VEGF-Spiegels im Kulturüberstand
  • Die KP-1/VEGF-Zellen wurden auf 5 × 105 Zellen/ml präpariert, und 0,5 ml davon wurden in jede Vertiefung einer Platte mit 24 Vertiefungen abgegeben und bei 37°C für 24 Stunden kultiviert. Die Kulturüberstände wurden gesammelt und ihre VEGF-Spiegel unter Verwendung eines VEGF-Meßkits (erworben von IBL Co., Ltd.) zur Bestätigung von starker Expression gemessen.
  • [4] Auswertung von Angiogenese-induzierender Aktivität in vivo unter Verwendung eines dorsalea Luftsackmodells der Maus
  • Millipore-Ringe (erworben von Nihon Millipore) wurden mit 0,45 μm DuraporeTM-Filtermembranen (erworben von Nihon Millipore) zur Schaffung von Kammern versiegelt. Humane KP-1/VEGF-Pankreaskrebszellen (3 × 106), suspendiert in 0,17 ml Collagengel, wurden in jede Kammer durch die Injektionsöffnung injiziert, und die Kammern wurden versiegelt. Ca. 10 ml Luft wurden dann in die dorsale Haut von 6 Wochen alten weiblichen C57BL/6N-Mäusen unter Anästhesie zur Erzeugung von Taschen injiziert, und die vorbereiteten Kammern wurden dort hinein transplantiert. Ca. 6 Stunden nach der Beendigung der Transplantation wurde eine in 0,5 % Methylcellulose suspendierte Testsubstanz oral verabreicht (0,1 ml/10 g Körpergewicht), und dies wurde einmal täglich für die nächsten 4 Tage fortgesetzt.
  • Am 4. Tag nach der Transplantation der Kammern wurden 0,2 ml 51Cr-(Amersham Pharmacia)-markierte Mäuseerythrozyten (2,5 × 106 cpm/ml) durch die Schwanzvenen jeder Maus mit den transplantierten Kammern injiziert. Nach einem vorgeschriebenen Zeitraum wurde die Haut in Kontakt mit der Kammer ausgeschnitten und eingefroren, der Abschnitt in direktem Kontakt mit der Kammer wurde präzise herausgeschnitten, und die Radioaktivität wurde mit einem γ-Zähler gemessen. Das Blutvolumen wurde aus der Radioaktivität berechnet und als Index für die Angiogenese-induzierende Aktivität in vivo verwendet. Das Angiogenese-Volumen wurde als dieses gemessene Blutvolumen abzüglich des Blutvolumens aufgezeichnet, das bei Transplantation einer Kammer erhalten wurde, die nur Collagengel enthielt. Das Experiment wurde unter Verwendung von 10 Mäusen in der Kontrollgruppe (Lösungsmittel verabreicht) und 5 Mäusen in jeder mit Verbindung verabreichten Gruppe durchgeführt.
  • Pharmakologisches Testbeispiel 8: Auswertung von Antitumoraktivität auf KP-1/VEGF-Zellen in subkutanen Xenotransplantatmodellen
  • Stark VEGF-exprimierende Pankreaskrebszellen (KP-1/VEGF), suspendiert in PBS mit einer Konzentration mit 1 × 107 Zellen/ml, wurden unter die rechte Flankenhaut von 6 Wochen alten weiblichen Balb/c-(nu/nu)-Mäusen in einem Volumen von 0,1 ml transplantiert. Als das Tumorvolumen ca. 100 mm3 erreichte, wurde die Testsubstanz oral über einen Zeitraum von 2 Wochen mit einem Schema von 5 Tagen pro Woche verabreicht. Die Testsubstanz wurde in 0,5 % Methylcellulose für ein verabreichtes Volumen von 0,1 ml/10 g Körpergewicht suspendiert. Die Tumorgröße wurde zweimal wöchentlich unter Verwendung eines Mikrometer-Tastzirkels gemessen. Das Tumorvolumen wurde durch Messung der langen und kurzen Durchmesser des Tumors mit einem Mikrometer-Tastzirkel und Berechnung von 1/2 × (langer Durchmesser × kurzer Durchmesser × kurzer Durchmesser) berechnet. Das Experiment wurde unter Verwendung von 10 Mäusen in der Kontrollgruppe (Lösungsmittel verabreicht) und 5 Mäusen in jeder mit Testsubstanz verabreichten Gruppe durchgeführt.
  • Pharmakologisches Testbeispiel 9: Auswertung von Tumorwachstum, kanzeröser Aszites-Anreicherung und Überlebenszeitraum in orthotopischen Transplantationsmodellen von Pankreaskrebs
  • Nach Bauchschnitt von 6 bis 7 Wochen alten weiblichen Balb/c-(nu/nu)-Mäusen unter Anästhesie und Freilegen der Bauchspeicheldrüsen wurden stark VEGF-exprimierende Pankreaskrebszellen (KP-1/VEGF), suspendiert in PBS mit einer Konzentration von 1 × 107 Zellen/ml, direkt in jeden Pankreaskopf mit einem Volumen von 0,1 ml transplantiert. Nach der 4. Woche nach der Transplantation wurde die Testsubstanz oral über einen Zeitraum von 10 Wochen mit einem Schema von 5 Tagen pro Woche verabreicht. Die Testsubstanz wurde in 0,5 % Methylcellulose für ein verabreichtes Volumen von 0,1 ml/10 g Körpergewicht suspendiert. Das Körpergewicht wurde periodisch zweimal pro Woche während des Testzeitraums gemessen, und die Gegenwart von Aszites-Anreicherung wurde auf Basis des Erscheinungsbilds aufgezeichnet. Der Überlebenszeitraum beruhte auf der Tabulierung der Anzahl der Mäuse, die bis zur Beendigung des Experiments starben. Tumorgewicht wurde in Individuen gemessen, die geeignet für die Autopsie nach dem Tod waren. Das Experiment wurde unter Verwendung von 8 bis 10 Mäusen pro Gruppe durchgeführt.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Erfindungsgemäß ist es möglich, neue Verbindungen bereitzustellen, die (1) eine kräftige inhibierende Wirkung gegen invasive Schlauchbildung durch vaskuläre Endothelzellen, die durch eine angiogene Faktormischung induziert wird, die epidermalen Wachstumsfaktor (EGF)VEGF/Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF2)/Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF)/Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) umfaßt, (2) eine starke inhibierende Wirkung gegen Schlauchbildung durch vaskuläre Endothelzellen, die spezifisch durch einzelne angiogene Faktoren induziert wird (zum Beispiel VEGF, FGF, HGF und andere solche Faktoren), und 3) eine kräftige inhibierende Wirkung gegen Rezeptorkinasen für verschiedene angiogene Faktoren aufweisen. Es ist ferner möglich, neue Verbindungen bereitzustellen, die sehr nützlich als Medikamente sind.
  • Unter der Gruppe von Verbindungen mit der oben beschriebenen Wirkung von (1) bis (3) kann auch eine Gruppe von Verbindungen mit Tumorzellwachstum-inhibierender Wirkung bereitgestellt werden.
  • Daneben ist es bekannt, daß die Angiogenese im Körper nicht von einem einzelnen angiogenen Faktor abhängt, sondern vielmehr von der additiven und synergistischen Wirkung multipler angiogener Faktoren ((1) P. Koolwijk, M.G.M. van Erck, W.J.A. de Vree, M.A. Vermeer, H.A. Weich, R. Hanemaaijer, V.W.M. van Hinsbergh. Cooperative effect on TNF-alpha, bFGF and VEGF on the formation of tubular structures of human microvascular endothelial cells in a fibrin matrix. Role of urokinase activity. J. Cell Biol. 1996, 132, P1177-1188; (2) M.D. Tallquist, P. Soriano, R.A. Klinghoffer. Growth factor signaling pathways in vascular development. Oncogene 1999, 18, P7917-7932).
  • Somit wird erwartet, daß die Verbindungen der Erfindung, die die durch multiple angiogene Faktoren, die durch Krebszellen und dgl. erzeugt werden, induzierte Schlauchbildung hemmen, eine kräftige Angiogeneseinhibierung in vivo aufweisen und sehr nützlich als Angiogeneseinhibitoren sein sollten. Außerdem können die Verbindungen der Erfindung nützlich als prophylaktische oder therapeutische Mittel für Krankheiten sein, für die eine Angiogeneseinhibierung wirksam ist, und spezifisch als Angiogeneseinhibitoren, Antitumormittel, Mittel zur Behandlung von Angiom, Krebsmetastaseinhibitoren, Mittel zur Behandlung von retinaler Neovaskularisation, Mittel zur Behandlung von diabetischer Retinopathie, Mittel zur Behandlung von allgemeiner inflammatorischer Erkrankung, Mittel zur Behandlung von inflammatorischer Erkrankung für Arthritis deformans, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion und dgl., oder Mittel zur Behandlung von Athersosklerose und insbesondere als Antitumormittel, auf Basis ihrer Angiogeneseinhibierung.
  • (Beispiele)
  • Die vorliegende Erfindung wird jetzt weiter und in konkreterem Detail durch die folgenden Beispiele erläutert werden, wobei es sich implizit versteht, daß diese Beispiele in keiner Weise beschränkend für die Erfindung sind.
  • [Herstellungsbeispiele]
  • Herstellungsbeispiel 1
  • 2-(3-Chlorpropyl)-1,2,3-triazol (Herstellungsbeispiel 1-A)
  • 1-(3-Chlorpropyl)-1,2,3-triazol (Herstellungsbeispiel 1-B)
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (1,55 g, 30,8301 mmol, 60 % Öl) in Hexan wurde stehengelassen, und nach Entfernung des Überstands wurde Dimethylformamid (25 ml) zur Bildung einer Suspension hinzugegeben, und 1H-1,2,3-Triazol (1,5 ml, 25,8867 mmol) wurde unter Eiskühlung hinzugetropft. Dies wurde bei Raumtemperatur für 5 Minuten zur sorgfältigen Auflösung gerührt, und dann wurde 1-Brom-3-chlorpropan (2,82 ml, 28,4754 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser unter Eiskühlung wurde die Mischung mit Diethylether und dann mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und die Isomere wurden durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat) getrennt und gereinigt, um 2-(3-Chlorpropyl)-1,2,3-triazol (0,426 g, 2,9466 mol, 11,38 %) geringer Polarität und 1-(3-Chlorpropyl)-1,2,3-triazol (0,910 g, 6,2504 mmol, 24,15 %) hoher Polarität als farblose Öle zu erhalten.
  • 2-(3-Chlorpropyl)-1,2,3-triazol (Herstellungsbeispiel 1-A)
    • 1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,42 (2H, tt, J = 6,4Hz, 6,4Hz), 3,54 (2H, t, J = 6,4Hz), 4,64 (2H, t, J = 6,4Hz), 7,61 (2H, s).
  • 1-(3-Chlorpropyl)-1,2,3-triazol (Herstellungsbeispiel 1-B)
    • 1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,41 (2H, m), 3,52 (2H, d, J = 6,0Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,4Hz), 7,61 (1H, d, J = 0,8Hz), 7,72 (1H, d, J = 0,8Hz).
  • Herstellungsbeispiel 2
  • 1-Chlor-3-(4-pyridyl)propan
  • 3-(4-Pyridyl)-1-propanol (2,68 g, 19,3724 mmol) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, Triphenylphosin (5,6 g, 21,3096 mmol) wurde hinzugegeben, und dann wurde allmählich N-Chlorsuccinimid (2,6 g, 19,3724 mmol) unter Eiskühlung vor Rühren über Nacht hinzugegeben. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit 1N Salzsäure extrahiert. Nach Neutralisation mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck zum Erhalt der Titelverbindung (2,375 g, 15,2605 mmol, 78,77 %) als gelblich-braunes Öl abdestilliert. Dieses wurde ohne weitere Reinigung für die folgende Reaktion verwendet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,11 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,54 (2H, t, J = 6,4Hz), 7,14 (2H, dd, J = 1,6Hz, 4,4Hz), 8,52 (2H, dd, J = 1,6Hz, 4,4Hz).
  • Herstellungsbeispiel 3
  • 4-Amino-3-fluorphenol
  • 3-Fluor-4-nitrophenol (5,0 g, 31,83 mmol) wurde in Ethylacetat (50 ml) und Tetrahydrofuran (75 ml) gelöst, und dann wurde Palladium-Kohlenstoff (2,0 g) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 8,5 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat wurde mit Ethanol gewaschen, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und die erhaltenen Kristalle wurden unter Zugabe von Hexan:Ethanol = 1:1 gewaschen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und durch Absauben unter Erhalt der Titelverbindung (1,62 g, 12,74 mmol) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,35 (1H, brs), 6,32 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,4Hz), 6,39–6,45 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J = 8,4Hz, 10,4Hz).
  • Herstellungsbeispiel 4
  • N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)harnstoff
  • 4-Amino-3-fluornitriophenol (500 mg, 3,9333 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst, 2,4-Difluorisocyanat (0,56 ml, 4,7199 mmol) wurde hinzugetropft, und die Mischung wurde für 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre refluxiert. Nach Abkühlen der Mischung wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und die erhaltenen Kristalle wurden unter Zugabe von Hexan:Ethanol = 1:1 gewaschen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Hexan:Ethanol = 1:1 gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (960 mg, 3,4016 mmol, 86,48 %) als hellviolette Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 6,54 (1H, m), 6,60 (1H, ddd, J = 2,4Hz, 2,4Hz, 8,8Hz), 7,00 (1H, m), 7,27 (1H, ddd, J = 2,8Hz, 9,0Hz, 11,6Hz), 7,69 (1H, m), 8,07 (1H, ddd, J = 6,0Hz, 9,0Hz, 9,0Hz), 8,53 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,56 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 5
  • 7-Benzyloxy-6-cyano-4-(4-nitrophenoxy)chinolin
  • Zum in WO 98/13350 beschriebenen 7-Benzyloxy-4-chlor-6-cyanochinolin (2,60 g, 8,83 mmol) wurden 4-Nitrophenol (2,46 g, 17,7 mmol) und Lutidin (2,06 ml, 17,7 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden auf 155-158°C erwärmt und gerührt. Nach Zurückbringen des Reaktionssystems auf Raumtemperatur wurde es in Tetrahydrofuran gelöst, gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat wurde hinzugegeben und für 10 Minuten damit gerührt, die Mischung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und der Kieselgel-Säulenchromatographie (Fuji Silysia NH-Typ, Elutionsmittel – Hexan:Ethylacetat = 50:50 → Ethylacetat allein) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, und der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen. Er wurde dann unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung getrocknet (1,84 g, 4,63 mmol, 52,6 %).
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 5,48 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 6,1Hz), 7,30–7,60 (8H, m), 7,78 (1H, s), 8,36–8,41 (2H, m), 8,80 (1H, s), 8,85 (1H, d, J = 6,1Hz).
  • Herstellungsbeispiel 6
  • 4-(4-Aminophenoxy)-7-(benzyloxy)-6-cyanochinolin
  • Eisenpulver (0,6 g), Ammoniumchlorid (1,4 g), Ethanol (100 ml) und Wasser (30 ml) wurden zum im Herstellungsbeispiel 5 erhaltenen 7-Benzyloxy-6-cyano-4-(4-nitrophenoxy)chinolin gegeben, und die Mischung wurde bei 90°C für 2,5 Stunden gerührt. Das Reaktionssystem wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht und dann mit Celite filtriert, das Filtrat wurde der Flüssigtrennung unterworfen, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene unter reduziertem Druck unter Erhalt von 1,31 g eines Rohprodukts aufkonzentriert, das die Ziel substanz enthielt. Das Rohprodukt wurde direkt für die folgende Reaktion (Herstellungsbeispiel 7) verwendet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,75 (2H, br), 5,35 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,75–6,78 (2H, m), 6,94–6,97 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,42 (2H, t, J = 6,8Hz), 7,50–7,55 (3H, m), 8,63 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,72 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 7
  • 7-Benzyloxy-6-cyano-4-(3-fluor-4-nitrophenoxy)chinolin
  • Das in WO 98/13350 beschriebene 7-Benzyloxy-4-chlor-6-cyanochinolin (8,82 g, 30,0 mmol) wurde in 1-Methylpyrrolidon (30 ml) suspendiert, und dann wurden 3-Fluor-4-nitrophenol (5,18 g, 33,0 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (3,88 g, 30,0 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 4 Stunden auf 110°C erwärmt und gerührt. Nach Zurückbringen des Reaktionssystems auf Raumtemperatur wurde Wasser hinzugegeben, und ein Feststoff fiel aus. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser, Methanol und Ethylacetat gewaschen und bei 60°C unter Erhalt der Titelverbindung (4,98 g, 12,0 mmol, 40 %) als farblose Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 5,37 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,07–7,13 (2H, m), 7,33–7,45 (3H, m), 7,50–7,56 (2H, m), 7,60 (1H, s), 8,21–8,27 (1H, m), 8,55 (1H, s), 8,83 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 8
  • 7-Benzyloxy-6-cyano-4-(3-fluor-4-aminophenoxy)chinolin
  • Das in Herstellungsbeispiel 7 erhaltene 7-Benzyloxy-6-cyano-4-(3-fluor-4-nitrophenoxy)chinolin (5,30 g, 12,8 mmol), Eisen (3,57 g, 64,0 mmol) und Ammoniumchlorid (6,85 g, 128 mmol) wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol (120 ml) und Wasser (30 ml) suspendiert, und die Suspension wurde für 3 Stunden auf 100°C erwärmt und gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Celite filtriert und in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat (500 ml) und N,N-Dimethylformamid (DMF) (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde aus einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert und dann unter Erhalt der Titelverbindung (2,53 g, 6,56 mmol, 51 %) als hellbraune Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,80 (2H, brs), 5,35 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 5,3Hz), 6,78–6,90 (3H, m), 7,32–7,44 (3H, m), 7,51 (1H, s), 7,52–7,56 (2H, m), 8,66 (1H, d, J = 5,3Hz), 8,69 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 9
  • 6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-(4-nitrophenoxy)chinolin
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (3 g), 4-Nitrophenol (3,17 g) und 2,6-Lutidin (2,7 ml) wurde in einem Ölbad für 1,5 Stunden auf 155°C erwärmt und gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Ethylacetat hinzugegeben, und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde mit 1N wäßrigem Natriumhydroxid und dann mit Wasser gewaschen und unter Erhalt von 1,8 g der Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,41–4,44 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,54 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,68 (1H, s), 8,37 (2H, d, J = 9,2Hz), 8,74 (1H, s), 8,83 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 10
  • 4-(4-Aminophenoxy-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin
  • 6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-(4-nitrophenoxy)chinolin (1,8 g), Eisen (1,8 g) und Ammoniumchlorid (3,6 g) wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol (30 ml) und Wasser (7 ml) suspendiert, und die Suspension wurde für 2 Stunden auf 80°C erwärmt und gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Celite filtriert und in Ethylacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Ether gewaschen und unter Erhalt von 1,2 g der Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,75–3,78 (2H, m), 4,38-4,41 (2H, m), 5,19 (2H, brd), 6,45 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,8Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,59 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 11
  • 6-Cyano-4-(3-fluor-4-nitrophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinolin
  • 4-Chlor-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (1,7 g) und 3-Fluor-4-nitrophenol (2,0 g) wurden in Chlorbenzol (20 ml) suspendiert, und die Suspension wurde für 6 Stunden refluxiert. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, Ethylacetat wurde hinzugegeben, und ein Feststoff fiel aus. Der Feststoff abfiltriert und mit Ether, 1N wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und dann unter Erhalt von 1,55 g der Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,38 (3H, s), 3,78–3,81 (2H, m), 4,44–4,47 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,33–7,37 (1H, m), 7,69 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 12Hz), 7,72 (1H, s), 8,33 (1H, t, J = 8,8Hz), 8,75 (1H, s), 8,88 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 12
  • 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin
  • Die Titelverbindung (1,23 g) wurde aus der in Herstellungsbeispiel 11 erhaltenen Nitro-Verbindung (1,55 g) in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 10 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,38 (3H, s), 3,78–3,81 (2H, m), 4,42–4,44 (2H, m), 5,25–5,27 (2H, brd), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,87–6,89 (2H, m), 7,10–7,14 (1H, m), 7,62 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 13
  • 6-Cyano-7-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)chinolin
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-6-cyano-7-methoxychinolin (0,35 g), erhalten in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 7, 4-Nitrophenol (0,36 g) und 2,6-Lutidin (0,25 ml) wurde in einem Ölbad auf 170°C erwärmt und gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden Wasser und Ethylacetat zur Reaktionsmischung zur Extraktion gegeben. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine NH-Kieselgelsäule (Fuji Silysia Chemical) geleitet, mit einem Lösungsmittel (Ethylacetat:Hexan = 1:1) eluiert und unter Erhalt von 0,2 g der Titelverbindung aufkonzentriert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4,06 (3H, s), 6,87 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,65 (1H, s), 8,36 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,75 (1H, s), 8,84 (1H, d, J = 5,6Hz).
  • Herstellungsbeispiel 14
  • 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (0,17 g) wurde aus 6-Cyano-7-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)chinolin (0,2 g) in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 10 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4,06 (3H, s), 5,15–5,20 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,8Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,56 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,71 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 15
  • 6-Cyano-4-(3-fluor-4-nitrophenoxy)-7-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (0,33 g) wurde aus 4-Chlor-6-cyano-7-methoxychinolin (0,5 g), erhalten in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 7, in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 13 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4,07 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,30-7,34 (1H, m), 7,65 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 12Hz), 7,66 (1H, s), 8,30 (1H, t, J = 8,8Hz), 8,72 (1H, s), 8,87 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 16
  • 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (0,24 g) wurde aus 6-Cyano-4-(3-fluor-4-nitrophenoxy)-7-methoxychinolin (0,32 g) in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 10 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4,06 (3H, s), 5,26 (2H, brs), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,85–6,91 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 2,0Hz, J = 11,2Hz), 7,59 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 17
  • Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat
  • Das in Herstellungsbeispiel erhaltene 4-(4-Aminophenoxy)-5-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (3,354 g, 10,0 mmol) wurde in Dimethylformamid (35 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, und dann wurde die Lösung in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt, Pyridin (2,43 ml, 30,0 mol) und Phenylchlorformiat (1,38 ml, 11,0 mmol) wurden in dieser Reihenfolge hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Wasser (40 ml) wurde zur Reaktionslösung gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und die durch Auf konzentrieren unter reduziertem Druck erhaltenen Kristalle wurden mit den vorhergehenden Kristallen vereinigt, in Hexan-Ethylacetat (5:1) suspendiert und über Nacht gerührt, worauf die Kristalle abfiltriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung (4,334 g, 9,52 mmol, 95,2 %) als hellbraune Kristalle getrocknet wurden.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,53 (3H, s), 3,91 (2H, t, J = 4,4Hz), 4,38 (2H, t, J = 4,4-Hz), 6,49 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,07 (1H, br), 7,17–7,32 (5H, m), 7,40–7,45 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,67 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,70 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 18
  • Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat
  • Das in Herstellungsbeispiel 12 erhaltene 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (2500 mg) wurde in 20 ml Dimethylformamid und 1,7 ml Pyridin gelöst, und die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt. Nach Zugabe von 0,97 ml Phenylchlorcarbonat zur Lösung wurde sie bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Ethylacetat und Wasser wurden zur Reaktionslösung zur Verteilung hinzugegeben, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck unter Erhalt von 3,7 g eines Rückstands auf konzentriert. Dieser wurde in Tetrahydrofuran gelöst, und dann wurde n-Hexan hinzugegeben, und der ausgefällte Feststoff wurde unter Erhalt von 2,2 g der Titelverbindung als hellbraune Kristalle abfiltriert (67 % Ausbeute).
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,89–3,94 (2H, m), 4,34–4,39 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,01–7,06 (2H, m), 7,21-7,30 (4H, m), 7,40–7,45 (2H, m), 7,49 (1H, s), 8,26 (1H, brs), 8,66 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 5,6Hz).
  • Herstellungsbeispiel 19
  • Phenyl-N-(4-(6-Cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat
  • Das in Herstellungsbeispiel 14 erhaltene 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-methoxychinolin (747 mg) wurde in 7 ml Dimethylformamid und 0,34 ml Pyridin gelöst, und die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt. Nach Zugabe von 0,34 ml Phenylchlorcarbonat zur Lösung wurde sie bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Ethylacetat und Wasser wurden zur Reaktionslösung gegeben, und der ausgefällte Feststoff wurde unter Erhalt von 590 mg der Titelverbindung als hellbraune Kristalle abfiltriert (56 % Ausbeute).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4,04 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,20–7,30 (5H, m), 7,40–7,46 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,62–7,68 (2H, m), 8,72 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,75 (1H, s), 10,4 (1H, brs).
  • Herstellungsbeispiel 20
  • 6-Chlor-4-(4-nitrophenoxy)pyrimidin
  • Nach Zugabe von 4,6-Dichlorpyrimidin (750 mg) zu einer Suspension aus 4-Nitrophenol (700 mg) und Natriumhydrid (60 %) (200 mg) in Dimethylformamid (13 ml) bei 0°C wurde die Mischung für 1,5 Stunden auf 80°C erwärmt und gerührt. Die Reaktionslösung wurde in gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine NH-Kieselgelsäule (Fuji Silysia Chemical) geleitet, mit einem Lösungsmittel (Ethylacetat-Hexan = 1-4) eluiert und unter Erhalt von 700 mg der Titelverbindung aufkonzentriert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7,08 (1H, d, J = 0,8Hz), 7,30–7,37 (2H, m), 8,32–8,36 (2H, m), 8,60 (1H, d, J = 0,8Hz).
  • Herstellungsbeispiel 21
  • 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-7-hydroxychinolin-6-carbonitril
  • Nach Zugabe von 26 ml Trifluoressigsäure und 2,6 ml Thioanisol zu 2,6 g 7-Benzyloxy-6-cyano-4-(3-fluor-4-nitrophenoxy)chinolin (2,6 g) wurde die Mischung für 15 Stunden bei 70-72°C gerührt und auf Raumtemperatur zurückgebracht, und dann wurde das Reaktionssystem aufkonzentriert, gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat und Methanol wurden zum Rückstand hinzugegeben, und die ausgefällten gelben Kristalle wurden abfiltriert. Trocknen lieferte 2,61 g Kristalle. Zu 640 mg der Kristalle wurden 950 mg Eisen, 1,8 g Ammoniumchlorid, 10 ml Ethanol, 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gegeben, die Mischung wurde für 1 Stunde refluxiert, das Reaktionssystem wurde mit Celite filtriert, Ethylacetat und Wasser wurden zum Filtrat zur Flüssigtrennung und Extraktion gegeben, und die organische Schicht wurde zur Trockene unter Erhalt von 355 mg der Titelverbindung aufkonzentriert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 5,22 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 5,8Hz), 6,80-6,90 (2H, m), 7,08 (2H, d, J = 12,0Hz), 8,60–8,65 (2H, m), 11,60 (1H, brs).
  • Herstellungsbeispiel 22
  • Phenyl-3-methylsulfonylphenylcarbamat
  • 1-Amino-3-methylthiobenzol (1,27 ml, 10 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, und dann wurden Triethylamin (1,46 ml, 10,5 mmol) und Phenylchlorformiat (1,32 ml, 10,5 mmol) in dieser Reihenolge bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugetropft, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Trocknen unter reduziertem Druck wurde der Rückstand in Dichlormethan (50 ml) gelöst, und 3-Chlorperbenzoesäure (4,93 g, 20 mmol) wurde allmählich unter Kühlen in einem Eis-Wasser-Bad hinzugegeben. Eine wäßrige gesättigte Lösung von Natriumthiosulfat wurde zur Reaktionslösung gegeben, und dann wurde der unlösliche Teil abfiltriert, und Extraktion mit Ethylacetat folgten waschen mit einer wäßrigen gesättigten Lösung von Natriumcarbonat und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Hexan = 1:1) unter Erhalt der Titelverbindung (2,545 g, 8,74 mol, 87,4 %) als weiße Kristalle gereinigt.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,07 (3H, s), 7,18–7,29 (4H, m), 7,40–7,44 (2H, m), 7,55 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,05 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 23
  • 4-[(2,2-Dimethyl-4,6-dioxo[1,3]dioxan-5-ylidenmethyl)-amino]-2-methoxybenzonitril
  • 4-Amino-2-chlorbenzonitril (3 g) wurde in 1-Methyl-2-pyrrolidon (10 ml) gelöst, und dann wurde Natriummethoxid (2,12 g) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 7 Stunden auf 100°C erwärmt und gerührt. Die Reaktionslösung wurde in eine wäßrige gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und auf konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde der NH-Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit einem Lösungsmittel (Ethylacetat:n-Hexan = 1:2) unter Erhalt einer Anilin-Verbindung (1,26 g) eluiert. Die Anilin-Verbindung (1,26 g) wurde in Ethanol zusammen mit Ethoxymethylen-Meldrumsäure (1,7 g) refluxiert. Der Feststoff, der nach 2 Stunden ausfiel, wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung getrocknet (1,9 g).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,66 (6H, s), 3,94 (3H, s), 7,21–7,26 (1H, m), 7,46–7,50 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,70 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 24
  • 7-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-carbonitril
  • 4-[(2,2-Dimethyl-4,6-dioxo[1,3]dioxan-5-ylidenmethyl)amino]-2-methoxybenzonitril (1,9 g) wurde zur Cyclisierung in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 457-3 unter Erhalt der Titelverbindung (1,08 g) als Feststoff erwärmt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,96 (3H, s), 6,02 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,06 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,30 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 25
  • 6-Methoxycarbonyl-7-methoxy-4-(5-indolyloxy)chinolin
  • Nach Vermischen von Methyl-4-chlor-7-methoxychinolin-6-carboxylat (beschrieben in WO 00/50405, S. 34, 8,5 g, 33,77 mmol), 5-Hydroxyindol (7 g), Diisopropylethylamin (8,9 ml) und N-Methylpyrrolidon (8,9 ml) wurde die Mischung für 5 Stunden auf 130°C und dann für 8 Stunden auf 150°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen wurde die Lösung an Kieselgel adsorbiert und mit einer Kieselgelsäule (Hexan-Ethylacetat-System) gereinigt. Ethanol, Diethylether und Hexan wurden zum erhaltenen gelben Öl gegeben, und Kristalle fielen nach Stehen aus. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Diethylether und Hexan gewaschen und dann durch Absauben unter Erhalt von hellgelben Kristallen getrocknet (3,506 g, 10,06 mmol, 29,80 %).
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,86 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,38 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,46 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,44–7,52 (4H, m), 8,60–8,65 (2H, m), 11,29 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 26
  • 7-(2-Methoxyethoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolincarbonsäure
  • Das in WO 98/13350 beschriebene 7-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-carbonitril (8,0 g) wurde zum Erhalt der Titelverbindung (6,3 g) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 152-1 verwendet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,33 (3H, s), 3,71–3,73 (2H, m), 4,21–4,22 (2H, m), 6,28 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,15 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 7,2Hz), 8,40 (1H, s).
  • [Beispiele]
  • Beispiel 1
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Das in Beispiel 87 synthetisierte Natrium-6-cyano-4-(4-((4-methoxyanilino)carbonyl)aminiphenoxy)-7-chinolinolat (200 mg) wurde in Dimethylformamid (4 ml) gelöst, und dann wurden Kaliumcarbonat (130 mg, 0,9400 mmol), Kaliumiodid (3 mg) und 1-Chlor-3-(4-pyridyl)propan (80 mg, 0,5159 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 5 Stunden und 30 Minuten auf 80°C erwärmt und gerührt. Nach Stehenlassen der Mischung und Zugabe von gesättigter Kochsalzlösung wurde sie mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) gereinigt. Die erhaltenen Kristalle wurden in Ethanol suspendiert, die Suspension wurde mit Diethylether verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (60 mg) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,17 (2H, d), 2,84 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,70 (3H, d), 4,28 (2H, t, J = 6,2Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,29 (2H, d, J = 6,0Hz), 7,35 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,57 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 9,0Hz), 8,46 (2H, d, J = 6,0Hz), 8,49 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, s), 8,76 (1H, s).
  • Beispiel 2
  • N-(4-(6-Cyano-7-(4-picolyloxy)-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Das in Beispiel 87 synthetisierte Natrium-6-cyano-4-(4-((4-methoxyanilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat (100 mg) wurde in Dimethylformamid (2 ml) gelöst, und dann wurden Kaliumcarbonat (97 mg, 0,7018 mmol), Kaliumiodid (3 mg) und 4-Picolylchlorid (40 mg, 0,2462 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden auf 80°C erwärmt und gerührt. Nach Stehenlassen der Mischung und Zugabe von Wasser wurde sie mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) gereinigt. Die erhaltenen Kristalle wurden in Aceton suspendiert, die Suspension wurde mit Diethylether verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (30 mg) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,70 (3H, s), 5,54 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,52 (2H, d, J = 6,4Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,66 (1H, d), 8,55 (1H, brs), 8,63 (2H, d, J = 6,0Hz), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,81 (1H, brs), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 3
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-picolyloxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Das in Beispiel 87 synthetisierte Natrium-6-cyano-4-(4-((4-methoxyanilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat (200 mg) wurde zur Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 unter Erhalt der Titelverbindung (67 mg) verwendet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,70 (3H, s), 5,50 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,0Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,22 (2H, d. J = 8,8Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,49 (2H, dd, J = 4,8Hz, 7,6Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,74 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,49 (1H, s), 8,59 (1H, dd, J = 1,6, Hz, 4,8Hz), 7,83–8,80 (3H, m).
  • Beispiel 4
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-2-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (Beispiel 4-A)
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (Beispiel 4-B)
  • Der in Beispiel 90 synthetisierte N-(4-(6-Cyano-7-(2-chlorethoxy)chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (210 mg, 0,4403 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (2,5 ml) gelöst, und dann wurden Kaliumcarbonat (180 mg, 1,3209 mmol), Kaliumiodid (15 mg) und 1H-1,2,3-Triazol (0,078 ml, 1,3209 mol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 20 Minuten auf 60°C und dann für 3 Stunden auf 65°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen wurden Tetrahydrofuran und Ethylacetat hinzugegeben, die Mischung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und die Isomere wurden durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) getrennt. Die Kristalle des Isomers mit geringer Polarität wurden in Ethanol suspendiert und dann mit Ethanol gewaschen, filtriert und in Dimethylsulfoxid gelöst, worauf die Lösung mit Ethanol verdünnt wurde und die ausgefällten Kristalle abfiltriert, mit Ethanol und dann mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen getrocknet wurden. Die Kristalle des Isomers mit hoher Polarität wurden in Ethanol suspendiert, mit Ethanol gewaschen, abfiltriert, mit Ethanol und dann mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen getrocknet. Diese lieferten farblose Kristalle von N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-2-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff geringer Polarität (37 mg, 0,0703 mmol, 16,02 %) und von N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff hoher Polarität (62 mg, 0,1182 mmol, 26,85 %).
  • Isomer geringer Polarität (Beispiel 4-A)
    • 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,81 (2H, t, J = 4,6Hz), 4,92 (2H, t, J = 4,6Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,46 (2H, dd, J = 5,0Hz, 8,8Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,65 (1H, d), 7,80 (2H, s), 8,71 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s), 8,86 (1H, s).
  • Isomer hoher Polarität (Beispiel 4-B)
    • 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,72 (2H, t, J = 4,8Hz), 4,93 (2H, t, J = 4,8Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, t, J = 8,4Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,46 (2H, dd, J = 4,4Hz, 8,4Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,64 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,83 (1H, s).
  • Beispiel 5
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-2-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff (Beispiel 5-A)
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff (Beispiel 5-B)
  • Der in Beispiel 91 synthetisierte N-(4-(6-Cyano-7-(2-chlorethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff (300 mg, 0,6136 mmol) wurde zur Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 zum Erhalt von N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-2-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff geringer Polarität (87 mg, 0,1652 mmol, 26,93 %) und N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff hoher Polarität (83 mg, 0,1576 mmol, 25,69 %) als farblose Kristalle verwendet.
  • Isomer geringer Polarität (Beispiel 5-A)
    • 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,70 (3H, s), 4,81 (2H, t, J = 5,0Hz), 4,92 (2H, t, J = 5,0Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,21 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,65 (1H, s), 7,80 (2H, s), 8,49 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,73 (1H, s).
  • Isomer hoher Polarität (Beispiel 5-B)
    • 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,70 (3H, s), 4,72 (2H, t, J = 5,2Hz), 4,93 (2H, t, J = 5,2Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,21 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,35 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,64 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, s), 8,75 (1H, s).
  • Beispiel 6
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-2-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxy-3-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (Beispiel 6-A)
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxy-3-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (Beispiel 6-B)
  • Natriumhydrid (35 mg, 0,8774 mmol, 60%ig in Öl) wurde in N,N-Dimethylformamid (2,5 ml) suspendiert, und dann wurde 1H-1,2,3-Triazol (0,051 ml, 0,8774 mmol) unter Eiskühlung hinzugegeben, und die Mischung wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur zur vollständigen Auflösung gerührt. Nach anschließender Zugabe von N-(4-(6-Cyano-7-(2-chlorethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (225 mg, 0,4386 mmol) und Kaliumiodid (10 mg) wurde die Lösung für 10 Stunden auf 50°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen wurden Tetrahydrofuran und Ethylacetat hinzugegeben, die Mischung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und die Isomere wurden durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat/Methanol-System) getrennt. Die Kristalle des Isomers geringer Polarität wurden in Dimethylsulfoxid gelöst, die Lösung wurde mit Ethanol verdünnt, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Ethanol und dann mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen getrocknet. Die Kristalle des Isomers hoher Polarität wurden weiter durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, und die erhaltenen Kristalle wurden in Ethanol suspendiert, mit Ethanol und Hexan gewaschen und dann abfiltriert, mit Hexan gewaschen und durch Absaugen getrocknet. Dies lieferte rosafarbene Kristalle von N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-2-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxy-3-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (15 mg 0,0275 mmol, 6,27 %) geringer Polarität und farblose Kristalle von N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxy-3-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff hoher Polarität (30 mg, 0,0550 mmol, 12,54 %).
  • Isomer geringer Polarität (Beispiel 6-A)
    • 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,82 (2H, t, J = 4,8Hz), 4,92 (2H, t, J = 4,82Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,0Hz), 7,05 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,32 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,66 (1H, s), 7,80 (2H, s), 8,11 (1H, m), 8,26 (1H, t, J = 9,6Hz), 8,70 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 5,0Hz), 8,99 (1H, s), 9,07 (1H, s).
  • Isomer hoher Polarität (Beispiel 6-B)
    • 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,73 (2H, t, J = 5,2Hz), 4,93 (2H, t, J = 5,2Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,05 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,32 (1H, ddd, J = 2,8Hz, 8,8Hz, 11,6Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2,8Hz, 11,6Hz), 7,66 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,11 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,26 (1H, t, J = 8,8Hz), 8,74 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,99 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,07 (1H, d, J = 2,2Hz).
  • Beispiel 7
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(morpholin-4-yl)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Das in Beispiel 87 synthetisierte Natrium-6-cyano-4-(4-((4-methoxyanilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat (100 mg) wurde in Dimethylformamid (2,5 ml) gelöst, und dann wurden Kaliumcarbonat (65 mg, 0,4690 mmol) und 1-Chlor-3-(morpholin-4-yl)propan (38 mg, 0,2345 mmol, J. Am. Chem. Soc. 67, 736 (1945)) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden auf 80°C erwärmt und gerührt. Nach Stehenlassen der Mischung und Zugabe von gesättigter Kochsalzlösung wurde sie mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) gereinigt. Die erhaltenen Kristalle wurden in Ethylacetat suspendiert, die Suspension wurde mit Diethylether verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (120 mg) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,99 (2H, m), 2,38 (4H, brs), 2,49 (2H, m), 3,57 (4H, t, J = 4,6Hz), 3,70 (3H, s), 4,33 (2H, t, J = 6,2Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,35 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,59 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,74 (1H, s), 8,75 (1H, s).
  • Beispiel 8
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(1,2,3-triazol-2-yl)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung wurde aus dem in Beispiel 87 synthetisierten Natrium-6-cyano-4-(4-((4-methoxyanilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat und 2-(3-Chlorpropyl)-1,2,3-triazol durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,41 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,29 (2H, t, J = 6,0Hz), 4,68 (2H, t, J = 6,6Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,54 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,78 (2H, s), 8,49 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, s), 8,77 (1H, s).
  • Beispiel 9
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(1,2,3-triazol-1-yl)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung wurde aus dem in Beispiel 87 synthetisierten Natrium-6-cyano-4-(4-((4-methoxyanilino)carbonyl)aminophenoxy)-7- chinolinolat und 1-(3-Chlorpropyl)-1,2,3-triazol durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,41 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,0Hz), 4,63 (2H, t, J = 6,6Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (3H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,73 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,74 (1H, s), 8,77 (1H, s).
  • Beispiel 10
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • 4-(4-Aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-cyanochinolin (109 mg, 0,325 mmol) wurde in Toluol (5 ml) unter Erwärmen gelöst, und dann wurde 4-Fluorphenylisocyanat (0,057 ml, 0,488 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde refluxiert. Nach Abkühlen wurden die ausgefällten Kristalle abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung (148 mg, 0,311 mmol, 96,4 %) als weiße Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,41–4,43 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, t, J = 9,0Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,46 (2H, q, J = 4,8Hz), 7,57–7,62 (3H, m), 8,71–8,76 (3H, m), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 11
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2-pyridyl)harnstoff
  • Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (104 mg, 0,228 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (1 ml) gelöst, und dann wurde 2-Aminopyridin (43 mg, 0,457 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden unter Rühren auf 85°C erwärmt. Nach Abkühlen wurden Ethylacetat und Wasser zur Verteilung hinzugegeben, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Aufkonzentrieren unter reduziertem Druck wurde Ethylacetat-Hexan zum Rückstand hinzugegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung (86 mg, 0,189 mmol, 827 %) als weiße Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,75–3,78 (2H, m), 4,39–4,42 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,99 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,26 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,62 (1H, s), 7,68–7,77 (3H, m), 8,26 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s), 9,89 (1H, brs).
  • Beispiel 12
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(1,3-thiazol-2-yl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (37 mg, 0,08 mmol, 34,4 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (106 mg, 0,233 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,75–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,10 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,37 (1H, m), 7,57–7,67 (3H, m), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s), 9,53 (1H, brs).
  • Beispiel 13
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-hydroxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (52 mg, 0,110 mmol, 43,0 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (117 mg, 0,257 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,77–3,79 (2H, m), 4,41–4,43 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,15–7,25 (3H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,62 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,70–8,76 (3H, m), 9,05 (1H, s).
  • Beispiel 14
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (50 mg, 0,103 mmol, 39,2 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (120 mg, 0,263 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,39–4,43 (2H, m), 6,50–6,57 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,14–7,19 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,62 (1H, s), 8,69–8,73 (2H, m), 8,76 (1H, s), 8,80 (1H, s).
  • Beispiel 15
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-hydroxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (25 mg, 0,053 mmol, 23,7 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (102 mg, 0,234 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,75–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,36 (1H, d, J = 9,2Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,00–7,06 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,62 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,76 (1H, s), 9,31 (1H, brs).
  • Beispiel 16
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2-hydroxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (78 mg, 0,166 mmol, 69,9 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (108 mg, 0,237 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,69–6,85 (3H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,57–7,62 (3H, m), 7,99 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,34 (1H, br), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s), 9,62 (1H, brs).
  • Beispiel 17
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(1H-2-imidazolyl)harnstoff
  • Nach Auflösen von 2-Aminoimidazol (132 mg, 1,0 mmol) in einem gemischten Lösungsmittel aus Dimethylformamid (2 ml) und Wasser (1 ml) wurden Triethylamin (0,42 ml, 3,0 mmol) und Phenylchlorformiat (0,14 ml, 1,1 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt. Nach weiterer Zugabe von 4-(4-Aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-cyanochinolin (168 mg, 0,5 mmol) wurde die Mischung über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und dann mit Wasser (10 ml × 2) und gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Ethanol = 95:5) unter Erhalt der Titelverbindung (20 mg, 0,045 mmol, 8,98 %) als weiße Kristalle gereinigt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,70 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,57–7,67 (3H, m), 8,72 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,76 (1H, s).
  • Beispiel 18
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (136 mg, 0,277 mmol, 87,7 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(4-Aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-cyanochinolin (106 mg, 0,316 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 10 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,04 (1H, m), 7,23–7,34 (3H, m), 7,57–7,62 (3H, m), 8,06 (1H, m), 8,52 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,76 (1H, s), 9,16 (1H, s).
  • Beispiel 19
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-cyanophenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (38 mg, 0,079 mmol, 33,1 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (109 mg, 0,239 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,41 (1H, d, J = 6,4Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,55–7,62 (3H, m), 7,68 (1H, dd, J = 1,2, 8,8Hz), 7,97 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 6,4Hz), 8,76 (1H, s), 9,00 (1H, s), 9,05 (1H, s).
  • Beispiel 20
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (75 mg, 0,159 mmol, 48,8 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(4-Aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-cyanochinolin (109 mg, 0,325 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 10 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,01 (1H, m), 7,13 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,20–7,27 (3H, m), 7,55–7,63 (3H, m), 8,14 (1H, t, J = 8,0Hz), 8,56 (1H, brs), 8,72 (1H, d, J = 6,4Hz), 8,76 (1H, s), 9,22 (1H, s).
  • Beispiel 21
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-(methylsulfonyl)phenyl)harnstoff
  • Diisopropylethylamin (0,057 ml, 0,328 mmol) und Phenyl-N-[3-(methylsulfonyl)phenyl]carbamat (96 mg, 0,328 mmol) wurden mit 4-(4-pminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-cyanochinolin (100 mg, 0,298 mmol) umgesetzt, und die Titelverbindung (120 mg, 0,225 mmol, 75,6 %) wurde als weiße Kristalle durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 34 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,19 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,50–7,69 (6H, m), 8,16 (1H, brs), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s), 8,95 (1H, s), 9,15 (1H, s).
  • Beispiel 22
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-(methylsulfanyl)phenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (210 mg, 0,420 mmol, 98,9 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (193 mg, 0,424 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,83 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,14–7,24 (4H, m), 7,48 (1H, s), 7,58–7,61 (3H, m), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,75 (1H, s), 9,62 (1H, s), 9,76 (1H, s).
  • Beispiel 23
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Die Titelverbindung (145 mg, 0,347 mmol, 80,9 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (195 mg, 0,428 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,4 (2H, brs), 0,63 (2H, d, J = 6,8Hz), 2,53 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,42 (1H, s), 6,48 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,53 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,60 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,74 (1H, s).
  • Beispiel 24
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluor-2-hydroxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (132 mg, 0,270 mmol, 78,9 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (156 mg, 0,343 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,57 (1H, m), 6,62 (1H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,62 (1H, s), 7,98 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,6Hz), 9,40 (1H, s), 10,47 (1H, s).
  • Beispiel 25
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(1,3-thiazol-yl)harnstoff
  • Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (200 mg) und 2-Aminothiazol (85 mg) wurde in 1 ml Dimethylformamid gelöst, und dann wurden 0,12 ml Triethylamin hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden auf 90°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen wurde Wasser hinzugegeben, und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethylacetat unter Erhalt von 110 mg der Titelverbindung als hellbraune Kristalle gewaschen (57 % Ausbeute).
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,37 (3H, s), 3,75–3,80 (2H, m), 4,40–4,45 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,14 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,16–7,20 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,42–7,47 (1H, m), 7,64 (1H, s), 8,21–8,27 (1H, m), 8,74–8,76 (2H, m).
  • Beispiel 26
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Die Titelverbindung (83 mg, 0,190 mmol, 61,3 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (147 mg, 0,310 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 25 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,40 (2H, br), 0,61–0,66 (2H, m), 2,53 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,58 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,0, 10,4Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,4, 11,6Hz), 7,62 (1H, s), 8,18–8,22 (2H, m), 8,71–8,74 (2H, m).
  • Beispiel 27
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-cyclopropylmethylharnstoff
  • Die Titelverbindung (144 mg, 0,333 mmol, 96,6 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (157 mg, 0,345 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,16–0,18 (2H, m), 0,39–0,43 (2H, m), 0,94 (1H, m), 2,97 (2H, t, J = 6,4Hz), 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,22 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,61 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,75 (1H, s).
  • Beispiel 28
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-cyclopropylmethylharnstoff
  • Die Titelverbindung (83 mg, 0,190 mmol, 61,3 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (147 mg, 0,310 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 25 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,16–0,18 (2H, m), 0,41–0,46 (2H, m), 0,94 (1H, m), 2,99 (2H, t, J = 6,0Hz), 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,58 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,71 (1H, t, J = 5,6Hz), 7,08 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,8, 11,6Hz), 7,63 (1H, s), 8,24 (1H, t, J = 9,2Hz), 8,38 (1H, s), 8,55–8,59 (2H, m).
  • Beispiel 29
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(morpholin-4-yl)propoxy)-4-chinolyloxy)-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
  • N-(4-(6-Cyano-7-hydroxychinolin-4-yloxy)-2-fluorphenyl)-N-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (100 mg, 0,2220 mmol) wurde zur Reaktion in der gleichen Weise in Beispiel 7 unter Erhalt der Titelverbindung (35 mg, 0,0606 mmol, 27,30 %) als hellgelbe Kristalle verwendet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,99 (2H, m), 2,38 (4H, brs), 2,50 (2H, t, J = 7,2Hz), 3,57 (4H, t, J = 4,6Hz), 4,33 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,06 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,32 (1H, ddd, J = 2,8Hz, 8,8Hz, 11,6Hz), 7,41 (1H, dd, J = 2,8Hz, 11,6Hz), 7,61 (1H, s), 8,12 (1H, m), 8,27 (1H, dt, J = 2,0Hz, 9,5Hz), 8,74 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,99 (1H, m), 9,07 (1H, m).
  • Beispiel 30
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(diethylamino)propoxy)-4-chinolyloxy)phenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (69 mg, 0,131 mmol, 51,9 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Natrium-6-cyano-4-(4-((4-fluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat (110 mg, 0,252 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,95 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,89–1,95 (2H, m), 2,44–2,49 (4H, m), 2,58–2,62 (2H, m), 4,31 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, t, J = 8,4Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,44–7,48 (2H, m), 7,56–7,57 (2H, m), 7,60 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74–8,76 (2H, m), 8,85 (1H, s).
  • Beispiel 31
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(4-morpholino)propyl)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (73 mg, 0,135 mmol, 53,5 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Natrium-6-cyano-4-(4-((4-fluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat (110 mg, 0,252 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,99 (2H, t, J = 6,4Hz), 2,30–2,6 (6H, m), 3,55–3,58 (4H, m), 4,31–4,34 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,44–7,48 (2H, m), 7,57–7,60 (3H, m), 8,70–8,75 (3H, m), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 32
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-1-fluorphenyl)-N'-(2-pyridyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (210 mg, 84 % Ausbeute) wurde als hellbraune Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (250 mg) und 2-Aminopyridin (100 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 25 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,75–3,80 (2H, m), 4,39–4,45 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,00–7,05 (1H, m), 7,15–7,19 (1H, m), 7,37–7,47 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,50–7,80 (1H, m), 8,25–8,30 (1H, m), 8,31–8,37 (1H, m), 8,74 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s), 9,87 (1H, s).
  • Beispiel 33
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(3-(methylsulfanyl)phenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (100 mg, 61 % Ausbeute) wurde als hellbraune Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2- fluorphenyl)carbamat (160 mg) und 3-(Methylthio)anilin (88 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 25 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,75–3,80 (2H, m), 4,40–4,45 (2H, m), 6,62 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,86–6,89 (1H, m), 7,11–7,17 (2H, m), 7,20–7,25 (1H, m), 7,37–7,43 (1H, m), 7,47 (1H, s), 7,63 (1H, s), 8,21–8,28 (1H, m), 8,66 (1H, brs), 8,73–8,76 (2H, m), 9,11–9,13 (1H, m).
  • Beispiel 34
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(3-(methylsulfonyl)phenyl)harnstoff
  • 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (106 mg) und Phenyl-N-(3-methylsulfonyl)phenyl)carbamat (96 mg) wurden zu 5 ml Toluol gegeben, und dann wurden 0,06 ml Diisopropylethylamin hinzugegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen wurde Ethylacetat hinzugegeben, und der ausgefällte unlösliche Anteil wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf konzentriert, der resultierende Rückstand wurde in Tetrahydrofuran gelöst, Toluol wurde hinzugegeben, und der ausgefällte Feststoff wurde unter Erhalt von 13 mg der Titelverbindung als hellbraune Kristalle abfiltriert (8 % Ausbeute).
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,20 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,75–3,80 (2H, m), 4,38–4,43 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,14–7,17 (1H, m), 7,39–7,45 (1H, m), 7,51–7,61 (2H, m), 7,62–7,70 (2H, m), 8,16–8,27 (2H, m), 8,73–8,76 (3H, m), 9,47–9,49 (1H, m).
  • Beispiel 35
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2-fluorphenyl)harnstoff
  • 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (100 mg) wurde zu 4,5 ml Toluol gegeben, und die Mischung wurde refluxiert. Nach Zugabe von 2-Fluorphenylisocyanat (0,05 ml) wurde die Mischung weiter für 1 Stunde refluxiert. Nach Abkühlen wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert und mit Ethylacetat/Toluol = 1/1 unter Erhalt von 100 mg der Titelverbindung als hellbraune Kristalle gewaschen (72 % Ausbeute).
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,37 (3H, s), 3,75–3,80 (2H, m), 4,40–4,45 (2H, m), 6,62 (1H, d, 5,6Hz), 6,97–7,05 (1H, m), 7,11–7,18 (1H, m), 7,21–7,28 (1H, m), 7,38–7,45 (1H, m), 7,64 (1H, s), 8,14–8,20 (1H, m), 8,26–8,33 (1H, m), 8,73–8,76 (2H, m), 9,06 (1H, brs), 9,14 (1H, brs).
  • Beispiel 36
  • N-(4-(6-Cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
  • 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-methoxychinolin (180 mg) wurde zu 5,5 ml Toluol gegeben, und die Mischung wurde refluxiert. Nach Zugabe von 2,4-Difluorphenylisocyanat (0,12 ml) wurde die Mischung weiter für 1 Stunde refluxiert. Nach Abkühlen wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert und mit Ethylacetat/Toluol = 1/1 unter Erhalt von 195 mg der Titelverbindung als hellbraune Kristalle gewaschen (70 % Ausbeute).
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,05 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,01–7,08 (1H, m), 7,21–7,34 (3H, m), 7,56–7,62 (3H, m), 8,02–8,10 (1H, m), 8,52 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s), 9,18 (1H, s).
  • Beispiel 37
  • N-(4-(6-Cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-phenylharnstoff
  • 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-methoxychinolin (148 mg) wurde zu 5,5 ml Toluol gegeben, und die Mischung wurde refluxiert. Nach Zugabe von Phenylisocyanat (0,08 ml) wurde die Mischung weiter für 1 Stunde refluxiert. Nach Abkühlen wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert und mit Ethylacetat/Toluol = 1/1 unter Erhalt von 150 mg der Titelverbindung als hellbraune Kristalle gewaschen.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,05 (3H, s), 6,50–6,54 (1H, m), 6,96 (t, 1H, 7,2Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,44 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,56–7,62 (3H, m), 8,68–8,77 (3H, m), 8,83 (1H, brs).
  • Beispiel 38
  • N-(4-(6-Cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(1-butyl)harnstoff
  • 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-methoxychinolin (150 mg) wurde zu 2,5 ml Toluol und 2,5 ml Acetonitril gegeben, und die Mischung wurde refluxiert. Nach Zugabe von n-Butylisocyanat (0,12 ml) wurde die Mischung weiter für 1 Stunde refluxiert. Nach Abkühlen wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert und mit Ethylacetat/Toluol = 1/1 unter Erhalt von 110 mg der Titelverbindung als hellbraune Kristalle gewaschen (55 % Ausbeute).
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,88 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,25–1,45 (4H, m), 3,04–3,11 (2H, m), 4,05 (3H, s), 6,13 (1H, t, J = 5,6Hz), 6,49 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,16 (2h, d, J = 9,2Hz), 7,52 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,58 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,75 (1H, s).
  • Beispiel 39
  • N-(4-(6-Cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-methoxyethoxychinolin (150 mg) wurde zu 5,0 ml Toluol und 2,5 ml Acetonitril gegeben, und die Mischung wurde refluxiert. Nach Zugabe von 4-Fluorphenylisocyanat (0,12 ml) wurde die Mischung weiter für 1 Stunde refluxiert. Nach Abkühlen wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert und mit Ethylacetat/Toluol = 1/1 unter Erhalt von 150 mg der Titelverbindung als hellbraune Kristalle gewaschen (68 % Ausbeute).
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,05 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,08–7,14 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,43–7,49 (2H, m), 7,56–7,61 (3H, m), 8,71–8,76 (3H, m), 8,85 (1H, s).
  • Beispiel 40
  • N-(4-(6-Cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2-pyridyl)harnstoff
  • Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (150 mg) und 2-Aminopyridin (69 mg) wurden in 1 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und die Lösung wurde für 1,5 Stunden auf 80°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen wurde Wasser hinzugegeben, und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit mit Ethylacetat unter Erhalt von 82 mg der Titelverbindung als hellbraune Kristalle gewaschen (54 % Ausbeute).
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,05 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,98–7,03 (1H, m), 7,26–7,30 (2H, m), 7,45–7,52 (1H, m), 7,60 (1H, s), 7,63–7,78 (3H, m), 8,25–8,30 (1H, m), 8,73 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,78 (1H, s), 9,59 (1H, s), 10,67 (1H, s).
  • Beispiel 41
  • N-(4-(6-Cyano-7-methoxyethoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-pyridyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (32 mg, 32 % Ausbeute) wurde als hellbraune Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (100 mg) und 3-Aminopyridin (46 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 40 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,05 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,22–7,34 (3H, m), 7,57–7,63 (3H, m), 7,91–7,96 (1H, m), 8,17–8,20 (1H, m), 8,59–8,63 (1H, m), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s), 8,91 (1H, brs), 9,00 (1H, brs).
  • Beispiel 42
  • N-(4-(6-Cyano-7-methoxyethoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-pyridyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (45 mg, 30 % Ausbeute) wurde als hellbraune Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (150 mg) und 4-Aminopyridin (69 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 40 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,05 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,26 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,43 (2H, d, J = 7,0Hz), 7,57–7,64 (3H, m), 8,35 (2H, d, J = 7,0Hz), 8,71–8,77 (2H, m), 9,05 (1H, brs), 9,16 (1H, brs).
  • Beispiel 43
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(diethylamino)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (10 mg) wurde aus Natrium-6-cyano-4-(4-((4-methoxyanilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat (131 mg) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,02–2,15 (2H, m), 2,27 (6H, s), 2,54 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,80 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 7,4Hz), 6,42 (1H, d, J = 5,3Hz), 6,80 (1H, brs), 6,90 (2H, d, J = 9,3Hz), 7,03 (1H, brs), 7,08 (2H, d, J = 9,3Hz), 7,28 (2H, d, J = 9,3Hz), 7,46 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 9,3Hz), 8,62 (1H, d, J = 5,3Hz), 8,66 (1H, s).
  • Beispiel 44
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (110 m) wurde aus Natrium-6-cyano-4-(4-((4-methoxyanilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat (145 mg) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,28 (6H, s), 2,76 (2H, t, J = 5,3Hz), 3,70 (3H, s), 4,37 (2H, t, J = 5,3Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,62 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,75 (2H, s).
  • Beispiel 45
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(1-pyrrolidino)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-chlorpropoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff (140 mg) wurde in Dimethylformamid gelöst, Pyrrolidin (163 μl) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 6 Stunden auf 80°C erwärmt und gerührt. Die Reaktionslösung wurde in gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel (Fuji Silysia Chemical) geleitet und mit einem Lösungsmittel (Ethylacetat) eluiert und dann weiter mit einem anderen Lösungsmittel (Ethylacetat:Methanol = 10:1) eluiert und unter Erhalt von 31 mg der Titelverbindung aufkonzentriert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,67–1,73 (4H, m), 1,96–2,04 (2H, m), 2,44–2,49 (4H, m), 2,61 (2H, t, J = 6,8Hz), 3,72 (3H, s), 4,34 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,60 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 9,2Hz), 8,63 (1H, brs), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s), 8,88 (1H, brs).
  • Beispiel 46
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(1-piperidino)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (67 mg) wurde aus Natrium-6-cyano-4-(4-((4-methoxyanilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat (156 mg) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,30–1,57 (6H, m), 1,93–2,03 (2H, m), 2,31–2,53 (6H, m), 3,72 (3H, s), 4,33 (2H, t, J = 6,5Hz), 6,52 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,57–7,63 (3H, m), 8,53 (1H, brs), 8,72 (1H, d, J = 4,9Hz), 8,76 (1H, s), 8,79 (1H, brs).
  • Beispiel 47
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1-pyrrolidino)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (54 mg) wurde wurde aus Natrium-6-cyano-4-((4-methoxyanilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat (188 mg) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,68–1,74 (4H, m), 2,58–2,65 (4H, m), 2,93 (2H, t, J = 6,4Hz), 3,72 (3H, s), 4,40 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,7Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,1Hz), 7,24 (2H, d, J = 9,1Hz), 7,37 (2H, d, J = 9,1Hz), 7,60 (2H, d, J = 9,1Hz), 7,62 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 5,7Hz), 8,77 (2H, s).
  • Beispiel 48
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(diethylamino)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (45 mg) wurde aus Natrium-6-cyano-4-((4-methoxyanilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat (134 mg) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,97 (6H, t, J = 7,8Hz), 1,88–1,96 (2H, m), 2,43–2,53 (4H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,72 (3H, s), 4,33 (2H, t, J = 7,8Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,53–7,63 (3H, m), 8,55 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s), 8,80 (1H, s).
  • Beispiel 49
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(dimethylamino)propoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (35 mg) wurde wurde aus Natrium-6-cyano-4-(4-((2,4-difluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-chinolinolat (100 mg) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,94–2,01 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,2Hz), 2,50 (2H, s), 4,33 (2H, t, J = 7,2Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,04–7,46 (4H, m), 7,61 (1H, s), 8,09–8,34 (2H, m), 8,74–8,78 (2H, m), 9,06 (1H, brs), 9,14 (1H, brs).
  • Beispiel 50
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(diethylamino)propoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (43 mg) wurde wurde aus Natrium-6-cyano-4-(4-((2,4-difluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-chinolinolat (95 mg) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,97 (6H, t, J = 7,8Hz), 1,88–1,98 (2H, m), 2,45–2,52 (4H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,8Hz), 4,33 (2H, t, J = 7,8Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,03–7,45 (4H, m), 7,60 (1H, s), 8,09–8,17 (1H, m), 8,28 (1H, t, J = 11,5Hz), 8,74–8,78 (2H, m), 9,03 (1H, brs), 9,11 (1H, brs).
  • Beispiel 51
  • N-(4-(6-Cyano-7-(4-(dimethylamino)butoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • N-(4-(6-Cyano-7-(4-chlorbutoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff (120 mg) wurde in Dimethylformamid (3 ml) gelöst, und dann wurde eine 50%ige Dimethylamin-Lösung (93 μl) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 5 Stunden auf 70°C erwärmt und gerührt. Die Reaktionslösung wurde in gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel (Fuji Silysia Chemical) geleitet und mit einem Lösungsmittel (Ethylacetat) eluiert und dann weiter mit einem anderen Lösungsmittel (Ethylacetat:Methanol = 10:1) eluiert und auf konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Merck Silica Gel unter Verwendung von Tetrahydrofuran geleitet, und nach Elution des unlöslichen Teils mit Tetrahydrofuran und Ethylacetat wurde er weiter mit Lösungsmitteln (Tetrahydrofuran:Methanol: Triethylamin = 10:1:1, Ethylacetat:Methanol:Triethylamin = 10:1:1) eluiert und unter Erhalt von 10 mg der Titelverbindung als Feststoff aufkonzentriert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,71–1,78 (2H, m), 1,82–1,91 (2H, m), 2,42 (6H, s), 2,64–2,72 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,33 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,61 (1H, s), 8,64 (1H, brs), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s), 8,91 (1H, brs).
  • Beispiel 52
  • N-(4-(6-Cyano-7-(4-morpholinobutoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (11 mg) wurde aus N-(4-(6-cyano-7-(4-chlorbutoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff (110 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 51 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,65–1,77 (2H, m), 1,84–1,93 (2H, m), 2,32–2,48 (6H, m), 3,51–3,66 (4H, m), 3,72 (3H, s), 4,33 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,53 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,61 (1H, s), 8,57 (1H, brs), 8,73 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,78 (1H, s), 8,82 (1H, brs).
  • Beispiel 53
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(1-(4-ethyl)piperazino)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (16 mg) wurde aus N-(4-(6-Cyano-7-(3-chlorpropoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff (150 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 51 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,98 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,91–2,06 (2H, m), 2,26–2,48 (12H, m), 3,72 (3H, s), 4,33 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,59 (1H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,58 (1H, brs), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s), 8,83 (1H, brs).
  • Beispiel 54
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-(4-morpholino)ethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (10 mg) wurde aus Natrium-6-cyano-4-(4-((2,4-difluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-chinolinolat (200 mg) in der gleichen weise wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,56 (4H, t, J = 4,4Hz), 2,83 (2H, t, J = 5,6Hz), 3,59 (4H, t, J = 4,4Hz), 4,43 (2H, t, J = 5,6Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,04–7,10 (1H, m), 7,14–7,19 (1H, m), 7,30–7,36 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 12Hz), 7,66 (1H, s), 8,10–8,16 (1H, m), 8,28 (1H, t, J = 9,2Hz), 8,75 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,02–9,05 (1H, m), 9,09–9,13 (1H, m).
  • Beispiel 55
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-cyanopropoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (15 mg) wurde aus Natrium-6-cyano-4-(4-((2,4-difluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-chinolinolat (300 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,14–2,21 (2H, m), 2,73 (2H, t, J = 7,2Hz), 4,38 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,04–7,11 (1H, m), 7,15–7,19 (1H, m), 7,31–7,37 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 11,6Hz), 7,67 (1H, s), 8,10–8,16 (1H, m), 8,29 (1H, t, J = 9,2Hz), 8,77 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,79 (1H, s), 9,03–9,06 (1H, m), 9,11–9,14 (1H, m).
  • Beispiel 56
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-(methylthio)ethoxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (95 mg) wurde aus Natrium-6-cyano-4-(4-((2,4-difluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-chinolinolat (130 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,25 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,0Hz), 4,49 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,04–7,11 (1H, m), 7,15–7,19 (1H, m), 7,30–7,37 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 11,6Hz), 7,66 (1H, s), 8,09–8,17 (1H, m), 8,29 (1H, t, J = 9,2Hz), 8,76 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s), 9,01–9,05 (1H, m), 9,09–9,13 (1H, m).
  • Beispiel 57
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-(methylsulfonyl)ethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-(methylthio)ethoxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (84 mg) wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol (1 ml) und Methylenchlorid (5 ml) gelöst, 2 Äquivalente meta-Perbenzoesäure wurden unter Rühren bei 0°C hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde in eine gesättigte wäßrig Natriumbicarbonat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel (Fuji Silysia Chemical) geleitet, mit einem Lösungsmittel (Ethylacetat:Hexan = 10:1) eluiert und unter Erhalt von 21 mg der Titelverbindung aufkonzentriert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,02 (3H, s), 3,79 (2H, t, J = 4,8Hz), 4,67 (2H, t, J = 4,8Hz), 6,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,04–7,10 (1H, m), 7,15–7,19 (1H, m), 7,31–7,34 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 12Hz), 7,73 (1H, s), 8,10–8,16 (1H, m), 8,28 (1H, t, J = 9,2Hz), 8,79 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,81 (1H, s), 9,02–9,05 (1H, m), 9,11–9,14 (1H, m).
  • Beispiel 58
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-(methylthio)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (112 mg) wurde aus Natrium-6-cyano-4-(4-((2,4-difluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-chinolinolat (300 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,25 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,0Hz), 4,49 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,13 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,46–7,51 (2H, m), 7,61 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,65 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s), 8,82 (1H, brs), 8,91 (1H, brs).
  • Beispiel 59
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-(methylsulfonyl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (11 mg) wurde aus N-(4-(6-Cyano-7-(2-(methylthio)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (100 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 56 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,20 (3H, s), 3,79 (2H, t, J = 5,6Hz), 4,69 (2H, t, J = 5,6Hz), 6,57 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,13 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,46–7,52 (2H, m), 7,62 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,72 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,82 (1H, s), 8,90 (1H, brs), 8,99 (1H, brs).
  • Beispiel 61
  • N-(4-(6-Cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (130 mg) wurde aus 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-methoxychinolin (238 mg) und 2,4-Difluorphenylisocyanat in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4,08 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,04–7,10 (1H, m), 7,15–7,19 (1H, m), 7,31–7,37 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 12Hz), 7,63 (1H, s), 8,13 (1H, dt, J = 6,4Hz, J = 9,2Hz), 8,29 (1H, t, J = 9,2Hz), 8,77 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s), 9,05 (1H, brs), 9,13 (1H, brs).
  • Beispiel 62
  • N-(4-(6-Cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (55 mg) wurde aus 4-Amino(4-aminophenoxy)-6-cyano-7-methoxychinolin (170 mg) und 4-Methoxyphenylisocyanat in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,72 (3H, s), 4,07 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,61 (1H, s), 8,62 (1H, brs), 8,74 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s), 8,87 (1H, brs).
  • Beispiel 63
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-(4-morpholino)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung wurde aus Natrium-6-cyano-4-(4-((4-methoxyanilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,50–2,55 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 5,6Hz), 3,57 (4H, t, J = 4,4Hz), 3,60 (3H, s), 4,38 (2H, t, J = 5,6Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,02 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,65 (1H, s), 8,68 (1H, brs), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,92 (1H, brs).
  • Beispiel 64
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-cyclohexylharnstoff
  • Die Titelverbindung (25 mg) wurde aus 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (60 mg) und Cyclohexylisocyanat in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,12–1,24 (3H, m), 1,26–1,38 (2H, m), 1,51–1,59 (1H, m), 1,63–1,72 (2H, m), 1,78–1,86 (2H, m), 3,38 (3H, ms), 3,42–3,52 (1H, m), 3,78–3,80 (2H, m), 4,42–4,44 (2H, m), 6,18 (1H, brd, J = 8,0Hz), 6,50 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,53 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,63 (1H, s), 8,55 (1H, brs), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s).
  • Beispiel 65
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-phenylharnstoff
  • 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (600 mg) wurde in Toluol (15 ml) suspendiert, und die Suspension wurde zur Auflösung refluxiert, worauf Phenylisocyanat (292 μl) hinzugetropft wurde und die Mischung für 30 Minuten refluxiert wurde. Nach Abkühlen wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert, mit Ether und Ethylacetat gewaschen und unter Erhalt von 760 mg der Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,38 (3H, s), 3,78–3,81 (2H, m), 4,42–4,45 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,2Hz), 7,24–7,31 (4H, m), 7,47 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,64 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,79 (1H, s), 8,85 (1H, brs), 8,99 (1H, brs).
  • Beispiel 66
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
  • 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (352 mg) wurde in Toluol (20 ml) suspendiert, und die Suspension wurde zur Auflösung refluxiert, worauf 2,4-Difluorphenylisocyanat (236 μl) hinzugetropft wurde und die Mischung für 30 Minuten refluxiert wurde. Nach Abkühlen wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert, mit Ether und Ethylacetat gewaschen und unter Erhalt von 380 mg der Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,38 (3H, s), 3,78–3,81 (2H, m), 4,42–4,46 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,04–7,11 (1H, m), 7,15–7,19 (1H, m), 7,31–7,37 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 8,0Hz), 7,66 (1H, s), 8,13 (1H, dt, J = 6Hz, J = 9,2Hz), 8,28 (1H, t, J = 9,2Hz), 8,76 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s), 9,05 (1H, brs), 9,13 (1H, brs).
  • Beispiel 67
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (570 mg) wurde aus 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (620 mg) und 4-Methoxyphenylisocyanat in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,38 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,78–3,81 (2H, m), 4,43–4,45 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,13–7,17 (1H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,41 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 11,6Hz), 7,65 (1H, s), 8,28 (1H, t, J = 8,8Hz), 8,60 (1H, brs), 8,76 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s), 8,94 (1H, brs).
  • Beispiel 68
  • N-(4-(6-Cyano-7-(methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (450 mg) wurde aus 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (890 mg) und 4-Methoxyphenylisocyanat in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,42 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,62 (1H, s), 8,53 (1H, brs), 8,71 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,76 (1H, s), 8,80 (1H, brs).
  • Beispiel 70
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-methoxycarbonylpropoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung wurde aus Natrium-6-cyano-4-(4-((4-methoxyanilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,09 (2H, tt, J = 6,4Hz, J = 6,4Hz), 2,56 (2H, t, J = 6,4Hz), 3,62 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,31 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,59 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, s), 8,75 (1H, s).
  • Beispiel 71
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-carboxypropoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-methoxycarbonylpropoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff (100 mg) wurde zu einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol (16 ml) und 2N wäßrigem Natriumhydroxid (3 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 35 Minuten auf 80°C erwärmt und gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und dann wurden 1,2 ml von wäßriger 5N Salzsäure hinzugegeben. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Methanol und dann Ether unter Erhalt von 50 mg der Zielsubstanz als hellgelber Feststoff gewaschen.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,05 (2H, tt, J = 6,4Hz, J = 6,4Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,4Hz), 3,70 (3H, s), 4,31 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,59 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,75 (1H, s), 8,76 (1H, s).
  • Beispiel 72
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung wurde aus Natrium-6-cyano-4-(4-((4-methoxyanilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,54–3,57 (4H, m), 3,72 (3H, s), 3,87–3,90 (2H, m), 4,41–4,45 (2H, m), 4,62–4,65 (1H, m), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,64 (1H, s), 8,62 (1H, brs), 8,74 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s), 8,87 (1H, brs).
  • Beispiel 73
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(diethylamino)propoxy)-4-chinolyloxy)phenyl)-N'-(3-(methylsulfonyl)phenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (8,8 mg, 0,015 mmol, 6,0 %) wurde als hellbraune Kristalle aus N-4-((6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxy)phenyl-N'-(3-(methylsulfonyl)phenyl)harnstoff (119 mg, 0,25 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,95 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,87–1,95 (2H, m), 2,40–2,70 (6H, m), 3,18 (3H, s), 4,29–4,33 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,49–7,68 (6H, m), 8,16 (1H, brs), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,75 (1H, s), 9,02 (1H, brs), 9,21 (1H, brs).
  • Beispiel 74
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(4-mopholino)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-(methylsulfonyl)phenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (81 mg, 0,135 mmol, 53,7 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus N-4-((6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxy)phenyl-N'-(3-(methylsulfonyl)phenyl)harnstoff (119 mg, 0,25 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,95–2,04 (2H, m), 2,34–2,60 (6H, m), 3,18 (3H, s), 3,54–3,60 (4H, m), 4,30–4,36 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,50–7,68 (6H, m), 8,16 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,75 (1H, s), 8,95 (1H, s), 9,15 (1H, s).
  • Beispiel 75
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(diethylamino)propoxy)-4-chinolyloxy)phenyl)-N'-phenylharnstoff
  • Die Titelverbindung (70 mg, 0,137 mmol, 27,5 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Natrium-4-(4-((anilinocarbonyl)amino)phenoxy)-6-cyano-7-chinolinolat (210 mg, 0,50 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,95 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,85–1,95 (2H, m), 2,40–2,55 (4H, m), 2,60 (2H, t, J = 6,8Hz), 4,31 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,96 (1H, m), 7,22–7,30 (4H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,56–7,61 (3H, m), 8,70–8,72 (2H, m), 8,75 (1H, s), 8,84 (1H, s).
  • Beispiel 76
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(4-morpholino)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-phenylharnstoff
  • Die Titelverbindung (67 mg, 0,128 mmol, 51,0 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus Natrium-4-(4-((anilinocarbonyl)amino)phenoxy)-6-cyano-7-chinolinolat (105 mg, 0,25 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,92–2,02 (2H, m), 2,35–2,57 (6H, m), 3,55–3,578 (4H, m), 4,30–4,34 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,2Hz), 7,22–7,30 (4H, m), 7,45 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,58–7,61 (3H, m), 8,69–8,72 (2H, m), 8,75 (1H, s), 8,83 (1H, s).
  • Beispiel 77
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(1H-[d]imidazol-2-yl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (71 mg, 0,14 mmol, 64,7 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (101 mg, 0,22 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,75–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,04–7,07 (2H, m9, 7,26 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,34–7,37 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s).
  • Beispiel 78
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (70 mg, 0,134 mmol, 60,9 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (100 mg, 0,220 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm); 2,38–2,43 (2H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,75–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,0, 8,4Hz), 7,22 (2H, dd, J = 8,8Hz), 7,30 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,62 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,75 (2H, s), 9,95 (1H, s).
  • Beispiel 79
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-acetamidphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (100 mg, 0,197 mmol, 89,6 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (10 mg, 0,220 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,00 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,62 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s), 8,77 (1H, s), 9,80 (1H, s).
  • Beispiel 80
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-acetamidphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (95 mg, 0,186 mmol, 84,9 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (100 mg, 0,220 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,02 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,15–7,20 (3H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,62 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,71–8,76 (4H, m), 9,90 (1H, s).
  • Beispiel 81
  • N-(4-(6-Cyano-7-benzyloxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
  • N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)harnstoff (227 mg, 0,8058 mmol) und 4-Chlor-6-cyano-7-benzyloxychinolin (250 mmol, 0,8482 mmol) wurden zur Reaktion in der gleichen Weise wie im zweiten Verfahren in Beispiel 86 verwendet, und nach Abkühlen, Extraktion und Waschen mit Wasser wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und die erhaltenen Kristalle wurden in Diethylether suspendiert, gewaschen und filtriert. Sie wurden dann in Tetrahydrofuran gelöst und mit Kieselgel filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Diese Kristalle wurden dann in Diethylether suspendiert, mit Wasser gewaschen und filtriert und dann mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (70 mg, 0,1295 mmol, 16,07 %) als hellbraune Kristalle getrocknet (70 mg, 0,1295 mmol, 16,07 %).
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 5,45 (2H, s), 6,63 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,05 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,29–7,46 (5H, m), 7,54 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,71 (1H, s), 8,11 (1H, dt, J = 6,0Hz, 9,2Hz), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,74 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,77 (1H, s), 8,99 (1H, s), 9,07 (1H, s).
  • Beispiel 82
  • N-(4-(7-(Benzyloxy)-6-cyano-4-chinolyl)oxyphenyl-N'-(2-thiazolyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (3,19 g, 6,46 mmol, 91 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(4-Aminophenoxy)-7-(benzyloxy)-6-cyanochinolin (2,61 g, 7,10 mmol) und Phenyl-N-(2-thiazolyl)carbamat (1,88 g, 8,54 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 34 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 5,47 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,12 (1H, d, J = 3,5Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,36–7,58 (6H, m), 7,65 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,72 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 5,3Hz), 8,80 (1H, s), 9,18 (1H, s).
  • Beispiel 83
  • N-(4-(6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2-thiazolyl)harnstoff
  • Der in Beispiel 82 erhaltene N-(4-(7-(Benzyloxy)-6-cyano-4-chinolyl)oxyphenyl-N'-(2-thiazol)harnstoff (3,09 g, 7,66 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (25 ml) und Thioanisol (4,50 ml, 38,3 mmol) gelöst, und die Mischung wurde für 15 Stunden bei 65°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und dann wurden eine 5%ige wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung und Diethylether zum resultierende Rückstand hinzugegeben, die Mischung wurde gerührt, und die Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser und Diethylether gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Hexan und Ethylacetat suspendiert und mit Ultraschall behandelt, worauf die Kristalle filtriert, mit Diethylether gewaschen und bei Raumtemperatur unter Erhalt der Titelverbindung (1,94 g, 4,80 mmol, 63 %) als gelbe Kristalle luftgetrocknet wurden.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 6,44 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,12 (1H, d, J = 3,7Hz), 7,28 (2H, d, J = 7,8Hz), 7,39 (1H, d, J = 3,7Hz), 7,42 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 7,8Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,68 (1H, s), 9,14 (1H, s).
  • Beispiel 84
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(diethylamino)propoxy)-4-chinolyloxy)phenyl)-N'-(2-thiazolyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (26 mg, 0,0503 mmol, 20 %) wurde als farblose Kristalle aus dem in Beispiel 83 erhaltenen N-(4-(6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2-thiazolyl)harnstoff (101 mg, 0,250 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 1,05 (6H, t, J = 7,2Hz), 2,03–2,12 (2H, m), 2,58 (4H, q, J = 7,2Hz), 2,71 (2H, t, J = 7,0Hz), 4,28 (2H, t, J = 6,2Hz), 6,47 (1H, d, J = 5,3Hz), 6,92 (1H, d, J = 3,7Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,43 (1H, d, J = 3,7Hz), 7,47 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,3Hz), 8,67 (1H, s).
  • Beispiel 85
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(4-morpholino)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2-thiazolyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (19 mg, 0,0358 mmol, 14 %) wurde als farblose Kristalle aus dem in Beispiel 83 erhaltenen N-(4-(6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2-thiazolyl)harnstoff (101 mg, 0,250 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,08–2,16 (2H, m), 2,46–2,52 (4H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,0Hz), 3,70–3,76 (4H, m), 4,30 (2H, t, J = 6,2Hz), 6,47 (1H, d, J = 5,3Hz), 6,92 (1H, d, J = 3,7Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,42 (1H, d, J = 3,7Hz), 7,48 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,66 (1H, d, J = 5,3Hz), 8,69 (1H, s).
  • Beispiel 86
  • N-(4-(6-Cyano-7-benzyloxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Nach Zugabe von Toluol (60 ml) und Acetonitril (30 ml) zu 4-Amino(4-aminophenoxy)-7-(benzyloxy)-6-cyanochinolin (1,0 g) und Refluxieren der Mischung zur Auflösung wurde 4-Methoxyphenylisocyanat (0,53 ml) unter weiterem Rückfluß hinzugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde unter Rückfluß wurde weiteres 4-Methoxyphenylisocyanat (0,30 ml) hinzugegeben. Dies wurde weiter für 40 Minuten unter Rückfluß gerührt und auf Raumtemperatur zurückgebracht. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit einem gemischten Lösungsmittel aus Toluol:Acetonitril = 1:1 unter Erhalt der Titelverbindung (0,60 g) als hellbraune Kristalle gewaschen. Die Kristalle, die aus der Waschlösung ausfielen, wurden unter Erhalt von weiterer Titelverbindung (0,20 g) als hellbraune Kristalle abfiltriert.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,73 (3H, s), 5,98 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,3Hz), 7,24 (2H, d, J = 9,3Hz), 7,33–7,65 (9H, m), 7,72 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,82 (1H, s), 8,89 (1H, brs), 9,19 (1H, brs).
  • Beispiel 86-2
  • N-(4-(6-Cyano-7-benzyloxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Nach Zugabe von 1-Methylpyrrolidon (3,4 ml) und Diisopropylethylamin (3,6 ml, 20,78 mmol) zu N-(4-Hydroxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff (4,25 g, 16,46 mmol) wurde die Mischung zur vollständigen Auflösung auf 130°C erwärmt und gerührt, und dann wurde 4-Chlor-6-cyano-7-benzyloxychinolin (5,10 g, 17,32 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 130°C für 1,5 Stunden und bei 150°C für 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Diisopropylethylamin (1,2 ml, 6,93 mmol) wurde die Mischung für eine weitere Stunde gerührt. Nach Abkühlen und Zugabe von Tetrahydrofuran und Ethylacetat wurde die Mischung mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Diethylether/Hexan, Acetonitril/Diethylether/Hexan, Methanol und Dimethylsulfoxid/Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in Tetrahydrofuran gelöst, mit Kieselgel (200 ml Kieselgel) filtriert und mit 3000 ml Tetrahydrofuran gespült, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Die Kristalle wurden dann mit Diethylether, Acetonitril, Diethylether:Ethanol = 5:1 gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (3,70 g, 7,1627 mmol, 43,52 %) als braune Kristalle getrocknet.
  • Beispiel 87
  • Natrium-6-cyano-4-(4-((4-methoxyanilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat
  • Trifluoressigsäure (122 ml) und Thioanisol (11,7 ml) wurden zu N-(4-(6-Cyano-7-benzyloxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff (12,2 g) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei 50°C und für 24 Stunden bei 40°C gerührt. Nach Bestätigung des Verschwindens der Ausgangsstoffe wurde das Reaktionssystem unter reduziertem Druck auf konzentriert, Tetrahydrofuran und gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat wurden hinzugegeben, und die ausgefällten gelben Kristalle wurden filtriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung (6,8 g) getrocknet. Ether wurde weiter zum Filtrat hinzugegeben, und die ausgefällten gelben Kristalle wurden abfiltriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt von weiterer Titelverbindung (2,0 g) getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,72 (3H, s), 6,56 (1H, d, J = 6,1Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,44 (1H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,7Hz), 8,57 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 6,1Hz), 8,70 (1H, s), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 88
  • Natrium-6-cyano-4-(4-((4-fluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat
  • 4-(4-Aminophenoxy)-7-(benzyloxy)-6-cyanochinolin (7,776 g, 21,2 mmol) wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Toluol (400 ml) und Acetonitril (200 ml) gelöst, und dann wurde 4-Fluorphenylisocyanat (3,68 ml, 31,7 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde bei 120°C refluxiert. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert, der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) suspendiert, und dann wurde Hexan (150 ml) hinzugegeben, eine Ultraschallbehandlung wurde durchgeführt, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt von N-(4-(7-(Benzyloxy)-6-cyano-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (9,81 g, 19,4 mmol, 91,9 %) als hellbraune Kristalle getrocknet. Diese wurden in Trifluoressigsäure (100 ml) und Thioanisol (9,13 ml, 77,7 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, und die Lösung wurde für 12 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert, und nach Zugabe von Tetrahydrofuran (50 ml) und anschließend 1N wäßrigem Natriumhydroxid (150 ml) und Wasser (150 ml) zum Rückstand wurde die Mischung gerührt, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser, Diethylether und Ethylacetat gewaschen und bei 70°C unter Erhalt der Titelverbindung (3,646 g, 8,36 mmol, 43,0 %) als gelbe Kristalle getrocknet.
    Negatives ESI-MS 413 (M-Na)–
  • Beispiel 89
  • Natrium-6-cyano-4-(4-(2,4-difluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-chinolinolat
  • Eine Mischung aus der in Beispiel 81 erhaltenen 7-Benzyloxy-Verbindung (1,1 g), Trifluoressigsäure (10 ml) und Thioanisol (1 ml) wurde in einem Ölbad für 16 Stunden auf 63-67°C erwärmt und gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung aufkonzentriert, eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung wurde hinzugegeben, und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser, Ether und Ethylacetat gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung in einer quantitativen Menge getrocknet.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6,54 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,04–7,10 (1H, m), 7,14–7,17 (1H, m), 7,31–7,36 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 12Hz), 7,44 (1H, s), 8,10–8,16 (1H, m), 8,27 (1H, t, J = 8,8Hz), 8,67 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,99–9,03 (1H, m), 9,07–9,11 (1H, m).
  • Beispiel 90
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-chlorethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • N-(4-(6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (400 mg, 0,9166 mmol) wurde in Dimethylformamid (5,0 ml) gelöst, und dann wurden 1-Brom-2-chlorethan (0,12 ml, 1,4479 mmol) und Kaliumcarbonat (200 mg, 1,4479 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 4 Stunden auf 55°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen wurden Tetrahydrofuran und Ethylacetat hinzugegeben, die Mischung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde der NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) unterworfen. Die erhaltenen Kristalle wurden in Diethylether suspendiert, die Suspension wurde mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (331 mg, 0,6941 mmol, 75,72 %) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,07 (2H, t, J = 5,2Hz), 4,59 (1H, t, J = 5,2Hz), 6,54 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,12 (2H, t, J = 9,0Hz), 7,24 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,44–7,48 (2H, m), 7,59 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,65 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,78 (1H, s), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 91
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-chlorethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (501 mg, 1,0247 mmol, 87,39 %) wurde als gelbe Kristalle aus N-(4-(6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff (500 mg, 1,1725 mmol) in der gleichen Weise wie in Beispiel 90 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,70 (3H, s), 4,06 (2H, t, J = 5,0Hz), 4,59 (2H, t, J = 5,0Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,35 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,65 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,73 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,78 (1H, m), 8,88 (1H, s).
  • Beispiel 92
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-chlorethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (227 mg, 0,4426 mmol, 66,45 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus N-(4-(6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (300 mg, 0,6661 mmol) in der gleichen Weise wie in Beispiel 90 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,07 (2H, t, J = 5,0Hz), 4,59 (2H, t, J = 5,0Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,06 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,32 (1H, ddd, J = 2,8Hz, 8,8Hz, 11,6Hz), 7,41 (1H, dd, J = 2,8Hz, 11,6Hz), 7,67 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,12 (1H, m), 8,27 (1H, dt, J = 4,0Hz, 9,2Hz), 8,76 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,77 (1H, s), 8,97–9,09 (1H, m).
  • Beispiel 93
  • N-(4-(6-Cyano-7-(4-chloreutoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • N-(4-(6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff (200 mg), Kaliumcarbonat (65 mg) und 1-Brom-4-chlorbutan (81 μl) wurden in Dimethylformamid (3 ml) suspendiert, und die Suspension wurde für 1 Stunde und 50 Minuten erwärmt und gerührt. Die Reaktionslösung wurde in gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der organischen Schicht über Magnesiumsulfat wurde sie durch NH-Kieselerde (Fuji Silysia Chemical) geleitet und in Ethylacetat gewaschen, und das Filtrat wurde auf konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Ether gewaschen und unter Erhalt von 110 mg der Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,96–2,00 (4H, m), 3,72 (3H, s), 3,77–3,80 (2H, m), 4,33–4,37 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,62 (1H, s), 8,65 (1H, brs), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s), 8,90 (1H, brs).
  • Beispiel 94
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-chlorpropoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (310 mg) wurde aus N-(4-(6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff (500 mg) und 1-Chlor-3-iodpropan (188 μl) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 93 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,28–2,35 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,86–3,90 (2H, m), 4,41–4,45 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,65 (1H, s), 8,66 (1H, brs), 8,74 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,79 (1H, s), 8,91 (1H, brs).
  • Beispiel 95
  • N-(4-(7-Benzyloxy)-6-cyano-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-(methylsulfonyl)phenyl)harnstoff
  • Nach Auflösen von 4-(4-Aminophenoxy)-7-(benzyloxy)-6-cyanochinolin (919 mg, 2,5 mmol) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde Phenyl-N-(3-(methylsulfonyl)phenyl)carbamat (801 mg, 2,75 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden auf 85°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann mit 1N wäßrigem Natriumhydroxid (10 ml), Wasser (20 ml × 2) und gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Filtrat unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (30 ml) suspendiert, worauf Hexan (30 ml) hinzugegeben wurde, eine Ultraschallbehandlung durchgeführt wurde und die ausgefällten Kristalle abfiltriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung (1,43 g, 2,5 mmol, quantitativ) als hellbraune Kristalle getrocknet wurden.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,18 (3H, s), 5,44 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,44 (2H, t, J = 7,2Hz), 7,45–7,69 (8H, m), 8,16 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s), 9,12 (1H, s), 9,31 (1H, s).
  • Beispiel 96
  • N-(4-(7-Benzyloxy)-6-cyano-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-phenylharnstoff
  • Die Titelverbindung (1,126 g, 2,3 mmol, 92,5 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(4-Aminophenoxy)-7-(benzyloxy)-6-cyanochinolin (919 mg, 2,5 mmol) und Phenylisocyanat (0,298 ml, 2,75 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 10 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 5,45 (2H, s), 6,53 (1H, dd, J = 1,6, 5,2Hz), 6,96 (1H, dd, J = 6,0, 7,2Hz), 7,23 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,27 (2H, dd, J = 7,2, 7,6Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,42–7,47 (4H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,60 (2H, dd, J = 1,2, 8,8Hz), 7,70 (1H, s), 8,71 (1H, dd, J = 1,6, 5,2Hz), 8,78 (1H, d, J = 1,2Hz), 8,88 (1H, brs), 9,02 (1H, brs).
  • Beispiel 97
  • N-(4-((6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-(3-(methylsulfonyl)phenyl)harnstoff
  • Nach Auflösen von N-(4-(7-Benzyloxy)-6-cyano-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-(methylsulfonyl)phenyl)harnstoff (1,43 g, 2,5 mmol) in Trifluoressigsäure (10 ml) und Thioanisol (1,17 ml, 10 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde die Lösung bei 65°C für 19 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert, und nach Zugabe von 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat (30 ml) und Ethylacetat (50 ml) zum erhaltenen Rückstand unter Rühren wurden die ausgefällten Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Die organische Schicht des Filtrats wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck unter Erhalt eines gelben kristallinen Rückstands auf konzentriert. Dieser wurde mit den vorhergehenden Kristallen vereinigt, in Ethylacetat (40 ml) suspendiert und mit Ultraschall behandelt, und dann wurden die Kristalle abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und bei 60°C unter Erhalt der Titelverbindung (862 mg, 1,8 mmol, 72,7 %) als gelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,18 (3H, s), 6,43 (1h, d, J = 5,2Hz), 7,22–7,25 (3H, m), 7,43 (1H, s), 7,48–7,68 (5H, m), 8,16 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,67 (1H, s), 9,36 (1H, s), 9,55 (1H, s).
  • Beispiel 98
  • Natrium-(4-(4-((anilinocarbonyl)amino)phenoxy)-6-cyano-7-chinolinolat
  • Die Titelverbindung (811 mg, 1,94 mmol, 83,8 %) wurde als gelbe Kristalle aus N-(4-(7-(Benzyloxy)-6-cyano-4-chinolyl)oxyphenyl-N'-phenylharnstoff (1,126 g, 2,31 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 87 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 6,26 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,96 (1H, m), 7,18–7,29 (5H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,0Hz), 8,50–8,51 (2H, m), 8,74 (1H, s), 8,86 (1H, s).
  • Beispiel 99
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-phenylharnstoff
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin und Phenylisocyanat in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,38 (3H, s), 3,78–3,81 (2H, m), 4,42–4,45 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,00 (1H, t, J = 7,2Hz), 7,15–7,19 (1H, m), 7,31 (2H, t, J = 7,2Hz), 7,42 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 12Hz), 7,48 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,66 (1H, s), 8,28 (1H, t, J = 8,8Hz), 8,72 (1H, brs), 8,76 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s), 9,15 (1H, brs).
  • Beispiel 100
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin und 4-Fluorphenylisocyanat in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,38 (3H, s), 3,78–3,81 (2H, m), 4,42–4,45 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,12–7,18 (3H, m), 7,42 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 12Hz), 7,46–7,51 (2H, m), 7,65 (1H, s), 8,25 (1H, t, J = 9,2Hz), 8,71 (1H, brs), 8,76 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s), 9,18 (1H, brs).
  • Beispiel 101
  • N-(1H-Benzo[d]imidazol-6-yl)-N'-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)harnstoff (Beispiel 101-A)
  • N-(1H-Benzo[d]imidazol-5-yl)-N'-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)harnstoff (Beispiel 101-B)
  • Eine Mischung aus den Titelverbindungen (Beispiel 101-A) und (Beispiel 101-B) (77,5 mg, 0,157 mmol, 71,4 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (100 mg, 0,220 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten. Die Mischung aus (Beispiel 101-A) und (Beispiel 101-B):
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,99–7,62 (6H, m), 7,82 (2/5H, s), 7,91 (3/5H, s), 8,08 (3/5H, s), 8,13 (2/5H, s), 8,59–8,79 (5H, m), 12,26 (3/5H, s), 12,29 (2/5H, s).
  • Beispiel 102
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (104,2 mg, 0,204 mmol, 93,0 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (100 mg, 0,220 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,81 (2H, s), 7,22 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,31 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,62 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,71–8,76 (3H, m), 10,41 (1H, s), 10,50 (1H, s).
  • Beispiel 103
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (101 mg, 0,197 mmol, 89,9 %) wurde als graue Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (100 mg, 0,220 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,37 (3H, s), 3,76–3,39 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,0, 8,8Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,48 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,62 (1H, s), 8,71–8,77 (3H, m), 8,81 (1H, s), 11,53 (1H, s).
  • Beispiel 104
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (111 mg, 0,217 mmol, 98,8 %) wurde als graue Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (100 mg, 0,220 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,37 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,0, 8,4Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,56–7,63 (4H, m), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,82 (1H, s), 11,46 (1H, s).
  • Beispiel 105
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-5-indolyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (69 mg, 0,135 mmol, 61,7 %) wurde als graue Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl) oxyphenyl)carbamat (100 mg, 0,220 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,45 (2H, s), 3,76–3,79 (2H, s), 4,40–4,43 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,72 (1H, d, J) 8,4Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,0, 8,4Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,37 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,62 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, s), 8,75 (1H, s), 10,23 (1H, s).
  • Beispiel 106
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-hydroxypropoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (64 mg, 0,135 mmol, 54,2 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus Natrium-6-cyano-4-(4-((4-fluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat (109 mg, 0,250 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,97 (2H, t, J = 6,0Hz), 3,63 (2H, m), 4,34 (2H, t, J = 6,0Hz), 4,63 (1H, t, J = 5,2Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,44–7,47 (2H, m), 7,57–7,60 (3H, m), 8,70–8,75 (3H, m), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 107
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(methylsulfanyl)propoxy)-4-chinolyloxy)phenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (37 mg, 0,074 mmol, 29,5 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Natrium-6-cyano-4-(4-((4-fluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat (109 mg, 0,250 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,08–2,12 (5H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,2Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,44–7,48 (2H, m), 7,57–7,60 (3H, m), 8,71–8,76 (3H, m), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 108
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(methylsulfonyl)propoxy)-4-chinolyloxy)phenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (70 mg, 0,131 mmol, 52,4 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Natrium-6-cyano-4-(4-((4-fluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat (109 mg, 0,250 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,27 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,21–3,37 (2H, m), 4,41 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,44–7,48 (2H, m), 7,57–7,61 (3H, m), 8,71–8,73 (2H, m), 8,77 (1H, s), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 109
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(2-oxotetrahydro-1H-1-pyrrolyl)propoxy)-4-chinolyloxy)phenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (11,2 mg, 0,021 mmol, 8,3 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus Natrium-6-cyano-4-(4-((4-fluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat (109 mg, 0,250 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,93 (2H, m), 2,03 (2H, t, J = 6,0Hz), 2,19 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,37–3,42 (4H, m), 4,27 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,44–7,48 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,70–8,73 (2H, m), 8,75 (1H, s), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 110
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl)propoxy)-4-chinolyloxy)phenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (416 mg, 0,692 mmol, 69,2 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus Natrium-6-cyano-4-(4-((4-fluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat (436 mg, 1,00 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,17 (2H, t, J = 5,6Hz), 3,84 (2H, t, J = 6,4Hz), 4,32 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,44–7,48 (2H, m), 7,52 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,78–7,84 (4H, m), 8,69–8,73 (3H, m), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 111
  • N-(3-(6-Cyano-4-(3-fluor-4-((4-fluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolyl)oxypropyl)methansulfonamid
  • Die Titelverbindung (73 mg, 0,129 mmol, 51,3 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Natrium-6-cyano-4-(3-fluor-4-((4-fluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-chinolinolat (114 mg, 0,25 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,02 (2H, t, J = 6,4Hz), 2,91 (3H, s), 3,20 (2H, q, J = 6,4Hz), 4,34 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,12–7,38 (4H, m), 7,40 (1H, dd, J = 2,8, 11,6Hz), 7,44–7,48 (2H, m), 7,61 (1H, s), 8,24 (1H, t, J = 9,2Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,74 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,09 (1H, s).
  • Beispiel 112
  • 4-(4-((4-Fluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Der in Beispiel 10 erhaltene N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (360 mg, 0,762 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (4,5 ml) gelöst, und dann wurde 5N wäßriges Natriumhydroxid (1,5 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde unter Rühren für 60 Minuten auf 80°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt, 2N Salzsäure (3,75 ml) wurde zur Neutralisation hinzugegeben, und dann wurde die Mischung mit Wasser (21 ml) verdünnt, und die ausgefällten rohen Kristalle wurden abfiltriert. Diese wurden in Ethanol (20 ml) suspendiert und mit Ultraschall behandelt, und nach Abfiltrieren der Kristalle wurden sie unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung (214 mg, 0,436 mmol, 57,3 %) als graue Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,34 (3H, s), 3,78–3,81 (2H, m), 4,38–4,41 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,46 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,80 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,75 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,83 (1H, s).
  • Beispiel 113
  • 7-(2-Methoxyethoxy)-4-(4-((1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl)aminophenoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (181 mg, 0,377 mmol, 42,6 %) wurde als graue Kristalle aus dem in Beispiel 12 erhaltenen N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(1,3-thiazol-2-yl)harnstoff (409 mg, 0,886 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 112 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,35 (3H, s), 3,78–3,81 (2H, m), 4,39–4,42 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (1H, brs), 7,26 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,37 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,55 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,80 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s), 9,10 (1H, s).
  • Beispiel 114
  • 4-4-((Anilinocarbonyl)amino)-3-fluorphenoxy-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (21 mg, 0,043 mmol, 19,1 %) wurde als braune Kristalle aus dem in Beispiel 99 erhaltenen N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-phenylharnstoff (106 mg, 0,224 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 112 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,35 (3H, s), 3,78–3,81 (2H, m), 4,39–4,42 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,29 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,4, 12,0Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,56 (1H, s), 7,82 (2H, brs), 8,25 (1H, m), 8,63 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s), 9,06 (1H, s).
  • Beispiel 115
  • 4-(4-((4-Fluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (201 mg, 0,450 mmol, 49,2 %) wurde als graue Kristalle aus dem in Beispiel 39 erhaltenen N-(4-(6-Cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (391 mg, 0,913 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 112 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,02 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,44–7,48 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,75 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,68–8,70 (2H, m), 8,85 (1H, s), 8,95 (1H, s).
  • Beispiel 116
  • 4-(4-((Cyclopropylamino)carbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (71 mg, 0,163 mmol, 45,4 %) wurde als hellbraune Kristalle aus dem in Beispiel 23 erhaltenen N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff (150 mg, 0,358 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 112 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,40–0,44 (2H, m), 0,62–0,66 (2H, m), 2,43–2,48 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,80–3,83 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,43–6,46 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,53–7,67 (3H, m), 7,81 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,79 (1H, s).
  • Beispiel 117
  • N-4-((6-Cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-(1,3-thiazol-2-yl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (390 mg, 0,934 mmol, 93,4 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-methoxychinolin (291 mg, 1,0 mmol) und 2-Phenoxycarbamoylamino-1,3-thiazol (264 mg, 1,2 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 36 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,05 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (1H, br), 7,27 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,37 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,59 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s), 9,12 (1H, s).
  • Beispiel 118
  • 7-Methoxy-4-(4-((1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl)aminophenoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (195 mg, 0,448 mmol, 52,8 %) wurde als graue Kristalle aus dem in Beispiel 117 erhaltenen N-4-((6-Cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxy)phenyl-N'-(1,3-thiazol-2-yl)harnstoff (354 mg, 0,848 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 112 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,02 (3H, s), 6,47 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,10 (1H, br), 7,25 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,36 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,50 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,73 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,67 (1H, s), 9,45 (1H, s).
  • Beispiel 119
  • 4-(4-((2,4-Difluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (36 mg, 0,448 mmol, 29,4 %) wurde als hell-rosa-farbene Kristalle aus dem in Beispiel 61 erhalten N-(4-(6-Cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (118 mg, 0,254 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 112 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,02 (3H, s), 6,56 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,06 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 2,8, 11,6Hz), 7,51 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,11 (1H, m), 8,25 (1H, t, J = 9,2Hz), 8,65 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,99 (1H, s), 9,06 (1H, s).
  • Beispiel 120
  • N-4-((6-Cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxy)phenyl-N'-cyclopropylharnstoff
  • Die Titelverbindung (293 mg, 0,783 mmol, 59,8 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-methoxychinolin (381 mg, 1,308 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 36 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,40–0,44 (2H, m), 0,62–0,67 (2H, m), 2,53–2,58 (2H, m), 4,07 (3H, m), 6,44 (1H, d, J = 2,0Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,60 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,77 (1H, s).
  • Beispiel 121
  • 4-(4-((Cyclopropylamino)carbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (79 mg, 0,201 mmol, 26,9 %) wurde als graue Kristalle aus dem in Beispiel 120 erhaltenen N-4-((6-Cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxy)phenyl-N'-cyclopropylharnstoff (279 mg, 0,745 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 112 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,40–0,43 (2H, m), 0,62–0,64 (2H, m), 2,43–2,45 (1H, m), 4,02 (3H, s), 6,42–6,44 (2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,49 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,67 (1H, s).
  • Beispiel 127
  • N-(4-(6-Cyano-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Nach Auflösen von 6-Cyano-4-(4-(4-fluoranilinocarbonyl)amino-3-fluorphenoxy)chinolin-7-ol-natriumsalz (222 mg), Kaliumcarbonat (162 mg) und 3-Chlormethyl-1-methylpiperidinhydrochlorid (86 mg) in Dimethylformamid (1,7 ml) und Rühren der Mischung über Nacht bei 70-80°C wurde Wasser hinzugegeben, und die Extraktion wurde mit einem gemischten Lösungsmittel aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat vor dem Aufkonzentrieren unter reduziertem Druck und Reinigung des Rückstands mit NH-Silica (Fuji Silysia Chemical) durchgeführt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Ether gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (10 mg) getrocknet.
    MS-Spektrum: 544 (M + 1).
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6): 1,30–2,70 (12H, m), 4,17 (2H, d, J = 6,7Hz), 6,61 (1H, d, J = 5,0Hz), 7,06–7,18 (3H, m), 7,36–7,50 (3H, m), 7,60 (1H, s), 8,20–8,28 (1H, m), 8,63 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 5,0Hz), 8,75 (1H, s), 9,10 (1H, s).
  • Beispiel 129 (Referenz)
  • N-6-((6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy)-3-pyridyl-N'-phenylharnstoff
  • 6-((6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy)-3-pyridylamin (59,5 mg, 200 mmol) und Phenylisocyanat (26,2 mg, 220 mmol) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Nach Verdünnen der Reaktionslösung mit Ethylacetat wurde sie mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Ethylacetat suspendiert, die Suspension wurde mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung (68 mg, 163 mmol, 82 %) als farblose Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6): 3,90 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,55 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,96–7,02 (1H, m), 7,26–7,32 (3H, m), 7,40 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,4Hz), 8,14 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,55 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,89 (1H, s), 8,99 (1H, s).
  • Die Zwischenstufen wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 129-1
  • 6,7-Dimethoxy-4-((5-nitro-2-pyridyl)oxy)chinolin
  • 6,7-Dimethoxy-1,4-dihydro-4-chinolinon (4,10 g, 20,0 mmol), 2-Brom-5-nitropyridin (4,46 g, 22,0 mmol) und Kaliumcarbonat (5,53 g, 40,0 mmol) wurden für 3 Stunden in N,N-Dimethylformamid (20 ml) auf 70°C erwärmt und gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, der unlösliche Anteil wurde abfiltriert, und nach Waschen mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Trocknungsmittel abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat) unterworfen, und die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde auf konzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, worauf die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung (2,23 g, 6,81 mmol, 34 %) als gelbe Kristalle luftgetrocknet wurden.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 3,95 (3H, s), 4,06 (3H, s), 7,07 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,16 (1H, s), 7,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,49 (1H, s), 8,60 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 8,74 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,08 (1H, d, J = 2,8Hz).
  • Herstellungsbeispiel 129-2
  • 6-((6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy)-3-pyridinamin
  • 6,7-Dimethoxy-4-((5-nitro-2-pyridyl)oxy)chinolin (654 mg, 2,00 mmol), Eisenpulver (559 mg, 10,0 mmol) und Ammoniumchlorid (1,07 g, 20,0 mmol) wurden in Ethanol (20 ml)-Wasser (5 ml) für 20 Minuten auf 80°C erwärmt und gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Celite filtriert und in Ethylacetat gewaschen. Nach Waschen der organischen Schicht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Trocknungsmittel abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Ethylacetat suspendiert, die Suspension wurde mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung (380 mg, 1,28 mmol, 64 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 3,73 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,04 (3H, s), 6,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,41 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,54 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 131 (Referenz)
  • N-6-((6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy)-3-pyridyl-N'-(1,3-thiazol-2-yl)harnstoff
  • Das in Beispiel 129 erhaltene 6-((6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy)-3-pyridinamin (89,1 mg, 300 mmol) und Phenyl-N-(2-thiazolyl)carbamat (79,3 mg, 360 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (1 ml) bei 85°C für 1 Stunde gerührt. Nach Verdünnen der Reaktionslösung mit Ethylacetat wurde sie mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Ethylacetat suspendiert, die Suspension wurde mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung (88 mg, 208 mmol, 69 %) als farblose Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6): 3,89 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,81 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,12 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,36–7,40 (2H, m), 7,42 (1H, s), 8,18 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,30 (1H, s).
  • Beispiel 132
  • 4-(5-((Anilinocarbonyl)amino)-2-pyridyloxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (59 mg, 137 mmol, 78 %) wurde als farblose Kristalle aus 4-((5-Amino-2-pyridyl)oxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid (55,0 mg, 177 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 129 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6): 4,04 (3H, s), 6,86 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,96–7,02 (1H, m), 7,26–7,34 (3H, m), 7,47 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,54 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,15 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,55 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,90 (1H, s), 9,01 (1H, s).
  • Die Zwischenstufen wurden in der folgenden weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 132-1
  • 7-Methoxy-4-((5-nitro-2-pyridyl)oxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (93,0 mg, 273 mmol, 5 %) wurde als gelbe Kristalle aus 7-Methoxy-4-oxo-1,4-hydroxy-6-chinolincarboxamid (1,09 g, 5,00 mmol), das durch Hydrolyse aus dem in WO 98/13350 beschriebenen 7-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolincarboxamid abgeleitet wurde, durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 129 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 4,15 (3H, s), 5,92 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,63 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,62 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 8,94 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,96 (1H, s), 9,02 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 132-2
  • 4-((5-Amino-2-pyridyl)oxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • 7-Methoxy-4-((5-nitro-2-pyridyl)oxy)-6-chinolincarboxamid (93,0 mg, 273 mmol), Eisenpulver (76,0 mg, 1,36 mmol) und Ammoniumchlorid (146 mg, 2,73 mmol) wurden in Ethanol (40 ml)-Wasser (1 ml) für 20 Minuten auf 80°C erwärmt und gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Celite filtriert und in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Waschen der organischen Schicht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Trocknungsmittel abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 20:1) unterworfen, und die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, worauf die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung (61,0 mg, 197 mmol, 72 %) als gelbe Kristalle luftgetrocknet wurden.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6): 4,03 (3H, s), 6,60 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,6, 8,4Hz), 7,50 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 2,6Hz), 7,73 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,4Hz).
  • Beispiel 133
  • N-(4-(6-Cyano-7-((3-methylsulfonyl)propoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (67 mg) wurde aus 6-Cyano-4-{4-[4-fluoranilinocarbonyl]amino-3-fluorphenoxy}chinolin-7-ol-Natriumsalz (100 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,24–2,32 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,30–3,35 (2H, m), 4,42 (2H, t, J = 6Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,11–7,15 (3H, m), 7,40 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 8,0Hz), 7,44–7,48 (2H, m), 7,63 (1H, s), 8,21–8,26 (1H, m), 8,64 (1H, br), 8,75 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,77 (1H, s), 9,10 (1H, br).
  • Beispiel 134
  • N-(4-(6-Cyano-7-((3-methylthio)propoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (30 mg) wurde aus 6-Cyano-4-{4-[4-fluoranilinocarbonyl]amino-3-fluorphenoxy}chinolin-7-ol-Natriumsalz (100 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,09 (3H, s), 2,06–2,14 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,2Hz), 4,37 (2H, t, J = 6Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,10–7,15 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 7,6Hz), 7,44–7,48 (2H, m), 7,60 (1H, s), 8,21–8,26 (1H, m), 8,65 (1H, br), 8,74 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,75 (1H, s), 9,12 (1H, brd, J = 3,2Hz).
  • Beispiel 135
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(ethoxycarbonyl)propoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (850 mg) wurde aus 6-Cyano-4-{4-[4-fluoranilinocarbonyl]amino-3-fluorphenoxy}chinolin-7-ol-Natriumsalz (1,0 g) in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,17 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,05–2,13 (2H, m), 2,53 (2H, t, J = 7,2Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,31 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,10–7,15 (3H, m), 7,40 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 7,6Hz), 7,44–7,48 (2H, m), 7,60 (1H, s), 8,22–8,27 (1H, m), 8,64 (1H, br), 8,74 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, s), 9,10 (1H, br).
  • Beispiel 136
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(carboxypropoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • N-(5-(6-Cyano-7-(3-(ethoxycarbonyl)propoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (800 mg) wurde in Methanol (45 ml) gelöst, 2N wäßriges NaOH (15 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 40 Minuten auf 80°C erwärmt und gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und mit 1N HCl neutralisiert, und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter Erhalt von 230 mg der Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,01–2,08 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,6Hz), 4,30 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,10–7,15 (3H, m), 7,39 (1H, J = 2,8Hz, J = 8,0Hz), 7,44–7,48 (2H, m), 7,59 (1H, s), 8,21–8,26 (1H, m), 8,66 (1H, br), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, s), 9,13 (1H, br).
  • Beispiel 137
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-((cyclopropylamino)carbonyl)propoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-carboxypropoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (100 mg) wurde in Dimethylformamid (3 ml) gelöst, und dann wurden 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (44 mg) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol (35 mg) unter Rühren auf Eis hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Cyclopropylamin (16 μl) wurde dann hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung in 1N wäßriges Natriumhydroxid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, und die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde auf konzentriert, und der erhaltene Feststoff wurde mit Ether und einer kleinen Menge Ethylacetat unter Erhalt von 38 mg der Titelverbindung gewaschen.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,34–0,38 (2H, m), 0,54–0,59 (2H, m), 1,99–2,06 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,2Hz), 2,56–2,63 (1H, m), 4,27 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,10–7,15 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 8,0Hz), 7,44–7,49 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,95 (1H, brd, J = 3,6Hz), 8,21–8,25 (1H, m), 8,67 (1H, br), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, s), 9,15 (1H, br).
  • Beispiel 138
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-((piperidino)carbonyl)propoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (33 mg) wurde aus N-(4-(6-Cyano-7-(3-carboxypropoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (100 mg) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 137 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,38–1,60 (6H, m), 2,01–2,09 (2H, m), 2,53 (2H, t, J = 7,2Hz), 3,39–3,46 (4H, m), 4,31 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,10–7,15 (3H, m), 7,40 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,0Hz), 7,43–7,49 (2H, m), 7,61 (1H, s), 8,20–8,27 (1H, m), 8,70 (1H, br), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, s), 9,17 (1H, br).
  • Beispiel 139
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-((dimethylamino)sulfonyl)propoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (35 mg) wurde aus 6-Cyano-4-{4-[4-fluoranilinocarbonyl]amino-3-fluorphenoxy}chinolin-7-ol-Natriumsalz (100 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,19–2,27 (2H, m), 2,80 (6H, s), 3,26–3,31 (2H, m), 4,41 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,10–7,16 (3H, m), 7,40 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 7,6Hz), 7,44–7,49 (2H, m9, 7,61 (1H, s), 8,21–8,27 (1H, m), 8,68 (1H, br), 8,75 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s), 9,15 (1H, br).
  • Beispiel 140
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-((cyclopropylamino)sulfonyl)propoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (31 mg) wurde aus 6-Cyano-4-{4-[4-fluoranilinocarbonyl]amino-3-fluorphenoxy}chinolin-7-ol-Natriumsalz (100 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,51–0,63 (4H, m), 2,17–2,25 (2H, m), 3,15–3,22 (1H, m), 3,26–3,33 (2H, m), 4,42 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,10–7,16 (3H, m), 7,40 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 8,0Hz), 7,44–7,48 (2H, m), 7,56 (1H, brd, J = 2,8Hz), 7,61 (1H, s), 8,21–8,27 (1H, m), 8,63–8,66 (1H, m), 8,75 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s), 9,11–9,13 (1H, m).
  • Beispiel 141
  • N-(4-(7-Benzyloxy-6-cyano-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2-(thiazolyl)harnstoff
  • Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-benzyloxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (6,93 g) und 2-Aminothiazol (2,75 g) wurden in Dimethylformamid (70 ml) gelöst, und dann wurde Diisopropylethylamin (4,8 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden auf 90°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen wurde Wasser hinzugegeben, und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethylacetat unter Erhalt von 5,53 g der Titelverbindung als hellbraune Kristalle gewaschen (79 % Ausbeute).
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 5,46 (2H, s), 6,63 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,13–7,19 (2H, m), 7,33–7,48 (5H, m), 7,54 (2H, d, J = 6,8Hz), 7,72 (1H, s), 8,21–8,27 (1H, m), 8,73–8,78 (2H, m).
  • Die Zwischenstufen wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 141-1
  • Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-benzyloxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat
  • Das in Herstellungsbeispiel 8 synthetisierte 7-Benzyloxy-6-cyano-4-(3-fluor-4-aminophenoxy)chinolin (9,45 g) wurde in Dimethylformamid (70 ml) und Pyridin (5,9 ml) gelöst, und die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt. Nach Zugabe von Phenylchlorcarbonat (3,4 ml) wurde die Mischung für 2 Stunden gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und in Tetrahydrofuran und Toluol unter Erhalt von 6,93 g der Titelverbindung als hellbraune Kristalle verrieben (56 % Ausbeute).
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 5,36 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,3), 6,98–7,05 (2H, m), 7,17–7,47 (9H, m), 7,51–7,58 (3H, m), 8,67–8,71 (2H, m).
  • Beispiel 142
  • N-[4-(6-Cyano-7-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl]-N'-(2-thiazolyl)harnstoff
  • N-(4-(6-Cyano-7-hydroxychinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2-thiazolyl)harnstoff (150 mg) wurde in Dimethylformamid (3 ml) gelöst, und dann wurden Kaliumcarbonat (150 mg) und 1-Chlor-3-(morpholin-4-yl)propan (70 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden auf 60°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen wurde Wasser hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) unter Erhalt der Titelverbindung (20 mg) gereinigt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,94–2,04 (2H, m), 2,34–2,52 (6H, m), 3,54–3,61 (4H, m), 4,34 (2H, t, J = 6,2Hz), 6,61 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,12–7,20 (2H, m), 7,37–7,47 (2H, m), 7,61 (1H, s), 8,21–8,27 (1H, m), 8,73–8,76 (2H, m).
  • Die Zwischenstufen wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 142-1
  • N-(4-(6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2-thiazolyl)harnstoff
  • Der in Beispiel 141 synthetisierte N-(4-(7-Benzyloxy-6-cyanochinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2-thiazolyl)harnstoff (5,53 g) wurde in TFA (55 ml) gelöst, und dann wurde Thioanisol (5,5 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 6 Stunden auf 70°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung und Auf konzentrieren unter reduziertem Druck wurden wäßriges Natriumbicarbonat und Methanol hinzugegeben, und die ausgefällten Kristalle wurde filtriert. Sie wurden mit Diethylether unter Erhalt von 3,63 g der Titelverbindung gewaschen (80 % Ausbeute).
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 6,50 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,12–7,19 (2H, m), 7,35–7,45 (3H, m), 8,19–8,27 (1H, m), 8,61–8,66 (2H, m).
  • Beispiel 143
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-(diethylamino)propoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl-N'-(2-thiazolyl)harnstoff
  • Der in Beispiel 142 synthetisierte N-(4-(6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2-thiazolyl)harnstoff (150 mg) wurde in Dimethylformamid (2,5 ml) gelöst, und dann wurden Kaliumcarbonat (150 mg) und 1-Chlor-3-(diethylamino)propan (80 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden auf 60°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen wurde Wasser hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) unter Erhalt der Titelverbindung (10 mg) gereinigt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,95 (6H, t, J = 7,0Hz), 1,85–1,96 (2H, m), 2,40–2,65 (6H, m), 4,32 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,12–7,20 (2H, m), 7,36–7,48 (2H, m), 7,59 (1H, s), 8,20–8,24 (1H, m), 8,73–8,77 (2H, m).
  • Beispiel 144
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-methylisoxazol-5-yl)harnstoff
  • Das in Herstellungsbeispiel 10 synthetisierte 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (100 mg) und Phenyl-N-(3-methylisoxazol-5-yl)carbamat (81 mg) wurden zu Toluol (5 ml) gegeben, dann wurde Diisopropylethylamin (0,88 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden auf 100°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen wurden die ausgefällten Kristalle filtriert und mit einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat:Toluol (1:1) unter Erhalt der Titelverbindung (102 mg) gewaschen.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,16 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,44 (2H, m), 5,95 (1H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,26 (2H, d, J = 2,9Hz), 7,58–7,64 (3H, m), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s), 9,04 (1H, brs).
  • Die Zwischenstufen wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 144-1
  • N-(3-Methylisoxazol-5-yl)carbamat
  • 5-Amino-3-methylisoxazol (1 g), erworben von Aldrich Co., wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) und Pyridin (1,5 ml) gelöst, und nach Abkühlen auf 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Phenylchlorcarbonat (1,4 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Wasser wurde hinzugegeben, die Extraktion wurden zweimal mit Ethylacetat durchgeführt, und dann wurden die organischen Schichten vereinigt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat und n-Hexan unter Erhalt der Titelverbindung umkristallisiert (450 mg, 20 % Ausbeute).
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,27 (3H, s), 6,03 (1H, s), 7,16–7,30 (3H, m), 7,37–7,44 (2H, m), 7,81 (1H, brs).
  • Beispiel 145
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(5-methylisoxazol-3-yl)harnstoff
  • Das in Herstellungsbeispiel 10 synthetisierte 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (100 mg) und Phenyl-N-(5-methylisoxazol-3-yl)carbamat (72 mg) wurden zu Toluol (5 ml) gegeben, und dann wurde Diisopropylethylamin (0,50 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen wurden die ausgefällten Kristalle filtriert und mit einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat/Toluol (1/1) unter Erhalt der Titelverbindung (120 mg) gewaschen.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,36 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,75–3,78 (2H, m), 4,37–4,43 (2H, m), 6,50–6,54 (2H, m), 7,26 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,56–7,63 (3H, m), 8,72 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,76 (1H, s), 8,99 (1H, brs), 9,51 (1H, brs).
  • Die Zwischenstufen wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 145-1
  • N-(5-Methylisoxazol-3-yl)carbamat
  • 3-Amino-5-methylisoxazol (1,00 g), erworben von Aldrich Co., wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) und Pyridin (1,5 ml) gelöst, und nach Abkühlen auf 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Phenylchlorcarbonat (1,4 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Wasser wurde hinzugegeben, die Extraktion wurde zweimal mit Ethylacetat durchgeführt, und dann wurden die organischen Schichten ver einigt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether und n-Hexan unter Erhalt der Titelverbindung (1,54 g) (68 % Ausbeute) verrieben.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 6,56 (1H, s), 7,15–7,30 (3H, m), 7,36–7,43 (2H, m), 8,18 (1H, brs).
  • Beispiel 146
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (64 mg) wurde aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (65 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 25 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,38–2,45 (2H, m), 2,81–2,90 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,75–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 5,2), 6,77 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,10–7,18 (2H, m), 7,30 (1H, brs), 7,36–7,42 (1H, m), 7,63 (1H, s), 8,23–8,29 (1H, m), 8,60 (1H, brs), 8,73–8,76 (2H, m), 8,92–8,94 (1H, m), 9,97 (1H, brs).
  • Beispiel 147
  • 4-(4-(Anilinocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Der in Beispiel 37 synthetisierte N-(4-(6-Cyano-7-methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-phenylharnstoff (100 mg) wurde in Dimethylsulfoxid (3 ml) bei 80°C gelöst, und dann wurde 5N wäßriges Natriumhydroxid hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden erwärmt und gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1N Salzsäure neutralisiert, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethanol unter Erhalt der Titelverbindung (60 mg) gewaschen.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,03 (3H, s), 6,56 (1H, d, J = 6,0Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,22–7,30 (4H, m), 7,45 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,52 (1H, s), 7,59–7,62 (2H, m), 7,76 (1H, brs), 7,87 (1H, brs), 8,69–8,73 (2H, m), 8,76 (1H, brs), 8,90 (1H, brs).
  • Beispiel 148
  • 4-(4-(Anilinocarbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (54 mg) wurde aus dem in Beispiel 65 synthetisierten N-(4-(6-Cyano-7-(methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-phenylharnstoff (95 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 147 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,35 (3H, s), 3,75–3,81 (2H, m), 4,37–4,41 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 5,2), 6,96 (1H, t, J = 7,6), 7,21–7,30 (4H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,55 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,81 (1H, brs), 7,82 (1H, brs), 8,65 (1H, d, J = 5,2), 8,77–8,79 (2H, m), 8,91 (1H, brs).
  • Beispiel 149
  • 4-(4-((2,4-Difluorphenyl)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (35 mg) wurde aus dem in Beispiel 66 synthetisierten N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (100 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 147 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,34 (3H, s), 3,78–3,81 (2H, m), 4,39–4,42 (2H, m), 6,56 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,03–7,17 (2H, m), 7,28–7,43 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,81 (2H, brs), 8,08–8,16 (1H, m), 8,28–8,29 (1H, m), 8,67 (1H, d, J = 5,2), 8,76 (1H, s), 9,00–9,09 (2H, m).
  • Beispiel 150
  • 4-(4-((4-Fluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (25 mg) wurde aus dem in Beispiel 100 synthetisierten N-(4-(6-Cyano-7-(2-ethoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (58 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 147 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,34 (3H, s), 3,78–3,81 (2H, m), 4,39–4,42 (2H, m), 6,56 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,10–7,17 (3H, m), 7,36–7,50 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,82 (2H, brs), 8,19–8,26 (1H, m), 8,64–8,69 (2H, m), 8,76 (1H, s), 9,13–9,15 (1H, m).
  • Beispiel 151
  • 7-(2-Methoxyethoxy)-4-(4-((1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (18 mg) wurde aus dem in Beispiel 25 synthetisierten N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(1,3-thiazol-2-yl)harnstoff (100 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 147 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,34 (3H, s), 3,78–3,81 (2H, m), 4,39–4,42 (2H, m), 6,57 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,12–7,19 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,41–7,46 (1H, m), 7,57 (1H, s), 7,82 (1H, brs), 8,21–8,25 (1H, m), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s), 9,06 (1H, brs).
  • Beispiel 152
  • 4-(4-((4-Fluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (25 mg) wurde aus 6-Carbamoyl-4-(4-amino-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin (50 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,02 (3H, s), 6,55 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,09–7,18 (3H, m), 7,35–7,41 (1H, m), 7,43–7,49 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,74 (1H, brs), 7,85 (1H, brs), 8,18–8,26 (1H, m), 8,61–8,68 (3H, m), 9,09–9,12 (1H, m).
  • Die Ausgangsverbindungen wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 152-1
  • 7-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-carbonsäure
  • Glycerin (20 ml) und Kaliumhydroxid (KOH, 3,0 g) wurden zum 7-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-carbonitril (2 g) aus Herstellungsbeispiel 24 gegeben, und nach Erwärmen und Rühren bei 160°C für 3 Stunden wurde Wasser (40 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlen wurde 2N Salzsäure bis zumk saueren Bereich hinzugegeben, und der ausgefällte unlösliche Teil wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung (1,6 g) getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,87 (3H, s), 6,14 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,04 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 6,0), 8,40 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 152-2
  • 7-Methoxy-4-chlorchinolin-6-carbonylchlorid
  • Thionylchlorid (10 ml) und eine kleine Menge Dimethylformamid (DMF) wurden zu 7-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-carbonsäure (2,0 g) gegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden refluxiert. Nach Auf konzentrieren unter reduziertem Druck wurde eine azeotrope Destillation zweimal mit Toluol unter Erhalt der Titelverbindung (2,7 g) durchgeführt.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 4,20 (3H, s), 7,80–7,90 (1H, m), 8,41 (1H, s), 8,90–9,00 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 152-3
  • 7-Methoxy-4-chlorchinolin-6-carboxamid
  • 7-Methoxy-4-chlorchinolin-6-carbonylchlorid (2,7 g) wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Nach Zugabe von 30%igem Ammoniakwasser (5 ml) wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Wasser wurde hinzugegeben, die Extraktion wurde 3-mal mit Ethylacetat durchgeführt, und dann wurden die organischen Schichten vereinigt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung (1,35 g) getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,03 (3H, s), 7,56–7,66 (2H, m), 7,79 (1H, brs), 7,88 (1H, brs), 8,46–8,49 (1H, m), 8,78–8,82 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 152-4
  • 6-Carbamoyl-4-(3-fluor-4-nitrophenoxy)-7-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (1,1 g) wurde aus 7-Methoxy-4-chlorchinolin-6-carboxamid (1,23 g) in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,03 (3H, s), 6,96 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,25–7,30 (1H, m), 7,57 (1H, s), 7,61–7,66 (1H, m), 7,74 (1H, brs), 7,84 (1H, brs), 8,25–8,32 (1H, m), 8,49 (1H, s), 8,80 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 152-5
  • 6-Carbamoyl-4-(4-amino-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (540 mg) wurde aus 6-Carbamoyl-4-(3-fluor-4-nitrophenoxy)-7-methoxychinolin (1,08 g) in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 10 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,01 (3H, s), 5,19–5,23 (2H, m), 6,44 (1H, d, J = 5,2), 6,83–6,89 (2H, m), 7,05–7,10 (1H, m), 7,47 (1H, s), 7,71 (1H, brs), 7,83 (1H, brs), 8,60–8,66 (2H, m).
  • Beispiel 217
  • 1-(4-[6-Cyano-7-(3-diethylaminopropoxy)-4-chinolyloxy]-2-fluorphenyl)-3-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Nach Auflösen von 480 mg 6-Cyano-4-{4-[4-fluoranilinocarbonyl]amino-3-fluorphenoxy}chinolin-7-ol-Natriumsalz in 5 ml Dimethylformamid wurden 350 mg Kaliumcarbonat und 204 mg 3-Chlorpropyldiethylamin hinzugegeben, und die Mischung wurde für 7 Stunden auf 65°C erwärmt und gerührt. Nach Stehenlassen zum Abkühlen wurde Wasser hinzugegeben, und die Extraktion wurde mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran durchgeführt, worauf das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) unter Erhalt von 135 mg der Titelverbindung gereinigt wurde.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,96 (6H, t, J = 7,0Hz), 1,93 (2H, Quintett, J = 7,0Hz), 2,45–2,53 (4H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,0Hz), 4,32 (2H, t, J = 7,0Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,10–7,19 (3H, m), 7,41 (1H, dd, J = 12,3Hz, J'=2,8Hz), 7,46–7,52 (2H, m), 7,60 (1H, s), 8,25 (1H, t, J = 9,0Hz), 8,68 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,76–8,78 (2H, m), 9,16 (1H, s).
  • Die Zwischenstufen wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 217-1
  • 1-(4-[7-Benzyloxy-6-cyano-4-chinolyloxy]-2-fluorphenyl)-3-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Nach Zugabe von 210 mg Toluol und 20 ml Acetonitril zu 6,95 g des in Herstellungsbeispiel 8 erhaltenen 7-Benzyloxy-6-cyano-4-(3-fluor-4-aminophenoxy)chinolins wurde die Mischung refluxiert. Als nächstes wurden 2,67 ml 4-Fluorphenylisocyanat hinzugegeben, und die Mischung wurde für eine weitere Stunde refluxiert. Nach Abkühlen wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt von 7,45 g der Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 5,49 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,05–7,57 (11h, m), 7,54 (1H, s), 8,24 (1H, t, 9,5Hz), 8,63 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,77 (1H, s), 9,10 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 217-2
  • 6-Cyano-4-(4-[4-fluoranilinocarbonyl]amino-3-fluorphenoxy)chinolin-7-ol-Natriumsalz
  • Eine Mischung aus 1,7 g 1-(4-[7-Benzyloxy-6-cyanochinolin-4-yloxy]-2-fluorphenyl)-3-(4-fluorphenyl)harnstoff, 17 ml Trifluoressigsäure und 1,7 ml Thioanisol wurde in ein Ölbad gegeben und für 20 Stunden auf 70°C erwärmt und gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung auf konzentriert, eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung und Methanol wurden hinzugegeben, die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt, und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert. Der erhaltene Feststoff wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt von 1,15 g der Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 6,62 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,18–7,68 (7H, m), 8,24 (1H, t, J = 8,5Hz), 8,70–8,86 (3H, m), 9,20 (1H, s).
  • Beispiel 218
  • 1-(4-[6-Cyano-7-(3-morpholin-4-propoxyl)-4-chinolyloxy]-2-fluorphenyl)-3-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (205 mg) wurde unter Verwendung von 450 mg 6-Cyano-4-(4-[4-fluoranilinocarbonyl]amino-3-fluorphenoxy)chinolin-7-ol-Natriumsalz, 5 ml Dimethylformamid, 382 mg Kaliumcarbonat und 194 mg 4-(3-Chlorpropyl)morpholin in der gleichen Weise wie in Beispiel 217 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,01 (2H, Quintett, J = 6,9Hz), 2,36–2,44 (4H, m), 2,48–2,54 (2H, verdeckt vom DMSO-Peak), 3,58 (4H, t, J = 4,0Hz), 4,35 (2H, t, J = 6,9Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,10–7,19 (3H, m), 7,41 (1H, dd, J = 2,9, 12,3Hz), 7,44–7,52 (2H, m), 7,63 (1H, s), 8,25 (1H, t, J = 8,9Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,74–8,78 (2H, m), 9,20 (1H, s).
  • Beispiel 219
  • 1-(4-(6-Cyano-7-(3-diethylaminopropoxy)-4-chinolyloxy]-2-fluorphenyl)-3-phenylharnstoff
  • Nach Auflösen von 179 mg 6-Cyano-4-(4-[4-anilinocarbonylamino]-3-phenoxy)chinolin-7-ol-Natriumsalz in 2 ml Dimethylformamid wurden 135 mg Kaliumcarbonat und 79 mg 3-Chlorpropyldiethylamin hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht auf 65-75°C erwärmt und gerührt. Nach Stehenlassen zum Abkühlen wurde Wasser hinzugegeben, eine Extraktion wurde mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran durchgeführt, und der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) unter Erhalt von 60 mg der Titelverbindung gereinigt wurde.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,94 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,92 (2H, Quintett, J = 7,2Hz, 2,43–2,55 (4H, verdeckt vom DMSO-Peak), 2,60 (2H, t, J = 7,2Hz), 4,42 (2H, t, J = 7,2Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,0Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,2Hz), 7,12–7,18 (1H, m), 7,29 (2H, t, J = 7,2Hz), 7,40 (1H, dd, J = 11,9Hz, J'=2,8Hz), 7,46 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,59 (1H, s), 8,26 (1H, t, J = 9,0Hz), 8,67 (1H, s), 8,72–8,78 (2H, m), 9,16 (1H, s).
  • Die Zwischenstufen wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 219-1
  • 1-(4-[7-Benzyloxy-6-cyano-4-chinolyloxy]-2-fluorphenyl)-3-phenylharnstoff
  • Nach Zugabe von 1,90 g des in Herstellungsbeispiel 8 erhaltenen 7-Benzyloxy-6-cyano-4-(3-fluor-4-aminophenoxy)chinolins zu 60 ml Toluol und 30 ml Acetonitril wurde die Mischung refluxiert. Als nächstes wurden 0,76 ml Phenylisocyanat hinzugegeben, und die Mischung wurde für eine weitere Stunde refluxiert. Nach Abkühlen wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt von 1,65 g der Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 5,45 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,95–7,57 (12H, m), 7,71 (1H, s), 8,27 (1H, t, 9,2Hz), 8,66 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,78 (1H, s), 9,09 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 219-2
  • 6-Cyano-4-(4-[4-anilinocarbonylamino]-3-fluorphenoxy)chinolin-7-ol-Natriumsalz
  • Eine Mischung aus 1,64 g 1-(4-[7-Benzyloxy-6-cyano-4-chinolyloxy]-2-fluorphenyl)-3-phenylharnstoff, 16 ml Trifluoressigsäure und 1,6 ml Thioanisol wurde in ein Ölbad gegeben und bei 65-72°C für 14 Stunden refluxiert. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung aufkonzentriert, eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung und Methanol wurden hinzugegeben, die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt, und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert. Der erhaltene Feststoff wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt von 1,35 g der Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 6,41 (1H, d, J = 5,1Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,1Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,1Hz), 7,20–7,40 (4H, m), 7,45 (2H, d, J = 7,1Hz), 8,24 (1H, t, J = 8,0Hz), 8,55 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,66 (1H, s), 9,10 (1H, s).
  • Beispiel 220
  • 1-{4-[6-Cyano-7-(3-morpholino-4-propoxyl)-4-chinolyloxy]-2-fluorphenyl}-3-phenylharnstoff
  • Die Titelverbindung (301 mg) wurde unter Verwendung von 505 mg 6-Cyano-4-(4-[4-anilinocarbonylamino]-3-phenoxy)-chinolin-7-ol-Natriumsalz, 5 ml Dimethylformamid, 380 mg Kaliumcarbonat und 195 mg 4-(3-Chlorpropyl)morpholin in der gleichen Weise wie in Beispiel 217 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,99 (2H, Quintett, J = 6,8Hz), 2,33–2,52 (4H, m), 2,48–2,54 (2H, verdeckt vom DMSO-Peak), 3,58 (4H, t, J = 4,2Hz), 4,32 (2H, t, J = 6,8Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,3Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,2Hz), 7,12–7,48 (6H, m), 7,60 (1H, s), 8,26 (1H, t, J = 8,5Hz), 8,64 (1H, d, J = 1,5Hz), 8,72–8,78 (2H, m), 9,06 (1H, s).
  • Beispiel 221
  • N-[4-(6-Cyano-7-[3-(dimethylamino)propoxy]-4-chinolyloxy)phenyl]-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (20 mg) wurde aus 100 mg 6-Cyano-4-(4-[(4-fluoranilino)carbonyl]aminophenoxy)chinolin-7-ol-Natriumsalz durch das gleiche Verfahren. wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,97 (2H, Quintett, J = 7,1Hz), 2,18 (6H, s), 2,42 (2H, t, J = 7,1Hz), 4,32 (2H, t, J = 7,1Hz), 6,54 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,05–7,65 (9H, m), 8,63 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,76 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,88 (1H, s).
  • Beispiel 222 (Referenz)
  • N-(5-(6,7-Dimethoxychinolin-4-yloxy)pyridin-2-yl)-N'-phenylharnstoff
  • 5-(6,7-Dimethoxychinolin-4-yloxy)pyridin-2-ylamin (29,7 mg, 0,100 mmol) und Phenylisocyanat (13,1 mg, 0,110 mmol) wurden in Dimethylformamid (1 ml) bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 20:1) unterworfen, und die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, worauf die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung (30,4 mg, 0,073 mmol, 73 %) als farblose Kristalle luftgetrocknet wurden.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,95 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,00–7,06 (1H, m), 7,28–7,35 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,50–7,56 (3H, m), 7,76–7,82 (2H, m), 8,30–8,33 (1H, m), 8,49 (1H, d, J = 5,4Hz), 9,56 (1H, s), 10,04 (1H, s).
  • Die Zwischenstufen wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 222-1
  • 2-Chlor-6-iodpyridin-3-ol
  • Nach Auflösen von 2-Chlor-3-hydroxypyridin (5,00 g, 38,6 mmol) und Natriumiodid (5,79 g, 38,6 mmol) in Dimethylformamid (70 ml), wurde Chloramin T (10,9 g, 38,6 mmol) unter Eiskühlung hinzugegeben, und dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von 2N wäßriger Salzsäure (19,3 ml, 38,6 mmol) nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Hexan = 1:2) unterworfen, und die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde unter Erhalt der Titelverbindung (9,00 g, 35,2 mmol, 91 %) als farblose Kristalle aufkonzentriert.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 5,61 (1H, br s), 7,02 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 222-2
  • 4-(2-Chlor-6-iodpyridin-3-yloxy)-6,7-dimethoxychinolin
  • 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin (2,23 g, 10,0 mmol), 2-Chlor-6-iodpyridin-3-ol (2,55 g, 22,0 mmol) und Diisopropylethylamin (1,29 g, 10,0 mmol) wurden in Dimethylformamid (5 ml) für 3 Stunden auf 130°C erwärmt und gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat/Tetrahydrofuran und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Hexan = 3:1) unterworfen, und die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde auf konzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, worauf die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung (2,16 g, 4,88 mmol, 49 %) als farblose Kristalle luftgetrocknet wurden.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 4,05 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,39 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,45 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,2Hz), 8,55 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 222-3
  • 6-Chlor-5-(6,7-dimethoxychinolin-4-yloxy)pyridin-2-ylamin
  • Benzophenonimin (1,67 g, 9,21 mmol) und tert-Butoxynatrium (885 mg, 9,21 mmol) wurden in Toluol (40 ml) für 1 Stunde auf 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt und gerührt, und dann wurden 4-(2-Chlor-6-iodpyridin-3-yloxy)-6,7-dimethoxychinolin (3,72 g, 8,40 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (86,9 mg, 0,084 mmol) und rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (157 mg, 0,252 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 6 Stunden auf 90°C erwärmt und gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Celite filtriert, das Filtrat wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Hexan = 3:1) unterworfen, und die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde unter Erhalt eines gelben Öls (1,98 g) auf konzentriert. Das gelbe Öl (1,98 g) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, 1N wäßrige Salzsäure (5 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit 5N wäßrigem Natriumhydroxid (1 ml) neutralisiert und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, und die die Zielstubstanz enthaltende Fraktion wurde unter Erhalt der Titelverbindung (506 mg, 1,53 mmol, 18 %) als farblose Kristalle auf konzentriert.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 4,06 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,71 (2H, s), 6,34 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,43 (1H, s), 7,59 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 222-4
  • 5-(6,7-Dimethoxychinolin-4-yloxy)pyridin-2-ylamin
  • Nach Suspendieren von 6-Chlor-5-(6,7-dimethoxychinolin-4-yloxy)pyridin-2-ylamin (500 mg, 1,51 mmol) in einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol (20 ml), Tetrahydrofuran (10 ml) und Triethylamin (3 ml) wurde Palladium-Kohlenstoff (300 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 15 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Celite-Filtration abfiltriert, das Waschen wurde mit Ethanol durchgeführt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, und die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde auf konzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, worauf die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung (138 mg, 0,465 mmol, 31 %) als farblose Kristalle luftgetrocknet wurden.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 4,05 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,52 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,42 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,49 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 224 (Referenz)
  • N-(5-(6,7-Dimethoxychinolin-4-yloxy)pyridin-2-yl)-N'-(thiazol-2-yl)harnstoff
  • Das in Herstellungsbeispiel 222-4 erhaltene 5-(6,7-Dimethoxychinolin-4-yloxy)pyridin-2-ylamin (44,5 mg, 0,150 mmol) und Thiazol-2-ylcarbaminsäurephenylester (39,6 mg, 0,180 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1 ml) für 2 Stunden bei 85°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 30:1) unterworfen, und die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, worauf die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung (46,7 mg, 0,110 mmol, 74 %) als farblose Kristalle luftgetrocknet wurden.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,95 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 3,4Hz), 7,41 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 3,4Hz), 7,54 (1H, s), 7,80–7,86 (2H, m), 8,36–8,39 (1H, m), 8,49 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,92 (1H, br s), 11,55 (1H, br s).
  • Die Zwischenstufen wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 224-1
  • Thiazol-2-ylcarbaminsäurephenylester
  • Nach Auflösen von 2-Aminothiazol (5,01 g, 50,0 mmol) und Pyridin (7,91 g, 100 mmol) in Dimethylformamit (50 ml) wurde Phenylchlorformiat (8,22 g, 52,5 mmol) unter Eiskühlung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat/Tetrahydrofuran und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Ethylacetat und dann Hexan zum Erhalt des Rohprodukts wurden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (10,6 g, 48,1 mmol, 96 %) als farblose Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 6,97 (1H, d, J = 3,4Hz), 7,24–7,32 (3H, m), 7,40–7,46 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 3,4Hz), 13,19 (1H, s).
  • Beispiel 226 (Referenz)
  • N-(5-(6,7-Dimethoxychinolin-4-ylsulfanyl)thiophen-2-yl)-N'-phenylharnstoff
  • 5-(6,7-Dimethoxychinolin-4-ylsulfanyl)thiophen-2-ylamin (89,0 mg, 0,280 mmol) und Phenylisocyanat (36,6 mg, 0,307 mmol) wurden in Dimethylformamid (1 ml) bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 50:1) unterworfen, und die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde auf konzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, worauf die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung (60,0 mg, 0,137 mmol, 48 %) als farblose Kristalle luftgetrocknet wurden.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,95 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,70 (1H, d, J = 3,6Hz), 6,74 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,98–7,03 (1H, m), 7,26–7,36 (4H, m), 7,40 (1H, s), 7,43–7,50 (2H, m), 8,48 (1H, d, J = 4,8Hz), 9,02 (1H, br s), 10,27 (1H, br s).
  • Die Zwischenstufen wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 226-1
  • 6,7-Dimethoxy-1H-chinolin-4-thion
  • Nach Suspendieren des in WO97/17329 beschriebenen 6,7-Dimethoxy-1H-chinolin-4-ons (10,3 g, 50,0 mmol), Phosphorpentasulfid (26,7 g, 60,0 mmol) und Natriumbicarbonat (26,7 g, 318 mmol) in Diglyme (Diethylenglykoldimethylether) (100 ml) wurde die Suspension für 2 Stunden auf 80°C erwärmt und gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht und in Eiswasser (1000 ml) gegossen, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (8,19 g, 37,0 mmol, 74 %) als gelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 7,07 (1H, s), 7,19 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,74 (1H, d, J = 6,8Hz), 8,11 (1H, s), 12,76 (1H, br s).
  • Herstellungsbeispiel 226-2
  • 6,7-Dimethoxy-4-(5-nitrothiophen-2-ylsulfanyl)chinolin
  • 6,7-Dimethoxy-1H-chinolin-4-thion (2,21 g, 10,0 mmol), 2-Brom-5-nitrothiophen (2,29 g, 11,0 mmol) und Kaliumcarbonat (2,07 g, 15,0 mmol) wurden in Dimethylformamid (30 ml) bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit 1N wäßrigem Natriumhydroxid, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Hexan = 3:1) unterworfen, und die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde unter Erhalt der Titelverbindung (1,93 g, 5,54 mmol, 55 %) als gelbe Kristalle auf konzentriert.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 4,04 (3H, s), 4,06 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,22 (1H, d, J = 4,4Hz), 7,37 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 4,4Hz), 8,60 (1H, d, J = 4,8Hz).
  • Herstellungsbeispiel 226-3
  • 5-(6,7-Dimethoxychinolin-4-ylsulfanyl)thiophen-2-ylamin
  • Nach Suspendieren von 6,7-Dimethoxy-4-(5-nitrothiophen-2-ylsulfanyl)chinolin (1,39 g, 4,00 mmol), Eisen (1,12 g, 20,0 mmol) und Ammoniumchlorid (2,18 g, 40,0 mmol) in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol (32 ml) und Wasser (8 ml) wurde die Suspension für 5 Minuten auf 80°C erwärmt und gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Celite filtriert und in Ethylacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Hexan = 3:1) unterworfen, und die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde unter Erhalt der Titelverbindung (1,93 g, 5,54 mmol, 55 %) als gelblich-braune Kristalle aufkonzentriert.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 4,04 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 3,8Hz), 6,87 (1H, d, J = 5,0Hz), 7,04 (1H, d, J = 3,8Hz), 7,31 (1H, s), 7,40 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 5,0Hz).
  • Beispiel 244
  • 7-Methoxy-4-(5-(3-phenylureido)thiophen-2-ylsulfanyl)chinolin-6-carboxamid
  • 4-(5-Aminothiophen-2-ylsulfanyl)-7-methoxychinolin-6-carboxamid (49,0 mg, 0,150 mmol) und Phenylisocyanat (19,6 mg, 0,165 mmol) wurden in Dimethylformamid (1 ml) bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und dann wurden die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (25,0 mg, 0,056 mmol, 37 %) als hellgelbe Kristall luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,02 (3H, s), 6,72 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,77 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,98–7,03 (1H, m), 7,27–7,34 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 3,4Hz), 7,43–7,49 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,80 (1H, br s), 7,89 (1H, br s), 8,52 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,95 (1H, br s), 10,21 (1H, br s).
  • Die Zwischenstufen wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 244-1
  • 7-Methoxy-4-(5-nitrothiophen-2-ylsulfanyl)chinolin-6-carboxamid
  • 4-Chlor-7-methoxychinolin-6-carboxamid (1,18 g, 5,00 mmol) und Natriumsulfid (1,20 g, 5,50 mmol) wurden in Dimethylformamid (10 ml) für 3 Stunden auf 60°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde 2-Brom-5-nitrothiophen (1,25 g, 6,00 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für eine weitere Stunde auf 60°C erwärmt und gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht und dann in Eiswasser (50 ml) gegossen, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung (700 mg, 1,94 mmol, 39 %) als gelblichbraune Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,04 (3H, s), 7,17 (1H, d, J = 4,6Hz), 7,59 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,82 (1H, br s), 7,90 (1H, br s), 8,23 (1H, d, J = 4,0Hz), 8,53 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 4,6Hz).
  • Herstellungsbeispiel 244-2
  • (4-(5-Aminothiophen-2-ylsulfanyl)-7-methoxychinolin-6-carboxamid)
  • Nach Suspendieren von 7-Methoxy-4-(5-nitrothiophen-2-ylsulfanyl)chinolin-6-carboxamid (320 mg, 0,885 mmol), Eisen (247 mg, 4,43 mmol) und Ammoniumchlorid (481 mg, 8,85 mmol) in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol (8 ml), Wasser (2 ml) und Dimethylformamid (1 ml) wurde die Suspension für 15 Minuten auf 80°C erwärmt und gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Celite filtriert und in einem gemischten Lösungsmittel aus Tetrahydrofuran und Methanol gewaschen. Nach Zugabe von Ethylacetat zur organischen Schicht wurde sie mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 20:1) unterworfen, und die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde unter Erhalt der Titelverbindung (164 mg, 0,495 mmol, 56 %) als gelblich-braune Kristalle aufkonzentriert.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,02 (3H, s), 6,00 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,34 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,08 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,51 (1H, s), 7,77 (1H, br s), 7,86 (1H, br s), 8,47 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 4,8Hz).
  • Beispiel 245
  • 4-(5-(3-(4-Fluorphenyl)ureido)thiophen-2-ylsulfanyl)-7-methoxychinolin-6-carboxamid
  • Die Titelverbindung (50,0 mg, 0,107 mmol, 71 %) wurde als farblose Kristalle aus 4-(5-Aminothiophen-2-ylsulfanyl)-7-methoxychinolin-6-carboxamid (49,0 mg, 0,150 mmol) und 4-Fluorphenylisocyanat (22,6 mg, 0,165 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 244 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,03 (3H, s), 6,72 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,76 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,10–7,18 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,45–7,51 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,80 (1H, br s), 7,89 (1H, br s), 8,52 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,99 (1H, br s), 10,24 (1H, br s).
  • Beispiel 246
  • 7-Methoxy-4-(5-(3-thiazol-2-ylureido)thiophen-2-ylsulfanyl)chinolin-6-carboxamid
  • 4-(5-Aminothiophen-2-ylsulfanyl)-7-methoxychinolin-6-carboxamid (66,0 mg, 0,200 mmol) und Thiazol-2-ylcarbaminsäurephenylester (66,0 mg, 0,300 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1 ml) bei 85°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 15:1) unterworfen, und die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, worauf die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung (35,0 mg, 0,077 mmol, 38 %) als farblose Kristalle luftgetrocknet wurden.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,03 (3H, s), 6,77 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,77–6,83 (1H, m9, 7,01–7,12 (1H, m), 7,34–7,39 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,80 (1H, br s), 7,89 (1H, br s), 8,52 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 4,8Hz).
  • Beispiel 249
  • N6-(2-Methoxyethyl)-4-(3-chlor-4-{[cyclopropylamino)carbonyl]amino}phenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • 4-(3-Chlor-4-([(cyclopropylamino)carbonyl]amino}phenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarbonsäure (200 mg), 2-Methoxyethylamin (38 mg), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (Bop-Reagens) (230 mg), Triethylamin (0,21 ml) und Dimethylformamid (5 ml) wurden zusammen bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zur Reaktionslösung zur Extraktion hinzugegeben, Kieselgel vom NH-Typ wurde zum Extrakt hinzugegeben, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und das Reaktionsprodukt am Kieselgel adsorbiert. Das Kieselgel wurde in eine mit Kieselgel vom NH-Typ gepackte trockene Säule gefüllt, und die Säulenreinigung wurde durchgeführt (Ethylacetat). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt von 120 mg der Zielsubstanz als Feststoff abdestilliert.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,38–0,45 (2H, m), 0,62–0,68 (2H, m), 2,48–2,60 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,45–3,55 (4H, m), 3,79 (2H, t, J = 4,4Hz), 4,40 (2H, t, J = 4,4Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,23 (1H, dd, J = 9,2Hz, 2,8Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,55 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,42–8,47 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, s).
  • Die Zwischenstufen wurden in der folgenden Weise erhalten.
  • Herstellungsbeispiel 249-1
  • Methyl-4-chlor-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxylat
  • 7-(2-Methoxyethoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolincarbonsäure (7,5 g), Thionylchlorid (60 ml) und Dimethylformamid (1 ml) wurden zusammen für 3 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, Toluol wurde zum Rückstand hinzugegeben, und die Destillation unter reduziertem Druck wurde zweimal wiederholt. Nach Zugabe von Methanol zum Rückstand wurden 10 ml Triethylamin hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und dann wurden Wasser und 5N wäßriges Natriumhydroxid auf pH 4 hinzugegeben, und die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt. Die erhaltene Ethylacetatschicht wurde durch einen mit Kieselgel vom NH-Typ beschichteten Glasfilter geleitet, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem abdestilliert. Ether wurde zum Rückstand hinzugegeben, und der Feststoff wurde unter Erhalt von 3,6 g der Zielsubstanz als hellbrauner Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) unter Verwendung von Kieselgel vom NH-Typ unter Erhalt von 1,3 g der Zielsubstanz als hellgelber Feststoff gereinigt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,33 (3H, s), 3,71–3,75 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,32–4,35 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,42 (1H, s), 8,83 (1H, d, J = 4,8Hz).
  • Herstellungsbeispiel 249-2
  • Methyl-4-(4-amino-3-chlorphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxylat
  • Methyl-4-chlor-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxylat (4,9 g), 4-Amino-3-chlorphenol (2,0 g), Natriumhydrid (550 mg) und Dimethylformamid (20 ml) wurden für 2 Stunden zusammen bei 100°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht, Wasser wurde hinzugegeben, und die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt. Kieselgel wurde zur Extraktlösung hinzugegeben, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das Kieselgel wurde in eine mit Kieselgel gepackte trockene Säule gefüllt, und die Reinigung wurde durch Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:1, gefolgt von Ethylacetat) unter Erhalt von 3,2 g der Zielsubstanz als violetter Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,34 (3H, s), 3,72 (2H, t, J = 4,4Hz), 3,83 (3H, s), 4,29 (2H, t, J = 4,4Hz), 5,44 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,8Hz, 2,4Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,49 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5,6Hz).
  • Herstellungsbeispiel 249-3
  • Methyl-4-{3-chlor-4-[(phenoxycarbonyl)amino]phenoxy}-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxylat
  • Methyl-4-(4-amino-3-chlorphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxylat (3,2 g), Pyridin (0,71 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurden unter Eiskühlung gerührt, und dann wurden 1,1 ml Phenylchlorformiat hinzugetropft. Nach 40 Minuten wurden 0,8 ml Pyridin und 1,1 ml Phenylchlorformiat hinzugegeben, und die Mischung wurde für weitere 10 Minuten gerührt. Wasser wurde hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, und die Extraktlösung wurde durch einen mit Kieselgel beschichteten Glasfilter geleitet. Das Kieselgel wurde mit Ethylacetat gewaschen, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, Hexan und Ethylacetat wurden zum Rückstand hinzugegeben, und der Feststoff wurde unter Erhalt von 3,2 g eines blaßroten Feststoffs abfiltriert.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,50 (3H, s), 3,80 (2H, t, J = 4,4Hz), 3,98 (3H, s), 4,37 (2H, t, J = 4,4Hz), 6,49 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,17–7,30 (6H, m), 7,40–7,52 (3H, m), 8,30–8,37 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,80 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 249-4
  • Methyl-4-(3-chlor-4-{[(cyclopropylamino)carbonyl]amino}phenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxylat
  • Methyl-4-{3-chlor-4-[(phenoxycarbonyl)amino]phenoxy}-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxylat (3,2 g), Cyclopropylamin (1,3 ml) und Dimethylformamid (20 ml) wurden zusammen bei 60°C für 10 min gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht, Wasser wurde hinzugegeben, und die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt. Kieselgel wurde zur Extraktlösung hinzugegeben, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das Kieselgel wurde in eine mit Kieselgel gepackte trockene Säule gefüllt, und die Reinigung wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat, gefolgt von Ethylacetat:Methanol = 50:1, 20:1) unter Erhalt von 2,26 g der Zielsubstanz als weißes Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,38–0,45 (2H, m), 0,61–0,69 (2H, m), 2,50–2,58 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,73 (2H, t, J = 4,4Hz), 3,84 (3H, s), 4,31 (2H, t, J = 4,4Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, s), 7,24 (1H, dd, J = 8,8Hz), 2,4Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,52 (1H, d), 7,96 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,55 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 249-5
  • 4-(3-Chlor-4-{[(cyclopropylamino)carbonyl]amino}phenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarbonsäure
  • Methyl-4-(3-Chlor-4-{[(cyclopropylamino)carbonyl]amino}phenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxylat (2,26 g), 2N wäßriges Natriumhydroxid (20 ml), Methanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurden zusammen bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von 5N wäßriger Salzsäure und Abdestillieren von 10 ml des organischen Lösungsmittels wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Wasser unter Erhalt von 2,0 g der Zielsubstanz als schwachrotes Pulver gewaschen.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,38–0,45 (2H, m), 0,60–0,68 (2H, m), 2,50–2,59 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,73 (2H, t, J = 4,4Hz), 4,30 (2H, t, J = 4,4Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,23 (1H, dd, J = 9,2Hz, 2,8Hz), 7,25 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,50 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,50 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 250
  • N6-(2-Fluorethyl)-4-(3-chlor-4-{[(cyclopropylamino)carbonyl]amino}phenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Zielsubstanz wurde unter Verwendung von 2-Fluorethylaminhydrochlorid in der gleichen Weise wie in Beispiel 249 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,38–0,45 (2H, m), 0,60–0,68 (2H, m), 2,48–2,58 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,61 (1H, td, J = 4,8Hz, 4,8Hz), 3,68 (1H, td, J = 4,8Hz, 4,8Hz), 3,78 (2H, t, J = 4,8Hz), 4,41 (2H, t, J = 4,8Hz), 4,50 (1H, t, J = 4,8Hz), 4,62 (1H, t, J = 4,8Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, s), 7,24 (1H, dd, J = 9,2Hz, 2,4Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,56 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,59 (1H, t, J = 4,8Hz), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,70 (1H, s).
  • Beispiel 251
  • N6-Methoxy-4-(3-chlor-4-{[(cyclopropylamino)carbonyl]amino}phenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Zielsubstanz wurde unter Verwendung von O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in der gleichen Weise wie in Beispiel 249 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,38–0,44 (2H, m), 0,62–0,98 (2H, m), 2,50–2,60 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 4,4Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,4Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J = 9,2Hz, 2,4Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,52 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,41 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 11,30 (1H, s).
  • Beispiel 252
  • 1-{5-[6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-4-ylsulfanyl]-thiophen-2-yl}-3-(thiazol-2-yl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (45 mg) wurde als Feststoff aus 4-(5-Aminothiophen-2-ylsulfanyl)-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-6-carbonitril (118 mg) und Thiazol-2-ylcarbaminsäurephenylester (77 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 246 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,75–3,78 (2H, m), 4,40–4,42 (2H, m), 6,76–6,79 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,02–7,08 (1H, m), 7,32–7,38 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,63 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 252-1
  • 7-(2-Methoxyethoxy-4-thioxo-1,4-dihydrochinolin-6-carbonitril
  • Die Titelverbindung (9 g) wurde als Feststoff aus 6-Cyano-7-methoxyethoxy-1H-chinolin-4-on (10 g) in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 226-1 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,35 (3H, s), 3,74–3,77 (2H, m), 4,31–4,34 (2H, m), 7,16–7,19 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 6,8Hz), 8,86 (1H, s), 12,84 (1H, br s).
  • Herstellungsbeispiel 252-2
  • 7-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-nitrothiophen-2-ylsulfanyl)chinolin-6-carbonitril
  • Die Trifluorethyl (2,2 g) wurde als Feststoff aus 7-(2-Methoxyethoxy)-4-thioxo-1,4-dihydrochinolin-6-carbonitril (7,1 g) und 2-Brom-5-nitrothiophen (6,3 g) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 226-2 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,35 (3H, s), 3,75–3,78 (2H, m), 4,41–4,44 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 4,4Hz), 7,68 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,69 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 4,4Hz), 8,70 (1H, s), 8,79 (1H, d, J = 4,8Hz).
  • Herstellungsbeispiel 252-3
  • 4-(5-Aminothiophen-2-ylsulfanyl)-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-6-carbonitril
  • Die Titelverbindung (0,93 g) wurde als Feststoff aus 7-(2-Methoxy)-4-(5-nitrothiophen-2-ylsulfanyl)chinolin-6-carbonitril (2,2 g) in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 226-3 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,35 (3H, s), 3,74–3,78 (2H, m), 4,38–4,41 (2H, m), 5,98 (1H, d, J = 3,6Hz), 6,37 (2H, t, br s), 6,86 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,07 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,61 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 4,8Hz).
  • Beispiel 253
  • 1-{5-[6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-4-ylsulfanyl]thiophen-2-yl}-3-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (24 mg) wurde als Feststoff aus 4-(5-Aminothiophen-2-ylsulfanyl)-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-6-carbonitril (30 mg) und 4-Fluorphenylisocyanat in der gleichen Weise wie in Beispiel 252 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,75–3,78 (2H, m), 4,39–4,43 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 3,6Hz), 6,80 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,12 (2H, t, J = 9,2Hz), 7,34 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,43–7,47 (2H, m), 7,63 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,97 (1H, br s), 10,23 (1H, br s).
  • Beispiel 254
  • 1-{5-[6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-4-ylsulfanyl]thiophen-2-yl}-3-(3-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (20 mg) wurde als Feststoff aus 4-(5-Aminothiophen-2-ylsulfanyl)-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-6-carbonitril (30 mg) und 3-Fluorphenylisocyanat in der gleichen Weise wie in Beispiel 252 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,75–3,78 (2H, m), 4,39–4,43 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,81 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,78–6,85 (1H, m), 7,15–7,19 (1H, m), 7,27–7,32 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,40–7,45 (1H, m), 7,63 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 4,8Hz), 9,18 (1H, br s), 10,30 (1H, br s).
  • Beispiel 255
  • 1-{5-[6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-4-ylsulfanyl]thiophen-2-yl}-3-cyclopropylharnstoff
  • Die Titelverbindung (15 mg) wurde als Feststoff aus 4-(5-Aminothiophen-2-ylsulfanyl)-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-6-carbonitril (35 mg) und Cyclopropylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 252 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41–0,46 (2H, m), 0,61–0,68 (2H, m), 2,48–2,55 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,75–3,79 (2H, m), 4,39–4,43 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,77 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,79–7,84 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,62 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 4,8Hz), 9,93 (1H, br s).
  • Beispiel 256
  • 1-{5-[6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-4-ylsulfanyl]thiophen-2-yl}-3-(2-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (15 mg) wurde als Feststoff aus 4-(5-Aminothiophen-2-ylsulfanyl)-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-6-carbonitril (38 mg) und 2-Fluorphenylisocyanat in der gleichen Weise wie in Beispiel 252 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,75–3,78 (2H, m), 4,39–4,43 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,80 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,02–7,08 (1H, m), 7,12–7,16 (1H, m), 7,21–7,27 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,63 (1H, s), 7,99–8,04 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,74–8,78 (1H, m), 10,45 (1H, brs).
  • Beispiel 257
  • 1-{5-[6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-4-ylsulfanyl]thiophen-2-yl}-3-phenylharnstoff
  • Die Titelverbindung (12 mg) wurde als Feststoff aus 4-(5-Aminothiophen-2-ylsulfanyl)-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-6-carbonitril (38 mg) und Phenylisocyanat in der gleichen Weise wie in Beispiel 252 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,75–3,78 (2H, m), 4,39–4,43 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,81 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,97–7,01 (1H, m), 7,28 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,34 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,44 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,63 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,94 (1H, br s), 10,21 (1H, br s).
  • Beispiel 258
  • 1-{5-[6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-4-ylsulfanyl]thiophen-2-yl}-3-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (18 mg) wurde als Feststoff aus 4-(5-Aminothiophen-2-ylsulfanyl)-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-6-carbonitril (30 mg) und 2,4-Difluorphenylisocyanat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 252 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,35 (3H, s), 3,74–3,78 (2H, m), 4,39–4,43 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,80 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,01–7,08 (1H, m), 7,29–7,34 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,63 (1H, s), 7,89–7,97 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 4,80Hz), 8,73 (1H, br s), 10,44 (1H, br s).
  • Beispiel 259
  • 1-{5-[6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-4-ylsulfanyl]thiophen-2-yl}-3-(para-tolyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (28 mg) wurde als Feststoff aus 4-(5-Aminothiophen-2-ylsulfanyl)-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-6-carbonitril (30 mg) und para-Tolylisocyanat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 252 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,23 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,75–3,78 (2H, m), 4,39–4,43 (2H, m), 6,69 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,80 (1H, d, J = 4,80Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,33 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,63 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,81 (1H, br s), 10,15 (1H, br s).
  • Beispiel 260
  • 1-{5-[6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-4-ylsulfanyl]thiophen-2-yl}-3-(3-cyanophenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (33 mg) wurde als Feststoff aus 4-(5-Aminothiophen-2-ylsulfanyl)-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-6-carbonitril (30 mg) und 3-Cyanophenylisocyanat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 252 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,75–3,78 (2H, m), 4,39–4,43 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,80 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,36 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,43–7,52 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,70–7,73 (1H, m), 7,91–7,94 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 4,8Hz), 9,30 (1H, br s), 10,44 (1H, br s).
  • Beispiel 261
  • 1-(5-[6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-4-ylsulfanyl]thiophen-2-yl}-3-(4-cyanophenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (28 mg) wurde als Feststoff aus 4-(5-Aminothiophen-2-ylsulfanyl)-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-6-carbonitril (30 mg) und 4-Cyanophenylisocyanat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 252 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,35 (3H, s), 3,74–3,78 (2H, m), 4,39–4,43 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,80 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,36 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,61–7,66 (3H, m), 7,71–7,75 (2H, m), 8,62 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 4,8Hz), 9,48 (1H, br s), 10,44 (1H, br s).
  • Beispiel 262
  • N-[4-(7-(2-Methoxyethoxy)-6-cyano-4-chinolyl)oxyphenyl-N'-(4-cyclopropyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (220 mg) wurde als Feststoff aus 7-(2-Methoxyethoxy)-6-cyano-4-(4-amino-3-chlorphenoxy)chinolin (380 mg) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 249-4 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,38–0,44 (2H, m), 0,63–0,69 (2H, m), 2,53–2,60 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,43 (2H, m), 6,58 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, J = 8,8Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,63 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 262-1
  • 7-(2-Methoxyethoxy)-6-cyano-4-(4-amino-3-chlorphenoxy)chinolin
  • Die Titelverbindung (380 mg) wurde als Feststoff aus 4-Chlor-7-methoxyethoxy-6-cyanochinolin (800 mg), erhalten durch ein öffentlich bekanntes Verfahren, durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 395-1 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,75–3,78 (2H, m), 4,39–4,41 (2H, m), 5,46 (2H, br s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,60 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s).
  • Beispiel 276
  • 4-[4-(Cyclopropylureido)-2-methylphenoxy]-7-methoxychinolin-6-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung (61 mg) wurde als Feststoff aus [4-(6-Carbamoyl-7-methoxychinolin-4-yloxy)-3-methylphenyl]carbaminsäurephenylester (100 mg) und Cyclopropylamin in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,37–0,41 (2H, m), 0,59–0,65 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,49–2,55 (1H, m), 4,01 (3H, s), 6,26 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,41–6,47 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,48 (1H, s), 7,71 (1H, br s), 7,84 (1H, br s), 8,27–8,42 (1H, m), 8,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,69 (1H, s).
  • Die Zwischenstufen wurdne in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 276-1
  • 4-(4-Amino-2-methylphenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung (430 mg) wurde als Feststoff aus 4-Chlor-7-methoxychinolin-6-carbonsäureamid (1 g) und 4-Amino-2-methylphenol in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 458-1 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,93 (3H, s), 4,01 (3H, s), 5,06–5,09 (2H, m), 6,27 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 8,4Hz), 6,54 (1H, d, J = 2,8Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,47 (1H, s), 7,71 (1H, br s), 7,83 (1H, br s), 8,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,69 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 276-2
  • [4-(6-Carbamoyl-7-methoxychinolin-4-yloxy)-3-methylphenyl]carbaminsäurephenylester
  • Die Titelverbindung (112 mg) wurde als Feststoff aus 4-(4-Amino-2-methylphenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäureamid (330 mg) und Phenylchlorcarbonat in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 17 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,08 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,30 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,19–7,55 (9H, m), 7,73 (1H, br s), 7,85 (1H, br s), 8,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s), 10,33 (1H, br s).
  • Beispiel 284
  • 7-((2R)-2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(1H-indol-5-yloxy)chinolin-6-carbonitril
  • Die Titelverbindung (0,56 g) wurde als Feststoff aus 4-(1H-Indol-5-yloxy)-(2R)-7-oxiranylmethoxychinolin-6-carbonitril (0,73 g) in der gleichen Weise wie in Beispiel 454 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,61–2,72 (4H, m), 2,44–2,58 (6H, m), 2,68–2,73 (1H, m), 3,99–4,06 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J = 6,0Hz, J = 10,4Hz), 4,29 (1H, dd, J = 3,6Hz, J = 10,4Hz), 5,02 (1H, br s), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,44–6,48 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 1,6Hz, J = 8,4Hz), 7,43–7,47 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,59 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s).
  • Die Zwischenstufen wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 284-1
  • 4-(1H-Indol-5-yloxy)-(2R)-7-oxiranylmethoxychinolin-6-carbonitril
  • Die Titelverbindung (0,73 g) wurde als Feststoff aus 4-(1H-Indol-5-yloxy)-7-hydroxychinolin-6-carbonitril (1 g) unter Verwendung von (2R)-Oxiran-2-ylmethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,82 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 4,8Hz), 2,91 (1H, t, J = 4,8Hz), 3,44–3,49 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J = 6,4Hz, J = 11,6Hz), 4,71 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 11,6Hz), 6,44 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,46–6,48 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,44–7,46 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,62 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,82 (1H, s), 11,31 (1H, br s).
  • Beispiel 285
  • 5-[6-Cyano-7-((2R)-2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinolin-4-yloxy]indol-1-carbonsäurecyclopropylamid
  • 7-((2R)-2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(1H-indol-5-yloxy)chinolin-6-carbonitril (0,56 g) wurde unter Verwendung von Triethylsilylchlorid und Imidazol unter Erhalt von 0,48 g der Zielsubstanz silylverethert. Unter Befolgen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 310 wurde eine Amid-Verbindung aus der Triethylsilylether-Verbindung (0,2 g) erhalten, und diese wurde bei 50°C in einer Mischung aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser unter Erhalt der Titelverbindung (35 mg) als Feststoff entschützt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,58–0,63 (2H, m), 0,71–0,76 (2H, m), 1,84–1,94 (2H, m), 1,98–2,06 (2H, m), 2,73–2,79 (1H, m), 3,07–3,16 (2H, m), 3,33–3,38 (2H, m), 3,57–3,64 (2H, m), 4,28–4,36 (3H, m), 6,55 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,66 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,74 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,87 (1H, s).
  • Beispiel 286
  • 5-[6-Cyano-7-(3-pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinolin-4-yloxy]indol-1-carbonsäurecyclopropylamid
  • Die Titelverbindung (35 mg) wurde als Feststoff aus 4-(1H-Indol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinolin-6-carbonitril (150 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 310 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,59–0,64 (2H, m), 0,71–0,76 (2H, m), 1,64–1,72 (4H, m), 1,95–2,03 (2H, m), 2,38–2,48 (4H, m), 2,59 (2H, d, J = 6,8Hz), 2,74–2,81 (1H, m), 4,33 (2H, d, J = 6,4Hz), 6,47 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,68 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,58 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,79 (1H, s).
  • Beispiel 287
  • 5-[6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-4-yloxy]indol-1-carbonsäurecyclopropylamid
  • Die Titelverbindung (210 mg) wurde als Feststoff aus 4-(1H-Indol-5-yloxy)-7-(2-methoxyethoxychinolin-6-carbonitril (450 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 310 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,59–0,65 (2H, m), 0,71–0,77 (2H, m), 2,74–2,82 (1H, m), 3,76–3,80 (2H, m), 0,59–0,65 (2H, m), 4,39–4,43 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,68 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,62 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,79 (1H, s).
  • Die Zwischenstufen wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 287-1
  • 4-(1H-Indol-5-yloxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-6-carbonitril
  • Die Titelverbindung (0,8 g) wurde als Feststoff aus 4-Chlor-7-methoxyethoxy-6-cyanochinolin (1,0 g) und 5-Hydroxyindol in der gleichen Weise wie in Beispiel 309 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,37 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,39–4,43 (2H, m), 6,43 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,45–6,49 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,43–7,47 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,61 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,79 (1H, s), 11,31 (1H, br s).
  • Beispiel 288
  • 4-(1H-Indol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinolin-6-carbonitril
  • Die Titelverbindung (1,27 g) wurde als Feststoff aus 4-(1H-Indol-5-yloxy)-7-hydroxychinolin-6-carbonitril (1,98 g) und 1-(3-Chlorpropyl)pyrrolidinhydrochlorid in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,64–1,72 (4H, m), 1,95–2,03 (2H, m), 2,42–2,48 (4H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,2Hz), 4,32 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,43 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,46–6,48 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,43–7,47 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,57 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s), 11,30 (1H, br s).
  • Beispiel 289
  • 5-[6-Cyano-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinolin-4-yloxy]indol-1-carbonsäure(thiazol-2-yl)amid
  • Die Titelverbindung (155 mg) wurde als Feststoff aus 4-(1H-Indol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinolin-6-carbonitril (200 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 312 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,66–1,76 (4H, m), 1,98–2,07 (2H, m), 2,52–2,61 (4H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,2Hz), 4,34 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,63 (1H, d, J = 3,6Hz), 6,95 (1H, d, J = 4,4Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,38 (1H, d, J = 4,4Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,59 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,72 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,81 (1H, s).
  • Beispiel 290
  • 5-[6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-4-yloxy]indol-1-carbonsäure(thiazol-2-yl)amid
  • Die Titelverbindung (31 mg) wurde als Feststoff aus 4-(1H-Indol-5-yloxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-6-carbonitril (100 mg) in der gleichen Weise in Beispiel 312 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,37 (3H, s), 3,77–3,80 (2H, m), 4,41 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,59–6,64 (1H, m), 6,88–6,95 (1H, m), 7,12–7,18 (1H, m), 7,32–7,39 (1H, m), 7,48–7,51 (1H, m), 7,62 (1H, s), 8,06–8,13 (1H, m), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,69–8,77 (1H, m), 8,81 (1H, s).
  • Beispiel 291
  • 5-(7-Benzyloxy-6-cyanochinolin-4-yloxy)indol-1-carbonsäure(2-fluorethyl)amid
  • Die Titelverbindung (3,6 g) wurde als Feststoff aus 5-(7-Benzyloxy-6-cyanochinolin-4-yloxy)indol (4,5 g) und (2-Fluorethyl)carbaminsäurephenylester in der gleichen Weise wie in Beispiel 310 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,54–3,61 (1H, m), 3,61–3,66 (1H, m), 4,53 (1H, t, J = 4,8Hz), 4,65 (1H, t, J = 4,8Hz), 5,45 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,34–7,39 (1H, m), 7,42–7,47 (2H, m), 7,53–7,57 (3H, m), 7,70 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,36 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,50 (1H, t, J = 5,2Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 292
  • 5-(6-Cyano-7-hydroxychinolin-4-yloxy)indol-1-carbonsäure(2-fluorethyl)amid
  • Die Titelverbindung (2,17 g) wurde als Feststoff aus 5-(7-Benzyloxy-6-cyanochinolin-4-yloxy)indol-1-carbonsäure(2-fluorethyl)amid (3 g) unter Verwendung von Trifluoressigsäure durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 21 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,54–3,59 (1H, m), 3,61–3,65 (1H, m), 4,53 (1H, t, J = 5,2Hz), 4,65 (1H, t, J = 5,2Hz), 6,39 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,41 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,98 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,50 (1H, t, J = 5,2Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s).
  • Beispiel 293
  • 5-[6-Cyano-7-(piperidin-4-yl)methoxy)chinolin-4-yloxy]indol-1-carbonsäure(2-fluorethyl)amid
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 301 wurde eine tert-Butoxycarbonyl-Verbindung (150 mg) aus 5-(6-Cyano-7-hydroxychinolin-4-yloxy)indol-1-carbonsäure(2-fluorethyl)amid (1 g) und 4-Bromethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-Butylester erhalten, und dann wurde die tert-Butoxycarbonyl-Gruppe mit Trifluoressigsäure unter Erhalt der Titelverbindung (97 mg) als Feststoff entschützt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,48–1,61 (2H, m), 1,95–2,02 (2H, m), 2,16–2,26 (1H, m), 2,92–3,01 (2H, m), 3,28–3,38 (2H, m), 3,54–3,59 (1H, m), 3,61–3,66 (1H, m), 4,02–4,07 (1H, m), 4,22 (2H, d, J = 6,4Hz), 4,53 (1H, t, J = 5,2Hz), 4,65 (1H, t, J = 5,2Hz), 6,49 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,74 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,64 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 4,0Hz), 8,36 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,51 (1H, t, J = 5,6Hz), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 294
  • 5-[6-Cyano-7-(1-(methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinolinyloxy]indol-1-carbonsäure(2-fluorethyl)amid
  • Die Titelverbindung (35 mg) wurde als Feststoff aus 5-[6-Cyano-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinolinyloxy]indol-1-carbonsäure(2-fluorethyl)amid (97 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 302 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,52–1,61 (2H, m), 1,89–2,07 (5H, m), 2,31 (3H, s), 2,92–2,98 (2H, m), 3,69–3,74 (1H, m), 3,76–3,81 (1H, m), 4,30 (2H, d, J = 6,0Hz), 4,68 (1H, t, J = 5,2Hz), 4,80 (1H, t, J = 5,2Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,88 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,73 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 4,0Hz), 8,51 (1H, d, J)8,8Hz), 8,65 (1H, t, J = 5,2Hz), 8,83 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,94 (1H, s).
  • Beispiel 295
  • 5-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-4-yloxy]indol-1-carbonsäureethylamid
  • Die Titelverbindung (77 mg) wurde als Feststoff aus 7-(Methoxyethoxy)-4-(1H-indol-5-yloxy)chinolin-6-carbonitril (100 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 310 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,18 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,28–3,33 (2H, m), 3,37 (1H, s), 3,76–3,80 (2H, m), 4,40–4,44 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,71 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,62 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,24 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,80 (1H, s).
  • Beispiel 296
  • 7-(3-Diethylaminopropoxy)-4-(1H-indol-5-yloxy)chinolin-6-carbonitril
  • Die Titelverbindung (0,46 g) wurde als Feststoff aus 4-(1H-Indol-5-yloxy)-7-hydroxychinolin-6-carbonitril (0,8 g) und 3-Diethylaminopropylchlorid in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,95 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,88–1,94 (2H, m), 2,43–2,49 (4H, m), 2,59 (2H, t, J = 6,8Hz), 4,30 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,45–6,48 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,43–7,47 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,55 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s), 11,30 (1H, br s).
  • Beispiel 297
  • 5-[6-Cyano-7-(3-diethylaminopropoxy)chinolin-4-yloxy]indol-1-carbonsäureethylamid
  • Die Titelverbindung (35 mg) wurde als Feststoff aus 7-(3-Diethylaminopropoxy)-4-(1H-indol-5-yloxy)chinolin-6-carbonitril (230 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 310 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,95 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,89–1,94 (2H, m), 2,43–2,49 (4H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,2Hz), 3,29–3,37 (2H, m), 4,31 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,47 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,4Hz), J = 8,8Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,57 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,24 (1H, t, J = 5,2Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s).
  • Beispiel 298
  • 5-(6-Cyano-7-(3-diethylaminopropoxy)chinolin-4-yloxy]indol-1-carbonsäurecyclopropylamid
  • Die Titelverbindung (0,21 mg) wurde als Feststoff aus 7-(3-Diethylaminopropoxy)-4-(1H-indol-5-yloxy)chinolin-6-carbonitril (0,5 g) in der gleichen Weise wie in Beispiel 310 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,59–0,64 (2H, m), 0,71–0,76 (2H, m), 0,95 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,87–1,95 (2H, m), 2,43–2,49 (4H, m), 2,59 (2H, t, J = 6,8Hz), 2,74–2,81 (1H, m), 4,31 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,46 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,68 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,56 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,30 (1H, d, J = 3,2Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s).
  • Beispiel 299
  • 5-[6-Cyano-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinolin-4-yloxy]indol-1-carbonsäureethylamid
  • Die Titelverbindung (31 mg) wurde als Feststoff aus 7-(3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy)-4-(1H-indol-5-yloxy)chinolin-6-carbonitril (100 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 310 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,18 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,85–1,99 (4H, m), 2,40–2,49 (2H, m), 3,01–3,48 (8H, m), 4,39 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,50 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,71 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,62 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,28 (1H, t, J = 5,2Hz), 8,36 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,70 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 300
  • 5-(6-Cyano-7-(3-diethylaminopropoxy)chinolin-4-yloxy]indol-1-carbonsäure(thiazol-2-yl)amid
  • Die Titelverbindung (5 mg) wurde als Feststoff aus 7-(3-Diethylaminopropoxy)-4-(1H-indol-5-yloxy)chinolin-6-carbonitril (80 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 312 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,00 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,93–2,01 (2H, m), 2,59 (4H, q, J = 7,2Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,8Hz), 4,33 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,64 (1H, d, J = 3,6Hz), 6,98 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,40 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,58 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,70 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,81 (1H, s).
  • Beispiel 301
  • 6-Cyano-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-yl)methyloxychinolin
  • 6-Cyano-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-[(1-(t-butoxycarbonyloxy)piperidin-4-yl)methyloxy]chinolin (0,25 g, 0,5015 mmol) wurde in Ethanol (2 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst, und dann wurde konzentrierte Salzsäure (0,2 ml) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat wurde hinzugegeben, und dann wurde die Extraktion mit einem gemischten Lösungsmittel aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde an NH-Kieselgel adsorbiert und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) mit NH-Kieselgel gereinigt, und die erhaltenen Kristalle wurden in Ethanol suspendiert und mit Diethylether und Hexan verdünnt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (15 mg, 0,0376 mmol, 7,51 %) getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,23–1,29 (2H, m), 1,74–1,77 (2H, m), 1,95 (1H, brs), 2,48–2,55 (2H, m), 2,97–3,00 (2H, m), 4,12 (2H, d, J = 5,6Hz), 6,43 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,47 (1H, s), 6,88 (1H, dd, J = 2,4, 9,2Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,46 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,57 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,79 (1H, s), 11,31 (1H, s).
  • Die Ausgangsstoffe wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 301-1
  • 7-Benzyloxy-6-cyano-4-(1H-indol-5-yloxy)chinolin
  • Nach Suspendieren von 7-Benzyloxy-6-cyano-4-chlorchinolin (23 g, 78,03 mmol) in N-Methylpyrrolidon (15,8 ml) wurden 5-Hydroxyindol (12,5 g, 83,64 mmol) und Diisopropylethylamin (15,8 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 10 Stunden auf 150°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Wasser und Tetrahydrofuran hinzugegeben, und die Kristalle wurden sorgfältig gelöst. Nach Extraktion mit Tetrahydrofuran, Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand an Kieselgel adsorbiert. Die Reinigung wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Tetrahydrofuran-System) durchgeführt, und dann wurde konzentrierte Salzsäure (0,2 ml) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat wurde hinzugegeben, und dann wurde die Extraktion mit einem gemischten Lösung aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle wurden in Ethylacetat suspendiert und mit Diethylether und Hexan verdünnt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Diethylether/Hexan gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (12,5 g, 31,93 mmol, 40,92 %) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 5,45 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,47 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 2,4, 8,8Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,4Hz), 7,42–7,46 (4H, m), 7,51–7,56 (3H, m), 7,69 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,82 (1H, s), 11,29 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 301-2
  • 6-Cyano-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-hydroxychinolin
  • Nach Auflösen von 7-Benzyloxy-6-cyano-4-(1H-indol-5-yloxy)chinolin (3 g, 76,642 mmol) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde 10%iges Palladium-Kohlenstoff-Pulver (500 mg, naß) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 11 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach weiterer Zugabe von 10 % Palladium-Kohlenstoff-Pulver (300 mg, naß) und Rühren der Mischung für 9 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre wurde zusätzliches 10 % Palladium-Kohlenstoff-Pulver (200 mg, naß) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, das Waschen wurde mit Ethanol durchgeführt, und dann wurde das Filtrat unter reduziertem Druck abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle wurden in Ethanol suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Hexan:Ethanol = 3:1 gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (1,82 g, 6,0402 mmol, 79,12 %) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 6,34 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,46 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 2,4, 8,8Hz), 7,40–7,46 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,57 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,70 (1H, s), 11,29 (1H, s), 11,58 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 301-3
  • 6-Cyano-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-[(1-(tert-butoxycarbonyloxy)piperidin-4-yl)methyloxy]chinolin
  • Nach Auflösen von 6-Cyano-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-hydroxychinolin (1,72 g, 5,7084 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurden Kaliumcarbonat (0,87 g, 6,2792 mmol) und tert-Butyl-4-brommethylpiperidin-1-carboxylat (1,75 g, 6,2792 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 7 Stunden auf 70°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, worauf der Rückstand an Kieselgel adsorbiert wurde. Die Reinigung wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat-System) durchgeführt, und dann wurde Ethylacetat/Ethanol/Hexan zum erhaltenen gelben Öl zur Ausfällung von Kristallen hinzugegeben. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Hexan:Ethanol = 10:1 gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (1,786 g, 3,3852 mmol, 59,30 %) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,20–1,33 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,78–1,82 (2H, m), 2,06 (1H, m), 2,78 (2H, m), 3,98–4,02 (2H, n), 4,17 (2H, d, J = 6,4Hz), 6,43 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,49 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,44–7,46 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,58 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,79 (1H, s), 11,30 (1H, s).
  • Beispiel 302
  • 6-Cyano-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyloxy]chinolin
  • Nach Auflösen von 6-Cyano-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyloxy]chinolin (30 mg, 0,0753 mmol) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) und Methanol (2,5 ml) wurden Essigsäure (0,009 ml) und eine wäßrige Formalinlösung (0,047 ml, 0,5648 mmol, 12N) hinzugegeben. Natriumcyanoborhydrid (10 mg) wurde bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat wurde hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, worauf der Rückstand an NH-Kieselgel adsorbiert wurde. Die Reinigung wurde dann durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Methanol = 10:1) durchgeführt, und die erhaltenen Kristalle wurden in Diethylether suspendiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (7 mg, 0,0170 mmol, 22,54 %) als farblose Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,35–1,44 (2H, m), 1,76–1,91 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,78–2,82 (2H, m), 4,14 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,47 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J = 2,4, 8,8Hz), 7,44–7,46 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,57 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s), 11,31 (1H, s).
  • Beispiel 303
  • 6-Cyano-4-(1-ethylcarbamoylindol-5-yloxy)-7-[(piperidin-4-yl)methyloxy]chinolin
  • Nach Auflösen von 6-Cyano-4-(1-ethylcarbamoylindol-5-yloxy)-7-[(1-(t-butoxycarbonyloxy)piperidin-4-yl)methyloxy]chinolin (180 mg, 0,0753 mmol) in Trifluoressigsäure (1 ml) wurde die Lösung bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt. Gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat wurde hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, worauf Ethanol zur erhaltenen amorphen Substanz zur Kristallisation hinzugegeben wurde. Nach Verdünnung mit Hexan wurden die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (132 mg, 0,2811 mmol, 88,96 %) als farblose Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,18 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,50–1,59 (2H, m), 1,96–2,01 (2H, m), 2,21 (1H, brs), 2,93–2,99 (2H, m), 2,38–3,37 (4H, m), 4,22 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,49 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,71 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,4, 8,8Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,64 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,26 (1H, t, J = 5,4Hz), 8,36 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,42 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,81 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 303-1
  • 6-Cyano-4-(1-ethylcarbamoylindol-5-yloxy)-7-[(1-(t-butoxycarbonyloxy)piperidin-4-yl)methyloxy]chinolin
  • Die Titelverbindung (180 mg, 0,3160 mmol, 44,74 %) wurde als farblose Kristalle durch Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 310 unter Verwendung von 6-Cyano-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-[(1-(t-butoxycarbonyloxy)piperidin-4-yl)methyloxy]chinolin (350 mg, 0,7062 mmol) und Phenyl-N-ethylcarbamat (140 mg) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,18 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,18–1,35 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,78–1,82 (2H, m), 2,16 (1H, m), 2,79 (2H, m), 3,32 (2H, q, J = 7,0Hz), 3,98–4,02 (2H, m), 4,18 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,48 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,8Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,4, 9,2Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,59 (1H, s), 7,93 (1H, d, 3,8Hz), 8,22 (1H, brs), 8,35 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,79 (1H, s).
  • Beispiel 304
  • 6-Cyano-4-(1-ethylcarbamoylindol-5-yloxy)-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyloxy]chinolin
  • Nach Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 302 unter Verwendung von 6-Cyano-4-(1-ethylcarbamoylindol-5-yloxy)-7-[(piperidin-4-yl)methyloxy]chinolin (122 mg, 0,2598 mmol) wurde das Produkt durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol = 10:1) gereinigt. Die erhaltenen Kristalle wurden in Ethanol suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (28 mg, 0,0579 mmol, 22,29 %) als farblose Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,20 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,38–1,47 (2H, m), 1,78–1,93 (5H, m), 2,18 (3H, s), 2,80–2,84 (2H, m), 3,33–3,37 (2H, m), 4,17 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,49 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,72 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,4, 9,2Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,60 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,25 (1H, m), 8,37 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,70 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,80 (1H, s).
  • Beispiel 305
  • 6-Cyano-4-(1-cyclopropylcarbamoylindol-5-yloxy)-7-[(piperidin-4-yl)methyloxy]chinolin
  • Die Titelverbindung (962 g, quantitativ) wurde unter Verwendung von 6-Cyano-4-(1-cyclopropylcarbamoylindol-5-yloxy)-7-[(1-(t-butoxycarbonyloxy)piperidin-4-yl)methyloxy]chinolin (965 mg, 1,6590 mmol) in der gleichen Weise wie in Beispiel 301 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,60–0,64 (2H, m), 0,71–0,74 (2H, m), 1,50–1,60 (2H, m), 1,96–2,00 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,75–2,81 (1H, m), 2,90–2,98 (2H, m), 3,28–3,36 (2H, m), 4,21 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,49 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,69 (1H, d, J = 3,8Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,64 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 3,8Hz), 8,33 (1H, m), 8,36 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,51 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,81 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 305-1
  • 6-Cyano-4-(1-cyclopropylcarbamoylindol-5-yloxy)-7-[(1-(t-butoxycarbonyloxy)piperidin-4-yl)methyloxy]chinolin
  • Die Titelverbindung (965 mg, 1,6590 mmol, 82,72 %) wurde als hellrote Kristalle durch Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 310 unter Verwendung von 6-Cyano-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-[(1-(t-butoxycarbonyl oxy)piperidin-4-yl)methyloxy]chinolin (1,0 g, 2,0056 mmol) und Phenyl-N-cyclopropylcarbamat (426 mg) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,59–0,64 (2H, m), 0,71–0,76 (2H, m), 1,21–1,33 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,78–1,82 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,40–2,70 (3H, m), 3,95–4,15 (2H, m), 4,18 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,48 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,80 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,59 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,29 (1H, brs), 8,35 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,79 (1H, s).
  • Beispiel 306
  • 6-Cyano-4-(1-cyclopropylcarbamoylindol-5-yloxy)-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyloxy]chinolin
  • Die Titelverbindung (335 mg, 0,6760 mmol, 37,76 %) wurde als farblose Kristalle unter Verwendung von 6-Cyano-4-(1-cyclopropylcarbamoylindol-5-yloxy)-7-[(piperidin-4-yl)methyloxy]chinolin (862 mg, 1,7900 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 320 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,59–0,64 (2H, m), 0,71–0,76 (2H, m), 1,35–1,45 (2H, m), 1,76–1,91 (5H, m), 2,16 (3H, s), 2,74–2,82 (3H, m), 4,15 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,47 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,68 (1H, d, J = 3,8Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,58 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 3,8Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s).
  • Beispiel 307
  • 6-Cyano-7-[(piperidin-4-yl)methyloxy]-4-[1-(2-thiazolylcarbamoyl)indol-5-yloxy]chinolin
  • Die Titelverbindung (114 mg, 0,2136 mmol) wurde als farblose Kristalle unter Verwendung von 6-Cyano-4-[1-(2-thiazolylcarbamoyl)indol-5-yloxy]-7-[(1-(t-butoxycarbonyloxy)piperidin-4-yl)methyloxy]chinolin (220 mg, 0,3522 mmol) in der gleichen Weise wie in Beispiel 301 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,50–1,60 (2H, m), 1,97–2,01 (2H, m), 2,22 (1H, brs), 2,93–2,99 (2H, m), 3,31–3,37 (2H, m), 4,22 (2H, d, J = 5,6Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,0Hz), 7,09 (1H, d, J = 4,2Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,47 (1H, d, J = 4,2Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,65 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 3,0Hz), 8,10–8,67 (1H, brs), 8,67 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,70 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,83 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 307-1
  • 6-Cyano-4-[1-(2-thiazolylcarbamoyl)indol-5-yloxy]-7-[(1-(t-butoxycarbonyloxy)piperidin-4-yl)methyloxy]chinolin
  • Die Titelverbindung (220 mg, 0,3522 mmol, 58,53 %) wurde als hellgelbe Kristalle durch Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 312 unter Verwendung von 6-Cyano-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-((1-(t-butoxycarbonyloxy)piperidin-4-yl)methyloxy]chinolin (300 mg, 0,6017 mmol), N-atriumhydrid (51 mg, 1,2636 mmol, 60 % in Öl) und Phenyl-N-(2-thiazolyl)carbamat (146 mg, 0,6619 mmol) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,21–1,33 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,78–1,82 (2H, m), 2,06 (1H, m), 2,78 (2H, m), 3,98–4,02 (2H, m), 4,17 (2H, d, J = 6,4Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,69 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 4,6Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,4Hz, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 4,6Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,59 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 3,4Hz), 8,67 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,80 (1H, s).
  • Beispiel 308
  • 6-Cyano-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyloxy]-4-[1-(2-thiazolylcarbamoyl)indol-5-yloxy]chinolin
  • Die gleiche Reaktion wurde wie in Beispiel 302 unter Verwendung von 6-Cyano-7-[(piperidin-4-yl)methyloxy]-4-[1-(2-thiazolylcarbamoyl)indol-5-yloxy]chinolin (104 mg, 0,1982 mmol) durchgeführt, das Produkt wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Methanol = 10:1) gereinigt, die erhaltenen Kristalle wurden in Ethanol suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (38 mg, 0,0705 mmol, 35,60 %) als farblose Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,45–1,48 (2H, m), 1,83–1,95 (3H, m), 2,08–2,15 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,93–2,96 (2H, m), 4,19 (2H, d, J = 5,6Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,67 (1H, d, J = 3,4Hz), 7,01 (1H, d, J = 4,4Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,4Hz, 9,2Hz), 7,42 (1H, d, J = 4,4Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,62 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 3,4Hz), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,83 (1H, s).
  • Beispiel 309
  • 6-Carbamoyl-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin
  • Nach Vermischen von 6-Carbamoyl-4-chlor-7-methoxychinolin (2,0 g, 8,4509 mmol) 5-Hydroxyindol (1,68 g), Diisopropylethylamin (2,2 ml) und N-Methylpyrrolidon (2,2 ml) wurde die Mischung für 5 Stunden auf 150°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen wurde die teilweise verfestigte Reaktionsmischung in Dimethylsulfoxid gelöst und dann an NH-Kieselgel adsorbiert und durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) gereinigt. Die erhaltenen Kristalle wurde in Ethanol suspendiert, die Suspension wurde mit Diethylether und Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Diethylether:Hexan = 1:5 gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (1,291 g, 3,8698 mmol, 45,79 %) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,02 (3H, s), 6,37 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,46 (1H, brs), 6,98 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,4Hz), 7,43–7,45 (2H, m), 7,48 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,71 (1H, brs), 7,84 (1H, brs), 8,58 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, s), 11,29 (1H, s).
  • Beispiel 310
  • 6-Carbamoyl-4-[1-(2,4-difluorphenylcarbamoyl)-1H-indol-5-yloxy]-7-methoxychinolin
  • Nach Auflösen von 6-Carbamoyl-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin (100 mg, 0,3 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurde Natriumhydrid (12 mg, 0,3 mmol) unter Eiskühlung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Phenyl-N-(2,4-difluorphenyl)carbamat (79 mg, 0,3150 mmol) wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Die erhalten Kristalle wurden in Ethanol suspendiert und mit Hexan verdünnt, und dann wurden die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (84 mg, 0,1718 mmol, 57,28 %) als farblose Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,03 (3H, s), 6,45 (1H, J, J = 5,2Hz), 6,81 (1H, d, J = 3,8Hz), 7,14–7,19 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,39–7,49 (1H, m), 7,51 (1H, s), 7,50–7,58 (2H, m), 7,72 (1H, brs), 7,85 (1H, brs), 8,11 (1H, d, J = 3,8Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, s), 10,03 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 310-1
  • Phenyl-N-(2,4-difluorphenyl)carbamat
  • Nach Auflösen von 2,4-Difluoranilin (10 ml, 98,21 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde Pyridin (8,7 ml, 108,33 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde gerührt. Sie wurde dann auf Eis abgekühlt, Phosphorchlorformiat (13,6 ml, 108,33 mmol) wurde während 15 Minuten hinzugetropft, und die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden in Ethanol suspendiert und mit Hexan verdünnt, und dann wurden die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (21,00 g, 84,26 mmol, 85,80 %) als hellviolette Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 7,05–7,12 (1H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,33 (1H, m), 7,41 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,59–7,68 (1H, m), 9,91 (1H, brs).
  • Beispiel 311
  • 6-Carbamoyl-4-[1-(4-difluorphenylcarbamoyl)-1H-indol-5-yloxy]-7-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (60 mg, 0,1275 mmol, 42,51 %) wurde als farblose Kristalle durch Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 310 unter Verwendung von 6-Carbamoyl-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin (100 mg, 0,3 mmol) und Phenyl-N-(4-fluorphenyl)carbamat (86 mg) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,03 (3H, s), 6,45 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,79 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,21–7,26 (3H, m), 7,51 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,67 (2H, dd, J = 5,2Hz, 8,8Hz), 7,73 (1H, brs), 7,85 (1H, brs), 8,13 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, s), 10,16 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 311-1
  • Phenyl-N-(4-difluorphenyl)carbamat
  • Die Titelverbindung (10,031 g, 43,38 mmol, 82,19 %) wurde als hellviolette Kristalle unter Verwendung von 4-Fluoranilin (5 ml, 52,78 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 310-1 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 7,13–7,27 (5H, m), 7,39–7,44 (2H, m), 7,48–7,52 (2H, m), 10,26 (1H, s).
  • Beispiel 312
  • 6-Carbamoyl-4-[1-(2-thiazolylcarbamoyl)-1H-indol-5-yloxy]-7-methoxychinolin
  • Nach Suspendieren von Natriumhydrid (50 mg, 1,2524 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurden Phenyl-N-(2,4-difluorphenyl)carbamat (79 mg, 0,3150 mmol) und dann 6-Carbamoyl-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin (200 mg, 0,5964 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Stunden gerührt. Wasser und gesättigte Kochsalzlösung wurden zur Reaktionslösung hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde an Kieselgel adsorbiert und durch eine Kieselgel-Säule (Hexan-Tetrahydrofuran-System) geleitet. Die erhaltenen Kristalle wurden mit einem Tropfen Dimethylsulfoxid benetzt und dann in Ethanol suspendiert, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (138 mg, 0,300 mmol, 50,36 %) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,03 (3H, s), 6,46 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,69 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,09 (1H, d, J = 4,4Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,47 (1H, d, J = 4,4Hz), 7,51 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,73 (1H, brs), 7,86 (1H, brs), 8,08 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,67 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,74 (1H, s), 13,16 (1H, s).
  • Beispiel 313
  • 6-Carbamoyl-4-(1-cyclopropylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (35 mg, 0,0840 mmol, 28,02 %) wurde als farblose Kristalle durch Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 310 unter Verwendung von 6-Carbamoyl-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychnolin (100 mg, 0,3 mmol) und Phenyl-N-(4-fluorphenyl)carbamat (56 mg) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,62 (2H, m), 0,73 (2H, m), 2,78 (1H, m), 4,02 (3H, s), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,68 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 9,0Hz), 7,50 (2H, m), 7,73 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 3,2Hz), 8,30 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,72 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 313-1
  • Phenyl-N-cyclopropylcarbamat
  • Cyclopropylamin (3 ml, 43,29 mmol) wurde zur Reaktion in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 310-1 verwendet, die erhaltenen Kristalle wurden in Diethylether:Hexan = 1:2 suspendiert, und die Kristalle wurden dann abfiltriert, mit Diethylether:Hexan = 1:2 gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (5,832 g, 32,91 mmol, 76,03 %) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 0,60–0,65 (2H, m), 0,76–0,80 (2H, m), 2,69 (1H, brs), 5,23 (1H, brs), 7,13 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,35 (2H, t, J = 7,6Hz).
  • Beispiel 314
  • 6-Carbamoyl-4-[1-(2-fluorethylcarbamoyl)-1H-indol-5-yloxy]-7-methoxychinolin
  • Beispiel 315
  • 4-[1-(2-Fluorethylcarbamoyl)-1H-indol-5-yloxy]-6-(2-fluorethylureidocarbamoyl)-7-methoxychinolin
  • 6-Carbamoyl-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin (800 mg, 2,3998 mmol), Natriumhydrid (104 mg, 2,5918 mmol) und Phenyl-N-(2-fluorethyl)carbamat (483 mg, 2,6398 mmol) wurden zur Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 310 verwendet, die Extraktion wurde mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde an Kieselgel adsorbiert und der Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Tetrahydrofuran-Methanol-System) unterworfen, und nach Entfernung der Ausgangsstoffe wurde das Produkt an NH-Kieselgel adsorbiert und der NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Tetrahydrofuran-Methanol-System) unterworfen, um Verbindungen mit geringer Polarität und hoher Polarität als Kristalle zu erhalten. Diese wurden jeweils in Ethanol suspendiert und mit Hexan verdünnt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Verbindung 4-[1-(2-Fluorethylcarbamoyl)-1H-indol-5-yloxy]-6-(2-fluorethylureidocarbamoyl)-7-methoxychinolin mit geringer Polarität (49 mg, 0,0958 mmol, 3,99 %) als farblose Kristalle und der Verbindung 6-Carbamoyl-4-[1-(2-fluorethylcarbamoyl)-1H-indol-5-yloxy]-7-methoxychinolin mit hoher Polarität (632 mg, 1,4961 mmol, 62,34 %) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
  • Verbindung geringer Polarität (Beispiel 315)
    • 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,59 (4H, m), 4,01 (3H, s), 4,47 (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,65 (1H, m), 6,46 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,53 (2H, s), 7,97 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,50 (1H, m), 8,51 (1H, s), 8,63 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 4,4Hz), 10,62 (1H, s).
  • Verbindung hoher Polarität (Beispiel 314)
    • 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,56 (1H, dt, J = 5,0Hz, 5,0Hz), 3,63 (1H, dt, J = 5,0Hz, 5,0Hz), 4,02 (3H, s), 4,53 (1H, t, J = 5,0Hz), 4,65 (1H, t, J = 5,0Hz), 6,43 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,8Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,50 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,72 (1H, brs), 7,85 (1H, brs), 7,98 (1H, d, J = 3,8Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,49 (1H, t, J = 5,0Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,72 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 314-1
  • Phenyl-N-(2-fluorethyl)carbamat
  • Nach Auflösen von 2-Fluorethylamin (0,5 g, 5,0321 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde Pyridin (0,87 ml, 10,5674 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde gerührt. Sie wurde dann auf Eis gekühlt, Phenylchlorformiat (0,67 ml, 5,2837 mmol) wurde hinzugetropft, und nach dem Zutropfen wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 2:1) unter Erhalt der Titelverbindung (0,797 g, 4,3509 mmol, 86,46 %) als hellgelbe Kristalle gereinigt.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,55 (1H, q, J = 4,8Hz), 3,62 (1H, q, J = 4,8Hz), 4,51 (1H, t, J = 4,8Hz), 4,62 (1H, t, J = 4,8Hz), 5,39 (1H, brs), 7,13 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,6Hz).
  • Beispiel 316
  • 6-Carbamoyl-4-(1-ethylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin
  • Beispiel 317
  • 4-(1-Ethylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy)-6-ethylureidocarbamoyl-7-methoxychinolin
  • 6-Carbamoyl-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin (1,2 g, 3,6141 mmol), Phenyl-N-4-ethylcarbamat (822 mg, 4,9761 mmol) und Natriumhydrid (195 mg, 4,8799 mmol) wurden zur Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 310 unter Erhalt der Verbindung 4-(1-Ethylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy)-6-ethylureidocarbamoyl-7-methoxychinolin geringer Polarität (105 mg, 0,2208 mmol, 6,11 %) und der Verbindung 6-Carbamoyl-4-(1-ethylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin hoher Polarität (506 mg, 1,2511 mmol, 34,62 %) verwendet, beide als farblose Kristalle. Verbindung geringer Polarität (Beispiel 317)
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,11 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,77 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,23 (2H, q, J = 7,2Hz), 3,29 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,01 (3H, s), 6,45 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,52 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,24 (1H, t, J = 5,6Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,44 (1H, m), 8,52 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 10,46 (1H, s).
  • Verbindung hoher Polarität (Beispiel 316)
    • 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,18 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,32 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,02 (3H, s), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,50 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,71 (1H, brs), 7,84 (1H, brs), 7,93 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,23 (1H, t, J = 5,6Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,72 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 316-1
  • Phenyl-N-ethylcarbamat
  • Ethylaminhydrochlorid (20,3 g, 0,25 mol) wurde für die Reaktion in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 310-1 verwendet, die erhaltenen Kristalle wurden in Hexan suspendiert, und dann wurden die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (33,33 g, 0,2018 mol, 80,71 %) als farblose Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 1,21 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,31 (2H, m), 5,02 (1H, brs), 7,12 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,35 (2H, t, J = 7,6Hz).
  • Beispiel 318
  • 6-Carbamoyl-7-methoxy-4-(1-propylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy)chinolin
  • Beispiel 319
  • 7-Methoxy-4-(1-propylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy)-6-propylureidocarbamoylchinolin
  • 6-Carbamoyl-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin (400 mg, 1,2 mmol), Phenyl-N-n-propylcarbamat (237 mg, 1,3199 mmol) und Natriumhydrid (55 mg, 1,3199 mmol) wurden gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 310 unter Erhalt der Verbindung 7-Methoxy-4-(1-propylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy)-6-propylureidocarbamoylchinolin geringer Polarität (49 mg, 0,0973 mmol, 8,11 %) und der Verbindung 6-Carbamoyl-7-methoxy-4-(1-n-propylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy)chinolin hoher Polarität (218 mg, 0,5210 mmol, 43,41 %) verwendet, beide als hellgelbe Kristalle.
  • Verbindung geringer Polarität (Beispiel 319)
    • 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,89 (3H, t, J = 7,2Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,51 (2H, q, J = 7,2Hz), 1,59 (2H, q, J = 7,2Hz), 3,18 (2H, t, J = 7,2Hz), 3,25 (2H, t, J = 7,2Hz), 4,02 (3H, s), 6,45 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,52 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,22 (1H, m), 8,34 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,47 (1H, brs), 8,54 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 10,45 (1H, s).
  • Verbindung hoher Polarität (Beispiel 318)
    • 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,92 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,58 (2H, q, J = 7,2Hz), 3,24 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,02 (3H, s), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,50 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,72 (1H, brs), 7,49 (1H, brs), 7,95 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,23 (1H, t, J = 5,2Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,72 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 318-1
  • Phenyl-N-(n-propyl)carbamat
  • n-Propylamin (4,1 ml, 50 mmol) wurde zur Reaktion in der gleichen weise wie in Herstellungsbeispiel 310-1 verwendet, und die erhaltenen Kristalle wurden in Hexan suspendiert, abfiltriert, mit Hexan gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (4,502 g, 25,12 mmol, 50,24 %) als farblose Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,86 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,41–1,50 (2H, m), 3,00 (2H, q, J = 6,8Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,36 (2H, t, J = 8,0Hz), 7,72 (1H, m).
  • Beispiel 320
  • 6-Carbamoyl-7-methoxy-4-[1-(1-methyl)ethylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy]chinolin
  • Beispiel 321
  • 7-Methoxy-4-[1-(1-methyl)ethylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy)-6-(1-methyl)ethylureidocarbamoylchinolin
  • 6-Carbamoyl-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin (400 mg, 1,2 mmol), Phenyl-N-(1-methyl)ethylcarbamat (237 mg) und Natriumhydrid (55 mg, 1,3199 mmol) wurden durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 310 unter Erhalt der Verbindung 7-Methoxy-4-[1-(1-methyl)ethylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy]-6-(1-methyl)ethylureidocarbamoylchinolin geringer Polarität (62 mg, 0,1231 mmol, 10,26 %) als hellgelbe Kristalle und der Verbindung 6-Carbamoyl-7-methoxy-4-[1-(1-methyl)ethylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy]chinolin hoher Polarität (309 mg, 0,7384 mmol, 43,41 %) als farblose Kristalle verwendet. Die Titelverbindung (60 mg, 0,1275 mmol, 61,54 %) wurde als farblose Kristalle erhalten.
  • Verbindung geringer Polarität (Beispiel 321)
    • 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,17 (6H, d, J = 5,8Hz), 1,22 (6H, d, J = 5,8Hz), 3,88 (1H, m), 4,01 (3H, s), 4,03 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,69 (1H, d, J = 3,4Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,6Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,52 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 3,4Hz), 8,33 (2H, m), 8,52 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,4Hz), 10,46 (1H, s).
  • Verbindung hoher Polarität (Beispiel 320)
    • 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,23 (6H, d, J = 6,4Hz), 4,00 (1H, m), 4,33 (3H, s), 6,42 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,69 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,50 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,72 (1H, brs), 7,85 (1H, brs), 7,97 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 3,5Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,72 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 320-1
  • Phenyl-N-(isopropyl)carbamat
  • i-Propylamin (4,3 ml, 50 mmol) wurde zur Reaktion in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 310-1 verwendet, und die erhaltenen Kristalle wurden in Hexan suspendiert, abfiltriert und mit Hexan gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (5,105 g, 28,48 mmol, 56,97 %) als farblose Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,01 (6H, d, J = 6,4Hz), 3,58–3,67 (1H, m), 7,07 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,35 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,65 (1H, m).
  • Beispiel 322
  • 4-(1-n-Butylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy)-6-carbamoyl-7-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (203 mg, 0,4694 mmol, 46,94 %) wurde als farblose Kristalle unter Verwendung von 6-Carbamoyl-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin (335 g, 1,0 mmol), Phenyl-N-n-butylcarbamat (213 mg, 1,1 mmol) und Natriumhydrid (44 mg, 1,1 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 310 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,92 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,36 (2H, m), 1,55 (2H, m), 3,29 (2H, m), 4,02 (3H, s), 6,42 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,50–7,52 (2H, m), 7,73 (1H, brs), 7,85 (1H, brs), 7,94 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,22 (1H, t, J = 5,4Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,72 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 322-1
  • Phenyl-N-(n-butyl)carbamat
  • n-Butylamin (4,9 ml, 50 mmol) wurde für die gleiche Reaktion wie in Herstellungsbeispiel 310-1 verwendet, und die Reinigung wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 4:1) unter Erhalt der Titelverbindung (8,11 g, 41,97 mmol, 71,97 %) als farbloses Öl durchgeführt.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 0,95 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,35–1,45 (2H, m), 1,52–1,60 (2H, m), 3,27 (2H, q, J = 7,2Hz), 5,01 (1H, brs), 7,12 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,2Hz), 7,35 (2H, t, J = 7,2Hz).
  • Beispiel 323
  • 6-Carbamoyl-4-[1-(1,1-dimethylethylcarbamoyl)-1H-indol-5-yloxy]-7-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (225 mg, 0,5203 mmol, 52,03 %) wurde als farblose Kristalle unter Verwendung von 6-Carbamoyl-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin (335 mg, 1,0 mmol), Phenyl-N-(1,1-dimethylethyl)carbamat (213 mg, 1,1 mmol) und Natriumhydrid (44 mg, 1,1 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 310 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,42 (9H, s), 4,02 (3H, s), 6,41 (1H, d, J = 5,0Hz), 6,65 (1H, d, J = 3,8Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,4Hz, 9,2Hz), 7,50 (2H, s), 7,63 (1H, s), 7,72 (1H, brs), 7,85 (1H, brs), 7,95 (1H, d, J = 3,8Hz), 8,26 (1H, d, J = 9,2HZ), 8,61 (1H, d, J = 5,0Hz), 8,73 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 323-1
  • Phenyl-N-(t-butyl)carbamat
  • Die Titelverbindung (3,910 g, 20,23 mmol, 40,46 %) wurde als rosafarbene Kristalle unter Verwendung von t-Butylamin (5,3 ml, 50 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 310-1 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,26 (9H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,16 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,35 (2H, t, J = 8,0Hz), 7,53 (1H, s).
  • Beispiel 324
  • 6-Carbamoyl-4-[1-(3-fluorpropylcarbamoyl)-1H-indol-5-yloxy]-7-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (105 mg, 0,2406 mmol, 28,82 %) wurde als farblose Kristalle unter Verwendung von 6-Carbamoyl-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin (280 mg, 0,8349 mmol), Phenyl-N-(3-fluorpropyl)carbamat (181 mg, 0,9184 mmol) und Natriumhydrid (37 mg, 0,9184 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 310 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,89–2,03 (2H, m), 3,39 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,49 (1H, t, J = 6,0Hz), 4,61 (1H, d, J = 6,0Hz), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,71 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,50 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,72 (1H, brs), 7,85 (1H, brs), 7,94 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,32 (1H, t, J = 5,4Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,72 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 324-1
  • Phenyl-N-(3-fluorpropyl)carbamat
  • 3-Fluorpropylaminhydrochlorid (0,92 g (naß), 8,10 mmol) wurde für die Reaktion in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 310-1 verwendet, und die Reinigung wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat-System) unter Erhalt der Titelverbindung (0,470 g, 2,3832 mmol, 29,42 %) als rosafarbene Kristalle durchgeführt.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 1,96 (1H, m), 2,03 (1H, m), 3,44 (2H, q, J = 6,4Hz), 4,54 (1H, t, J = 5,6Hz), 4,65 (1H, t, J = 5,6Hz), 5,22 (1H, brs), 7,12 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,6Hz).
  • Beispiel 325
  • 6-Carbamoyl-4-[1-(3-chlorpropylcarbamoyl)-1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (136 mg, 0,3003 mmol, 35,97 %) wurde als farblose Kristalle unter Verwendung von 6-Carbamoyl-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin (280 mg, 0,8349 mmol), Phenyl-N-(3-chlorpropyl)carbamat (197 mg, 0,9184 mmol) und Natriumhydrid (37 mg, 0,9184 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 310 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,03 (2H, q, J = 6,4Hz), 3,42 (2H, q, J = 6,4Hz), 3,74 (2H, t, J = 6,4Hz), 4,02 (3H, s), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,71 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,4Hz), 7,50 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,71 (1H, brs), 7,85 (1H, brs), 7,94 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,30 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,72 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 325-1
  • Phenyl-N-(3-chlorpropyl)carbamat
  • 3-Chlorpropylaminhydrochlorid (6,5 g, 50 mmol) wurde zur Reaktion in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 310-1 verwendet, die Reinigung wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat-System) durchgeführt, die erhaltenen Kristalle wurden in Diethylether suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (4,316 g, 20,20 mmol, 40,40 %) als farblose Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,91 (2H, Quintett, J = 6,0Hz), 3,18 (2H, q, J = 6,0Hz), 3,68 (2H, t, J = 6,0Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,35 (2H, t, J = 8,0Hz), 7,81 (1H, t, J = 6,0Hz).
  • Beispiel 326
  • 6-Carbamoyl-4-[1-(3-ethoxypropylcarbamoyl)-1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (103 mg, 0,2227 mmol, 26,67 %) wurde als farblose Kristalle unter Verwendung von 6-Carbamoyl-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin (280 mg, 0,8349 mmol), Phenyl-N-(3-ethoxypropyl)carbamat (197 mg, 0,9184 mmol) und Natriumhydrid (37 mg, 0,9184 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 310 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,01 (3H, t, J = 6,8Hz), 1,80 (2H, t, J = 6,8Hz), 3,34 (2H, q, J = 6,8Hz), 3,39–3,46 (4H, m), 4,02 (3H, s), 6,24 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,50 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,72 (1H, brs), 7,85 (1H, brs), 7,93 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,22 (1H, t, J = 5,2Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,72 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 326-1
  • Phenyl-N-(3-ethoxypropyl)carbamat
  • 3-Ethoxypropylamin (6,0 ml, 50 mmol) wurde in Dimethylformamid (100 ml) gelöst, die Reaktion wurde anschließend in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 310-1 durchgeführt, und die Reinigung wurde durch NH-Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat-System) unter Erhalt der Titelverbindung (10,76 g, 48,19 mmol, 96,39 %) als hellgelbes Öl durchgeführt.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 1,22 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,85 (2H, Quintett, J = 6,0Hz), 3,40 (2H, q, J = 6,0Hz), 3,51 (2H, q, J = 7,0Hz), 3,56 (2H, t, J = 6,0Hz), 5,58 (1H, brs), 7,12 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,35 (2H, t, J = 7,6Hz).
  • Beispiel 327
  • 6-Carbamoyl-4-[1-(3-diethylaminopropylcarbamoyl)-1H-indol-3-yloxy]-7-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (65 mg, 0,1328 mmol, 18,55 %) wurde als farblose Kristalle unter Verwendung von 6-Carbamoyl-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin (240 mg, 0,7157 mmol), Phenyl-N-(3-diethylaminopropyl)carbamat (197 mg, 0,7872 mmol) und Natriumhydrid (31 mg, 0,7872 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 310 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,94 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,69 (2H, m), 2,42–2,48 (6H, m), 3,27–3,30 (2H, m), 4,02 (3H, s), 6,42 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,50 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,72 (1H, brs), 7,84 (1H, brs), 7,91 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,26 (1H, t, J = 5,6Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,72 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 327-1
  • Phenyl-N-(3-diethylaminopropyl)carbamat
  • 3-Diethylaminopropylamin (7,9 ml, 50 mmol) wurde in Dimethylformamid (100 ml) gelöst, die Reaktion wurde anschließend in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 310-1 durchgeführt, und die Reinigung wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat-System) unter Erhalt der Titelverbindung (7,21 g, 28,80 mmol, 57,60 %) als hellgelbes Öl durchgeführt.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 1,06 (6H, t, J = 7,0Hz), 1,71 (2H, Quintett, J = 6,0Hz), 2,49–2,57 (6H, m), 3,36 (2H, q, J = 6, Hz), 6,83 (1H, brs), 7,12 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,34 (2H, t, J = 7,6Hz).
  • Beispiel 328
  • 6-Carbamoyl-7-methoxy-4-[1-(3-methylthiopropyl)-1H-indol-5-yloxy]chinolin
  • Die Titelverbindung (177 mg, 0,3810 mmol, 45,64 %) wurde als farblose Kristalle unter Verwendung von 6-Carbamoyl-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin (280 mg, 0,8349 mmol), Phenyl-N-(3-methylthiopropyl)carbamat (207 mg, 0,9184 mmol) und Natriumhydrid (37 mg, 0,9184 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 310 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,84 (2H, tt, J = 6,8Hz, 6,8Hz), 2,48 (3H, s9, 2,55 (2H, t, J = 6,8Hz), 3,57 (2H, m), 4,02 (3H, s), 6,42 (1H, d, J = 5,0Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,4Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,50 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 3,4Hz), 8,27 (1H, brs), 8,34 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,0Hz), 8,72 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 328-1
  • Phenyl-N-(3-methylthiopropyl)carbamat
  • 3-Methylthiopropylamin (5,5 ml, 50 mmol) wurde zur Reaktion in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 310-1 verwendet, und die Reaktion wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat- System) unter Erhalt der Titelverbindung (10,486 g, 46,54 mmol, 93,08 %) als gelbes Öl durchgeführt.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 1,89 (2H, Quintett, J = 6,8Hz), 2,12 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6,8Hz), 3,38 (2H, q, J = 6,8Hz), 5,21 (1H, brs), 7,12 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,35 (2H, t, J = 7,6Hz).
  • Beispiel 329
  • 6-Carbamoyl-4-[1-(2-chlorethylcarbamoyl)-1H-indol-5-yloxy]-7-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (36 mg, 0,0820 mmol, 9,82 %) wurde als hellgelbe Kristalle unter Verwendung von 6-Carbamoyl-4-(1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin (280 mg, 0,8349 mmol), Phenyl-N-(2-chlorethyl)carbamat (184 mg, 0,9184 mmol) und Natriumhydrid (37 mg, 0,9184 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 310 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,02 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 9,2Hz), 4,59 (2H, t, J = 9,2Hz), 6,44 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,51 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,72 (1H, brs), 7,76 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,85 (1H, brs), 8,38 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,62 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,72 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 329-1
  • Phenyl-N-(2-chlorethyl)carbamat
  • 2-Chlorethylaminhydrochlorid (5,8 g, 50 mmol) wurde zur Reaktion in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 310-1 verwendet, die Reinigung wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat-System) durchgeführt, die erhaltenen Kristalle wurden in Diethylether/Hexan suspendiert, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (6,088 g, 30,49 mmol, 60,99 %) als farblose Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,38 (2H, q, J = 6,0Hz), 3,66 (2H, t, J = 6,0Hz), 7,09 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,6Hz), 8,01 (1H, t, J = 6,0Hz).
  • Beispiel 336
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-methylthiopropyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (35,7 mg, 0,077 mmol, 87,1 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (40 mg, 0,088 mmol) und 3-(Methylthio)propylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,68 (2H, m), 2,04 (3H, s), 3,16 (2H, m), 3,18–3,35 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 4,40–4,42 (2H, m), 6,23 (1H, t, J = 5,6Hz), 6,48 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,52 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,61 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 4,0Hz), 8,75 (1H, s).
  • Beispiel 337
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-methylsulfonylpropyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (32,4 mg, 0,065 mmol, 59,2 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (50 mg, 0,11 mmol) und 3-(Methansulfonyl)propylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,85 (2H, m), 2,97 (3H, s), 3,11 (2H, m), 3,21 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,77 (2H, m), 4,41 (2H, m), 6,30 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,61 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,75 (1H, s).
  • Beispiel 338
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(methylsulfonyl)harnstoff
  • Nach Suspendieren von Natriumhydrid (11 mg, 0,275 mmol) in Tetrahydrofuran (8 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Methansulfonylamid (31,4 mg, 0,330 mmol) unter Kühlung in einem Eis-Wasser-Bad hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Phenyl-N-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (50 mg, 0,110 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde bei 60°C gerührt. Der unlösliche Teil wurde abfiltriert, und nach Aufkonzentrieren unter reduziertem Druck wurde Tetrahydrofuran-Hexan (1:2) zur Kristallisation unter Erhalt der Titelverbindung (37,6 mg, 0,082 mmol, 75,0 %) als graue Kristalle hinzugegeben.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,75 (3h, s), 3,36 (3H, s), 3,77 (2H, m), 4,41 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,64 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,69 (2H, d, J = 5,2Hz), 8,75 (1H, s).
  • Beispiel 339
  • Methyl-4-(4-(((4-fluoranilino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat
  • Die Titelverbindung (600 mg, 1,3 mmol, 86,8 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(4-Aminophenoxy)-7-methoxy-6-methoxycarbonylchinolin (486 mg, 1,50 mmol) und 4-Fluorphenylisocyanat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 10 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,85 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,46 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,12 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,46 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,59 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, s), 8,82 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 339-1
  • 7-Methoxy-6-methoxycarbonyl-4-(4-nitrophenoxy)chinolin
  • Die Titelverbindung (1,743 g, 4,92 mmol, 27,2 %) wurde als hellbraune Kristalle aus dem in WO 00/50405 beschriebenen 4-Chlor-7-methoxy-6-methoxycarbonylchinolinhydrochlorid (5,19 g, 18,0 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,97 (3H, s), 4,07 (3H, s), 6,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,32 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,55 (1H, s), 8,36 (2H, d, J = 9,2Hz), 8,69 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 339-2
  • 4-(4-Aminophenoxy)-7-methoxy-6-methoxycarbonylchinolin
  • Die Titelverbindung (1,053 g, 3,25 mmol, 66,5 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 7-Methoxy-6-methoxycarbonyl-4-(4-nitrophenoxy)chinolin (1,73 g, 4,88 mmol) in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 10 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,97 (3H, s), 4,04 (3H, s), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,76 (2H, m), 6,98 (2H, m), 7,48 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,83 (1H, s).
  • Beispiel 340
  • Methyl-7-methoxy-4-(4-(((1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxylat
  • Die Titelverbindung (306 mg, 0,68 mmol, 45,3 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(4-Aminophenoxy)-7-methoxy-6-methoxycarbonylchinolin (486 mg, 1,5 mmol) und Phenyl-N-(1,3-thiazol-2-yl)carbamat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 131 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,85 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,47 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (1H, br), 7,27 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,37 (1H, br), 7,52 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 9,2Hz), 8,59 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,11 (1H, br), 10,53 (1H, br).
  • Beispiel 341
  • 4-(4-(((4-Fluoranilino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure
  • Nach Zugabe von Methanol (9 ml) und 2N wäßrigem Natriumhydroxid (3 ml) zu Methyl-4-(4-(((4-fluoranilino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat (300 mg, 0,65 mmol) wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 2 Stunden und dann bei 60°C für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 1N Salzsäure wurde zur Neutralisation hinzugegeben, worauf Methanol (6 ml) und Wasser (6 ml) hinzugegeben wurden, die Mischung wurde über Nacht gerührt, und die ausgefällten hellbraunen Kristalle wurden abfiltriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung (227 mg, 0,51 mmol, 78,0 %) getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,97 (3H, s), 6,49 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,46 (2H, m), 7,49 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,57 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,75 (1H, s), 8,84 (1H, s).
  • Beispiel 342
  • 7-Methoxy-4-(4-(((1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarbonsäure
  • Die Titelverbindung (243 mg, 0,56 mmol, 95,4 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Methyl-7-methoxy-4-(4-(((1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxylat (263 mg, 0,58 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 341 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,00 (3H, s), 6,63 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,10 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,36 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,57 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,62 (1H, s), 8,78 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,64 (1H, s).
  • Beispiel 343
  • 2-Propyl-4-(4-(((4-fluoranilino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat
  • Nach Auflösen von 4-(4-(((4-Fluoranilino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (84 mg, 0,19 mmol) in Dimethylformamid (1 ml) wurden 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (54 mg, 0,28 mmol), 1-Hydroxy-1H-benzotriazolmonohydrat (38 mg, 0,28 mmol), Triethylamin (0,079 ml, 0,56 mmol) und 2-Propanol (0,15 ml) unter Rühren auf Eis hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt der Kieselgel-Säulenchromato graphie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (15,0 mg, 0,03 mmol, 16 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,32 (6H, d, J = 6,4Hz), 3,95 (3H, s), 5,15 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,46 (2H, m), 7,50 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 9,2JHz), 8,48 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, s), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 344
  • 2-Methoxyethyl-4-(4-(((4-fluoranilino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat
  • Nach Auflösen von 4-(4-(((4-Fluoranilino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (84 mg, 0,19 mmol) in Dimethylformamid (1 ml) wurden 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (54 mg, 0,28 mmol), 1-Hydroxy-1H-benzotriazolmonohydrat (38 mg, 0,28 mmol), Triethylamin (0,079 ml, 0,56 mmol) und 2-Methoxyethanol (0,15 ml) unter Rühren auf Eis hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (47,1 mg, 0,093 mmol, 49,6 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,29 (3H, s), 3,65 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,40 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,46 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,56 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, s), 8,81 (1H, s).
  • Beispiel 345
  • 2-Methoxyethyl-7-methoxy-4-(4-(((1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxylat
  • Nach Auflösen von 7-Methoxy-4-(4-(((1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarbonsäure (87,3 mg, 0,20 mmol) in Dimethylformamid (1 ml) wurden 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (58 mg, 0,30 mmol), 1-Hydroxy-1H-benzotriazolmonohydrat (41 mg, 0,30 mmol), Triethylamin (0,084 ml, 0,60 mmol) und 2-Methoxyethylamin (0,052 ml, 0,60 mmol) unter Rühren auf Eis hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden Ethylacetat und dann Hexan zur Ausfällung von Kristallen hinzugegeben, die abfiltriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung (24,4 mg, 0,049 mmol, 24,7 %) als weiße Kristalle getrocknet wurden.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,29 (3H, s), 3,48 (4H, s), 4,02 (3H, s), 6,47 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (1H, br), 7,26 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,37 (1H, br), 7,51 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,44 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,11 (1H, s), 10,54 (1H, s).
  • Beispiel 346
  • N6-Methoxy-7-methoxy-4-(4-(((1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (36,1 mg, 0,078 mmol, 61,5 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 7-Methoxy-4-(4-(((1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarbonsäure (55 mg, 0,13 mmol) und Methoxylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 345 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,73 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,47 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (1H, br), 7,25 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,37 (1H, br), 7,48 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,44 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,11 (1H, s), 11,44 (1H, s).
  • Beispiel 347
  • 4-(4-(2,4-Difluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (59,9 mg, 0,13 mmol, 79,8 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(4-Aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid (50 mg, 0,16 mmol) und 2,4-Difluorphenylisocyanat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 10 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,00 (3H, s), 6,46 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,03 (1H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,33 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,07 (1H, m), 8,52 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,67 (1H, s), 9,16 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 347-1
  • 4-(4-Aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (1,56 g, 5,0 mmol, 43,4 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus dem in Herstellungsbeispiel 14 beschriebenen 4-(4-Amino phenoxy)-6-cyano-7-methoxychinolin (4,76 g, 11,6 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 112 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,00 (3H, s), 5,15 (2H, m), 6,39 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,8Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,46 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,66 (1H, s).
  • Beispiel 348
  • 4-(4-(4-Fluoranilino)carbonyl)-4-methylaminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (265 mg, 0,58 mmol, 64,6 %) wurde als weiße Kristalle aus 7-Methoxy-4-(4-methylaminophenoxy)-6-chinolincarboxamid (288 mg, 0,89 mm) und 4-Fluorphenylisocyanat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 10 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,29 (3H, s), 4,00 (3H, s), 6,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,06 (2H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,41–7,48 (4H, m), 7,51 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 348-1
  • 7-Methoxy-4-(4-methylaminophenoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von 4-Methylaminophenol (1,04 g, 8,45 mmol) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde Natriumhydrid (290 mg, 8,45 mmol) allmählich bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt. Das in Herstellungsbeispiel 152-3 erhaltene 7-Methoxy-4-chlor-6-chinolincarboxamid (1,00 g, 4,23 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden unter Rühren auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) wurde durchgeführt, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde auf konzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (815 mg, 2,52 mmol, 59,6 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,88 (3H, s), 4,09–4,16 (4H, m), 5,88 (1H, br), 6,45 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,68 (2H, m), 7,01 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,80 (1H, br), 8,61 (1H, d, J = 5,6Hz), 9,31 (1H, s).
  • Beispiel 349
  • 7-Methoxy-4-(4-((2-thiazolylamino)carbonyl)-4-methylaminophenoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (33,0 mg, 0,073 mmol, 47,5 %) wurde als weiße Kristalle aus 6-Carbamoyl-7-methoxy-4-(4-methylaminophenoxy)chinolin (50 mg, 0,16 mmol) und Phenyl-N-(1,3-thiazol-2-yl)carbamat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 131 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,37 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,64 (1H, br), 7,02 (1H, br), 7,30–7,33 (3H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,51 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,67 (1h, s), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 350
  • 4-(4-(Cyclopropylaminocarbonyl)-4-methylaminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (30,0 mg, 0,073 mmol, 49,4 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-Nitrophenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N-methylcarbamat (73 mg, 0,15 mmol) und Cyclopropylamin durch gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,54 (2H, m), 2,50 (1H, m), 3,16 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,27 (1H, d, J = 2,8Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,27 (2H, m), 7,36 (2H, m), 7,52 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 5,6Hz).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 350-1
  • 4-Nitrophenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N-methylcarbamat
  • Die Titelverbindung wurde als hellgelbe Kristalle aus 6-Carbamoyl-7-methoxy-4-(4-methylaminophenoxy)chinolin (323 mg, 1,00 mmol) und 4-Nitrophenylchlorformiat durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 17 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,47 (3H, s), 4,15 (3H, s), 5,89 (1H, br), 6,56 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,23–7,45 (6H, m), 7,56 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,27 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,6Hz), 9,29 (1H, s).
  • Beispiel 351
  • 7-Methoxy-4-(4-((3-methylthiopropylamino)carbonyl)-4-methylaminophenoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (44,8 mg, 0,099 mmol, 65,9 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-Nitrophenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy phenyl)-N-methylcarbamat (73 mg, 0,15 mmol) und 3-(Methylthio)propylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,64 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,42 (2H, m), 3,09 (2H, m), 3,16 (3H, s), 4,01 (3H, s), 6,17 (1H, t, J = 5,6Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,50 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 352
  • 4-(4-((3-Methylsulfonylpropylamino)carbonyl)-4-methylaminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (42,7 mg, 0,088 mmol, 58,7 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-Nitrophenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N-methylcarbamat (73 mg, 0,15 mmol) und 3-(Methylsulfonyl)propylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,81 (2H, m), 2,94 (3H, s), 3,06 (2H, m), 3,12 (2H, m), 3,17 (3H, s), 4,01 (3H, s), 6,26 (1H, t, J = 5,6Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,51 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 353
  • 4-(3-Fluor-4-((3-methlthiopropylamino)carbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (71,1 mg, 0,155 mmol, 77,5 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (89,5 mg, 0,20 mmol) und 3-(Methylthio)propylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,69 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,04–2,05 (2H, m), 3,17 (2H, m), 4,01 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,65 (1H, t, J = 6,0Hz), 7,05 (1H, d, J = 6,9Hz), 7,30 (1H, dd, J = 2,8, 11,6Hz), 7,49 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,21 (1H, m), 8,33 (1H, s), 8,64–8,65 (2H, m).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 353-1
  • Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)-oxy-2-fluorphenyl)carbamat
  • Die Titelverbindung (391,5 mg, 0,875 mmol, 31,8 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 6-Carbamoyl-7-methoxy-4-(3-fluor-4-aminophenoxy)chinolin (752 mg, 2,30 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 17 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 4,14 (3H, s), 5,92 (1H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,02 (2H, m), 7,21–7,31 (4H, m), 7,43 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,81 (1H, d), 8,23 (1H, br), 8,68 (1H, d, J = 5,6Hz), 9,27 (1H, s).
  • Beispiel 354
  • 4-(3-Fluor-4-((3-methylsulfonylpropylamino)carbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (41,3 mg, 0,084 mmol, 42,1 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (89,5 mg, 0,20 mmol) und 3-(Methylsulfonyl)propylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,85 (2H, m), 2,97 (3H, s), 3,12 (2H, m), 3,21 (2H, m), 4,01 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,73 (1H, t, J = 5,6Hz), 7,05 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,8, 11,6Hz), 7,50 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,20 (1H, m), 8,40 (1H, s), 8,64–8,66 (2H, m).
  • Beispiel 355
  • 4-(3-Fluor-4-((2,2,2-trifluorethylamino)carbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (47,4 mg, 0,105 mmol, 69,9 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (67 mg, 0,15 mmol) und 2,2,2-Trifluorethylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,96 (2H, m), 4,02 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,17 (1H, t, J = 6,4Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,8, 11,6Hz), 7,50 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,16 (1H, m), 8,51 (1H, s), 8,64–8,67 (2H, m).
  • Beispiel 356
  • 4-(4-((3-Ethoxypropylamino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (45,2 mg, 0,099 mmol, 66,0 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (67 mg, 0,15 mmol) und 3-Ethoxypropylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,10 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,65 (2H, m), 3,14 (2H, q, J = 7,2Hz), 3,35–3,44 (4H, m), 4,01 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,61 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,8, 11,6Hz), 7,50 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,22 (1H, m), 8,35 (1H, s), 8,64–8,67 (2H, m).
  • Beispiel 357
  • 4-(3-Fluor-4-((2-fluorethylamino)carbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (23,9 mg, 0,057 mmol, 77,8 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (33 mg, 0,074 mmol) und 2-Fluorethylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,08 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,40 (1H, t, J = 5,2Hz), 4,52 (1H, t, J = 5,2Hz), 6,55 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,88 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,8, 11,6Hz), 7,51 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,21 (1H, m), 8,51 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 358
  • 4-(4-((3-Chlorpropylamino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (22,0 mg, 0,049 mmol, 66,8 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (33 mg, 0,074 mmol) und 3-Chlorpropylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,89 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,68 (2H, m), 4,01 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,71 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,8, 11,6Hz), 7,50 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,20 (1H, m), 8,37 (1H, s), 8,64–8,66 (2H, m).
  • Beispiel 359
  • 4-(3-Fluor-4-((3-fluorpropylamino)carbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (7,9 mg, 0,018 mmol, 12,2 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (67 mg, 0,15 mmol) und 3-Fluorpropylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,82 (2H, m), 3,20 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,44 (1H, t, J = 6,0Hz), 4,55 (1H, t, J = 6,0Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,69 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,8, 11,6Hz), 7,50 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,21 (1H, m), 8,38 (1H, s), 8,64–8,66 (2H, m).
  • Beispiel 360
  • 7-(2-Methoxyethoxy)-4-(4-((3-methoxypropylamino)carbonyl)aminophenoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (35,2 mg, 0,075 mmol, 71,1 %) wurde als weiße Kristalle als Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-(2-methoxyethoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (50 mg, 0,106 mmol) und 3-Methoxypropylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,66 (2H, m), 3,13 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,28–3,34 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,79 (2H, m), 4,40 (2H, m), 6,16 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,54 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,77 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 360-1
  • 4-(4-Aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (1,303 g) wurde als braune Kristalle aus dem in Herstellungsbeispiel 10 beschriebenen 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (3,448 g, 9,67 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 112 erhalten. Diese wurde direkt für die nachfolgende Reaktion verwendet.
  • Herstellungsbeispiel 360-2
  • 4-Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat
  • Die Titelverbindung (1,462 g, 3,09 mmol, 83,7 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(4-Aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid (1,303 g, 3,69 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 17 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,48 (3H, s), 3,89 (2H, m), 4,44 (2H, m), 5,87 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,16–7,29 (7H, m), 7,42 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,6Hz), 9,31 (1H, s).
  • Beispiel 361
  • 4-(4-((2-Fluorethylamino)carbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (33,1 mg, 0,075 mmol, 74,8 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (47,3 mg, 0,10 mmol) und 2-Fluorethylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,26–3,38 (5H, m), 3,79 (2H, m), 4,38–4,41 (3H, m), 4,51 (1H, t, J = 5,2Hz), 6,39 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,50–7,54 (3H, m), 7,79 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s), 8,77 (1H, s).
  • Beispiel 362
  • 4-(4-((3-Fluorethylamino)carbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (8,0 mg, 0,018 mmol, 17,5 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (47,3 mg, 0,10 mmol) und 3-Fluorpropylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,76–1,87 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,79 (2H, m), 4,38–4,45 (3H, m), 4,55 (1H, m), 6,24 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,53 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,62–8,64 (2H, m), 8,77 (1H, s).
  • Beispiel 363
  • 4-(3-Fluor-4-((3-methoxypropylamino)carbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (37,2 mg, 0,076 mmol, 75,2 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (50 mg, 0,102 mmol) und 3-Methoxypropylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,66 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,28–3,34 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,79 (2H, m), 4,40 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,62 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 11,2Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,8, 11,6Hz), 7,55 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,22 (1H, m), 8,36 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,75 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 363-1
  • 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (991 mg) wurde als hellgelbe Kristalle aus dem in Herstellungsbeispiel 12 beschriebenen 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (6,368 g, 18,0 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 12 erhalten. Diese wurde direkt für die folgende Reaktion verwendet.
  • Herstellungsbeispiel 363-2
  • Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat
  • Die Titelverbindung (1,074 g, 2,19 mmol, 81,9 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid (991 mg, 2,67 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 17 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,48 (3H, s), 3,90 (2H, m), 4,46 (2H, m), 5,88 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,02–7,06 (2H, m), 7,21–7,30 (4H, m), 7,43 (2H, m), 7,71 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,27 (1H, br), 8,68 (1H, d, J = 5,02Hz), 9,29 (1H, s).
  • Beispiel 364
  • 4-(4-(3-Fluor(2-fluorethylamino)carbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (35,4 mg, 0,077 mmol, 76,9 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (49,1 mg, 0,10 mmol) und 2-Fluorethylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,45 (2H, m), 3,79 (2H, m), 4,38–4,41 (3H, m), 4,52 (1H, t, J = 4,8Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,87 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,8, 11,6Hz), 7,55 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,20 (1H, m), 8,49 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,75 (1H, s).
  • Beispiel 365
  • 4-(4-(3-Fluor(2-fluorpropylamino)carbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (6,8 mg, 0,014 mmol, 14,3 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (49,1 mg, 0,10 mmol) und 3-Fluorpropylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,76–1,87 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,79 (2H, m), 4,38–4,45 (3H, m), 4,55 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,69 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,8, 11,6Hz), 7,55 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,21 (1H, m), 8,39 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,75 (1H, s).
  • Beispiel 366
  • 4-(3-Chlor-4-((4-fluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (53,6 mg, 0,111 mmol, 76,9 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbox amid (50 mg, 0,145 mmol) und 4-Fluorphenylisocyanat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 10 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,01 (3H, s), 6,55 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,14 (2H, m), 7,28 (1H, dd, J = 2,4, 9,2Hz), 7,47 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,73 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,38 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,43 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 366-1
  • 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von 4-Amino-3-chlorphenol (1,213 g, 8,45 mmol) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde Natriumhydrid (290 mg, 8,45 mmol) allmählich bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Das in Herstellungsbeispiel 152-3 erhaltene 7-Methoxy-4-chlor-6-chinolincarboxamid (1,00 g, 4,23 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden unter Rühren auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 9:1) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, in Tetrahydrofuran suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert unter unter Erhalt der Titelverbindung (1,216 g, 3,54 mmol, 83,7 %) als hellbraune Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 4,10 (2H, s), 4,13 (3H, s), 5,90 (1H, br), 6,46 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,86 (1H, m), 6,93 (1H, dd, J = 2,4, 8,4Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,53 (1H, s), 7,80 (1H, br), 8,64 (1H, d, J = 5,6Hz), 9,27 (1H, s).
  • Beispiel 367
  • 4-(3-Chlor-4-((2-thiazolylamino)carbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (38,3 mg, 0,082 mmol, 56,2 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid (50 mg, 0,145 mmol) und Phenyl-N-(1,3-thiazol-2-yl)carbamat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 131 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,02 (3H, s), 6,56 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,15 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,40 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,65 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 11,19 (1H, s).
  • Beispiel 368
  • 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (22,4 mg, 0,052 mmol, 34,8 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)carbamat (70 mg, 0,15 mmol) und und Cyclopropylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,66 (2H, m), 2,56 (1H, m), 4,01 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,50 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,64 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,6Hz).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 368-1
  • Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)carbamat
  • Die Titelverbindung (708 mg, 1,526 mmol, 87,4 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid (600 mg, 1,745 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 17 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 4,14 (3H, s), 5,89 (1H, br), 6,50 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,16 (2H, dd, J = 2,4, 8,8Hz), 7,22–7,30 (4H, m), 7,44 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,81 (1H, br), 8,31 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,6Hz), 9,27 (1H, s).
  • Beispiel 369
  • 4-(3-Chlor-4-(2-fluorethylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (95,8 mg, 0,221 mmol, 51,3 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)carbamat (200 mg, 0,431 mmol) und 2-Fluorethylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,98 (1H, m), 3,46 (1H, m), 4,02 (3H, s), 4,42 (1H, t, J = 4,8Hz), 4,53 (1H, dd, J = 4,8, 5,6Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,4, 8,8Hz), 7,29 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,50 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,22–8,25 (2H, m), 8,64–8,66 (2H, m).
  • Beispiel 370
  • 7-Benzyloxy-4-(4-(cyclopropylaminocarbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (663 mg, 1,363 mmol, 93,9 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus Phenyl-N-(4-(7-benzyloxy-6-carbamoyl-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (760 mg, 1,452 mmol) und Cyclopropylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 5,44 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,82 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,08 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J = 2,8, 12,0Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,44 (2H, m), 7,58 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,61 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,20–8,24 (2H, m), 8,63 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,6Hz).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 370-1
  • 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-7-(benzyloxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (752 mg, 1,86 mmol, 31,6 %) wurde als hellbraune Kristalle aus dem in Herstellungsbeispiel 8 beschriebenen 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-7-benzyloxy-6-cyanochinolin (2,27 g, 5,89 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 112 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,77 (2H, s), 5,34 (2H, s), 5,78 (1H, br), 6,47 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,79–6,91 (3H, m), 7,41–7,54 (5H, m), 7,62 (1H, s), 7,81 (1H, br), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,31 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 370-2
  • Phenyl-N-(4-(7-benzyloxy-6-carbamoyl-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat
  • Die Titelverbindung (760 mg, 1,452 mmol, 77,9 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-7-(benzyloxy)-6-chinolincarboxamid (752 mg, 1,864 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 17 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 5,35 (2H, s), 5,80 (1H, br), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,03 (2H, m), 7,22–7,30 (4H, m), 7,41–7,49 (5H, m), 7,53 (2H, d, J = 6,8Hz), 7,64 (1H, s), 7,82 (1H, br), 8,24 (1H, br), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,30 (1H, s).
  • Beispiel 371
  • 4-(4-(Cyclopropylaminocarbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (498 mg, 1,256 mmol, 95,5 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 7-Benzyloxy-4-(4-(cyclopropylaminocarbonyl)amino-3-fluor phenoxy)-6-chinolincarboxamid (640 mg, 1,316 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 83 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,66 (2H, m), 2,57 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,83 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,30 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 2,8, 11,6Hz), 8,08 (1H, s), 8,21–8,26 (2H, m), 8,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,91 (1H, br), 8,96 (1H, s).
  • Beispiel 372
  • 4-(4-(Cyclopropylaminocarbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-(3-(N,N-diethylamino)propoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (34,2 mg, 0,067 mmol, 53,2 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(4-(Cyclopropylaminocarbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (50 mg, 0,126 mmol) und N-(3-Chlorpropyl)-N,N-diethylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 0,95 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,96 (2H, m), 2,44–2,49 (4H, m), 2,57–2,59 (3H, m), 4,30 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,70 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 10,8Hz), 7,32 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,19–8,22 (2H, m), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,69 (1H, s).
  • Beispiel 373
  • 4-(4-(Cyclopropylaminocarbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-(2-(N,N-diethylamino)ethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (20,6 mg, 0,042 mmol, 33,0 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(4-(Cyclopropylaminocarbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (50 mg, 0,126 mmol) und N-(2-Bromethyl)-N,N-diethylaminhydrobromid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 0,97 (6H, t, J = 7,2Hz), 2,50–2,58 (5H, m), 2,85 (2H, m), 4,36 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,81 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,34 (1H, d, J = 11,6Hz), 7,57 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,19–8,22 (2H, m), 8,31 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,80 (1H, s).
  • Beispiel 374
  • 4-(4-(Cyclopropylaminocarbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-(3-(4-morpholino)propoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (35,0 mg, 0,067 mmol, 53,0 %) wurde als gelbe Kristalle aus 4-(4-(Cyclopropylaminocarbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7- hydroxy-6-chinolincarboxamid (50 mg, 0,126 mmol) und N-(3-Chlorpropyl)morpholin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,39 (4H, br), 2,46–2,50 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,59 (4H, m), 4,31 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,82 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,31 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,78 (2H, s), 8,19–8,24 (2H, m), 8,65–8,67 (2H, m).
  • Beispiel 375
  • 4-(4-(Cyclopropylaminocarbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-(2-(4-morpholino)ethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (35,1 mg, 0,069 mmol, 54,6 %) wurde als gelbe Kristalle aus 4-(4-(Cyclopropylaminocarbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (50 mg, 0,216 mmol) und N-(2-Chlorethyl)morpholinhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,50–2,56 (5H, m), 2,79 (2H, m), 3,60 (4H, br), 4,41 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,81 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,33 (1H, d, J = 12,8Hz), 7,58 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,19–8,23 (2H, m), 8,39 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 376
  • 4-(4-(Cyclopropylaminocarbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-((2-pyridyl)methoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (20,2 mg, 0,041 mmol, 32,8 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(4-(Cyclopropylaminocarbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (50 mg, 0,126 mmol) und 2-Chlormethylpyridinhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 5,53 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,80 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 10,4Hz), 7,30–7,40 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,79 (1H, s), 7,86 (1H, dd, J = 2,0, 7,6Hz), 8,19–8,23 (3H, m), 8,61–8,68 (3H, m).
  • Beispiel 377
  • 4-(4-(Cyclopropylaminocarbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-((3-piridyl)methoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (20,2 mg, 0,041 mmol, 32,8 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(4-(Cyclopropylaminocarbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7- hydroxy-6-chinolincarboxamid (50 mg, 0,126 mmol) und 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 5,47 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,81 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 10,0Hz), 7,32 (1H, d, J = 12,4Hz), 7,45 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,98 (1H, m), 8,23 (2H, br), 8,57 (2H, br), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,80 (1H, s).
  • Beispiel 378
  • 4-(4-(Cyclopropylaminocarbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-((4-pyridyl)methoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (29,8 mg, 0,061 mmol, 48,5 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(4-(Cyclopropylaminocarbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (50 mg, 0,126 mmol) und 4-Chlormethylpyridinhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 5,50 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,80 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,32 (1H, d, J = 11,6Hz), 7,53–7,55 (3H, m), 7,76 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,19–8,22 (2H, m), 8,55 (1H, s), 8,60–8,66 (3H, m).
  • Beispiel 379
  • 7-Benzyloxy-4-(3-chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (2,433 g, 4,84 mmol, 87,9 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus Phenyl-N-(4-(7-benzyloxy-6-carbamoyl-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)carbamat (2,97 g, 5,50 mmol) und Cyclopropylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 5,41 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,42 (2H, m), 7,48 (1H, s), 7,55 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,59 (2H, s), 7,73 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,60 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,6Hz).
  • Der Ausgangsstoff wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 379-1
  • 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-7-benzyloxy-6-cyanochinolin
  • Nach Auflösen von 4-Amino-3-chlorphenol (10,77 g, 75,0 mmol) in Dimethylsulfoxid (150 ml) wurde Natriumhydrid (3,00 g, 75,0 mmol) allmählich bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. 7-Benzyloxy-4-chlor-6-cyanochinolin (14,737 g, 50,0 mmol), das durch ein öffentlich bekanntes Verfahren erhalten wurde, wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden unter Rühren auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde auf konzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (11,777 g, 29,3 mmol, 58,6 %) als hellbraune Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 4,13 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,92 (1H, dd, J = 2,4, 9,2Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,42 (2H, m), 7,51–7,55 (3H, m), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,69 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 379-2
  • 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-7-(benzyloxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (5,74 g, 13,7 mmol, 37,8 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-7-benzyloxy-6-cyanochinolin (14,55 g, 36,2 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 112 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 4,10 (2H, s), 5,34 (2H, s), 5,78 (1H, br), 6,47 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,4Hz), 6,92 (1H, dd, J = 2,4, 8,4Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,38–7,53 (4H, m), 7,62 (1H, s), 7,82 (1H, br), 8,62 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,30 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 379-3
  • Phenyl-N-(4-(7-benzyloxy-6-carbamoyl-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)carbamat
  • Die Titelverbindung (2,97 g, 5,50 mmol, 55,0 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-7-(benzyloxy)-6-chinolincarboxamid (4,20 g, 10,0 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 17 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 5,35 (2H, s), 5,81 (1H, br), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,22–7,30 (4H, m), 7,41–7,54 (8H, m), 7,64 (1H, s), 7,81 (1H, br), 8,32 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,30 (1H, s).
  • Beispiel 380
  • 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid
  • Diet Titelverbindung (697 mg, 1,69 mmol, 83,6 %) wude als gelbe Kristalle aus 7-Benzyloxy-4-(3-chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-6-chinolincarboxamid (1,016 g, 2,02 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 83 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,43 (2H, m), 0,68 (2H, m), 2,58 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,23 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,01 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,72 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,82 (1H, s), 9,01 (1H, s).
  • Beispiel 381
  • 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (29,9 mg, 0,063 mmol, 52,4 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (50 mg, 0,121 mmol) und 2-Methoxyethylbromid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,57 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,81 (2H, m), 4,41 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,57 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s).
  • Beispiel 382
  • 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-(3-(4-morpholino)propoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (30,5 mg, 0,056 mmol, 46,6 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (50 mg, 0,121 mmol) und N-(3-Chlorpropyl)morpholin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,39 (4H, br), 2,46–2,59 (3H, m), 3,59 (4H, m), 4,31 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,78 (2H, s), 7,98 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,65 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 383
  • 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-(2-(4-morpholino)ethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (29,8 mg, 0,057 mmol, 46,8 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (50 mg, 0,121 mmol) und N-(2-Chlorethyl) morpholinhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,50–2,56 (5H, m), 2,80 (2H, m), 3,60 (4H, br), 4,41 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,58 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,38 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 384
  • 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-(3-(1-piperidino)propoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (27,3 mg, 0,051 mmol, 41,9 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (50 mg, 0,121 mmol) und 1-(Chlorpropyl)piperidinhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,36 (2H, m), 1,47 (4H, m), 1,99 (2H, m), 2,33 (4H, br), 2,42 (2H, m), 2,56 (1H, m), 4,27 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 7,76 (2H, br), 7,96 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,65 (1H, s).
  • Beispiel 385
  • 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-(2-(1-pyrrolidino)ethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (24,6 mg, 0,048 mmol, 39,8 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (50 mg, 0,121 mmol) und 1-(Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,67 (4H, br), 2,49–2,58 (5H, m), 2,89 (2H, m), 4,38 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,56 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,33 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s).
  • Beispiel 386
  • 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-(2-hydroxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (63,7 mg, 0,139 mmol, 27,9 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7- hydroxy-6-chinolincarboxamid (206 mg, 0,499 mmol) und 2-Bromethanol durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,84 (2H, m), 4,30 (2H, m), 5,12 (1H, t, J = 5,2Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,54 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,80 (1H, s).
  • Beispiel 387
  • 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-(3-hydroxypropoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (67,0 mg, 0,142 mmol, 28,5 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (206 mg, 0,499 mmol) und 3-Brompropanol durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,62 (2H, m), 4,32 (2H, m), 4,69 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18–7,24 (2H, m), 7,48–7,50 (2H, m), 7,73 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,67 (1H, s).
  • Beispiel 388
  • 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-((4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (234,4 mg, 0,445 mmol, 44,5 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (413 mg, 1,00 mmol) und ((4R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl-4-toluolsulfonat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,33 (2H, s), 1,40 (3H, s), 2,56 (1H, m), 3,99 (1H, m), 4,14 (1H, m), 4,27 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,58 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 8Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,57 (1H, s), 7,84 (2H, br), 7,99 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,80 (1H, s).
  • Beispiel 389
  • 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-((4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (253 mg, 0,480 mmol, 48,0 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7- hydroxy-6-chinolincarboxamid (413 mg, 1,00 mmol) und ((4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl-4-toluolsulfonat) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
  • Beispiel 390
  • 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-((2R)-2,3-dihydroxypropyl)oxy-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-((4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-6-chinolincarboxamid (219 mg, 0,416 mmol) in Trifluoressigsäure (2 ml)-Tetrahydrofuran (2 ml)-Wasser (1 ml) bei Raumtemperatur wurde die Lösung für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt, und dann wurde allmählich Natriumbicarbonat (3 g) zur Neutralisation hinzugegeben, worauf die Extraktion mit Ethylacetat durchgeführt wurde, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und in Tetrahydrofuran suspendiert, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit einer kleinen Menge Ethylacetat gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (121,4 mg, 0,249 mmol) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,53 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,24 (1H, m), 4,33 (1H, m), 4,83 (1H, t, J = 5,6Hz), 5,26 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,54 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,99 (2H, br), 8,28 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,81 (1H, s).
  • Beispiel 391-1
  • 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-((2S)-2,3-dihydroxypropyl)oxy-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-((4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-6-chinolincarboxamid (236 mg, 0,448 mmol) in Trifluoressigsäure (2 ml)-Tetrahydrofuran 2 ml)-Wasser (1 ml) bei Raumtemperatur wurde die Lösung für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt, und dann wurde allmählich Natriumbicarbonat (3 g) zur Neutralisation hinzugegeben, worauf die Extraktion mit Ethylacetat durchgeführt wurde, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und in Tetrahydrofuran suspendiert, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit einer kleinen Menge Ethylacetat gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (115,6 mg, 0,237 mg, 53,0 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
  • Beispiel 391-2
  • 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-(1,3-dioxolan- 2-yl)methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (71,2 mg, 0,143 mmol, 19,0 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (310 mg, 0,75 mmol) und 2-(Brommethyl)-1,3-dioxolan durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,92–4,02 (4H, m), 4,36 (2H, m), 5,36 (1H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,58 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,75 (1H, s).
  • Beispiel 392
  • 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-(3-(N,N-diethylamino)propyl)oxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (119,6 mg, 0,227 mmol, 37,5 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (250 mg, 0,606 mmol) und N-(3-Chlorpropyl)-N,N-diethylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 0,95 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,96 (2H, m), 2,45–2,59 (7H, m), 4,30 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,50 (1H, d), 7,79 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,69 (1H, s).
  • Beispiel 393
  • tert-Butyl-4-(((6-(aminocarbonyl)-4-(3-chlor-4-((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung (460 mg, 0,754 mmol, 44,5 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (700 mg, 1,696 mmol) und tert-Butyl-4-(brommethyl)-1-piperidincarboxylat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,17–1,25 (3H, m), 1,39 (9H, s), 1,79 (2H, m), 2,10 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,74 (1H, m), 4,01 (2H, m), 4,12 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,50 (1H, s), 7,70 (1H, br), 7,71 (1H, br), 7,97 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,55 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 394
  • 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-((1-methyl-4-piperidyl)methoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von tert-Butyl-4-(((6-aminocarbonyl)-4-(3-chlor-4-((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat (460 mg, 0,754 mmol) in Trifluoressigsäure (2,3 ml) bei Raumtemperatur wurde die Lösung für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat wurde allmählich zur Neutralisation hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt von 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-((4-piperidyl)methoxy)-6-chinolincarboxamid als Rohprodukt abdestilliert. Dieses wurde in Tetrahydrofuran (10 ml)-Wasser (10 ml) gelöst, und dann wurden eine 37%ige wäßrige Formaldehyd-Lösung (1 ml), Essigsäure (0,086 ml, 1,51 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (95 mg, 1,51 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert und in Ethylacetat suspendiert, und die Suspension wurden mit Hexan verdünnt und die Kristalle abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (226,1 mg, 0,431 mmol, zwei Stufen, 57,2 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,37 (2H, m), 1,74–7,89 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,56 (1H, m), 2,79 (2H, m), 4,11 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,59 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 395
  • Methyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat
  • Die Titelverbindung (2,894 g, 6,55 mmol, 98,5 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Phenyl-N-(2-chlor-4-(7-methoxy-6-methoxycarbonyl-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (3,184 g, 6,65 mmol) und Cyclopropylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,56 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 395-1
  • Methyl-4-(4-amino-3-chlorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat
  • Nach Auflösen von 4-Amino-3-chlorphenol (3,17 g, 22,05 mmol) in Dimethylsulfoxid (50 ml) wurde allmählich Natriumhydrid (882 mg, 22,05 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Das in WO 00/50405 beschriebene 4-Chlor-7-methoxy-6-methoxycarbonylchinolin (3,70 g, 14,7 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Stehen zum Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) wurde durchgeführt, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde auf konzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (3,092 g, 8,62 mmol, 57,4 %) als hellbraune Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,98 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,12 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,80 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 395-2
  • Phenyl-N-(2-chlor-4-(7-methoxy-6-methoxycarbonyl-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat
  • Die Titelverbindung (3,184 g, 6,65 mmol, 77,2 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Methyl-4-(4-amino-3-chlorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolin carboxylat (3,09 g, 8,61 mmol) in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 17 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,98 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,48 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,21–7,31 (4H, m), 7,41–7,46 (2H, m), 7,50 (2H, br), 8,32 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s).
  • Beispiel 396
  • 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure
  • Nach Zugabe von Methanol (48 ml) und 2N wäßrigem Natriumhydroxid (16 ml) zu Methyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat (2,87 g, 6,50 mmol) wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 1,5 h und bei 60°C für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und nach Neutralisation durch Zugabe von 1N Salzsäure wurde das Methanol abdestilliert, und die ausgefällten hellbraunen Kristalle wurden abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und bei 70°C unter Erhalt der Titelverbindung (2,628 g, 6,14 mmol, 94,6 %) getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,96 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,17–7,26 (2H, m), 7,49 (2H, s), 7,96 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,52 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 13,08 (1H, br).
  • Beispiel 397
  • N6-Cyclopropyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (86 mg, 0,20 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) wurden 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (77 mg, 0,40 mmol), 1-Hydroxy-1H-benzotriazolmonohydrat (61 mg, 0,40 mmol), Triethylamin (0,112 ml, 0,80 mmol) und Cyclopropylamin (0,055 ml) unter Rühren auf Eis hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (40,0 mg, 0,086 mmol, 42,6 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,57 (2H, m), 0,65 (2H, m), 0,69 (2H, m), 2,57 (1H, m), 2,86 (1H, m), 3,97 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,47 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,33 (1H, m), 8,40 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 398
  • N6-(2-Methoxyethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (17,8 mg, 0,037 mmol, 18,3 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (86 mg, 0,20 mmol) und 2-Methoxyethylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 397 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,57 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,47 (4H, s), 4,01 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,51 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,43 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 399
  • N6-(2-(4-Morpholino)ethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (62,9 mg, 0,116 mmol, 57,9 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (86 mg, 0,20 mmol) und N-(2-Aminoethyl)morpholin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 397 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,43 (4H, br), 2,47–2,51 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,60 (4H, m), 4,04 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,48 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,67 (1H, s).
  • Beispiel 400
  • N6-(3-(4-Morpholino)propyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (84,7 mg, 0,153 mmol, 76,1 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (86 mg, 0,20 mmol) und N-(3- Aminopropyl)morpholin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 397 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,69 (2H, m), 2,33–2,37 (6H, m), 2,56 (1H, m), 3,30–3,37 (2H, m), 3,56 (4H, m), 4,02 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,40 (1H, m), 8,52 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,6Hz).
  • Beispiel 401
  • N6-(2-Diethylamino)ethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (67,7 mg, 0,129 mmol, 64,0 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (86 mg, 0,20 mmol) und N-(2-Aminoethyl)-N,N-diethylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 397 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 0,98 (6H, t, J = 7,2Hz), 2,47–2,59 (7H, m), 3,37 (2H, m), 4,03 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8,8Hz) 8,48 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,69 (1H, s).
  • Beispiel 402
  • N6-(3-(1-Pyrrolidino)propyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (87,0 mg, 0,162 mmol, 80,4 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (86 mg, 0,20 mmol) und 1-(3-Aminopropyl)pyrrolidin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 397 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,65–1,72 (6H, m), 2,41–2,49 (6H, m), 2,56 (1H, m), 3,28–3,36 (2H, m), 4,01 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,50 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,25 (1H, dd, J = 1,2, 9,2Hz), 8,41 (1H, m), 8,51 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 403
  • N6-(2-(2-(Pyridyl)ethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (78,4 mg, 0,147 mmol, 73,7 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl) amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (86 mg, 0,20 mmol) und 2-(2-Aminoethyl)pyridin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 397 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,02 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,97 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,21–7,24 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,47–7,49 (2H, m), 7,72 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,53–8,59 (3H, m), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 404
  • N6-(2-(Methylsulfonyl)ethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (58,8 mg, 0,110 mmol, 55,2 %) wurde als hellbraune Kristall aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (86 mg, 0,20 mmol) und 2-(Methylsulfonyl)ethylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 397 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,06 (3H, s), 3,41 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,01 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2JHz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,67 (1H, s), 8,75 (1H, m).
  • Beispiel 405
  • N6-(1H-2-Imidazolyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (27,0 mg, 0,055 mmol, 27,3 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (86 mg, 0,20 mmol) und 2-Aminoimidazol durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 397 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 4,03 (3H, s), 6,55 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,72 (1H, m), 6,85 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,55 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,52 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 11,21 (1H, br), 11,80 (1H, m).
  • Beispiel 406
  • N6-(1,3-Thiazol-2-yl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (83,7 mg, 0,164 mmol, 81,7 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl) amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (86 mg, 0,20 mmol) und 2-Aminothiazol durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 397 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 4,03 (3H, s), 6,56 (1H, dd, J = 1,6, 5,2Hz), 7,18 (1H, s), 7,23 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,47–7,57 (3H, m), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, dd, J = 1,6, 8,8Hz), 8,53 (1H, s), 8,69 (1H, dd, J = 1,6, 5,2Hz), 12,28 (1H, s).
  • Beispiel 407
  • N6-(2-Pyridyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (17,0 mg, 0,034 mmol, 33,6 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (43 mg, 0,10 mmol) und 2-Aminopyridin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 397 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 4,09 (3H, s), 6,55 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,15–7,26 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,86 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,26 (2H, d, J = 9,2Hz), 8,36 (1H, m), 8,68–8,70 (2H, m), 10,70 (1H, s).
  • Beispiel 408
  • N6-(3-Pyridyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonxamid
  • Die Titelverbindung (46,4 mg, 0,092 mmol, 92,1 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (43 mg, 0,10 mmol) und 3-Aminopyridin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 397 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 4,09 (3H, s), 6,56 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,23–7,41 (3H, m), 7,46 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,18–8,31 (3H, m), 8,48 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,80 (1H, s), 10,58 (1H, s).
  • Beispiel 409
  • N6-(4-Pyridyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (31,1 mg, 0,062 mmol, 61,7 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (43 mg, 0,10 mmol) und 4-Aminopyridin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 397 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 4,01 (3H, s), 6,56 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,21–7,24 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,57 (1H, s), 7,71 (2H, d, J = 5,6Hz), 7,99 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,44–8,48 (3H, m), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz), 10,73 (1H, s).
  • Beispiel 410
  • N6-(2-Hydroxyethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (34,4 mg, 0,073 mmol, 36,3 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (86 mg, 0,20 mmol) und 2-Aminoethanol durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 397 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,40 (2H, m), 3,55 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,80 (1H, t, J = 5,6Hz), 6,56 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,8HJz), 7,53 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,42 (1H, m), 8,65 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 411
  • N6-(3-Hydroxypropyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (51,2 mg, 0,106 mmol, 52,5 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (86 mg, 0,20 mmol) und 3-Aminopropanol durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 397 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,67 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,36 (2H, m), 3,50 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,56 (1H, t, J = 5,2Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,50 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,48 (1H, m), 8,57 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 412
  • N6-((2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (86 mg, 0,20 mmol) in Dimethylformamid (4 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Serin (37 mg, 0,40 mmol), Triethylamin (0,2 ml) und (1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yloxy)(tri(dimethylamino))phosphoniumhexafluorophosphat (177 mg, 0,40 mmol) in dieser Reihenfolge bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 8 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und die Reinigung wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 9:1) durchgeführt. Die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und in Ethylacetat suspendiert, die Suspension wurde mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (75,8 mg, 0,151 mmol, 75,3 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,96 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,80 (2H, t, J = 5,2Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,23 (1, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,53 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,29 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,72 (1H, s).
  • Beispiel 413
  • N6-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (190,3 mg, 0,371 mmol, 79,4 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (200 mg, 0,467 mmol) und 2-Aminomethyl-1,3-dioxolan durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 412 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,51 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,96 (2H, m), 4,04 (3H, s), 5,04 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,54 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,48 (1H, m), 8,64 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 414
  • N6-(tert-Butoxy)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (360 mg, 0,722 mmol, 72,2 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (428 mg, 1,00 mmol) und tert-Butoxylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 412 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,25 (9H, s), 2,56 (1H, m), 3,97 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 10,75 (1H, s).
  • Beispiel 415
  • N6-(2-Fluorethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (130,7 mg, 0,276 mmol, 69,1 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (171 mg, 0,40 mmol) und 2-Fluorethylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 412 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,59 (1H, m), 3,67 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,50 (1H, m), 4,62 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,53 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,58–8,62 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 416
  • N6-(2-(Methylthio)ethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (146,2 mg, 0,292 mmol, 73,0 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (171 mg, 0,40 mmol) und 2-(Methylthio)ethylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 412 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,56 (2H, m), 2,67 (2H, m), 3,50 (2H, m), 4,02 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (2H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,51 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,56 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 417
  • N6-Methoxy-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (109,3 mg, 0,239 mmol, 59,9 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (171 mg, 0,40 mmol) und Methoxylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 412 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,43 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 11,46 (1H, s).
  • Beispiel 418
  • N-(4-((7-(Benzyloxy)-6-cyano-4-chinolyl))oxy-2-chlorphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Auflösen von 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-7-benzyloxy-6-cyanochinolin (8,037 g, 20,0 mmol) in Dimethylformamid (40 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Pyridin (1,94 ml, 24,0 mmol) und Phenylchlorformiat (3,01 ml, 24,0 mmol) bei Raumtemperatur zugetropft, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Cyclopropylamin (3,46 ml, 50 mmol) wurde hinzugetropft, und die Mischung wurde weiter für 3 Stunden gerührt. Wasser (400 ml) und Diethylether (400 ml) wurden zur Reaktionslösung hinzugegeben, und nach Rühren über Nacht wurden die ausgefällten Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und bei 70°C unter Erhalt der Titelverbindung (8,570 g, 17,7 mmol, 88,4 %) als hellbraune Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 5,45 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,36 (1H, m), 7,44 (2H, t, J = 7,2Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,54 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,71 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s).
  • Beispiel 419
  • N-2-(Chlor-4-((6-cyano-7-(3-(diethylamino)propoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Ein N-(4-(6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff-Rohprodukt (5,67 g) wurde als hellbraune Kristalle aus N-(4-((7-(Benzyloxy)-6-cyano-4-chinolyl))oxy-2-chlorphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff (8,53 g, 17,6 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 83 erhalten. Die Titelverbindung (200 mg, 0,394 mmol, 24,6 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus dem Rohprodukt (500 mg, 1,60 mmol) und N-(3-Chlorpropyl)-N,N-diethylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 0,79 (2H, m), 0,96 (2H, m), 1,05 (6H, t, J = 7,2Hz), 2,06 (2H, m), 2,52–2,60 (5H, m), 2,67–2,73 (3H, m), 4,29 (2H, t, J = 6,0Hz), 5,00 (1H, s), 6,49 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,48 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,66 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 420
  • tert-Butyl-4-(((4-(3-chlor-4-((cyclopropylamino)carbonyl)aminophenoxy)-6-cyano-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung (275,8 mg, 0,466 mmol, 14,6 %) wurde als weiße Kristalle aus einem N-(4-(6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff-Rohprodukt (1,00 g, 3,20 mmol) und tert-Butyl-4-(brommethyl)-1-piperidincarboxylat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 0,79 (2H, m), 0,96 (2H, m), 1,33 (3H, m), 1,48 (9H, s), 1,93 (2H, m), 2,16 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,79 (2H, m), 4,06 (2H, d, J = 6,8Hz), 4,20 (2H, m), 4,99 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,72 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,66 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 421
  • N-(2-Chlor-4-((6-cyano-7-(4-piperidylmethoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Zugabe von Trifluoressigsäure (2,5 ml) zu tert-Butyl-4-(((4-(3-chlor-4-((cyclopropylamino)carbonyl)aminophenoxy)-6-cyano-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat (501 mg, 0,846 mmol) bei Raumtemperatur wurde die Mischung für eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (35 ml) unter Kühlung in einem Eis-Wasser-Bad verdünnt, und dann wurde allmählich Natriumbicarbonat (3,5 g) zur Neutralisation hinzugegeben, und die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (414,4 mg, 0,842 mmol, 99,6 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,49 (2H, m), 1,92–1,97 (3H, m), 2,48 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,86–2,93 (3H, m), 4,19 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,58 (1H, dd, J = 1,2, 5,2Hz), 7,20 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,2Hz), 7,63 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,72–8,75 (2H, m).
  • Beispiel 422
  • N-(2-Chlor-4-((6-cyano-7-((1-methyl-4-piperidyl)methoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Auflösen von N-(2-Chlor-4-((6-cyano-7-(4-piperidylmethoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff (540 mg, 0,846 mmol in Tetrahydrofuran (20 ml)-Methanol (20 ml) wurden 37%iges wäßriges Formaldehyd (1 ml), Essigsäure (0,10 ml, 1,69 mmol) und Natriumcyano borhydrid (106 mg, 1,69 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (282 mg, 0,557 mmol, 65,9 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,66 (2H, m), 1,39 (2H, m), 1,75–1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,56 (1H, m), 2,79 (2H, d, J = 7,2Hz), 4,14 (2H, d, J = 5,6Hz), 6,57 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,58 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,71–8,75 (2H, m).
  • Beispiel 423
  • N-(4-((7-(3-Brompropoxy)-6-cyano-4-chinolyl)oxy)-2-chlorphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Die Titelverbindung (129 mg, 0,250 mmol, 15,6 %) wurde als hellbraune Kristalle aus einem N-(4-(6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff-Rohprodukt (500 mg, 1,60 mmol) und 1,3-Dibrompropan durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,43 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,37 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,65 (2H, m), 4,41 (2H, m), 6,60 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,65 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,73–8,78 (2H, m).
  • Beispiel 424
  • N-(2-Chlor-4-(6-cyano-7-(3-(1-pyrrolidino)propoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Auflösen von N-(4-((7-(3-Brompropoxy)-6-cyano-4-chinolyl)oxy)-2-chlorphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff (116 mg, 0,225 mmol) in Dimethylformamid (1,2 ml) wurde Pyrrolidin (0,20 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (57,3 mg, 0,113 mmol, 50,3 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,68 (4H, br), 1,99 (2H, m), 2,45–2,61 (7H, m), 4,33 (2H, m), 6,56 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,59 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, s).
  • Beispiel 425
  • N-(2-Chlor-4-((6-cyano-7-((1-methyl-3-piperidyl)methoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Auflösen von 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-((1-methyl-3-piperidyl)methoxy)chinolin (246 mg, 0,582 mmol) in Dimethylformamid (6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Pyridin (0,19 ml, 2,33 mmol) und Phenylchlorformiat (0,15 ml, 1,16 mmol) bei Raumtemperatur hinzugetropft, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Cyclopropylamin (0,20 ml, 2,91 mmol) wurde hinzugetropft, und die Mischung wurde für weitere 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde in Methanol suspendiert und mit Wasser verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und bei 70°C unter Erhalt der Titelverbindung (198,7 mg, 0,393 mmol, 67,5 %) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,18 (1H, m), 1,54 (1H, m), 1,68 (1H, m ), 1,79 (1H, m), 1,90 (2H, m), 2,11 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,56 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,85 (1H, m), 4,18 (2H, d, J = 6,4Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,51 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,74–8,76 (2H, m).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 425-1
  • 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-((1-methyl-3-piperidyl)methoxy)chinolin
  • Ein 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-hydroxychinolin-Rohprodukt (3,306 g) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-7-benzyloxy-6-cyanochinolin (3,728 g, 9,28 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 83 erhalten. Die Titelverbindung (246 mg, 0,581 mmol, 36,4 %) wurde als hellbraune Kristalle aus dem Rohprodukt (500 mg 1,60 mmol) und 3-Chlormethyl-1-methylpiperidinhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 1,25 (1H, m), 1,62–2,01 (5H, m), 2,27 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,33 (1H, m), 2,76 (1H, m), 4,05–4,15 (4H, m), 6,46 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,93 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,43 (1H, s), 8,65–8,67 (2H, m).
  • Beispiel 426
  • tert-Butyl-4-(2-((4-(3-chlor-4-((cyclopropylamino)carbonyl)aminophenoxy)-6-cyano-7-chinolyl)oxy)ethyl)-1-piperidincarboxylat
  • Nach Auflösen von tert-Butyl-4-(((4-(4-amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-chinolyl)oxy)ethyl)-1-piperidincarboxylat (486,5 mg, 0,930 mol) in Dimethylformamid (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Pyridin (0,170 ml, 2,09 mmol) und Phenylchlorformiat (0,175 ml, 1,34 mmol) bei Raumtemperatur hinzugetropft, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Cyclopropylamin (0,322 ml, 4,65 mmol) wurde hinzugetropft, und die Mischung wurde weiter über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (343 mg, 0,566 mmol, 60,8 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 0,80 (2H, m), 0,95 (2H, m), 1,21–1,28 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,77 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,75 (2H, m), 4,12 (2H, m), 4,28 (2H, m), 4,97 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,45 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,66 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 426-1
  • tert-Butyl-4-(2-(((4-amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-chinolyl)oxy)ethyl)-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung (492,6 mg, 0,942 mmol, 39,6 %) wurde als hellbraune Kristalle aus einem 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-hydroxychinolin-Rohprodukt (742 mg, 2,38 mmol) und tert-Butyl-4-(bromethyl)-1-piperidincarboxylat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 1,11–1,31 (4H, m), 1,46 (9H, s), 1,77 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,52–2,56 (3H, m), 4,11 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,86 (1H, d, J = 9,2Hz), 6,93 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,44 (1H, s), 8,66–8,68 (2H, m).
  • Beispiel 427
  • N-2-Chlor-4-((6-cyano-7-(2-(4-piperidyl)ethoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Zugabe von Trifluoressigsäure (3,0 ml) zu tert-Butyl-4-(((4-(3-chlor-4-((cyclopropylamino)carbonyl)aminophenoxy)-6-cyano-7-chinolyl)oxy)ethyl)-1-piperidincarboxylat (343 mg, 0,566 mmol) bei Raumtemperatur wurde die Mischung für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (40 ml) unter Kühlen in einem Eis-Wasser-Bad verdünnt, und dann wurde allmählich Natriumbicarbonat (4,0 g) zur Neutralisation hinzugegeben, und die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (286 mg, 0,566 mmol, quantitativ) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 0,78 (2H, m), 0,95 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,96–2,05 (5H, m), 2,66 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,41 (2H, m9, 4,27–4,30 (3H, m), 5,10 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,46 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,66 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 428
  • N-(2-Chlor-4-((6-cyano-7-(2-(1-methyl-4-piperidyl)ethoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Auflösen von N-(2-Chlor-4-((6-cyano-7-(2-(4-piperidylethoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff (286 mg, 0,566 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml)-Methanol (5 ml) wurden 37%iges wäßriges Formaldehyd (0,5 ml), Essigsäure (0,65 ml, 1,13 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (71 mg, 1,13 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (218,2 mg, 0,420 mmol, 74,1 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,23 (2H, m), 1,50 (1H, m), 1,71–1,88 (6H, m), 2,15 (3H, s), 2,56 (1H, m), 2,75 (2H, m), 4,33 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,58 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,62 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,73–8,75 (2H, m).
  • Beispiel 429
  • N-(2-Chlor-4-((6-cyano-7-(((2R)-3-(diethylamino)-2-hydro:xypropyl)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Auflösen von (4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-(((2R)-3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl)oxy)chinolin) (96,9 mg, 0,22 mmol) in Dimethylformamid (1 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Pyridin (0,027 ml, 0,33 mmol) und Phenylchlorformiat (0,035 ml, 0,28 mmol) bei Raumtemperatur hinzugetropft, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Cyclopropylamin (0,10 ml) wurde hinzugetropft, und die Mischung wurde weiter über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (61,6 mg, 0,118 mmol, 53,5 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 0,96 (6H, t, J = 7,2Hz), 2,42–2,67 (7H, m), 3,95 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,91 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,61 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,70 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Die Ausgangsstoffe wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 429-1
  • 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-((2R)-oxiran-2-yl)methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (198 mg, 0,538 mmol, 16,8 %) wurde als hellbraune Kristalle aus einem 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-hydraxychinolin- Rohprodukt (1,00 g, 3,21 mmol) und (2R)-Oxiran-2-ylmethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,93 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,50 (1H, m), 4,12 (2H, m), 4,24 (1H, dd, J = 5,2, 11,2Hz), 4,49 (1H, dd, J = 2,8, 11,2Hz), 6,49 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,93 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,48 (1H, s), 8,66–8,68 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 429-2
  • 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-(((2R)-3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl)oxy)chinolin
  • Nach Auflösen von 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-((2R)-oxiran-2-yl)methoxychinolin (96 mg, 0,261 mmol) in Tetrahydrofuran (2,6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Diethylether (0,5 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 5 Tage bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (96,9 mg, 0,220 mmol, 84,2 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 1,09 (6H, t, J = 7,2Hz), 2,57–2,74 (8H, m), 4,12 (2H, m), 4,25 (2H, d, J = 4,8Hz), 6,48 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,93 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 8,66–8,68 (2H, m).
  • Beispiel 430
  • N-(2-Chlor-4-((6-cyano-7-(((2S)-3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl)oxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Auflösen von 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-(((2S)-3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl)oxy)chinolin (78,6 mg, 0,18 mmol) in Dimethylformamid (1 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Pyridin (0,022 ml, 0,27 mmol) und Phenylchlorformiat (0,028 ml, 0,22 mmol) bei Raumtemperatur hinzugetropft, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Cyclopropylamin (0,10 ml) wurde hinzugetropft, und die Mischung wurde weiter über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Zielsubstanz ent haltende Fraktion wurde auf konzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Zielverbindung (37,8 mg, 0,072 mmol, 40,5 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
  • Die Ausgangsstoffe wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 430-1
  • 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-((2S)-oxiran-2-yl)methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (147 mg, 0,400 mmol, 12,5 %) wurde als hellbraune Kristalle aus einem 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-hydroxychinolin-Rohprodukt (1,00 g, 3,21 mmol) und (2S)-Oxiran-2-ylmethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat druch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
  • Herstellungsbeispiel 430-2
  • 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-(((2S)-3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl)oxy)chinolin
  • Nach Auflösen von 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-((2S)-oxiran-2-yl)methoxychinolin (72 mg, 0,196 mmol) in Tetrahydrofuran (2,0 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Diethylether (0,4 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 5 Tage bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Sielsubstanz enthaltende Fraktion wurde auf konzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (78,6 mg, 0,178 mmol, 91,1 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
  • Beispiel 431
  • N-(2-Chlor-4-((6-cyano-7-(((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propyl)oxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Auflösen von 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-(((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propyl)oxy)chinolin (95,1 mg, 0,217 mmol) in Dimethylformamid (1 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Pyridin (0,026 ml, 0,33 mmol) und Phenylchlorformiat (0,034 ml, 0,27 mmol) bei Raumtemperatur hinzugetropft, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Cyclopropylamin (0,10 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde weiter über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigten wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (40,3 mg, 0,077 mmol, 35,6 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,44 (2H, m), 0,68 (2H, m), 1,69 (4H, br), 2,50–2,75 (7H, m), 4,02 (1H, m), 4,22 (1H, dd, J = 5,6, 10,4Hz), 4,31 (1H, dd, J = 3,6, 40,1Hz), 5,04 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,63 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,72–8,74 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 431-1
  • 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-(((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propyl)oxy)chinolin
  • Nach Auflösen von 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-((2R)-oxiran-2-yl)methoxychinolin (96 mg, 0,261 mmol) in Tetrahydrofuran (2,0 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Pyrrolidin (0,2 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (95,5 mg, 0,218 mmol, 83,4 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 1,26 (2H, m), 1,82 (4H, br), 2,58–2,76 (5H, m), 2,94 (1H, m), 4,11 (2H, m), 4,20–4,45 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,93 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 8,66–8,68 (2H, m).
  • Beispiel 432
  • N-(2-Chlor-4-((6-cyano-7-(((2S)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propyl)oxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Auflösen von 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-(((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propyl)oxy)chinolin (82,0 mg, 0,187 mmol) in Dimethylformamid (1 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Pyridin (0,023 ml, 0,28 mmol) und Phenylchlorformiat (0,029 ml, 0,23 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Cyclopropylamin (0,10 ml) wurde hinzugetropft, und die Mischung wurde weiter über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (25,0 mg, 0,048 mmol, 25,6 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
  • Herstellungsbeispiel 432-1
  • 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-(((2S)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propyl)oxy)chinolin
  • Nach Auflösen von 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-6-cyano-7-((2S)-oxiran-2-yl)methoxychinolin (72 mg, 0,196 mmol) in Tetrahydrofuran (1,5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Pyrrolidin (0,15 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (82,0 mg, 0,187 mmol, 95,4 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
  • Beispiel 433
  • Methyl-4-(4-(((4-fluoranilino)carbonyl)(methyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat
  • Die Titelverbindung (1,078 g, 2,27 mmol, 92,6 %) wurde als weiße Kristalle aus Methyl-7-methoxy-4-(4-(methylamino)phenoxy)chinolincarobylat (828 mg, 2,45 mmol) und 4-Fluorphenylisocyanat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 10 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,39 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,20 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,97 (2H, m), 7,24–7,34 (4H, m), 7,46 (2H, d), 7,52 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 433-1
  • Methyl-7-methoxy-4-(4-(methylamino)phenoxy)-6-chinolincarboxylat
  • Nach Auflösen von 4-Methylaminophenol (1,11 g, 9,00 mmol) in Dimethylsulfoxid (15 ml) wurde allmählich Natriumhydrid (360 mg, 9,00 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt. 4-Chlor-7-methoxy-6-methoxycarbonylchinolin (1,51 g, 6,00 mmol), erhalten durch ein öffentlich bekanntes Verfahren, wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden unter Rühren auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion aufkonzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (830 mg, 2,45 mmol, 40,9 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,88 (3H, s), 3,83 (1H, br), 3,97 (3H, s), 4,04 (3H, s), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,45 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,84 (1H, s).
  • Beispiel 434
  • 4-(4-(((4-Fluoranilino)carbonyl)(methyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure
  • Nach Zugabe von Methanol (20 ml) und 2N wäßrigem Natriumhydroxid (5 ml) zu Methyl-4-(4-(((4-fluoranilino)carbonyl)(methyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat (1,042 g, 2,19 mmol) wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. 2N Salzsäure wurde zur Reaktionslösung zur Neutralisation hinzugegeben, und dann wurde das Methanol unter reduziertem Druck abdestilliert, und die ausgefällten weißen Kristalle wurden abfiltriert und bei 70°C unter Erhalt der Titelverbindung (1,01 g, 2,19 mmol, quantitativ) getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,29 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,06 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,42–7,50 (5H, m), 8,23 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 5,2Hz), 13,09 (1H, br).
  • Beispiel 435
  • N6-Cyclopropyl-4-(4-(((4-fluoranilino)carbonyl)(methyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von 4-(4-(((4-Fluoranilino)carbonyl)(methyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (115 mg, 0,25 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Triethylamin (0,2 ml), (1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yloxy)(tri(dimethylamino))phosphoniumhexafluorophosphat (221 mg, 0,50 mmol) und Cyclopropylamin (0,10 ml) in dieser Reihenfolge bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und die Reinigung wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) durchgeführt. Die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und in Ethylacetat suspendiert, die Suspension wurde mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (78,7 mg, 0,157 mmol, 63,1 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,57 (2H, m), 0,70 (2H, m), 2,86 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,06 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,42–7,49 (5H, m), 8,23 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 4,0Hz), 8,43 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 436
  • N6-(2-Methoxyethyl)-4-(4-(((4-fluoranilino)carbonyl)(methyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (97,0 mg, 0,187 mmol, 75,1 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(4-(((4-Fluoranilino)carbonyl)(methyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (115 mg, 0,25 mmol) und 2-Methoxyethylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 435 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,29 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,48 (4H, br), 4,02 (3H, s), 6,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,06 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,43–7,48 (4H, m), 7,52 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,45 (1H, br), 8,62 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 437
  • N6-Methoxy-4-(4-(((4-fluoranilino)carbonyl)(methyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (79,2 mg, 0,161 mmol, 64,8 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(4-(((4-Fluoranilino)carbonyl)(methyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (115 mg, 0,25 mmol) und Methoxyylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 435 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,29 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,06 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,42–7,50 (5H, m), 8,23 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz), 11,45 (1H, s).
  • Beispiel 438
  • N6-(2-Ethoxyethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (86 mg, 0,20 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2-Ethoxyethylamin (0,042 ml, 0,40 mmol), Triethylamin (0,2 ml) und ((1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yloxy)(tri(dimethylamino))phosphoniumhexafluorophosphat) (133 mg, 0,20 mmol) in dieser Reihenfolge bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abfiltriert und in Ethylacetat suspendiert, die Suspension wurde Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (87,7 mg, 0,176 mmol, 87,9 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,64 (2H, m), 1,13 (3H, t, J = 6,8Hz), 2,56 (1H, m), 3,44–3,53 (6H, m), 4,02 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,26 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 8,46 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 439
  • N6-(2-(2-Propoxy)ethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (90,0 mg, 0,175 mmol, 87,7 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (86 mg, 0,20 mmol) und 2-(2-Propoxy)ethylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 438 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,11 (6H, d, J = 6,4Hz), 2,56 (1H, m), 3,43–3,53 (4H, m), 3,60 (1H, m), 4,02 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,43 (1H, m), 8,46 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 440
  • N6-(2-Cyanoethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (73,8 mg, 0,154 mmol, 76,5 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7- methoxy-6-chinolincarbonsäure (86 mg, 0,20 mmol) und 3-Aminopropionitril durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 438 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,81 (2H, m), 3,56 (2H, m), 4,02 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,53 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,61 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, m).
  • Beispiel 441
  • N6-Cyanomethyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (82,7 mg, 0,178 mmol, 88,8 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (86 mg, 0,20 mmol) und 2-Aminoacetonitrilhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 438 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 4,05 (3H, s), 4,35 (2H, d, J = 5,6Hz), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,56 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s), 9,05 (1H, m).
  • Beispiel 442
  • N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure
  • Die Titelverbindung (31,6 mg, 0,072 mmol, 71,7 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (43 mg, 0,10 mmol) und 40 % Methylamin (Methanollösung) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 438 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,8Hz), 4,00 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,50 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,34 (1H, m), 8,57 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 2,5Hz).
  • Beispiel 443
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (29,6 mg, 0,065 mmol, 65,1 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (43 mg, 0,10 mmol) und 2,0 M Ethylamin (Tetrahydrofuran-Lösung) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 438 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,13 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,56 (1H, m), 3,25–3,35 (2H, m), 4,00 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,25 (1H, d, J?9,2Hz), 8,37 (1H, m), 8,52 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 444
  • N6-Propyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (21,6 mg, 0,046 mmol, 46,1 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (43 mg, 0,10 mmol) und Propylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 438 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m9, 0,65 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,54 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,22–3,28 (2H, m), 4,00 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,35 (1H, m), 8,49 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 445
  • N6-Propargyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (25,4 mg, 0,055 mmol, 54,6 %) wurde als weißes Pulver aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (43 mg, 0,10 mmol) und Propargylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 438 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,13 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,10 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,80 9,2Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,53 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,59 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,79 (1H, m).
  • Beispiel 446
  • N6-Cyclopropylmethyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (25,6 mg, 0,053 mmol, 53,2 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (43 mg, 0,10 mmol) und (Aminomethyl) cyclopropanhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 438 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,26 (2H, m), 0,41–0,47 (4H, m), 0,65 (2H, m), 1,06 (1H, m), 2,56 (1H, m), 3,22 (2H, m), 4,03 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,45 (1H, m), 8,56 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 447
  • N6-(cis-2-Fluorcyclopropyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (38,4 mg, 0,079 mmol, 79,2 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (43 mg, 0,10 mmol) und cis-2-Fluorcyclopropylamintosylat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 438 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,03–1,17 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,91 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,79 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,51 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,45 (1H, m), 8,50 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 448
  • N6-(3-Methoxypropyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (30,3 mg, 0,061 mmol, 60,7 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (43 mg, 0,10 mmol) und 3-Methoxypropylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 438 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,77 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,34–3,42 (4H, m), 4,00 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,50 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,27 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 8,41 (1H, m), 8,54 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 449
  • N6-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (37,4 mg, 0,077 mmol, 77,3 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7- methoxy-6-chinolincarbonsäure (43 mg, 0,10 mmol) und Glycinamidhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 438 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,94 (2H, d, J = 5,6Hz), 4,07 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,14 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,44 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,56 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,67–8,71 (2H, m), 8,77 (1H, s).
  • Beispiel 450
  • N6-((2R)Tetrahydro-2-furanylmethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (31,8 mg, 0,062 mmol, 62,2 %) wurde als weißes Pulver aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäue (43 mg, 0,10 mmol) und R-Tetrahydrofuranfurfurylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 438 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,62 (1H, m), 1,78–1,93 (3H, m), 2,57 (1H, m), 3,38 (2H, m), 3,64 (1H, dd, J = 3,6, 14,0Hz), 3,79 (1H, dd, J = 4,0, 14,0Hz), 3,99 (1H, m), 4,02 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,41 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 451
  • N6-((2S)Tetrahydro-2-furanylmethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (36,4 mg, 0,071 mmol, 71,2 %) wurde als weißes Pulver aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (43 mg, 0,10 mmol) und S-Tetrahydrofurfurylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 438 erhalten.
  • Beispiel 452
  • N-(4-(6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Nach Auflösen von N-(4-(7-(Benzyloxy)-6-cyano-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (6,20 g, 12,3 mmol) in Trifluoressigsäure (60 ml) und Thioanisol (3,6 ml, 30,7 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde die Lösung bei 60°C über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und nach Zugabe von Wasser (100 ml) zum erhaltenen Rückstand wurde Natriumbicarbonat zur Neutralisation hinzugegeben, Diethylether (200 ml) wurde hinzugegeben, die Mischung wurde gerührt, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und bei 70°C unter Erhalt der Titelverbindung (4,816 g, 11,6 mmol, 94,8 %) als gelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, m), 7,22 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,46 (2H, m), 7,58 (2H, m), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,67 (1H, s), 8,73 (1H, s), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 453
  • N-(4-(6-Cyano-7-((2R)-oxiran-2-yl)methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (713 mg, 1,52 mmol, 50,5 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus N-(4-(6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (1,24 g, 3,0 mmol) und (2R)-Oxiran-2-ylmethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,81 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,46 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J = 6,8, 11,6Hz), 4,71 (1H, dd, J = 2,4, 11,6Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,12 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,58 (2H, m), 7,63 (1H, s), 8,71–8,73 (2H, m), 8,78 (1H, s), 8,83 (1H, s).
  • Beispiel 454
  • N-(4-((6-Cyano-7-(((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propyl)oxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Nach Auflösen von N-(4-(6-Cyano-7-((2R)-oxiran-2-yl)methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (200 mg, 0,425 mmol) in Tetrahydrofuran (5,0 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Pyrrolidin (0,5 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 9:1) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde auf konzentriert, Methanol (5 ml) wurde zur Kristallisation hinzugegeben, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (157,7 mg, 0,291 mmol, 68,5 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,67 (4H, br), 2,47–2,52 (5H, m), 2,69 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J = 5,6, 10,8Hz), 4,30 (1H, dd, J = 3,6, 10,8Hz), 5,02 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,57–7,61 (3H, m), 8,70–8,75 (3H, m), 8,83 (1H, s).
  • Beispiel 455
  • N-(4-((6-Cyano-7-(((2R)-3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl)oxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Nach Auflösen von N-(4-(6-Cyano-7-((2R)-oxiran-2-yl)methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (200 mg, 0,425 mmol) in Tetrahydrofuran (5,0 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Diethylamin (1,0 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 9:1) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, Methanol (5 ml) wurde zur Kristallisation hinzugegeben, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (126,4 mg, 0,233 mmol, 54,7 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,96 (6H, t, J = 7,2Hz), 2,42–2,57 (5H, m), 2,64 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,21 (1H, dd, J = 5,6, 10,4Hz), 4,30 (1H, dd, J = 3,6, 10,4Hz), 4,91 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,56–7,60 (3H, m), 8,70–8,75 (3H, m), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 456
  • N-(4-((6-Cyano-7-(((2R)-2-hydroxy-3-(1-piperidino)propyl)oxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Nach Auflösen von N-(4-(6-Cyano-7-((2R)-oxiran-2-yl)methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (200 mg, 0,425 mmol) in Tetrahydrofuran (5,0 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Piperidin (0,5 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 9:1) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, Methanol (5 ml) wurde zur Kristallisation hinzugegeben, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (169,8 mg, 0,306 mmol, 71,9 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,36 (2H, m), 1,47 (4H, m), 2,34–2,51 (6H, m), 4,02 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J = 5,6, 10,4Hz), 4,30 (1H, dd, J = 3,2, 10,4Hz), 4,93 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,57–7,62 (3H, m), 8,70–8,75 (3H, m), 8,83 (1H, s).
  • Beispiel 457
  • Methyl-7-(benzyloxy)-4-(3-chlor-(4-((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxylat
  • Nach Auflösen von Methyl-4-(4-amino-3-chlorphenoxy)-7-(benzyloxy)-6-chinolincarboxylat (3,938 g, 9,06 mmol) in Dimethylformamid (40 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Pyridin (1,10 ml, 13,6 mmol) und Phenylchlorformiat (1,70 ml, 13,6 mmol) bei Raumtemperatur hinzugetropft, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Cyclopropylamin (1,88 ml, 27,2 mmol) wurde hinzugetropft, und die Mischung wurde weiter über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat (400 ml) und Wasser (200 ml) verteilt, und dann wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, Ethylacetat (40 ml) wurde hinzugegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (2,225 g, 4,30 mmol, 47,4 %) als hellbraune Kristall luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,87 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,32 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,54 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,60 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Die Ausgangsstoffe wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 457-1
  • Methyl-4-(((2,2-dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yliden)methyl)amino)-2-hydroxybenzoat
  • Nach Zugabe von Meldrumsäure (7,2 g, 50 mmol), Triethylorthoformiat (50 ml) und 2-Propanol (50 ml) zu der öffentlich bekannten Verbindung Methyl-4-amino-2-hydroxybenzoat (7,59 g, 45,4 mmol) wurde die Mischung bei 100°C für 1 Stunde gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die ausgefällten Kristalle abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (13,98 g, 43,5 mmol, 95,8 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 1,76 (6H, s), 3,97 (3H, s), 6,75 (1H, dd, J = 2,4, 8,8JHz), 6,83 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,65 (1H, m), 11,0 (1H, s), 11,20 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 457-2
  • Methyl-2-(benzyloxy)-4-(((2,2-dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yliden)methyl)amino)benzoat
  • Nach Suspendieren von Methyl-4-(((2,2-dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yliden)methyl)amino)-2-hydroxybenzoat (13,975 g, 43,5 mmol) in Dimethylformamid (140 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumhydrid (1,87 g, 46,8 mmol) allmählich hinzugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde Benzylbromid (5,7 ml, 47,9 mmol) hinzugetropft, und die Mischung wurde für 2 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (700 ml) verdünnt und über Nacht gerührt, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und bei 70°C unter Erhalt der Titelverbindung (15,477 g, 37,6 mmol, 86,5 %) als weiße Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 1,76 (6H, s), 3,91 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,83 (1H, s), 6,88 (1H, m), 7,26–7,54 (5H, m), 7,95 (1H, m), 8,62 (1H, m), 11,24 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 457-3
  • Methyl-7-(benzyloxy)-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolincarboxylat
  • Nach Zugabe von Dowtherm A (160 ml) zu Methyl-2-(benzyloxy)-4-(((2,2,-dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yliden)methyl)amino)benzoat (15,477 g, 37,6 mmol) wurde die Mischung bei 200°C für 1 Stunde gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die ausgefällten Kristalle filtriert, mit Diethylether gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (7,19 g, 23,2 mmol, 61,8 %) luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,81 (3H, s), 5,26 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,09 (1H, s), 7,30–7,53 (5H, m), 7,84 (1H, m), 8,46 (1H, s), 11,69 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 457-4
  • Methyl-7-(benzyloxy)-4-chlor-6-chinolincarboxylat
  • Nach Zugabe von Thionylchlorid (70 ml) und einer katalytischen Menge Dimethylformamid zu Methyl-7-(benzyloxy)-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolincarboxylat (7,19 g, 23,2 mmol) wurde die Mischung für 3 Stunden unter Rühren refluxiert. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert, eine 2N Natriumhydroxid-Lösung wurde allmählich zur Neutralisation hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, Diethylether wurde zur Kristallisation hinzugegeben, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (4,067 g, 12,4 mmol) als hellbraune Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 4,00 (3H, s), 5,33 (2H, s), 7,31–7,58 (7H, m), 8,66 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 457-5
  • Methyl-4-(4-amino-3-chlorphenoxy)-7-(benzyloxy)-6-chinolincarboxylat
  • Nach Auflösen von 4-Amino-3-chlorphenol (2,22 g, 15,45 mmol) in Dimethylsulfoxid (40 ml) wurde Natriumhydrid (618 mg, 15,45 mmol) allmählich bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Methyl-7-(benzyloxy)-4-chlor-6-chinolincarboxylat (4,05 g, 12,36 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden unter Rühren auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde auf konzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (3,938 g, 9,06 mmol, 73,3 %) als hellbraune Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,98 (3H, s), 4,11 (2H, m), 5,34 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,93 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,30–7,57 (6H, m), 8,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 458
  • N6-(2-Fluorethyl)-4-(4-((cyclopropylamino)carbonyl)amino-3-methylphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von Methyl-4-(4-amino-3-methylphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat (30 mg, 0,0736 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1,4 ml) wurden Triethylamin (0,071 ml) und Benzotriazol-1-yltris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (63 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat/Tetrahydrofuran durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle wurden in Ethanol suspendiert, und nach Verdünnen der Suspension mit Diethylether wurden die Kristalle abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (22 mg, 0,0486 mmol, 66,03 %) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41–0,45 (2H, m), 0,63–0,69 2H, m), 2,22 (3H, s), 2,52–2,60 (1H, m), 3,61 (1H, q, J = 5,2Hz), 3,67 (1H, q, J = 5,2Hz), 4,03 (3H, s), 4,52 (1H, t, J = 5,2Hz), 4,64 (1H, t, J = 5,2Hz), 6,47 (1H, d, J = 5,0Hz), 6,78 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 2,8Hz, 8,8Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,59–8,62 (2H, m), 8,66 (1H, d, J = 5,0Hz).
  • Die Ausgangsstoffe wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 458-1
  • Methyl-4-(4-amino-3-methylphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat
  • Die Titelverbindung (158 mg, 0,4669 mmol, 7,90 %) wurde als braune Kristalle durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 395-1 unter Verwendung des in WO/0050405 beschriebenen Methyl-4-chlor-7-methoxy-6-chinolincarboxylat (1,5 g, 5,9127 mmol) und mit 4-Amino-3-cresol (1,46 g, 11,8254 mmol) erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,06 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,93 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 5,0Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,4Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,4Hz), 6,86 (1H, s), 7,47 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 5,0Hz).
  • Herstellungsbeispiel 458-2
  • Methyl-4-(4-((cyclopropylamino)carbonyl)amino-3-methylphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat
  • 4-(4-Amino-3-methylphenoxy)-7-methoxy-6-methoxycarbonylchinolin (158 mg, 0,4669 mmol) wurde zur Phenylcarbamat-Bildungsreaktion durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 17 verwendet, und das Produkt wurde direkt ohne Reinigung für die Reaktion mit Cyclopropylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 zum Erhalt der Titelverbindung (173 mg, 0,4105 mmol, 87,92 %) als hellbraune Kristalle verwendet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,40–0,43 (2H, m), 0,61–0,66 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,52–2,57 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,45 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,75 (1H, s), 7,04 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,51 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,57 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,4Hz).
  • Herstellungsbeispiel 458-3
  • 4-(4-((Cyclopropylamino)carbonyl)amino-3-methylphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure
  • Nach Auflösen von N-Cyclopropyl-N'-[2-methyl-4-(6-carboxyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl]harnstoff (173 mg, 0,3972 mmol) in Methanol (3 ml) wurde 2N wäßriges Natriumhydroxid (1 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 45 Minuten bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, die ausgefällten Kristalle wurden in Methanol erneut gelöst, und dann wurde 1N Salzsäure auf pH 4 hinzugegeben, und gesättigte Kochsalzlösung wurde weiter hinzugegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat/Tetrahydrofuran wurde der Extrakt mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und die erhaltenen Kristalle wurden in Aceton/Diethylether suspendiert und dann abfiltriert und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (95 mg, 0,2332 mmol, 56,80 %) als braune Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,66 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,57 (1H, m), 3,51 (1H, brs), 4,05 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,12 (1H, brs), 7,16 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,21 (1H, brs), 7,74 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,70 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 6,8Hz).
  • Beispiel 459
  • N6-(2-Methoxyethyl)-4-(4-((cyclopropylamino)carbonyl)amino-3-methylphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • 4-(4-((cyclopropylamino)carbonyl)amino-3-methylphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (30 mg, 0,0736 mmol) und 2-Methoxyethylamin (0,0123 ml) wurden zur Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 458 verwendet, und nach Reinigung durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Methanol = 10:1) wurden die erhaltenen Kristalle in Aceton:Diethylether = 1:5 suspendiert, abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (17 mg, 0,0366 mmol, 49,73 %) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41–0,45 (2H, m), 0,63–0,69 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,54–2,60 (1H, s), 3,30 (3H, s), 3,50 (4H, m), 4,04 (3H, s), 6,47 (1H, d, J = 5,0Hz), 6,78 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,4Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,52 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,45 (1H, brs), 8,63 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,0Hz).
  • Beispiel 460
  • N6-Methoxy-4-(4-((cyclopropylamino)carbonyl)amino-3-methylphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • 4-(4-((Cyclopropylamino)carbonyl)amino-3-methylphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (30 mg, 0,0736 mmol) und Methoxyaminhydrochlorid (0,0123 ml) wurden zur Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 458 verwendet, und nach Reinigung durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Methanol = 10:1) wurden die erhaltenen Kristalle in Ethanol suspendiert, mit Hexan verdünnt, abfiltriert, mit Hexan gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (7 mg, 0,0160 mmol, 21,74 %) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,40–0,45 (2H, m), 0,63–0,68 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,53–2,59 (1H, m), 3,94 (3H, s), 6,46 (1H, d, J = 5,0Hz), 6,79 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,09 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,04 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 5,0Hz), 9,86 (1H, s).
  • Beispiel 476
  • N-{4-[6-(Methylamino)carbonyl-7-methoxy-4-chinolyl]oxyphenyl}-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (85 mg) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(4-Amino-phenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäuremethylamid (65 mg) und 4-Fluorphenylisocyanat (0,05 ml) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 10 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,81–2,84 (3H, m), 4,00 (3H, s), 6,46 (1H, s), 7,07–7,24 (4H, m), 7,43–7,61 (5H, m), 8,32–8,38 (1H, m), 8,59–8,65 (2H, m), 8,80 (1H, brs), 8,89 (1H, brs).
  • Die Ausgangsstoffe wurden durch die folgenden drei Schritte synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 476-1
  • 4-Chlor-7-methoxychinolin-6-carbonsäuremethylamid
  • Nach Auflösen von 7-Methoxy-7-chlor-chinolin-6-carbonylchlorid, synthetisiert durch das Verfahren von Herstellungsbeispiel 152-2 aus 7-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-carbonsäure (947 mg) in Tetrahydrofuran (70 ml), wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt. Eine 40%ige wäßrige Methylamin-Lösung (0,4 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Wasser wurde hinzugegeben, die Extraktion wurde 3-mal mit Ethylacetat durchgeführt, und die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung (710 mg) getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,07–3,10 (3H, m), 4,12 (3H, s), 7,40–7,43 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,83 (1H, brs), 8,73–8,77 (1H, m), 9,13 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 476-2
  • 7-Methoxy-4-(4-nitrophenoxy)chinolin-6-carbonsäuremethylamid
  • Die Titelverbindung (736 mg) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-Chlor-7-methoxychinolin-6-carbonsäuremethylamid (492 mg) und 4-Nitro phenol (492 mg) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,76–2,82 (3H, m), 4,02 (3H, s), 6,86 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,45–7,51 (2H, m), 7,56 (1H, s), 8,32–8,38 (2H, m), 8,45 (1H, s), 8,76–8,79 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 476-3
  • 4-(4-Aminophenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäuremethylamid
  • Die Titelverbindung (250 mg) wurde aus 7-Methoxy-4-(4-nitrophenoxy)chinolin-6-carbonsäuremethylamid (736 mg) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 10 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,81–2,84 (3H, m), 3,99 (3H, s), 5,14–5,19 (2H, m), 6,39 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,45 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,46 (1H, s), 8,30–8,38 (1H, m), 8,57–8,61 (2H, m).
  • Beispiel 477
  • N-{4-[6-(Methylamino)carbonyl-7-methoxy-4-chinolyl]oxyphenyl}-N'-(2-thiazolyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (32 mg) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(4-Aminophenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäuremethylamid (65 mg) und Phenyl-N-(2-thiazolyl)carbamat (49 mg) durch das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,80–2,85 (3H, m), 4,00 (3H, s), 6,47 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,05–7,15 (1H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,35–7,40 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,58–8,66 (2H, m).
  • Beispiel 478
  • N-{4-[6-(Dimethylamino)carbonyl-7-methoxy-4-chinolyl]oxyphenyl}-N'-(2-thiazolyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (60 mg) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(4-Aminophenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäuredimethylamid (100 mg) und Phenyl-N-(2-Thiazolyl)carbamat (60 mg) durch das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,78 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,47 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,05–7,15 (1H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,35–7,39 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,04 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Die Ausgangsstoffe wurden durch die folgenden 3 Schritte synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 478-1
  • 4-Chlor-7-methoxy-chinolin-6-carbonsäuredimethylamid
  • Nach Auflösen von 7-Methoxy-4-chlor-chinolin-6-carbonylchlorid, synthetisiert durch das Verfahren von Herstellungsbeispiel 152-2 aus 7-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-carbonsäure (1,0 g) in Tetrahydrofuran (60 ml), wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt. Diisopropylethylamin (1,6 ml) und eine 2,0 M Dimethylamin-Tetrahydrofuran-Lösung (3 ml) wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde hinzugegeben, und die Extraktion wurde dreimal mit Ethylacetat durchgeführt, und die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung (933 mg) getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,75 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,97 (3H, s), 7,57 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,93 (1H, s), 8,78 (1H, d, J = 4,8Hz).
  • Herstellungsbeispiel 478-2
  • 7-Methoxy-4-(4-nitrophenoxy)-chinolin-6-carbonsäuredimethylamid
  • Die Titelverbindung (904 mg) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-Chlor-7-methoxychinolin-6-carbonsäuredimethylamid (933 mg) und 4-Nitrophenol (737 mg) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 10 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,75 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,87 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,46 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,55 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,33 (2H, d, J = 7,2Hz), 8,76 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 478-3
  • 4-(4-Aminophenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäuredimethylamid
  • Die Titelverbindung (511 mg) wurde aus 7-Methoxy-4-(4-nitrophenoxy)chinolin-6-carbonsäuredimethylamid (904 mg) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 10 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,90 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,43 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,8Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,45 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 5,6Hz).
  • Beispiel 479
  • N-{4-[6-(Cyclopropylamino)carbonyl-7-methoxy-4-chinolyl]oxyphenyl}-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Nach Aufläsen des in Beispiel 341 synthetisierten N-[4-(6-Carboxy-7-methoxy-4-chinolyl)oxyphenyl]-N'-(4-fluorphenyl)harnstoffs (60 mg) in Dimethylformamid (1,5 ml) wurden 1-Ethyl-3-(3-diethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (39 mg), 1-Hydroxy-1H-benzotriazolmonohydrat (31 mg), Triethylamin (30 μl) und Cyclopropylamin (0,05 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden Kristalle mit Ethylacetat ausgefällt, abfiltriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung (29 mg) als weiße Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 0,45–0,59 (2H, m), 0,67–0,73 (2H, m), 2,82–2,89 (1H, m), 3,97 (3H, s), 6,45 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,08–7,23 (4H, m), 7,43–7,50 (3H, m), 7,55–7,60 (2H, m), 8,32–8,35 (1H, m), 8,42 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,75 (1H, brs), 8,84 (1H, brs).
  • Beispiel 482
  • N-(2-Fluor-4-[(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Cycloproyplamin (0,10 ml) wurde zu Dimethylsulfoxid (0,8 ml) gegeben, und dann wurde [4-(6-Carbamoyl-7-methoxychinolin-4-yloxy)-2-fluorphenyl]carbaminsäurephenylester (80 mg) darin gelöst, und die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zur Reaktionslösung gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden unter Erhalt der Titelverbindung (33 mg) abfiltriert.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,38–0,41 (2H, m), 0,62–0,66 (2H, m), 2,51–2,59 (1H, m), 4,01 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,78–6,81 (1H, m), 7,04–7,09 (1H, m), 7,28–7,34 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,72 (1H, brs), 7,84 (1H, brs), 8,16–8,23 (2H, m), 8,63–8,67 (2H, m).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 482-1
  • [6-(6-Carbamoyl-7-methoxychinolin-4-yloxy)-2-fluorphenyl]carbaminsäurephenylester
  • Die Titelverbindung wurde aus dem in Herstellungsbeispiel 152-5 synthetisierten 6-Carbamoyl-4-(4-amino-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin durch das in Herstellungsbeispiel 17 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 4,13 (1H, s), 5,90 (1H, brs), 6,53 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,99–7,06 (2H, m), 7,20–7,30 (4H, m), 7,40–7,45 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,80 (1H, brs), 8,24 (1H, brs), 8,68 (1H, d, J = 5,6Hz), 9,27 (1H, s).
  • Beispiel 483
  • N-(2-Fluor-4-[(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl)-N'-(2-thiazolyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (24 mg) wurde als hellgelbe Kristalle aus den in Beispiel 152-5 synthetisierten 6-Carbamoyl-4-(4-amino-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin (60 mg) und Phenyl-N-(2-thiazolyl)carbamat (60 mg) durch das in Beispiel 224 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,02 (3H, s), 6,57 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,12–7,18 (2H, m), 7,37–7,45 (2H, m ), 7,51 (1H, s), 7,73 (1H, brs), 7,85 (1H, brs), 8,18–8,26 (1H, m), 8,64–8,69 (2H, m).
  • Beispiel 484
  • N-{4-[6-(Methylamino)carbonyl-7-methoxy-4-chinolyl]oxyphenyl}-N'-cyclopropylharnstoff
  • Die Titelverbindung (33 mg) wurde als hellgelbe Kristalle aus N-[4-(7-Methoxy-6-methylcarbamoylchinolin-4-yloxy)phenyl]carbaminsäurephenylester (80 mg) und Cyclopropylamin (20 mg) durch das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,39-0,43 (2H, m), 0,62–0,68 (2H, m), 2,50–2,58 (1H, m), 2,84 (3H, d, J = 4,8Hz), 4,02 (3H, s), 6,43–6,46 (2H, m), 7,14–7,20 (2H, m), 7,50 (1H, s), 7,53–7,57 (2H, m), 8,35–8,38 (1H, m), 8,47 (1H, brs), 8,61 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 484-1
  • N-[4-(7-Methoxy-6-methylcarbamoylchinolin-4-yloxy)phenyl]carbaminsäurephenylester
  • Die Titelverbindung (60 mg) wurde aus 4-(4-Aminophenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäuremethylamid (53 mg) durch das in Herstellungsbeispiel 17 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,08 (3H, d, J = 4,8Hz), 4,12 (3H, s), 6,48 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,14–7,29 (6H, m), 7,37–7,45 (2H, m), 7,55–7,63 (3H, m), 7,89 (1H, brs), 8,63 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,28 (1H, s).
  • Beispiel 485
  • N-(2-Fluor-4-[(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl)-N'-cyclobutylharnstoff
  • Die Titelverbindung (28 mg) wurde aus [4-(6-Carbamoyl-7-methoxychinolin-4-yloxy)-2-fluorphenyl]carbaminsäurephenylester (73 mg) und Cyclobutylamin (28 mg) durch das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,52–2,67 (2H, m), 2,72–2,87 (2H, m), 2,14–2,26 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,04–4,18 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,38 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,02–7,08 (1H, m), 7,27–7,34 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,72 (1H, brs), 7,84 (1H, brs), 8,15–8,26 (2H, m), 8,63–8,67 (2H, m).
  • Beispiel 486
  • N-(2-Fluor-4-[(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl)-N'-cyclopentylharnstoff
  • Die Titelverbindung (68 mg) wurde aus [4-(6-Carbamoyl-7-methoxychinolin-4-yloxy)-2-fluorphenyl]carbaminsäurephenylester (80 mg) und Cyclopentylamin (38 mg) durch das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,30–1,40 (2H, m), 1,49–1,59 (4H, m), 1,78–1,88 (2H, m), 3,88–3,98 (1H, m), 4,01 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,02–7,07 (1H, m), 7,27–7,33 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,72 (1H, brs), 7,84 (1H, brs), 8,20–8,28 (2H, m), 8,63–8,67 (2H, m).
  • Beispiel 487
  • N-(2-Fluor-4-[(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl)-N'-(2-propyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (39 mg) wurde aus [4-(6-Carbamoyl-7-methoxychinolin-4-yloxy)-2-fluorphenyl]carbaminsäurephenylester (60 mg) und Isopropylamin (25 mg) durch das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,09 (6H, d, J = 6,4Hz), 3,70–3,80 (1H, m), 4,01 (3H, s), 6,50–6,55 (2H, m), 7,03–7,07 (1H, m), 7,27–7,34 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,72 (1H, brs), 7,84 (1H, brs), 8,20–8,27 (2H, m), 8,63–8,66 (2H, m).
  • Beispiel 488
  • N-[4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-methyl-phenyl]-N'cyclopropylharnstoff
  • Cyclopropylamin (0,10 ml) wurde zu Dimethylsulfoxid (0,8 ml) gegeben, und dann wurde 4-[(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy)-2-methylphenyl]carbaminsäurephenylester (136 mg) darin gelöst, und die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zur Reaktionslösung gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden unter Erhalt der Titelverbindung (90 mg) abfiltriert.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,38–0,44 (2H, m ), 0,62–0,69 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,53–2,60 (1H, m), 4,03 (3H, s), 6,46 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,75–6,79 (1H, m), 7,01–7,12 (2H, m), 7,50 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,73 (1H, brs), 7,85 (1H, brs), 7,90–7,96 (1H, m), 8,62–8,69 (1H, m).
  • Die Ausgangsstoffe wurden durch die folgenden 3 Schritte synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 488-1
  • 6-Carbamoyl-4-(3-methyl-4-nitrophenoxy)-7-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (1,2 g) wurde aus 7-Methoxy-4-chlorchinolin-6-carboxyamid (1,0 g) und 4-Nitro-3-methylphenol (810 mg) in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,54 (3H, s), 4,00 (3H, s), 6,80 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,28–7,32 (1H, m), 7,41–7,43 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,72 (1H, brs), 7,83 (1H, brs), 8,13–8,16 (1H, m), 8,55 (1H, s), 8,72–8,76 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 488-2
  • 4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-methylphenylamin
  • Die Titelverbindung (0,22 g) wurde aus 6-Carbamoyl-4-(3-methyl-4-nitrophenoxy)-7-methoxychinolin (1,2 g) in dergleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 8 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,07 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,88–4,94 (2H, m), 6,39 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,70–6,71 (1H, m), 6,77–6,88 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,70 (1H, brs), 7,83 (1H, brs), 8,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,66 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 488-3
  • [4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-methylphenyl]carbaminsäurephenylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-methyphenylamin durch das in Herstellungsbeispiel 141-1 beschrebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,38 (3H, s), 4,12 (3H, s), 5,88 (1H, brs), 6,49 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,76 (1H, brs), 7,04–7,09 (2H, m), 7,20–7,29 (3H, m), 7,38–7,45 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,80 (1H, brs), 7,94 (1H, brs), 8,64 (1H, d, J = 5,6Hz), 9,29 (1H, s).
  • Beispiel 489
  • N-[4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy)-2-trifluormethyl-phenyl]-N'-cyclopropylharnstoff
  • Cyclopropylamin (0,10 ml) wurde zu Dimethylsulfoxid (0,8 ml) gegeben, und dann wurde [4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy)-2-trifluormethylphenyl]carbaminsäurephenylester (140 mg) darin gelöst, und die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zur Reaktionslösung gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden unter Erhalt der Titelverbindung (103 mg) abfiltriert.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,38–0,44 (2H, m), 0,62–0,68 (2H, m), 2,51–2,59 (1H, m), 4,02 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18–7,24 (1H, m), 7,50–7,62 (3H, m), 7,70–7,77 (2H, m), 7,84 (1H, brs), 8,07–8,17 (1H, m), 8,64–8,69 (2H, m).
  • Der Ausgangsstoff wurde durch die folgenden drei Schritte synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 489-1
  • 6-Carbamoyl-4-(3-trifluormethyl-4-nitrophenoxy)-7-methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (1,2 g) wurde aus 7-Methoxy-4-chlorchinolin-6-carboxyamid (900 mg) un 4-Nitro-3-(trifluormethyl)phenol in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,03 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,57 (1H, s), 7,72–7,87 (3H, m), 8,01–8,05 (1H, m), 8,27–8,32 (1H, m), 8,58 (1H, s), 8,75–8,79 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 489-2
  • 4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-trifluormethylphenylamin
  • Nach Auflösen von 6-Carbamoyl-4-(3-trifluormethyl-4-nitrophenoxy)-7-methoxychinolin (0,60 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde die Lösung der katalytischen Reduktion mit Palladium-Kohlenstoff (600 mg) für 10 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre unter Erhalt der Titelverbindung (0,60 g) unterworfen.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,00 (3H, s), 5,71 (2H, brs), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,93–6,98 (1H, m), 7,23–7,30 (2H, m), 7,46–7,52 (1H, m), 7,71 (1H, brs), 7,83 (1H, brs), 8,60–8,69 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 489-3
  • [4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-trifluormethylphenyl]carbaminsäurephenylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-trifluormethylphenylamin durch das in Herstellungsbeispiel 141-1 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 4,12 (3H, s), 5,90 (1H, brs), 6,48 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,20–7,30 (4H, m), 7,38–7,51 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,80 (1H, brs), 8,27–8,31 (1H, m), 8,70 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,26 (1H, s).
  • Beispiel 490
  • N-[4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2,3-dimethylphenyl]-N'-cyclopropylharnstoff
  • Cyclopropylamin (0,10 ml) wurde zu Dimethylsulfoxid (3,0 ml) gegeben, und dann wurde [4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy)-2,3-dimethylphenyl]carbaminsäurephenylester (120 mg) darin gelöst, und die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zur Reaktionslösung gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden unter Erhalt der Titelverbindung (60 mg) abfiltriert.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,37–0,44 (2H, m), 0,60–0,65 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,14 (3H, s), 4,01 (3H, s), 6,23 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,64–6,69 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,50 (1H, s), 7,60–7,69 (2H, m), 7,73 (1H, brs), 7,85 (1H, brs), 8,60 (1H, d, 5,2Hz), 8,71 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde durch die folgenden zwei Schritte synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 490-1
  • 4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2,3-dimethylphenylamin
  • Die Titelverbindung (840 mg) wurde aus 7-Methoxy-4-chlorchinolin-6-carboxyamid (890 mg) und 4-Nitro-2,3-dimethylphenol (940 mg) in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 7 erhalten. Als nächstes wurde 6-Carbamoyl-4-(2,3-dimethyl-4-nitrophenoxy)-7-methoxychinolin (840 mg) in Tetrahydrofuran (25 ml) und Methanol (25 ml) gelöst, und die Lösung wurde der katalytischen Reduktion mit Palladium-Kohlenstoff (840 mg) für 10 Stunden unter einer Wasserstoffatomosphäre unter Erhalt der Titelverbindung (639 mg) unterworfen.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,92 (3H, s), 2,02 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,82–4,88 (2H, m), 6,22 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,4Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,47 (1H, s), 7,71 (1H, brs), 7,84 (1H, brs), 8,57 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,70 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 490-2
  • [4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2,3-dimethylphenyl)carbaminsäurephenylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2,3-dimethylphenylamin durch das in Herstellungsbeispiel 141-1 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,13 (3H, s), 2,33 (3H, s), 4,13 (3H, s), 5,88 (1H, brs), 6,29 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,98–7,01 (1H, m), 7,20–7,25 (4H, m), 7,38–7,42 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,70 (1H, brs), 7,80 (1H, brs), 8,60 (1H, d, J = 5,6Hz), 9,36 (1H, s).
  • Beispiel 491
  • N-[4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy)-2,5-dimethylphenyl]-N'-cyclopropylharnstoff
  • Cyclopropylamin (0,06 ml) wurde zu Dimethylsulfoxid (2,0 ml) gegeben, und dann wurde [4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy)-2,5-dimethylphenyl]carbaminsäurephenylester (100 mg) darin gelöst, und die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zur Reaktionslösung gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden unter Erhalt der Titelverbindung (60 mg) abfiltriert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,40–0,44 (2H, m), 0,63–0,67 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,53–2,60 (1H, m), 4,03 (3H, s), 6,29 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,75–6,78 (1H, m), 7,02 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,74 (1H, brs), 7,83–7,88 (2H, m), 8,62 (1H, d, 5,2Hz), 8,72 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde durch die folgenden 2 Schritte synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 491-1
  • 4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2,5-dimethylphenylamin
  • 4-Amino-2,5-dimethylphenol (1,0 g) wurde in Dimethylsulfoxid (5 ml) gelöst, und dann wurde 60%iges Natriumhydrid (1,0 g) hinzugegeben, und die Mischung wurde für eine Weile gerührt. Nach Zugabe von 7-Methoxy-4-chlorchinolin-6-carboxyamid (900 mg) wurde die Mischung für 6 Stunden auf 100°C erwärmt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, und dann wurde die organische Schicht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Ethylacetat unter Erhalt der Titelverbindung (135 mg) gewaschen.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 4,01 (3H, s), 6,26 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,57 (1H, s), 6,77 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,70 (1H, brs), 7,83 (1H, brs), 8,57 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,69 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 491-2
  • [4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2,5-dimethylphenyl]carbaminsäurephenylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2,5-dimethylphenylamin durch das in Herstellungsbeispiel 141-1 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,13 (3H, s), 2,33 (3H, s), 4,13 (3H, s), 5,88 (1H, brs), 6,30 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,75 (1H, brs), 6,94 (1H, s), 7,18–7,32 (3H, m), 7,38–7,45 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,82 (2H, brs), 8,62 (1H, d, J = 5,6Hz), 9,32 (1H, s).
  • Beispiel 492
  • N-{4-[6-Cyano-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinolin-4-yloxy]-2-fluorphenyl}-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (1 ml) und Pyrrolidin (0,1 ml) zu N-[4-(6-Cyano-7-oxiranylmethoxychinolin-4-yloxy)-2-fluorphenyl]-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (100 mg) wurde die Mischung für 30 Minuten auf 50°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) unter Erhalt der Titelverbindung (45 mg) als hellgelbe Kristalle gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,60–1,70 (4H, m), 2,40–2,75 (6H, m), 3,95–4,05 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J = 10,6, 6,0Hz), 4,30 (1H, dd, J = 10, 4Hz), 5,02 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,61 (1H, d, J = 5,2), 7,10–7,17 (3H, m), 7,35–7,50 (3H, m), 7,62 (1H, s), 8,21–8,27 (1H, m), 8,62–8,64 (1H, m), 8,72–8,75 (2H, m), 9,09 (1H, brs).
  • Der Ausgangsstoff wurde durch die folgenden zwei Schritte synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 492-1
  • 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-7-oxiranylmethoxychinolin-6-carbonitril
  • Nach Zugabe von Dimethylformamid (6 ml), Epibromhydrin (1,3 ml) und Kaliumcarbonat (380 mg) zu 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-hydroxychinolin (400 mg) wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, und dann wurde die organische Schicht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung (400 mg) abdestilliert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,79–2,93 (2H, m), 3,42–3,49 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J = 12, 7,2Hz), 4,69 (1H, dd, J = 12, 2,4Hz), 5,25 (2H, brs), 6,53 (1H, d, J = 5,2), 6,83–6,89 (2H, m), 7,07–7,15 (1H, m), 7,61 (1H, s), 8,69–8,74 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 492-2
  • N-[4-(6-Cyano-7-oxiranylmethoxychinolin-4-yloxy)-2-fluorphenyl]-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Nach Zugabe von Dimethylformamid (2 ml) und 4-Fluorphenylisocyanat (0,15 ml) zu 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-7-oxiranylmethoxy-chinolin-6-carbonitril (400 mg) wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden unter Erhalt der Titelverbindung (480 mg) als hellgelbe Kristalle abfiltriert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,79–2,95 (2H, m), 3,40–3,50 (1H, m), 4,10–4,20 (1H, m), 4,65–4,76 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,05–7,18 (3H, m), 7,36–7,50 (3H, m), 7,62 (1H, s), 8,20–8,28 (1H, m), 8,60–8,68 (1H, m), 8,73–8,80 (2H, m), 9,10 (1H, brs).
  • Beispiel 493
  • N-{4-[6-Cyano-7-(3-diethylamino-2-hydroxypropoxy)chinolin-4-yloxy]-2-fluorphenyl}-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (1 ml) und Diethylamin (0,1 ml) zu N-[4-(6-Cyano-7-oxiranylmethoxychinolin-4-yloxy)-2-fluorphenyl]-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (100 mg) wurde die Mischung für 30 Minuten auf 50°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) unter Erhalt der Titelverbindung (32 mg) als hellgelbe Kristalle gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,958 (6H, t, J = 7Hz), 2,40–2,68 (6H, m), 3,91–3,99 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J = 10, 5,2Hz), 4,31 (1H, dd, J = 10, 3,6Hz), 4,91 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,10–7,17 (3H, m), 7,37–7,49 (3H, m), 7,62 (1H, s), 8,21–8,27 (1H, m), 8,63 (1H, brs), 8,72–8,75 (2H, m), 9,10 (1H, brs).
  • Beispiel 494
  • N-{4-(6-Cyano-7-(2-hydroxy-(3-morpholin-4-yl)propoxy)chinolin-4-yloxy]-2-fluorphenyl}-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (1 ml) und Morpholin (0,1 ml) zu N-[4-(6-Cyano-7-oxiranylmethoxychinolin-4-yloxy)-2-fluorphenyl]-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (100 mg) wurde die Mischung für 30 Minuten auf 50°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) unter Erhalt der Titelverbindung (32 mg) als hellgelbe Kristall gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,38–2,58 (6H, m), 3,53–3,59 (4H, m), 4,03–4,09 (1H, m), 4,22 (1H, dd, J = 10, 6,0Hz), 4,31 (1H, dd, J = 10, 4,0Hz), 5,03 (1H, d, J = 4,8), 6,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,10–7,17 (3H, m), 7,36–7,49 (3H, m), 7,64 (1H, s), 8,20–8,27 (1H, m), 8,60–8,64 (1H, m), 8,73–8,75 (2H, m), 9,10 (1H, brs).
  • Beispiel 495
  • N-{4-[6-Cyano-7-(2-hydroxy-3(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinolin-4-yloxy]-2-fluorphenyl}-N'-(thiazol-2-yl)harnstoff
  • Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (1 ml) und Pyrrolidin (0,1 ml) zu N-[4-(6-Cyano-7-oxiranylmethoxy-chinolin-4-yloxy)-2-fluorphenyl]-N'-(thiazol-2-yl)harnstoff (120 mg) wurde die Mischung für 40 Minuten auf 50°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde durch NH-Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) unter Erhalt der Titelverbindung (70 mg) als hellgelbe Kristalle gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,60–1,70 (4H, m), 2,40–2,75 (6H, m), 3,95–4,05 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J = 10, 6,0Hz), 4,31 (1H, dd, J = 10, 4Hz), 5,02 (1H, brs), 6,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,85 (1H, s), 7,10–7,20 (2H, m), 7,37–7,47 (2H, m), 7,62 (1H, s), 8,20–8,26 (1H, m), 8,71–8,76 (2H, m), 9,05 (1H, brs).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 495-1
  • N-[4-(6-Cyano-7-oxiranylmethoxychinolin-4-yloxy)-2-fluorphenyl]-N'-(thiazol-2-yl)harnstoff
  • Nach Zugabe von Dimethylsulfoxid (1 ml) und Phenyl-N-(2-thiazolyl)carbamat (94 mg) zu 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-7-oxiranylmethoxychinolin-6-carbonitril (100 mg) wurde die Mischung für 90 Minuten auf 80°C erwärmt. Wasser wurde hinzugegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden unter Erhalt der Titelverbindung (16 mg) als hellgelbe Kristall abfiltriert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,78–2,94 (2H, m), 3,41–3,49 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J = 12, 6,4Hz), 4,71 (1H, dd, J = 12, 2,0), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,08–7,20 (3H, m), 7,36–7,48 (2H, m), 7,65 (1H, s), 8,20–8,27 (1H, m), 8,73–8,79 (2H, m), 9,07 (1H, brs).
  • Beispiel 496
  • N-{4-[6-Cyano-7-(2-hydroxy-3-(piperidin-1-yl)propoxy)chinolin-4-yloxy]-2-fluorphenyl}-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (1,5 ml) und Piperidin (0,08 ml) zu N-[4-(6-Cyano-7-oxiranylmethoxychinolin-4-yloxy)-2-fluorphenyl]-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (78 mg) wurde die Mischung für 30 Minuten auf 50°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) unter Erhalt der Titelverbindung (32 mg) als hellgelbe Kristalle gereinigt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,30–1,55 (6H, m), 2,35–2,55 (6H, m), 4,00–4,08 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J = 10, 6,0Hz), 4,30 (1H, dd, J = 10, 4,0Hz), 4,94 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,61 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,10–7,17 (3H, m), 7,36–7,50 (3H, m) 7,63 (1H, m), 8,20–8,23 (1H, m), 8,62–8,64 (1H, m), 8,72–8,75 (2H, m), 9,10 (1H, m).
  • Beispiel 497
  • N-(4-{6-Cyano-7-[(2R)-2-hydroxy-3-(piperidin-1-yl)propoxy]chinolin-4-yloxy}-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (115 mg) wurde als hellgelbe Kristalle aus N-(4-{6-Cyano-7-[(2R)-oxiran-2-yl]methoxychinolin-4-yloxy}-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (345 mg) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 496 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,30–1,55 (6H, m), 2,35–2,55 (6H, m), 4,00–4,08 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J = 10, 6,0Hz), 4,30 (1H, dd, J = 10, 4,0Hz), 4,94 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,61 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,10–7,17 (3H, m), 7,36–7,50 (3H, m), 7,63 (1H, m), 8,20–8,23 (1H, m), 8,62–8,64 (1H, m), 8,72–8,75 (2H, m), 9,10 (1H, m).
  • Der Ausgangsstoff wurde durch die folgenden 2 Schritte synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 497-1
  • 4-(4-Amino-3-fluor-phenoxy)-7-[(2R)-oxiran-2-yl]methoxychinolin-6-carbonitril
  • Nach Zugabe von Dimethylformamid (8 ml), p-Toluolsulfonsäure-(2R)-glycidylester (1000 mg) und Kaliumcarbonat (940 mg) zu 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-hydroxychinolin (1000 mg) wurde die Mischung für 4 h auf 50°C erwärmt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, und dann wurde die organische Schicht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) unter Erhalt der Titelverbindung (659 mg) als hellgelbe Kristalle gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,79–2,93 (2H, m), 3,42–3,49 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J = 12, 7,2Hz), 4,69 (1H, dd, J = 12, 2,4Hz), 5,25 (1H, brs), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,83–6,89 (2H, m9, 7,07–7,15 (1H, m), 7,61 (1H, s), 8,69–8,74 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 497-2
  • N-(4-{6-Cyano-7-[(2R)-oxiran-2-yl]methoxychinolin-4-yloxy}-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (200 mg) wurde aus 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-7-[(2R)-oxiran-2-yl]methoxychinolin-6-carbonitril (150 mg) durch das in Herstellungsbeispiel 492-1 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,79–2,95 (2H, m), 3,40–3,50 (1H, m), 4,10–4,20 (1H, m), 4,65–4,76 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,05–7,18 (3H, m), 7,36–7,50 (3H, m), 7,62 (1H, s), 8,20–8,28 (1H, m), 8,60–8,68 (1H, m), 8,73–8,80 (2H, m), 9,10 (1H, brs).
  • Beispiel 498
  • N-(4-{6-Cyano-7-[3-diethylamino-(2R)-2-hydroxypropoxy]chinolin-4-yloxy}-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (120 mg) wurde als hellgelbe Kristalle aus N-(4-{6-Cyano-7-[(2R)-oxiran-2-yl]methoxychinolin-4-yloxy}-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (200 mg) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 493 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,96 (6H, t, J = 7Hz), 2,40–2,68 (6H, m), 3,91–3,99 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J = 10, 5,2Hz), 4,31 (1H, dd, J = 10, 3,6Hz), 4,91 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,10–7,17 (3H, m), 7,37–7,49 (3H, m), 7,62 (1H, s), 8,21–8,27 (1H, m), 8,63 (1H, brs), 8,72–8,75 (2H, m), 9,10 (1H, brs).
  • Beispiel 499
  • N-(4-{6-Cyano-7-(3-dimethylamino-(2R)-2-hydroxypropoxy]chinolin-4-yloxy}-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (0,5 ml) und einer 2N-Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran (Aldrich, 0,2 ml) zu N-(4-{6-Cyano-7-[(2R)-oxiran-2-yl]methoxychinolin-4-yloxy}-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (40 mg) wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) unter Erhalt der Titelverbindung (45 mg) als hellgelbe Kristalle gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,20 (6H, m), 2,30–2,58 (2H, m), 3,95–4,95 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J = 10, 5,6Hz), 4,29 (1H, dd, J = 10, 4,0Hz), 4,99 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,61 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,10–7,17 (3H, m), 7,37–7,50 (3H, m), 7,62 (1H, s), 8,20–8,30 (1H, m), 8,64 (1H, brs), 8,70–8,76 (1H, m), 9,11 (1H, brs).
  • Beispiel 500
  • N-(4-{6-Cyano-7-[3-diethylamino-(2R)-2-hydroxypropoxy]chinolin-4-yloxy}-2-fluorphenyl)-N'-(thiazol-2-yl)harnstoff
  • Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (4 ml) und Diethylamin (0,2 ml) zu N-(4-{6-Cyano-7-[(2R)-oxiran-2-yl]methoxychinolin-4-yloxy}-2-fluorphenyl)-N'-(thiazol-2-yl)harnstoff (200 mg) wurde die Mischung bei 50°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) unter Erhalt der Titelverbindung (60 mg) als hellgelbe Kristalle gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,96 (6H, t, J = 7,0Hz), 2,40–2,70 (6H, m), 3,90–3,98 (1H, m), 4,21 (1H, dd, J = 10, 5,2Hz), 4,31 (1H, dd, J = 10, 3,2Hz), 4,90–4,95 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11–7,20 (2H, m), 7,36–7,47 (2H, m), 7,62 (1H, s), 8,20–8,27 (1H, m), 8,72–8,76 (2H, m).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 500-1
  • N-(4-{6-Cyano-7-[(2R)-oxiran-2-yl]methoxychinolin-4-yloxy)-2-fluorphenyl)-N'-(thiazol-2-yl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (370 mg) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-7-[(2R)-oxiran-2-yl]methoxychinolin-6-carbonitril (300 mg) durch das in Beispiel 495 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,78–2,94 (2H, m), 3,41–3,49 (1H, s), 4,17 (1H, dd, J = 12, 6,4Hz), 4,71 (1H, dd, J = 12, 2,0Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,08–7,20 (2H, m), 7,36–7,48 (2H, m), 7,65 (1H, s), 8,20–8,27 (1H, m), 8,73–8,79 (2H, m), 9,07 (1H, brs).
  • Beispiel 501
  • N-(2-Fluor-4-{[6-Cyano-7-(4-piperidylmethoxy)-4-chinolyl)oxy}phenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Nach Auflösen von 4-(6-Cyano-4-{3-fluor-4-[3-(4-fluorphenyl)ureido]phenoxy}chinolin-7-yloxymethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (395 mg) in Trifluoressigsäure (2 ml) wurde die Lösung für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (20 ml) wurde hinzugegeben, die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert, und die ausgefällten Kristalle wurden unter Erhalt der Titelverbindung (260 mg) abfiltriert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,15–1,30 (2H, m), 1,69–1,76 (2H, m), 1,85–2,00 (1H, m), 2,44–2,70 (2,70, m), 2,90–2,99 (2H, m), 4,09–4,25 (3H, m), 6,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,05–7,14 (3H, m), 7,34–7,40 (1H, m), 7,48–7,55 (2H, m), 7,59 (1H, s), 8,10–8,17 (1H, m), 8,70–8,76 (2H, m).
  • Der Ausgangsstoff wurde durch die folgenden 3 Schritte synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 501-1
  • 4-[4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyanochinolin-7-yloxymethyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Nach Zugabe von Dimethylformamid (4 ml), tert-Butyl-4-(brommethyl)-1-piperidincarboxylat (708 mg) und Kaliumcarbonat (467 mg) zu 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-hydroxychinolin (500 mg) wurde die Mischung für 4 Stunden auf 50°C erwärmt. Wasser wurde zur Reaktionslösung hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat) unter Erhalt der Titelverbindung (398 mg) gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,16–1,31 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,72–1,82 (2H, m), 2,00–2,08 (1H, m), 2,65–2,83 (2H, m), 3,93–4,03 (2H, m), 4,11–4,18 (2H, m), 5,20–5,26 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,82–6,85 (2H, m), 7,02–7,10 (1H, m), 7,56 (1H, s), 8,65–8,72 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 501-2
  • 4-(6-Cyano-4-{3-fluor-4-[3-(4-fluorphenyl)ureido]phenoxy}chinolin-7-yloxymethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung (500 mg) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-[4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyanochinolin-7-yloxymethyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (619 mg) und 4-Fluorphenylisocyanat (0,22 ml) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 492 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,20–1,35 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,73–1,85 (2H, m), 2,00–2,10 (1H, m), 2,63–2,86 (2H, m), 3,92–4,06 (2H, m), 4,13–4,20 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,10–7,16 (3H, m), 7,36–7,50 (3H, m), 7,60 (1H, s), 8,20–8,28 (1H, m), 8,68–8,76 (2H, m), 9,27 (1H, brs).
  • Beispiel 502
  • N-{4-[6-Cyano-7-(1-methylpiperidin-4-yl)methoxychinolin-4-yloxy]-2-fluorphenyl}-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Nach Auflösen von N-(2-Fluor-4-{[6-cyano-7-(4-piperidinomethoxy)-4-chinolyl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (180 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml)-Methanol (10 ml) wurden 37%iges Formaldehyd (0,5 ml), Essigsäure (0,04 ml) und Natriumcyanoborhydrid (43 mg) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und nach Suspendieren in Ethylacetat und Verdünnung mit Hexan wurden die Kristalle abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (130 mg) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,13–1,47 (2H, m), 1,73–1,92 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,77–2,85 (2H, m), 4,13–4,16 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,10–7,16 (3H, m), 7,36–7,49 (3H, m), 7,59 (1H, s), 8,20–8,26 (1H, m), 8,62–8,68 (1H, m), 8,72–8,76 (2H, m), 9,08–9,15 (1H, m).
  • Beispiel 503
  • N-{4-[6-Cyano-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinolin-4-yloxy]-2-fluorphenyl}-N'-(2-thiazolyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (240 mg) wurde aus 4-{6-Cyano-4-[3-fluor-4-(3-thiazol-2-yl)ureido)phenoxy]chinolin-7-yloxymethyl}piperidin-1-carbonsäuretert-butylester (370 mg) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 501 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,45–1,56 (2H, m), 1,92–2,00 (2H, m), 2,13–2,23 (1H, m), 2,45–2,50 (2H, m), 2,85–2,98 (2H, m), 4,18–4,23 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,14–7,19 (2H, m), 7,37–7,47 (2H, m), 7,65 (1H, s), 8,21–8,28 (1H, m), 8,74–8,79 (2H, m), 9,06 (1H, brs).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 503-1
  • 4-{6-Cyano-4-[3-fluor-4-(3-thiazol-2-yl)ureido)phenoxy]chinolin-7-yloxymethyl}piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Dieser wurde aus 4-[4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyanochinolin-7-yloxymethyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester durch das für die Zwischenstufensynthese in Beispiel 495 beschriebene Verfahren synthetisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,18–1,32 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,73–1,83 (2H, m), 2,00–2,10 (1H, m), 2,63–2,86 (2H, m), 3,95–4,05 (2H, m), 4,13–4,20 (2H, m), 6,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,10–7,20 (2H, m), 7,36–7,47 (2H, m), 7,61 (1H, s), 8,20–8,27 (1H, m), 8,72–8,77 (2H, m).
  • Beispiel 504
  • N-{4-[6-Cyano-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinolin-4-yloxy]-2-fluorphenyl}-N'-(2-thiazolyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung wurde aus N-{4-[6-Cyano-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinolin-4-yloxy]-2-fluorphenyl}-N'-(2-thiazolyl)harnstoff durch das in Beispiel 502 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,30–1,46 (2H, m), 1,70–1,93 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,77–2,85 (2H, m), 4,13–4,17 (2H, m), 6,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,12–7,19 (2H, m), 7,37–7,47 (2H, m), 7,60 (1H, s), 8,20–8,30 (1H, m), 8,73–8,76 (2H, m).
  • Beispiel 505
  • N-{4-[6-Cyano-7-(1-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinolin-4-yloxy]-2-fluorphenyl)-N'-(2-thiazolyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-7-(1-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinolin-6-carbonitril durch das für die Zwischenstufensynthese in Beispiel 495 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,10–1,20 (1H, m), 1,43–1,96 (5H, m), 2,05–2,15 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,61–2,67 (1H, m), 2,80–2,87 (1H, m), 4,15–4,19 (2H, m), 6,62 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,12–7,20 (2H, m), 7,37–7,47 (2H, m), 7,60 (1H, s), 8,20–8,26 (1H, m), 8,72–8,77 (2H, m).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 505-1
  • 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-7-(1-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinolin-6-carbonitril
  • Zu Zugabe von Dimethylformamid (4 ml), 3-Chlormethyl-1-methylpiperidinhydrochlorid (621 mg) und Kaliumcarbonat (840 mg) zu 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-hydroxychinolin (400 mg) wurde die Mischung für 3 Stunden bei 20°C gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) unter Erhalt der Titelverbindung (60 mg) gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1,10–1,20 (1H, m), 1,45–1,95 (5H, m), 2,03–2,14 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,56–2,68 (1H, m), 2,78–2,88 (1H, m), 4,12–4,18 (2H, m), 5,23–5,28 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,83–6,89 (2H, m), 7,03–7,10 (1H, m), 7,56 (1H, s), 8,65–8,72 (2H, m).
  • Beispiel 513
  • 6-Carboxy-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin
  • Nach Auflösen von 6-Methoxycarbonyl-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin (400 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde eine 1,5N wäßrige Lithiumhydroxid-Lösung (2,5 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf pH 4 mit 1N wäßriger Salzsäure eingestellt, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat unter Erhalt der Titelverbindung (280 mg) gewaschen.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,94 (3H, s), 6,37 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,43–6,47 (1H, m), 6,95–7,01 (1H, m), 7,40–7,55 (4H, m), 8,55–8,61 (2H, m), 11,3 (1H, brs).
  • Die Zwischenstufe wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 513-1
  • 6-Methoxycarbonyl-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin
  • Nach Vermischen von Methyl-4-chlor-7-methoxychinolin-6-carboxylat (WO 00/50405, P.34, 8,5 g, 33,77 mmol), 5-Hydroxyindol (7 g), Diisopropylethylamin (8,9 ml) und N-Methylpyrrolidon (8,9 ml) wurde die Mischung für 5 Stunden auf 130°C und dann für 8 Stunden auf 150°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen wurde die Lösung an Kieselgel adsorbiert und mit einer Kieselgelsäule (Hexan-Ethylacetat-System) gereinigt. Ethanol, Diethylether und Hexan wurden zum erhaltenen gelben Öl hinzugegeben, und Kristalle fielen beim Stehen aus. Diese wurden abfiltriert, mit Diethylether und Hexan gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt von hellgelben Kristallen (3,506 g, 10,06 mmol, 29,80 %) getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,86 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,38 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,46 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,44–7,52 (4H, m), 8,60–8,65 (2H, m), 11,29 (1H, s).
  • Beispiel 514
  • 6-(2-Methoxyethylcarbamoyl)-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin
  • Nach Auflösen von 6-Carboxy-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin (100 mg) in Dimethylformamid (0,04 ml) wurden Methoxyethylamin (0,04 ml), Triethylamin (0,08 ml) und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (198 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben, die Extraktion wurden mit Ethylacetat durchgeführt, und dann wurde die organische Schicht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Ethylacetat wurde zur Umkristallisation unter Erhalt der Titelverbindung (86 mg) verwendet.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,29 (3H, s), 3,46–3,49 (4H, m), 4,02 (3H, s), 6,37 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,45–6,47 (1H, m), 6,95–7,00 (1H, m), 7,41–7,54 (4H, m), 8,42–8,45 (1H, m), 8,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,68 (1H, s), 11,3 (1H, brs).
  • Beispiel 515
  • 6-(2-Methoxyethylcarbonyl)-7-methoxy-4-(1-ethylcarbamoyl-indol-5-yloxy)chinolin
  • Nach Zugabe von 60%igem Natriumhydrid (10 mg) zu Dimethylformamid (1 ml) wurde die Mischung bei Raumtemperatur gerührt, 6-(2-Methoxyethylcarbamoyl)-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin (10 mg) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für weitere 15 Minuten gerührt. Ethylcarbaminsäurephenylester (43 mg) wurde dann hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, und dann wurde die organische Schicht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Ethylacetat wurde zur Umkristallisation unter Erhalt der Titelverbindung (27 mg) verwendet.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,18 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,27–3,29 (5H, m), 3,47–3,49 (4H, m), 4,02 (3H, s), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,15–7,20 (1H, m), 7,50–7,52 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,20–8,50 (3H, m), 8,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,67 (1H, s).
  • Beispiel 516
  • 6-(2-Methoxyethylcarbonyl)-7-methoxy-4-(1-(2-fluorethylcarbamoyl)indol-5-yloxy]chinolin
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-(2-Methoxyethylcarbamoyl)-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin unter Verwendung von 2-Fluorethylcarbaminsäurephenylester durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 515 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,24 (3H, s), 3,45–3,67 (6H, m), 4,02 (3H, s), 4,50–4,68 (2H, m), 6,43 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,72 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,16–7,21 (1H, m), 7,50–7,54 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,35 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,42–8,53 (2H, m), 8,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s).
  • Beispiel 517
  • 6-(2-Fluorethylcarbamoyl)-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Carboxy-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 514 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,53–3,71 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,48–4,63 (2H, m), 6,37 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,45–6,47 (1H, m), 6,95–7,00 (1H, m), 7,42–7,46 (2H, m), 7,48–7,53 (2H, m), 8,57–8,63 (2H, m), 8,66 (1H, s), 11,6 (1H, brs).
  • Beispiel 518
  • 6-(2-Fluorethylcarbonyl)-7-methoxy-4-((1-ethylcarbamoyl)indol-5-yloxy)chinolin
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-(2-Fluorethylcarbamoyl)-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 515 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,18 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,27–3,32 (2H, m), 3,56–3,68 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,47–4,65 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,70 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,15–7,20 (1H, m), 7,50–7,52 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 4,0Hz), 8,22–8,27 (1H, m), 8,34 (1H, d, J = 8,9Hz), 8,57–8,66 (3H, m).
  • Beispiel 519
  • 6-Methoxycarbamoyl-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Cyano-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin unter Verwendung von Methylhydroxylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 514 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,73 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,38 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,44–6,48 (1H, m), 6,95–7,00 (1H, m), 7,40–7,54 (4H, m), 8,49 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 11,29 (1H, brs), 11,45 (1H, brs).
  • Beispiel 520
  • 6-Methoxycarbamoyl-7-methoxy-4-((1-ethylcarbamoyl)indol-5-yloxy)chinolin
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Methoxycarbamoyl-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 515 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,16 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,27–3,30 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,43 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,15–7,20 (1H, m), 7,45–7,53 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,21– 8,26 (1H, m), 8,35 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,48 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 11,45 (1H, brs).
  • Beispiel 521
  • 6-Methoxycarbamoyl-7-methoxy-4-((1-cyclopropylcarbamoyl)indol-5-yloxy)chinolin
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Methoxycarbamoyl-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin unter Verwendung von Cyclopropylcarbaminsäurephenylester durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 515 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,58–0,65 (2H, m), 0,70–0,77 (2H, m), 2,73–2,82 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,68 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,15–7,20 (1H, m), 7,47–7,52 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,28–8,36 (2H, m), 8,48 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 11,44 (1H, brs).
  • Beispiel 522
  • 6-(Pyridin-2-ylcarbamoyl)-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Carboxy-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin unter Verwendung von 2-Aminopyridin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 514 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4,08 (3H, s), 6,39–6,48 (2H, m), 6,97–7,02 (1H, m), 7,15–7,20 (1H, m), 7,43–7,60 (4H, m), 7,83–7,89 (1H, m), 8,25–8,38 (2H, m), 8,60–8,80 (2H, m), 10,70 (1H, brs), 11,30 (1H, brs).
  • Beispiel 523
  • 6-(Pyridin-2-ylcarbamoyl)-7-methoxy-4-((1-ethylcarbamoyl)indol-5-yloxy)chinolin
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-(Pyridin-2-ylcarbamoyl)-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 515 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,18 (3H, t, J = 7,6Hz), 3,27–3,30 (2H, m), 4,10 (3H, s), 6,46 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,71 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,15–7,21 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,60 (1H, s), 7,83–7,89 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,22–8,38 (4H, m), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, d, J = 5,2Hz), 10,70 (1H, brs).
  • Beispiel 524
  • 6-Methoxycarbonyl-7-methoxy-4-[1-(2-fluorethylcarbamoyl)indol-5-yloxy]chinolin
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Methoxycarbonyl-7-methoxy-4-(indol-5-yloxy)chinolin unter Verwendung von 2-Fluorethylcarbaminsäurephenylester in der gleichen Weise wie in Beispiel 515 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,50–3,68 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,48–4,70 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,72 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,17–7,22 (1H, m), 7,45–7,56 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,35 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,46–8,53 (1H, m), 8,58–8,64 (2H, m).
  • Beispiel 525
  • 6-Carboxy-7-methoxy-4-[1-(2-fluorethylcarbamoyl)indol-5-yloxy]chinolin
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Methoxycarbonyl-7-methoxy-4-[1-(2-fluorethylcarbamoyl)indol-5-yloxy]chinolin unter Verwendung von 2-Phenylcarbaminsäurephenylester durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 513 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,50–3,70 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,48–4,70 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,72 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,18–7,22 (1H, m), 7,42–7,55 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,35 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,46–8,52 (1H, m), 8,54–8,64 (2H, m).
  • Beispiel 526
  • 6-Methoxycarbamoyl-7-methoxy-4-[1-(2-fluorethylcarbamoyl)indol-5-yloxy]chinolin
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Carboxy-7-methoxy-4-[1-(2-fluorethylcarbamoyl)indol-5-yloxy]chinolin unter Verwendung von Methylhydroxylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 514 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,53–3,66 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,50–4,68 (2H, m), 6,43 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,15–7,21 (1H, m), 7,47–7,54 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 3,6Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,46–8,53 (2H, m), 8,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 11,5 (1H, brs).
  • Beispiel 527
  • 6-Isobutoxycarbamoyl-7-methoxy-4-[1-(2-fluorethylcarbamoyl)indol-5-yloxy]chinolin
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Carboxy-7-methoxy-4-[1-(2-fluorethylcarbamoyl)indol-5-yloxy]chinolin unter Verwendung von o-Isobutylhydroxylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 514 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,93 (6H, d), 1,90–2,00 (1H, m), 3,52–3,67 (2H, m), 3,70 (2H, d, J = 6,8Hz), 3,97 (3H, s), 4,50–4,69 (2H, m), 6,43 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,73 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,15–7,21 (1H, m), 7,47– 7,54 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 4,0Hz), 8,35 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,41 (1H, s), 8,45–8,55 (1H, m), 8,61 (1H, d, J = 5,6Hz), 11,84 (1H, brs).
  • Beispiel 528
  • N-[2-Fluor-4-([6-cyano-7-([(2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propyl]oxy)-4-chinolyl]oxy)phenyl]-N'-(2-thiazolyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(4-(6-Cyano-7-[(2R)-oxiran-2-yl]methoxychinolin-2-yloxy}-2-fluorphenyl)-N'-(thiazol-2-yl)harnstoff durch das in Beispiel 495 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,60–1,70 (4H, m), 2,40–2,75 (6H, m), 3,95–4,05 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J = 10, 6,0JHz), 4,31 (1H, dd, J = 10, 4Hz), 5,02 (1H, brs), 6,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,10–7,20 (2H, m), 7,37–7,47 (2H, m), 7,62 (1H, s), 8,20–8,26 (1H, m), 8,71–8,76 (2H, m), 9,05 (1H, brs).
  • Beispiel 529
  • N-[2-Fluor-4-([6-cyano-7-([(2R)-2-hydroxy-3-(1-piperidino)propyl]oxy)-4-chinolyl]oxy)phenyl]-N'-(2-thiazolyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(4-{6-Cyano-7-[(2R)-oxiran-2-yl]methoxychinolin-4-yloxy}-2-fluorphenyl)-N'-thiazol-2-yl-harnstoff durch das in Beispiel 496 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,30–1,55 (6H, m), 2,32–2,55 (6H, m), 3,97–4,16 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J = 10, 6Hz), 4,30 (1H, dd, J = 10, 4,0Hz), 4,44 (1H, brs), 6,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11–7,21 (2H, m), 7,37–7,47 (2H, m), 7,64 (1H, s), 8,20–8,27 (1H, m), 8,72–8,76 (2H, m).
  • Beispiel 530
  • N-[2-Fluor-4-([6-cyano-7-([(2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propyl]oxy)-4-chinolyl]oxy)phenyl]-N'-cyclopropylharnstoff
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(2-Fluor-4-[(2-cyano-7-[(2R)-(oxiran-2-yl)methoxy]-4-chinolyl)oxy]phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff durch das in Beispiel 492 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,37–0,44 (2H, m), 0,62–0,69 (2H, m), 1,63–1,75 (4H, m), 2,45–2,60 (6H, m), 2,65–2,77 (1H, m), 3,98–4,08 (1H, m), 4,22 (1H, dd, J = 10, 5,2Hz), 4,31 (1H, dd, J = 10, 3,6Hz), 5,04 (1H, brs), 6,59 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,82–6,85 (1H, m), 7,08–7,13 (1H, m), 7,32–7,38 (1H, m), 7,63 (1H, s), 8,20–8,28 (2H, m), 8,72–8,76 (1H, m).
  • Der Ausgangsstoff wurde durch die folgenden zwei Schritte synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 530-1
  • [2-Fluor-4-([6-cyano-7-([(2R)-(oxiran-2-yl)methoxy-4-chinolyl)oxy)phenyl]carbaminsäurephenylester
  • Dieser wurde aus 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-7-[(2R)-oxiran-2-yl]methoxychinolin-6-carbonitril durch das in Herstellungsbeispiel 141-1 beschriebene Verfahren synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,90–3,01 (2H, m), 3,44–3,55 (1H, m), 4,21–4,28 (1H, m), 4,47–4,54 (1H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,00–7,06 (2H, m), 7,19–7,30 (4H, m), 7,40–7,46 (2H, m), 7,48–7,53 (1H, m), 8,27 (1H, brs), 8,65–8,73 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 530-2
  • N-[2-Fluor-4-([6-cyano-7-([(2R)-(oxiran-2-yl)methoxy-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Cyclopropylamin (0,04 ml) wurde zu Dimethylsulfoxid (3 ml) gegeben, und dann wurde [2-Fluor-4-([6-cyano-7-([(2R)-oxiran-2-yl]methoxy)-4-chinolyl]oxy)phenyl]carbaminsäurephenylester (212 mg) darin gelöst, und die Lösung wurde für 10 Minuten gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zur Reaktionslösung gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden unter Erhalt der Titelverbindung (150 mg) abfiltriert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,37–0,44 (2H, m), 0,61–0,69 (1H, m), 2,50–2,60 (1H, m), 2,78–2,79 (2H, m), 3,45–3,50 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J = 12, 6,0Hz), 4,73 (1H, dd, J = 12, 2,4Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,82–6,85 (1H, m), 7,08–7,13 (1H, m), 7,32–7,38 (1H, m), 7,63 (1H, s), 8,20–8,28 (2H, m), 8,72–8,78 (2H, m ).
  • Beispiel 531
  • N-[2-Fluor-4-([6-cyano-7-([(2R)-2-hydroxy-3-(1-piperidino)propyl]oxy)-4-chinolyl]oxy)phenyl]-N'-cyclopropylharnstoff
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(2-Fluor-4-[(6-cyano-7-[(2R)-(oxiran-2-yl)methoxy]-4-chinolyl)oxy]phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff durch das in Beispiel 496 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,38–0,44 (2H, m), 0,62–0,69 (2H, m), 1,33–1,54 (6H, m), 2,30–2,70 (7H, m), 4,00–4,09 (1H, m), 4,21 (1H, dd, J = 10,4, 5,6Hz), 4,32 (1H, dd, J = 10,4, 3,2Hz), 4,95 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,83–6,85 (1H, m), 7,08–7,13 (1H, m), 7,32–7,38 (1H, m), 7,64 (1H, s), 8,20–8,28 (2H, m), 8,72–8,78 (2H, m).
  • Beispiel 532
  • N-[2-Fluor-4-([6-cyano-7-([3-(1-piperidino)propyl]oxy)-4-chinolyl]oxy)phenyl]-N'-(2-thiazolyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Fluor-4-([6-cyano-7-([3-(1-piperidino)propyl]oxy)-4-chinolyl]oxy)phenylamin durch das in Beispiel 495 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,30–1,53 (6H, m), 1,92–2,00 (2H, m), 2,30–2,50 (6H, m), 4,28–4,35 (2H, m), 6,62 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,12–7,20 (2H, m), 7,36–7,47 (2H, m), 7,60 (1H, s), 8,20–8,28 (1H, m), 8,72–8,77 (2H, m).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 532-1
  • 2-Fluor-4-([6-cyano-7-([3-(1-piperidino)propyl]oxy)-4-chinolyl]oxy)phenylamin
  • Nach Zugabe von Dimethylformamid (4 ml), 1-(3-Chlorpropylpiperidin)hydrochlorid (268 mg) und Kaliumcarbonat (374 mg) zu 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-hydroxychinolin (200 mg) wurde die Mischung für 8 Stunden auf 60°C erwärmt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) unter Erhalt der Titelverbindung (80 mg) als hellgelbe Kristalle gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1,38–1,64 (6H, m), 2,07–2,18 (2H, m), 2,37–2,48 (6H, m), 3,79 (2H, brs), 4,24–4,34 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,77–6,92 (3H, m), 7,46 (1H, s), 8,63–8,67 (2H, m).
  • Beispiel 533
  • N-[2-Fluor-4-([6-cyano-7-([3-(1-pyrrolidino)propyl]oxy)-4-chinolyl]oxy)phenyl]-N'-(2-thiazolyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Fluor-4-([6-cyano-7-([3-(1-pyrrolidino)propyl]oxy-4-chinolyl]oxy)phenylamin durch das in Beispiel 495 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,65–1,72 (4H, m), 1,94–2,02 (2H, m), 2,40–2,50 (4H, m), 2,56–2,62 (2H, m), 4,30–4,36 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,13–7,20 (2H, m), 7,37–7,47 (2H, m), 7,60 (1H, s), 8,20–8,27 (1H, m), 8,72–8,76 (2H, m).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 533-1
  • 2-Fluor-4-([6-cyano-7-([3-(1-pyrrolidino)propyl]oxy)-4-chinolyl]oxy)phenylamin
  • Nach Zugabe von Dimethylformamid (4 ml), 1-(3-Chlorpropylpyrrolidin)hydrochlorid (376 mg) und Kaliumcarbonat (553 mg) zu 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-hydroxychinolin (300 mg) wurde die Mischung für 8 Stunden auf 60°C erwärmt. Wasser wurde zur Reaktionslösung hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) unter Erhalt der Titelverbindung (200 mg) als hellgelbe Kristalle gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,62–1,72 (4H, m), 1,93–2,03 (2H, m), 2,40–2,49 (4H, m), 2,55–2,61 (2H, m), 4,28–4,35 (2H, m), 5,22–5,25 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,82–6,90 (2H, m), 7,06–7,12 (1H, m), 7,56 (1H, s), 8,68–8,72 (2H, m).
  • Beispiel 534
  • N-(2-Chlor-5-((6-cyano-7-(2-(1-pyrrolidino)ethoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-phenylharnstoff
  • Die Titelverbindung (19,8 mg, 0,038 mmol, 34,5 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Amino-4-chlorphenoxy)-6-cyano-7-(2-(1-pyrrolidino)ethoxy)chinolin (44,5 mg, 0,109 mmol) und Phenylisocyanat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,69 (4H, m), 2,59 (4H, m), 2,91 (2H, t, J = 5,6Hz), 4,38 (2H, t, J = 5,6Hz), 6,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,97–7,01 (2H, m), 7,24–7,28 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,60–7,63 (2H, m ), 8,20 (1H, m), 8,51 (1H, s), 8,74–8,76 (2H, m), 9,53 (1H, d, J = 4,4Hz).
  • Die Ausgangsstoffe wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 534-1
  • 7-(Benzyloxy)-4-(4-chlor-3-nitrophenoxy)-6-cyanochinolin
  • Die Titelverbindung (4,794 g, 11,10 mmol, 59,9 %) wurde als hellbraune Kristalle aus 7-(Benzyloxy)-4-chlor-6-cyanochinolin (5,462 g, 18,53 mmol) und 4-Chlor-3-nitrophenol durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 5,74 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,34–7,55 (6H, m), 7,58 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,64 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 534-2
  • 4-(4-Chlor-3-nitrophenoxy)-6-cyano-7-hydroxychinolin
  • Die Titelverbindung (743 mg, 2,17 mmol, 93,9 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 7-(Benzyloxy)-4-(4-chlor-3-nitrophenoxy)-6-cyanochinolin (1,00 g, 2,32 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 83 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 6,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,45 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,67 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 11,71 (1H, br).
  • Herstellungsbeispiel 534-3
  • 4-(3-Amino-4-chlorphenoxy)-6-cyano-7-hydroxychinolin
  • Die Titelverbindung (464 mg, 1,49 mmol, 68,5 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(4-Chlor-3-nitrophenoxy)-6-cyano-7-hydroxychinolin (743 mg, 2,17 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 6 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 5,62–5,65 (2H, m), 6,43 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,41 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 534-4
  • 4-(3-Amino-4-chlorphenoxy)-6-cyano-7-(2-(1-pyrrolidino)ethoxy)chinolin
  • Die Titelverbindung (143 mg, 0,350 mmol, 54,5 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Amino-4-chlorphenoxy)-6-cyano-7-hydroxychinolin (200 mg, 0,642 mmol) und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 1,84 (4h, m), 2,74 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 5,6Hz), 4,20–4,24 (2H, m), 4,37 (2H, t, J = 5,6Hz), 6,50 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,46 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 535
  • N-(2-Chlor-5-((6-cyano-7-(2-(1-pyrrolidino)ethoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-(1,3-thiazol-2-yl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (5,7 mg, 0,011 mmol, 9,35 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Amino-4-chlorphenoxy)-6-cyano-7-(2-(1-pyrrolidino) ethoxy)chinolin (46,6 mg, 0,114 mmol) und Phenyl-N-(1,3-thiazol-2-yl)carbamat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 131 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,69 (4H, m), 2,61 (4H, m), 2,93 (2H, m), 4,39 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,13–7,14 (2H, m), 7,38–7,40 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,19 (1H, d, J = 3,2Hz), 8,75 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s).
  • Beispiel 536
  • N-(2-Chlor-5-((6-cyano-7-(2-(1-pyrrolidino)ethoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Auflösen von 4-(3-Amino-4-chlorphenoxy)-6-cyano-7-(2-(1-pyrrolidino)ethoxy)chinolin (47,9 mg, 0,117 mmol) in Dimethylformamid (1 ml) in einer Stickstoffatmosphäre wurden Pyridin (0,019 ml, 0,234 mmol) und Phenylchlorformiat (0,030 ml, 0,234 mmol) bei Raumtemperatur hinzugetropft, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Cyclopropylamin (0,1 ml) wurde hinzugetropft, und die Mischung wurde weiter über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden die aus Ethylacetat ausgefälten Kristalle abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (12,6 mg, 0,026 mmol, 21,9 %) als hellbraune Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,39 (2H, m), 0,63 (2H, m), 1,70 (4H, m), 2,49–2,53 (1H, m), 2,60 (4H, m), 2,91 (2H, m), 4,40 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,93 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,64 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,75–8,77 (2H, m).
  • Beispiel 537
  • N-(2-Chlor-5-((6-cyano-7-((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Die Titelverbindung (20,7 mg, 0,040 mmol, 20,7 %) wurde als weißes Pulver aus Phenyl-N-(2-chlor-5-((6-cyano-7-((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propoxy-4-chinolyl)oxy)phenyl)carbamat) (107 mg, 0,191 mmol) und Cyclopropylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,40 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,69 (4H, m), 2,49–2,68 (6H, m), 2,72 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,23 (1H, dd, J = 5,6, 10,4Hz), 4,33 (1H, dd, J = 4,4, 10,4Hz), 5,03 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,8, 8,4Hz), 7,33 (1H, m), 7,56–7,93 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,71–8,77 (2H, m).
  • Die Ausgangsstoffe wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 537-1
  • 4-(3-Amino-4-chlorphenoxy)-6-cyano-7-((2R)oxiran-2-yl)methoxychinolin
  • Die Titelverbindung (201 mg, 0,547 mmol, 64,6 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(3-Amino-4-chlorphenoxy)-6-cyano-7-hydroxychinolin (264 mg, 0,847 mmol) und (2R)-Oxiran-2-ylmethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,93 (1H, dd, J = 2,4, 4,8Hz), 2,98 (1H, dd, J = 4,0, 4,8Hz), 3,50 (1H, m), 4,21–4,24 (3H, m), 4,50 (1H, dd, J = 3,2, 11,2Hz), 6,50 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 6,56 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,48 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 537-2
  • 4-(3-Amino-4-chlorphenoxy)-6-cyano-7-((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propyl)oxy)chinolin
  • Nach Auflösen von 4-(3-Amino-4-chlorphenoxy)-6-cyano-7-((2R)-oxiran-2-yl)methoxychinolin (201 mg, 0,547 mmol) in Tetrahydrofuran (5,0 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Pyrrolidin (0,456 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde auf konzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (235 mg, 0,535 mmol, 98,0 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 1,82 (4H, m), 2,59 (2H, m), 2,65 (1H, dd, J = 4,0, 12,0Hz), 2,74 (2H, m), 2,94 (1H, dd, J = 5,2, 12,0Hz), 4,19–4,27 (5H, m), 6,50 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 6,55 (1H, d, J = 5,2HZ), 6,59 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,50 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 537-3
  • Phenyl-N-(2-chlor-5-((6-cyano-7-((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propoxy-4-chinolyl)oxy)phenyl)carbamat
  • Die Titelverbindung (107 mg, 0,191 mmol, 35,7 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Amino-4-chlorphenoxy)-6-cyano-7-(((2R)-2-hydroxy-3-(1- pyrrolidino)propyl)oxy)chinolin (235 mg, 0,535 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 17 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,20 (4H, m), 3,39–3,48 (5H, m), 4,11 (1H, m), 4,25 (1H, m), 4,44 (1H, dd, J = 4,8, 9,2Hz), 4,67 (1H, m), 6,50 (1H, m), 6,57–6,60 (1H, m), 6,91 (1H, m), 7,17–7,49 (6H, m), 8,17 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, d, J = 5,6Hz).
  • Beispiel 538
  • N6-Methyl-4-(4-chlor-3-(((4-fluoranilino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (77,6 mg, 0,157 mmol, 77,9 %) wurde als weiße Kristalle aus N6-Methyl-4-(3-amino-4-chlorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid (72 mg, 0,2 mmol) und 4-Fluorphenylisocyanat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,82 (3H, d, J = 4,4Hz), 4,01 (3H, s), 6,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,10 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,35 (1H, d, J = 4,4Hz), 8,47 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,56 (1H, s).
  • Die Ausgangsstoffe wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 538-1
  • Methyl-4-(4-chlor-3-nitrophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat
  • Die Titelverbindung (2,114 g, 5,44 mmol, 54,4 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus Methyl-4-chlor-7-methoxy-6-chinolincarboxylat (2,517 g, 10,0 mmol) und 4-Chlor-3-nitrophenol durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,97 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,53 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,70 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 8,8Hz).
  • Herstellungsbeispiel 538-2
  • 4-(4-Chlor-3-nitrophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure
  • Nach Zugabe von Methanol (30 ml) und 2N wäßrigem Natriumhydroxid (10 ml) zu Methyl-4-(4-Chlor-3-nitrophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat (1,00 g, 2,57 mmol) wurde die Mischung bei 60°C für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, 2N Salzsäure wurde zur Neutralisation hinzugegeben, das Methanol wurde abdestilliert, und die ausgefällten hellbraunen Kristalle wurde abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und bei 70°C unter Erhalt der Titelverbindung (897 mg, 2,39 mmol, 93,1 %) getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,97 (3H, s), 6,76 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,53 (1H, s), 7,70 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,49 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 13,13 (1H, br).
  • Herstellungsbeispiel 538-3
  • N6-Methyl-4-(4-chlor-3-nitrophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von 4-(4-Chlor-3-nitrophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (897 mg, 2,39 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden eine 40%ige Lösung von Methylamin in Methanol (2,0 ml), Triethylamin (1,0 ml) und (1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yloxy)(tri(dimethylamino))phosphoniumhexafluorophosphat (1,27 g, 2,87 mmol) in dieser Reihenfolge bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurde abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (928 mg, quantitativ) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,82 (3H, d, J = 4,4Hz), 4,01 (3H, s), 6,77 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,54 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,35 (1H, d, J = 4,4Hz), 8,53 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 538-4
  • N6-Methyl-4-(3-amino-4-chlorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (614 mg, 1,72 mmol, 71,7 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus N6-Methyl-4-(4-chlor-3-nitrophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid (928 mg, 2,39 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 6 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,08 (3H, d, J = 5,2Hz), 4,12 (3H, s), 4,17–4,21 (2H, m), 6,49–6,54 (2H, m), 6,59 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,51 (1H, s), 7,86 (1H, br), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,23 (1H, s).
  • Beispiel 539
  • N6-Methyl-4-(4-chlor-3-(((1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (170,4 mg, 0,352 mmol, 88,0 %) wurde als weiße Kristalle aus N6-Methyl-4-(3-amino-4-chlorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolin carboxamid (143 mg, 0,4 mmol) und Phenyl-N-(1,3-thiazol-2-yl)carbamat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 131 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,82 (3H, d, J = 4,8Hz), 4,01 (3H, s), 6,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,13 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,39 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,52 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,35 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,55 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 11,30 (1H, br).
  • Beispiel 540
  • N6-Methyl-4-(4-chlor-3-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von N6-Methyl-4-(3-amino-4-chlorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid (179 mg, 0,50 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Pyridin (0,061 ml, 0,75 mmol) und Phenylchlorformiat (0,094 ml, 0,75 mmol) bei Raumtemperatur hinzugetropft, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Cyclopropylamin (0,2 ml) wurde hinzugetropft, und die Mischung wurde weiter über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden die aus Ethylacetat ausgefällten Kristalle abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (163,9 mg, 0,372 mmol, 74,3 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,39 (2H, m), 0,62 (2H, m), 2,49–2,53 (1H, m), 2,83 (3H, d, J = 4,8Hz), 4,02 (3H, s), 6,60 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,90 (1H, dd, J = 3,2, 8,8Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52–7,56 (2H, m), 8,07 (1H, s), 8,16 (2H, d, J = 3,2Hz), 8,37 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,54 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 541
  • N6-Methyl-4-(4-chlor-3-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (71,9 mg, 0,173 mmol, 57,4 %) wurde als weiße Kristalle aus N6-Methyl-4-(3-amino-4-chlorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid (108 mg, 0,30 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 540 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,60 (3H, d, J = 4,4Hz), 2,81 (3H, d, J = 4,8Hz), 4,00 (3H, s), 6,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,87 (1H, dd, J = 2,8, 8,4Hz), 7,14 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,50–7,54 (2H, m), 8,13 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,19 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 4,4Hz), 8,53 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 542
  • N6-Methyl-4-(4-chlor-3-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (90,6 mg, 0,211 mmol, 70,6 %) wurde als weiße Kristalle aus N6-Methyl-4-(3-amino-4-chlorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid (107 mg, 0,30 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 540 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,02 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,81 (3H, t, J = 4,4Hz), 3,06 (2H, m), 4,00 (3H, s), 6,58 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,87 (1H, dd, J = 3,2, 8,8Hz), 7,13 (1H, m), 7,50–7,54 (2H, m), 8,14–8,15 (2H, m), 8,35 (1H, d, J = 4,4Hz), 8,53 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 543
  • N-(2-Chlor-4-(6-cyano-7-(((2R)oxiran-2-ylmethoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Die Titelverbindung (663 mg, 1,47 mmol, 66,5 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus N-(4-(6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff (873 mg, 2,21 mmol) und (2R)Oxiran-2-ylmethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,48 (1H, m), 4,18 (1H, dd, J = 6,4, 12,0Hz), 4,72 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,4, 9,2Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,65 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,29 (1H, dd, J = 4,0, 9,2Hz), 8,75 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s).
  • Beispiel 544
  • N-(2-Chlor-4-((6-cyano-7-(((2R)-2-hydroxy-3-(1-piperidino)propyl)oxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (2,5 ml) und Piperidin (0,25 ml) zu N-(2-Chlor-4-(6-cyano-7-(((2R)-oxiran-2-ylmethoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff (113 mg, 0,25 mmol) wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (57,7 mg, 0,108 mmol, 43,1 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,35 (2H, m), 1,48 (4H, m), 2,3–2,51 (6H, m), 2,56 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J = 6,0, 10,4Hz), 4,29 (1H, dd, J = 3,6, 10,4Hz), 4,93 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,57 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,62 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,71–8,73 (2H, m).
  • Beispiel 545
  • N6-Methyl-4-(4-(((4-fluoranilino)carbonyl)(methyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (89,4 mg, 0,188 mmol, 75,6 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(4-(((4-Fluoranilino)carbonyl)(methyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (115 mg, 0,25 mmol) und einer 40%igen Lösung von Methylamin in Methanol durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 435 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,83 (3H, d, J = 4,8Hz), 3,28 (3H, s), 4,01 (3H, s), 6,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,08 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,42–7,48 (4H, m), 7,51 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,60 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 546
  • N6-Ethyl-4-(4-(((4-fluoranilino)carbonyl)(methyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (87,0 g, 0,178 mmol, 71,5 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(4-(((4-Fluoranilino)carbonyl)(methyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (115 mg, 0,25 mmol) und einer 2,0 M Lösung von Ethytamnin in Tetrahydrofuran durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 435 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,13 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,28 (3H, s), 3,28–3,36 (2H, m), 4,01 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,06 (2H, m), 7,31 (2H, m), 7,42–7,48 (4H, m), 7,51 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,39 (1H, t, J = 5,2Hz), 8,55 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 547
  • N6-(2-(1-Pyrrolidino)ethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (42,9 mg, 0,082 mmol, 81,9 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (43 mg, 0,10 mmol) und 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 438 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,70 (4H, m), 2,48–2,61 (7H, m), 3,43 (2H, m), 4,01 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J = 2,4, 8,8Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,51 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,50 (1H, m), 8,64 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 548
  • N6-(2-(1-Piperidino)ethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (44,6 mg, 0,083 mmol, 82,9 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (43 mg, 0,10 mmol) und 1-(2-Aminoethyl)piperidin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 438 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,39 (2H, m), 1,51 (4H, m), 2,39 (4H, m), 2,43–2,49 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,39 (2H, m), 4,05 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,53 (1H, s), 7,96 (1H, d), 8,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,48 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,70 (1H, s).
  • Beispiel 549
  • N6-(2-Propyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (15,2 mg, 0,032 mmol, 32,4 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (43 mg, 0,10 mmol) und 2-Propylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 438 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,17 (6H, d, J = 6,8Hz), 2,56 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,08 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,19 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,43 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 550
  • N6-Cyclopentyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (34,3 mg, 0,069 mmol, 69,3 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (43 mg, 0,10 mmol) und Cyclopentylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 438 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,53 (4H, m), 1,67 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,56 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,23 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,48 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,23–8,27 (2H, m), 8,41 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 560
  • 4-(3-Fluor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (22 mg) wurde als hellgelbe Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat, das aus 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxymid (100 mg) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten wurde, und Cyclopropylamin erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,39 (2H, m), 0,63 (2H, m), 2,49 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,79 (2H, m), 4,39 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,79 (1H, s), 7,06 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,18–8,22 (2H, m), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, s).
  • Beispiel 561
  • 1-[4-(7-Benzyloxy-6-cyanochinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl]-3-cyclopropylharnstoff
  • Ein Carbamat (1,73 g) wurde als Feststoff aus 4-(4-Amino-2-methylphenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäureamid (2 g) und Phenylchlorcarbonat in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 17 erhalten. Das Carbamat (1,7 g) wurde dann mit Cyclopropylamin in Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 unter Erhalt der Titelverbindung (1,4 g) als Feststoff behandelt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,37–0,41 (2H, m), 0,59–0,64 (2H, m), 2,23 (3H, ms), 2,50–2,56 (1H, m), 5,42 (2H, ms), 6,49 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,73–6,75 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 8,8Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,32–7,53 (5H, m), 7,60 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, s).
  • Die Zwischenstufe wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 561-1
  • 4-(4-Amino-3-methylphenoxy)-7-benzyloxychinolin-6-carbonitril
  • Die Titelverbindung (3,6 g) wurde als Feststoff aus 7-Benzyloxy-4-chlorchinolin-6-carbonitril (5 g) und 4-Amino-3-methylphenol in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 395-1 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,07 (3H, s), 4,94 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 8,8Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,2Hz), 7,44 (2H, t, J = 7,2Hz), 7,53 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,66 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, s).
  • Beispiel 562
  • 1-[4-(6-Cyano-7-hydroxychinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl]-3-cyclopropylharnstoff
  • In der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 301-2 wurde 1-[4-(7-Benzyloxy-6-cyano-chinolin-4-yloxy)-2-methyl-phenyl]-3-cyclopropylharnstoff (0,8 g) in Tetrahydrofuran unter Verwendung von Palladium-Kohlenstoff unter Erhalt der Titelverbindung (0,5 g) als Feststoff debenzyliert.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,36–0,41 (2H, m), 0,59–0,65 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,49–2,56 (1H, m), 6,32 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,30 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,57 (1H, s).
  • Beispiel 563
  • 1-[4-(6-Cyano-(2R)-7-oxiranylmethoxychinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl]-3-cyclopropylharnstoff
  • Die Titelverbindung (312 mg) wurde als Feststoff aus 1-[4-(6-Cyano-7-hydroxychinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl]-3-cyclopropylharnstoff (500 mg) in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 284-1 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,37–0,42 (2H, m), 0,59–0,65 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,49–2,56 (1H, m), 2,78–2,81 (1H, m), 2,89 (1H, t, J = 4,8Hz), 3,42–3,47 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 6,4Hz, J = 11,6Hz), 4,68 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 11,6Hz), 6,49 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,4Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,59 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,70 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, s).
  • Beispiel 564
  • 1-{4-[6-Cyano-7-((2R)-2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)chinolin-4-yloxy]-2-methyl-phenyl}-3-cyclopropyl-harnstoff
  • Die Titelverbindung (11 mg) wurde als Feststoff aus 1-[4-(6-Cyano-7-(2R)-oxiranylmethoxychinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl]-3-cyclopropylharnstoff (55 mg) und Pyrrolidin in der gleichen Weise wie in Beispiel 284 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,37–0,41 (2H, m), 0,58–0,65 (2H, m), 2,26 (3H, s), 1,62–1,69 (4H, m), 2,44–2,56 (6H, m), 2,68 (1H, dd, J = 6,4Hz, J = 12Hz), 3,96–4,03 (1H, m), 4,18 (1H, dd, J = 5,6Hz, J = 10,4Hz), 4,28 (1H, dd, J = 3,6Hz, J = 10,4Hz), 5,00 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,48 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,04Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,58 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s).
  • Beispiel 565
  • 1-{4-[6-Cyano-7-((2R)-2-hydroxy-3-piperidin-1-yl-propoxy)chinolin-4-yloxy]-2-methylphenyl}-3-cyclopropyl-harnstoff
  • Die Titelverbindung (8 mg) wurde als Feststoff aus [1-[4-(6-Cyano-(2R)-7-oxiranylmethoxychinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl]-3-cyclopropylharnstoff (100 mg) und Piperidin in der gleichen Weise wie in Beispiel 284 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,37–0,41 (2H, m), 0,59–0,66 (2H, m), 1,31–1,38 (2H, m), 1,43–1,53 (4H, m), 2,20 (3H, s), 2,33–2,58 (7H, m), 3,99–4,06 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J = 5,6Hz, J = 10,4Hz), 4,29 (1H, dd, J = 3,2Hz, J = 10,4Hz), 4,94 (1H, br), 6,49 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,75–6,79 (1H, m), 7,02–7,08 (1H, m), 7,09–7,13 (1H, m), 7,60 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,70 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s).
  • Beispiel 566
  • 1-{4-[6-Cyano-7-(3-diethylamino-(2R)-2-hydroxypropoxy)chinolin-4-yloxy]-2-methylphenyl}-3-cyclopropyl-harnstoff
  • Die Titelverbindung (21 mg) wurde als Feststoff aus [1-[4-(6-Cyano-(2R)-7-oxiranylmethoxychinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl]-3-cyclopropylharnstoff (55 mg) und Diethylamin in der gleichen Weise wie in Beispiel 284 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,37–0,41 (2H, m), 0,59–0,65 (2H, m), 0,91–1,00 (6H, m), 2,18 (3H, s), 2,43–2,69 (7H, m), 3,91–4,00 (1H, m), 4,17–4,22 (1H, m), 4,26–4,31 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 8,8Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,58 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s).
  • Beispiel 567
  • 1-{4-[6-Cyano-7-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)chinolin-4-yloxy]-2-methylphenyl}-3-cyclopropylharnstoff
  • Die Titelverbindung (23 mg) wurde als Feststoff aus 1-[4-(6-Cyano-7-hydroxychinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl]-3-cyclopropylharnstoff (60 mg) und 1-(3-Chlorpropyl)pyrrolidin in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,37–0,41 (2H, m), 0,59–0,65 (2H, m), 1,62–1,69 (4H, m), 1,93–2,01 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,39– 2,45 (4H, m), 2,49–2,55 (1H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,2Hz), 4,30 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,48 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 8,8Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,55 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s).
  • Beispiel 580
  • N-(5-Chlor-2-thiazolyl)-N'-(4-(6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (66,0 mg, 0,128 mmol, 64 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (71,0 mg, 0,200 mmol) und Phenyl-5-chlor-2-thizolylcarbamat, hergestellt aus 2-Amino-5-chlorthiazol und Phenylchlorformiat, durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 145 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,38 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,43 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, m), 7,44 (1H, s), 7,47 (1H, m), 7,66 (1H, s), 8,20 (1H, m), 8,76 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s), 9,02 (1H, s), 11,01 (1H, s).
  • Beispiel 581
  • N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-cyclopropyl-2-thiazolyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (88,0 mg, 0,169 mmol, 85 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (71,0 mg, 0,200 mmol) und Phenyl-4-cyclopropyl-2-thiazolylcarbamat, hergestellt aus 2-Amino-4-cyclopropylthiazol und Phenylchlorformiat, durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 145 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,75 (2H, m), 0,84 (2H, m), 1,95 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,44 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,72 (1H, s), 7,19 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,66 (1H, s), 8,25 (1H, m), 8,76 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s), 10,84 (1H, br s).
  • Beispiel 582
  • 4-(3-Chlor-4-(methylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (65,0 mg, 0,162 mmol, 50 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)carbamat (150 mg, 0,324 mmol) und 40%igem Methylamin (Methanol-Lösung) und durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,68 (3H, d, J = 4,4Hz), 4,03 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,0Hz), 6,88 (1H, q, J = 4,4Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 8,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8,2Hz), 8,67 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,0Hz).
  • Beispiel 583
  • 4-(3-Chlor-4-(ethylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (92,0 mg, 0,221 mmol, 68 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)carbamat (150 mg, 0,324 mmol) und 2M Ethylamin (Tetrahydrofuran-Lösung) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,08 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,14 (2H, m), 4,03 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,99 (1H, t, J = 5,6Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,66 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 584
  • 4-(3-Chlor-4-(1-propylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (111 mg, 0,258 mmol, 80 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)carbamat (150 mg, 0,324 mmol) und Propylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,47 (2H, m), 3,08 (2H, m), 4,03 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,03 (1H, t, J = 5,6Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,66 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 585
  • 4-(3-Chlor-4-(cyanomethylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (107 mg, 0,251 mmol, 77 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)carbamat (150 mg, 0,324 mmol) und 2-Aminoacetonitrilhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,03 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,56 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,50 (1H, t, J = 6,0Hz), 7,53 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,74 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,51 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 586
  • 4-(3-Chlor-4-(2-cyanoethylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (109 mg, 0,248 mmol, 76 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl)-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)carbamat (150 mg, 0,324 mmol) und 3-Aminopropionitril durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,72 (2H, t, J = 6,4Hz), 3,41 (2H, m), 4,03 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,37 (1H, t, J = 6,0Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,31 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 589
  • 4-(3-Chlor-4-(cis-2-fluor-cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (39,0 mg, 0,088 mmol, 27 %) wurde als weiße Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)carbamat (150 mg, 0,324 mmol) und cis-2-Fluorcyclopropylamintosylat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,82 (1H, m), 1,11 (1H, m), 2,68 (1H, m), 4,04 (3H, s), 4,78 (1H, m), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,32 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,66 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 590
  • 4-(3-Chlor-4-(aminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (61,0 mg, 79 %) wurde als hellrote Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)carbamat (100 mg, 0,22 mmol) und Ammoniakwasser (2 ml) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,01 (3H, s), 6,41 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,21 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,50 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,66 (1H, s).
  • Beispiel 595
  • 4-(3-(Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-(2-ethoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (96,0 mg, 0,198 mmol, 39,7 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (206 mg, 0,499 mmol) und 2-Ethoxyethylbromid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,16 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,56 (1H, m), 3,53 (2H, q, J = 7,2Hz), 3,83 (2H, m), 4,40 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,56 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s).
  • Beispiel 596
  • 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-cyclopropylmethoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (61,4 mg, 0,132 mmol, 26,4 %) wurden als hellgelbe Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (206 mg, 0,499 mmol) und Brommethylcyclopropan durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41–0,47 (4H, m), 0,60–0,69 (4H, m), 1,39 (1H, m), 2,56 (1H, m), 4,14 (2H, d, J = 6,8Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,49–7,50 (2H, m), 7,83 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,72 (1H, s).
  • Beispiel 597
  • 4-(3-Fluor-4-(methylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (37 mg) wurde als gelbe Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (73 mg) und Methylamin (2M Tetrahydrofuran-Lösung) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,65 (3H, d, J = 4,4Hz), 4,01 (3H, s), 6,45–6,46 (1H, m), 6,51–6,52 (1H, m), 7,04–7,06 (1H, m), 7,28–7,31 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,17–8,22 (1H, m), 8,40 (1H, s), 8,64–8,65 (2H, m).
  • Beispiel 598
  • 4-(3-Fluor-4-(ethylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (38 mg) wurde als gelbe Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)carbamat (69 mg) und Ethylamin (2M Tetrahydrofuran-Lösung) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,05 (3H, t, J = 7,Hz), 3,11 (2H, q, J = 7Hz), 4,01 (3H, s), 6,50–6,52 (1H, m), 6,57–6,58 (1H, m), 7,04–7,06 (1H, m), 7,28–7,32 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,19–8,24 (1H, m), 8,33 (1H, s), 8,64–8,65 (2H, m).
  • Beispiel 599
  • tert-Butyl-4-((((4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolyl)carbonyl)amino)methyl)-1-piperidincarboxylat
  • 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure) (171 mg, 0,40 mmol) wurde in Dimethylformamid (4 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, und dann wurden tert-Butyl-4-aminomethyl-1-piperidincarboxylat (171 mg, 0,80 mmol), Triethylamin (0,2 ml) und 1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yloxy)(tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (265 mg, 0,60 mmol) in dieser Reihenfolge bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (249 mg, quantitativ) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,05 (2H, m), 1,22 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,66 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,67 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,93 (2H, m), 3,99 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,17–7,24 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 8,39 (1H, m), 8,46 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 600
  • N6-(1-Methyl-4-piperidylmethyl)-4-(3-chlor-4-((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Nach Zugabe von Trifluoressigsäure (1 ml) zu tert-Butyl-4-((((4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolyl)carbonyl)amino)methyl)-1-piperidincarboxylat (249 mg, 0,40 mmol) bei Raumtemperatur wurde die Mischung für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde in gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zur Neutralisation gegossen und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Tetrahydrofuran (5 ml)-Methanol (5 ml) gelöst, und dann wurden 37%iges wäßriges Formaldehyd (0,5 ml), Essigsäure (0,05 ml) und Natriumcyanoborhydrid (50 mg, 0,8 mmol) in dieser Reihenfolge bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt, und die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde Ethylacetat zur Kristallisation verwendet, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (125,6 mg, 0,233 mmol, 58,4 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,18 (2H, m), 1,49 (1H, m), 1,64 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,56 (1H, m), 2,73 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,99 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,49 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 8,35 (1H, m), 8,47 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 601
  • tert-Butyl-4-(((4-(3-chlor-4-((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-(methylaminocarbonyl)-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung (188,4 mg, 0,302 mmol, 57,1 %) wurde als weiße Kristalle aus N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (225,5 mg, 0,528 mmol) und tert-Butyl-4-(brommethyl)-1-piperidincarboxylat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,13–1,26 (3H, m), 1,39 (9H, s), 1,75 (2H, m), 2,06 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,81 (3H, d, J = 4,8Hz), 3,99 (2H, m), 4,10 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,48 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,25 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,43 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 602
  • tert-Butyl-4-((((4-(3-chlor-4-((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-(ethylaminocarbonyl)-7-chinolyl)oxy)methyl-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung (155,4 mg, 0,244 mmol, 63,0 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid) (170,5 mg, 0,387 mmol) und tert-Butyl-4-(brommethyl)-1-piperidincarboxylat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,10–1,16 (4H, m), 1,27 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,76 (2H, m), 2,05 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,75 (1H, m), 3,20–3,40 (2H, m), 4,01 (2H, m), 4,11 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,17–7,23 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,48 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,20–8,27 (2H, m), 8,44 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 603
  • N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((1-methyl-4-piperidyl)methoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Nach Zugabe von Trifluoressigsäure (1 ml) zu tert-Butyl-4-((((4-(3-chlor-4-((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-(methylaminocarbonyl)-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat (179,0 mg, 0,287 mmol) bei Raumtemperatur wurde die Mischung für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde in gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zur Neutralisation gegossen und 5-mal mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1:1) extrahiert, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Tetrahydrofuran (5 ml)-Methanol (5 ml) gelöst, und dann wurden 37%iges wäßriges Formaldehyd (0,3 ml), Essigsäure (0,05 ml) und Natriumcyanoborhydrid (36 mg, 0,57 mmol) in dieser Reihenfolge bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt, und die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde Ethylacetat zur Kristallisation verwendet, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (101,0 mg, 0,188 mmol, 65,4 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,34 (2H, m), 1,72–1,89 (5H, m), 2,14 (3H, s), 2,56 (1H, m), 2,78 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,4Hz), 4,08 (2H, d, J = 6,4Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,19–7,23 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,48 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 4,4Hz), 8,25 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,45 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 604
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((1-methyl-4-piperidyl)methoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (82,6 mg, 0,150 mmol, 64,8 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus tert-Butyl-4-(((4-(3-chlor-4-((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-(ethylaminocarbonyl)-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat (147,2 mg, 0,231 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 603 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,36 (2H, m), 1,75–7,89 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,56 (1H, m), 2,79 (2H, m), 3,20–3,40 (2H, m), 4,08 (2H, d, J = 6,4Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,20–7,23 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,48 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,22–8,27 (2H, m), 8,47 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2HZ).
  • Beispiel 605
  • 1-[4-(7-Benzyloxy-6-cyanochinolin-4-yloxy)-2-chlor-phenyl]-3-ethylharnstoff
  • Ein Carbamat (1,51 g) wurde als Feststoff aus 4-(4-Amino-3-chlorphenoxy)-7-benzyloxy-chinolin-6-carbonitril (1,78 g) und Phenylchlorcarbonat durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 17 erhalten. Das Carbamat (1,5 g) wurde dann mit Ethylamin in Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 unter Erhalt der Titelverbindung (1,4 g) als Feststoff behandelt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,06 (3H, t, J = 7,6Hz), 3,08–3,16 (2H, m), 5,45 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,99 (1H, t, J = 5,2Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 9,2Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,2Hz), 7,44 (2H, t, J = 7,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,54 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,70 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s).
  • Beispiel 606
  • 1-(2-Chlor-4-(6-cyano-(2R)-7-oxiranylmethoxychinolin-4-yloxy)phenyl)-3-ethylharnstoff
  • 1-(4-(7-Benzyloxy-6-cyanochinolin-4-yloxy)-2-chlor-phenyl)-3-ethylharnstoff (1 g) wurde mit Trifluoressigsäure und Thioanisol zum Entschützen in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 21 behandelt, und die erhaltene Hydroxy-Verbindung (0,48 g) wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 543 zum Erhalt der Titelverbindung (0,31 g) als Feststoff behandelt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,06 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,81 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 5,2Hz), 2,91 (1H, t, J = 4,8Hz), 3,80–3,16 (2H, m), 3,44–3,48 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J = 6,4Hz, J = 11,6Hz), 4,71 (1H, dd, J = 2Hz, J = 11,6Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,99 (1H, t, J = 5,2Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 9,2Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,64 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s).
  • Beispiel 607
  • 1-(2-Chlor-4-(6-cyano-7-((2R)-2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinolin-4-yloxy)phenyl)-3-ethylharnstoff
  • Die Titelverbindung (38 mg) wurde als Feststoff aus 1-(2-Chlor-4-(6-cyano-(2R)-7-oxiranylmethoxychinolin-4-yloxy)-phenyl)-2-ethylharnstoff (110 mg) und Pyrrolidin in der gleichen Weise wie in Beispiel 544 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,07 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,62–1,72 (4H, m), 2,44–2,56 (5H, m), 2,67–2,73 (1H, m), 3,08–3,16 (2H, m), 3,97–4,04 (1H, m), 4,17–4,23 (1H, m), 4,25–4,32 (1H, d, J = 4,4Hz), 5,02 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,57 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,97–7,03 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 9,2Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,61 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, s).
  • Beispiel 608
  • 1-(2-Chlor-4-(6-cyano-7-((2R)-3-diethylamino-2-hydroxypropoxy)chinolin-4-yloxy)phenyl)-3-ethylharnstoff
  • Die Titelverbindung (12 mg) wurde als Feststoff aus 1-(2-Chlor-4-(6-cyano-(2R)-7-oxiranylmethoxychinolin-4-yloxy)phenyl)-3-ethylharnstoff (100 mg) und Diethylether in der gleichen Weise wie in Beispiel 544 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,96 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,42–2,57 (5H, m), 2,64 (1H, dd, J = 7,6Hz, J = 13,2Hz), 3,08–3,16 (2H, m), 3,91–4,00 (1H, m), 4,21 (1H, dd, J = 5,2Hz, J = 10Hz), 4,30 (1H, dd, J = 3,6Hz, J = 10Hz), 4,88–4,93 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,99 (1H, t, J = 4,8Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 9,2Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz),8 7,61 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, s).
  • Beispiel 609
  • 1-(2-Chlor-4-(6-cyano-7-((2R)-2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)chinolin-4-yloxy)phenyl)-3-ethylharnstoff
  • Die Titelverbindung (46 mg) wurde als Feststoff aus 1-(2-Chlor-4-(6-cyano-(2R)-7-oxiranylmethoxychinolin-4-yloxy)phenyl)-3-ethylharnstoff (100 mg) und Piperidin in der gleichen Weise wie in Beispiel 544 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,06 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,32–1,39 (2H, m), 1,44–1,53 (4H, m), 2,34–2,51 (6H, m), 3,08–3,16 (2H, m), 3,99–4,07 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J = 5,6Hz, J = 10,4Hz), 4,30 (1H, dd, J = 3,2Hz, J = 10,4Hz), 4,93 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,57 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,99 (1H, t, J = 5,2Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,62 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,72 (1H, s).
  • Beispiel 613
  • 4-(2,3-Dimethyl-4-(methylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (30 mg) wurde als farblose Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2,3-dimethylphenyl)carbamat) (56 mg) und Methylamin (2M Tetrahydrofuran-Lösung) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,01 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,64 (3H, d, J = 3,2Hz), 4,01 (3H, s), 6,24 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,28 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,49 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,73–7,85 (3H, m), 8,59 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,71 (1H, s).
  • Beispiel 614
  • 4-(2,3-Dimethyl-4-(ethylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (33 mg) wurde als farblose Kristalle aus Phenyl-N-(4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2,3-dimethylphenyl)carbamat (55 mg) und Ethylamin (2M Tetrahydrofuran-Lösung) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,54 (3H, t, J = 7Hz), 2,01 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,07–3,12 (2H, m), 4,01 (3H, s), 6,24 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,41 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,49 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,73 (2H, brs), 7,85 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s).
  • Beispiel 615
  • 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Nach Zugabe von (2R)-Oxiran-2-ylmethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat (308 mg, 1,35 mmol), Kaliumcarbonat (149 mg, 1,08 mmol) und Dimethylformamid (9 ml) zu 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (372,0 mg, 0,90 mmol) wurde die Mischung für 7 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde zur Rückkehr auf Raumtemperatur stehengelassen, und dann wurde Pyrrolidin (1 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 95:5) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurden auf konzentriert, und Kristalle wurden aus Ethylacetat ausgefällt, abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (133,3 mg, 0,247 mmol, 27,4 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,67 (4H, m), 2,45–2,59 (6H, m), 2,69 (1H, m), 4,05 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J = 6,0, 10,0Hz), 4,32 (1H, dd, J = 3,6, 10,0Hz), 5,19 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,53 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,80 (1H, s).
  • Beispiel 616
  • N-{[4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy]-2-methylphenyl]}-N'-(4-fluorphenyl)-N-methylharnstoff
  • Nach Auflösen von 6-Carbamoyl-4-chlor-7-methoxychinolin (100 mg, 0,2982 mmol), N-(4-Fluorphenyl)-N'-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-N'-methylharnstoff (100 mg, 0,2917 mmol) und Diisopropylethylamin (0,1 ml, 0,4375 mmol) in N-Methylpyrrolidon (0,1 ml) wurde die Mischung für 3 Stunden auf 150°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zur Reaktionslösung hinzugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat-Ethanol) und dann durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat-Ethanol) gereinigt, worauf Diethylether zur erhaltenen amorphen Substanz zur Herstellung einer Suspension hinzugegeben wurde, die Suspension wurde mit Hexan verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether:Hexan = 1:1 gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (11 mg, 0,023 mmol, 7,95 %) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,21 (3H, s), 3,16 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,05 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,8Hz, 8,4Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,39–7,44 (3H, m), 7,51 (1H, s), 7,72 (1H, brs), 7,84 (1H, brs), 7,89 (1H, brs), 8,66 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Die Ausgangsstoffe wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 616-1
  • 4-Benzyloxy-2-methylanilin
  • Nach Auflösen von 4-Amino-3-cresol (10 g, 81,20 mmol) in Dimethylsulfoxid (80 ml) wurde Natriumhydrid (3,25 g, 81,20 mmol, 60 % in Öl) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Benzylbromid (4,83 ml, 40,60 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Diethylether/Tetrahydrofuran durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde an Kieselgel adsorbiert, durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat-Ethanol) und dann durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat) unter Erhalt der Titelverbindung (6,55 g, 30,72 mmol, 75,64 %) als violettes Öl gereinigt.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,16 (3H, s), 3,36 (2H, brs), 4,99 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 8,4Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2,8Hz, 8,4Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,30 (1H, t, J = 6,8Hz), 7,37 (2H, t, J = 6,8Hz), 7,42 (2H, d, J = 6,8Hz).
  • Herstellungsbeispiel 616-2
  • N-Methyl-4-benzyloxy-2-methylanilin
  • Nach Auflösen von 4-Benzyloxy-2-methylanilin (6,55 g, 30,72 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) und Methanol (60 ml) wurde 1H-Benzotriazol-1-methanol (4,58 g, 30,72 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde zur vollständigen Auflösung der ausgefällten Kristalle hinzugegeben, Natriumborhydrid (2,32 g, 61,44 mmol) wurde in kleinen Portionen in zeitlichen Abständen bei Raumtemperatur (Zunahme der Innentemperatur) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde an Kieselgel adsorbiert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat) unter Erhalt der Titelverbindung (4,364 g, 19,20 mmol, 62,49 %) als braunes Öl gereinigt.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,13 (3H, s), 2,86 (3H, s), 4,99 (2H, s), 6,24 (1H, d, J = 9,6Hz), 6,79–6,81 (2H, m), 7,30 (1H, t, J = 6,8Hz), 7,37 (2H, t, J = 6,8Hz), 7,43 (2H, d, J = 6,8Hz).
  • Herstellungsbeispiel 616-3
  • N-(4-Fluorphenyl)-N'-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-N'-methylharnstoff
  • Nach Auflösen von N-Methyl-4-benzyloxy-2-methylanilin (2,64 g, 11,61 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Natriumhydrid (1,16 g, 29,00 mmol, 60 % in Öl) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 45 Minuten bei 85°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Phenyl-N-(4-fluorphenyl)carbamat (3,50 g, 12,76 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde weiter bei 85°C für 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zur Reaktionslösung gegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde an NH-Kieselgel adsorbiert und der Rohreinigung durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat-Ethanol) unter Erhalt von N'-(4-Benzyloxy-2-methylphenyl)-N-(4-fluorphenyl)-N'-methylharnstoff (2,66 g) als gelbes Öl unterworfen. Dieses wurde in Methanol (50 ml) gelöst, und dann wurde 10 % Palladium-Kohlenstoff (0,2 g) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und dann wurde das Filtrat mit Ethanol gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Die ausgefällten Kristalle wurden in Ethanol suspendiert, die Suspension wurde mit Diethylether und Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (0,83 g, 3,0258 mmol, 41,86 %) als braune Kristall getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,07 (3H, s), 3,04 (3H, s), 6,63 (1H, d, J = 8,0Hz), 6,67 (1H, s), 6,97–7,03 (3H, m), 7,34–7,39 (2H, m), 7,54 (1H, brs), 9,46 (1H, s).
  • Beispiel 617
  • N-{[4-(7-Benzyloxy-6-cyano-4-chinolyl)oxy]-2-methylphenyl]}-N'-(4-fluorphenyl)-N-methylharnstoff
  • 6-Cyano-4-chlor-7-methoxychinolin (90 mg, 0,3038 mmol) und N-(4-Fluorphenyl)-N'-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-N'-methylharnstoff (100 mg, 0,3646 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (3 ml) gelöst, und dann wurde Natriumhydrid (15 mg, 0,3646 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde auf 85°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zur Reaktionslösung gegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, und die erhaltenen Kristalle wurden in Diethylether suspendiert und abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (80 mg, 0,1502 mmol, 49,44 %) als rosafarbene Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,21 (3H, s), 3,16 (3H, s), 5,46 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,05 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,4Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,34–7,46 (6H, m), 7,54 (2H, d, J = 6,8Hz), 7,72 (1H, s), 7,91 (1H, brs), 8,75 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 5,4Hz).
  • Beispiel 618
  • N-{[4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl]}-N'-(4-fluorphenyl)-N-methylharnstoff
  • 6-Carbamoyl-4-chlor-7-methoxychinolin (41 mg, 0,1744 mmol) und N-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)-N-methylharnstoff (57 mg, 0,2048 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1,0 ml) gelöst, und dann wurde Natriumhydrid (8,4 mg, 0,2093 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten auf 85°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde Wasser hinzugegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden dann in Aceton:Diethylether = 1:2 suspendiert und abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (46 mg, 0,0961 mmol, 55,13 %) als gelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,44 (3H, s), 4,01 (3H, s), 6,44 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,99 (1H, brs), 7,10 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,4Hz), 7,34 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,47 (1H, s), 7,59 (2H, dd, J = 5,0Hz, 8,8Hz), 7,69 (1H, brs), 7,81 (1H, brs), 8,59 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,69 (1H, s).
  • Die Ausgangsstoffe wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 618-1
  • 4-Benzyloxy-2-fluornitrobenzol
  • 3-Fluor-4-nitrophenol (10 g, 63,65 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (120 ml) gelöst, und dann wurde Natriumhydrid (2,68 g, 67,00 mmol, 60 % in Öl) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Zugabe von Benzylbromid (7,6 ml, 63,65 mmol) wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (16,06 g, quantitativ) als rohe hellgelbe Kristalle getrocknet. Diese wurden ohne weitere Reinigung für die folgende Reaktion verwendet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 5,25 (2H, s), 7,04 (1H, dd, J = 1,6Hz, 9,2Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,8Hz, 14,0Hz), 7,32–7,42 (3H, m), 7,46 (2H, d, J = 6,8Hz), 8,15 (1H, t, J = 9,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 618-2
  • 4-Benzyloxy-2-fluoranilin
  • Nach Auflösen der 4-Benzyloxy-2-fluornitrobenzol-Rohkristalle (16,06 g, 63,65 mmol) in Ethanol (1000 ml) und Wasser (200 ml) wurden elektrolytisches Eisenpulver (14,0 g, 254,60 mmol) und Ammoniumchlorid (27,2 g, 509,20 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 4,5 Stunden refluxiert. Die Reaktionslösung wurde auf annähernd Raumtemperatur abgekühlt, der unlösliche Anteil wurde abfiltriert, es wurde mit Ethanol gespült, und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde an Kieselgel adsorbiert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat-System) unter Erhalt der Titelverbindung (11,25 g, 51,78 mmol, 81,35 %) als braunes Öl gereinigt.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,44 (1H, brs), 4,98 (2H, s), 6,10 (1H, dd, J = 2,8Hz, 8,8Hz), 6,68–6,74 (2H, m), 7,30–7,43 (5H, m).
  • Herstellungsbeispiel 618-3
  • N-{1-(1H-Benzotriazolyl)methyl}-4-benzyloxy-2-fluoranilin
  • Nach Auflösen von 4-Benzyloxy-2-fluoranilin (11,25 g, 51,78 mmol) in Methanol (300 ml) wurde 1H-Benzotriazol-1-methanol (8,11 g, 54,37 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (12,01 g, 34,47 mmol, 66,57 %) als farblose Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,92 (2H, s), 6,07 (2H, d, J = 6,8Hz), 6,64 (1H, dd, J = 2,8Hz, 9,2Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,8Hz, 9,2Hz), 6,82 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 9,2Hz), 7,24–7,38 (6H, m), 7,53 (1H, t, J = 8,4Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,4Hz).
  • Herstellungsbeispiel 618-4
  • N-Methyl-4-benzyloxy-2-fluoranilin
  • Nach Auflösen von N-{1-(1H-Benzotriazolyl)methyl)-4-benzyloxy-2-fluoranilin (14,13 g, 40,56 mmol) in N,N-Dimethylformamid (200 ml), Methanol (150 ml) und Ethanol (50 ml) wurde Natriumborhydrid (3,06 g, 81,12 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde weiterhin Natriumborhydrid (0,78 g, 20,28 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 13,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde an Kieselgel adsorbiert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat-System) unter Erhalt der Titelverbindung (5,98 g, 26,31 mmol, 64,87 %) als hellgelbe Kristalle gereinigt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,64 (3H, d, J = 4,8Hz), 4,97 (2H, s), 5,02 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,55 (1H, t, J = 9,2Hz), 6,68 (1H, d, J = 9,2Hz), 6,79 (1H, J = 13,2Hz), 7,25–7,50 (5H, m).
  • Herstellungsbeispiel 618-5
  • N-(4-Benzyloxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)-N-methylharnstoff
  • N-Methyl-4-benzyloxy-2-fluoranilin (250 mg, 1,0805 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (5,0 ml) gelöst, und dann wurde Natriumhydrid (65 mg, 1,6207 mmol, 60 % in Öl) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 95°C für 45 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Zugabe von 4-Fluorphenylisocyanat (0,14 ml, 1,1836 mmol) wurde die Mischung bei 85°C für 45 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Es wurde weiteres 4-Fluorphenylisocyanat (0,14 ml, 0,5094 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 85°C für 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zur Reaktionslösung gegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde an NH-Kieselgel adsorbiert und durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat-System) unter Erhalt der Titelverbindung (0,105 g, 0,2881 mmol, 21,67 %) als hellgelbes Öl gereinigt.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,16 (3H, s), 3,44 (3H, s), 5,01 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 2,0Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,0Hz, 8,4Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,19 (2H, t, J = 8,4Hz), 7,30–7,46 (5H, m).
  • Herstellungsbeispiel 618-6
  • N-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)-N-methylharnstoff
  • Nach Auflösen von N-(4-Benzyloxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)-N-methylharnstoff (105 mg, 0,2881 mmol) in Methanol (10 ml) wurde 10 % Palladium-Kohlenstoff (20 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 45 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und dann mit Ethanol gewaschen, und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Die ausgefällten Kristalle wurden in Diethylether suspendiert und dann abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (57 mg, 0,2048 mmol, 71,10 %) als farblose Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,07 (3H, s), 6,41 (1H, d, J = 1,6Hz), 6,54 (1H, dd, J = 1,6Hz, 8,4Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,38 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,53 (2H, dd, J = 4,8Hz, 8,8Hz).
  • Beispiel 619
  • N-Cyclopropyl-N'-{[4-(6-(methoxy)carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl}}harnstoff
  • N-{[4-(6-Carboxyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl}}-N'-cyclopropylharnstoff (40 mg, 0,0972 mmol) und O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (16 mg, 0,1945 mmol) wurden zur Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 412 verwendet. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zur Reaktionslösung gegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat ' durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle wurden in Aceton suspendiert und mit Diethylether verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (20 mg, 0,0454 mmol, 46,71 %) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,66 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,0Hz), 6,82 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,50 (1H, s), 8,19–8,24 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,0Hz), 11,46 (1H, s).
  • Beispiel 620
  • N-Cyclopropyl-N'-{[4-(6-(2-ethoxyethyl)carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl]}harnstoff
  • N-{[4-(6-Carboxyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl]}-N'-cyclopropylharnstoff (40 mg, 0,0972 mmol) und 2-Ethoxyethylamin (17 mg, 0,1945 mmol) wurden zur Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 412 verwendet. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zur Reaktionslösung gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert. Diese wurden in Aceton suspendiert und mit Diethylether verdünnt, und dann wurden die Kristalle abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (33 mg, 0,0684 mmol, 70,93 %) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,39–0,44 (2H, m), 0,63–0,68 (2H, m), 1,14 (3H, t, J = 6,6Hz), 2,57 (1H, m), 3,46–3,55 (6H, m), 4,04 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,81 (1H, m), 7,08 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J = 2,4Hz, 11,6Hz), 7,53 (1H, s), 8,19–8,24 (2H, m), 8,46 (1H, t, J = 5,2Hz), 8,63 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 621
  • N-Cyclopropyl-N'-{[4-(6-(2-fluorcyclopropyl)carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl]}harnstoff
  • N-{[4-(6-Carboxyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl]}-N'-cyclopropylharnstoff (40 mg, 0,0972 mmol) und 2-Fluorcyclopropylamintosylat (39 mg, 0,1945 mmol) wurden zur Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 412 verwendet. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zur Reaktionslösung gegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde an Kieselgel adsorbiert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Ethanol-System) gereinigt, und die erhaltenen Kristalle wurden in Aceton:Diethylether = 1:3 suspendiert und abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (12 mg, 0,0256 mmol, 26,35 %) als farblose Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,05–1,18 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,93 (1H, m), 4,01 (3H, m), 4,54–4,93 (1H, m), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,80 (1H, m), 7,08 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J = 2,0Hz, 11,6Hz), 7,53 (1H, s), 8,22 (2H, m), 8,45 (1H, m), 8,52 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 622
  • N-{[4-(6-(2-Cyanoethyl)carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl]}-N'-cyclopropylharnstoff
  • N-{[4-(6-Carboxyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl]}-N'-cyclopropylharnstoff (40 mg, 0,0972 mmol) und 2-Cyanoethylamin (14 mg, 0,1945 mmol) wurden zur Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 412 verwendet. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zur Reaktionslösung gegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle wurden in Aceton suspendiert und mit Diethylether verdünnt, und dann wurden die Kristalle abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen unter Erhalt der Titelverbindung (18 mg, 0,0684 mmol, 39,96 %) als hellgelbe Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,41 (2H, m), 0,63–0,66 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,82 (2H, t, J = 6,4Hz), 3,57 (2H, q, J = 6,4Hz), 4,03 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,81 (1H, m), 7,08 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J = 2,4Hz, 11,6Hz), 7,54 (1H, s), 8,18–8,26 (2H, m), 8,61 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, m).
  • Beispiel 623
  • N-[4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-methyphenyl]-N'-methylharnstoff
  • [4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-methylphenyl]carbaminsäurephenylester (70 mg) wurde zu Dimethylsulfoxid (0,8 ml) gegeben, und dann wurde eine 2N-Lösung von Methylamin in Tetrahydrofuran (0,4 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 5 Minuten gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zur Reaktionslösung gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden unter Erhalt der Titelverbindung (48 mg) abfiltriert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,20 (3H, s), 2,65 (3H, d, J = 4,8Hz), 4,01 (3H, s), 6,38–6,47 (2H, m), 7,00–7,05 (1H, m), 7,09 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 7,71 (1H, brs), 7,74 (1H, s), 7,84 (1H, brs), 7,86–7,95 (1H, m), 8,63 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,66 (1H, s).
  • Beispiel 624
  • N-[4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-methyphenyl]-N'-ethylharnstoff
  • [4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-methylphenyl]carbaminsäurephenylester (65 mg) wurde zu Dimethylsulfoxid (1,0 ml) gegeben, und dann wurde eine 2N Tetrahydrofuran-Lösung von Ethylamin (0,37 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 5 Minuten gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zur Reaktionslösung gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden unter Erhalt der Titelverbindung (38 mg) abfiltriert.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,06 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,20 (3H, s), 3,06–3,16 (2H, m), 4,01 (3H, s), 6,44 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,49–6,45 (1H, m), 7,00–7,04 (1H, m), 7,09 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,71 (1H, brs), 7,84 (1H, brs), 7,88–7,95 (1H, m), 8,63 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,66 (1H, s).
  • Beispiel 625
  • N-[2-Fluor-4-([6-cyano-7-([3-(1-piperidino)propyl]oxy)-4-chinolyl]oxy)phenyl]-N'-cyclopropylharnstoff
  • Cyclopropylamin (0,05 ml) wurde zu Dimethylsulfoxid (0,5 ml) gegeben, und dann wurde [2-Fluor-4-([6-cyano-7-([3-(1-piperidino)propyl]oxy)-4-chinolyl]oxy)phenyl]carbaminsäurephenylester (66 mg) darin gelöst, und die Lösung wurde für 10 Minuten gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zur Reaktionslösung gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden unter Erhalt der Titelverbindung (33 mg) abfiltriert.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,38–0,45 (2H, m), 0,61–0,69 (2H, m), 1,30–1,55 (6H, m), 1,92–2,02 (2H, m), 2,30–2,50 (6H, m), 2,53–2,59 (1H, m), 4,33 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,82–6,86 (1H, m), 7,07–7,13 (1H, m), 7,31–7,37 (1H, m), 7,61 (1H, s), 8,20–8,29 (2H, m), 8,72–8,77 (2H, m).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 625-1
  • [2-Fluor-4-([6-cyano-7-([3-(1-piperidino)propyl]oxy)-4-chinolyl]oxy)phenyl]carbaminsäurephenylester
  • Die Titelverbindung (33 mg) wurde aus 2-Fluor-4-([6-cyano-7-([3-(1-piperidino)propyl]oxy)-4-chinolyl]oxy)phenylamin (66 mg) durch das in Herstellungsbeispiel 141-1 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,40–1,75 (6H, m), 1,90–2,15 (4H, m), 2,50–2,67 (2H, m), 3,13–3,27 (2H, m), 4,30–4,38 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,97–7,06 (2H, m), 7,20–7,30 (6H, m), 8,01 (1H, s), 8,27 (1H, brs), 8,66 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 626
  • N-[4-(7-Benzyloxy-6-cyanochinolin-4-yloxy)-2-chlorphenyl]-N'-methylharnstoff
  • [4-(7-Benzyloxy-6-cyanochinolin-4-yloxy)-2-chlorphenyl]carbaminsäurephenylester (1,17 g) wurde zu Dimethylformamid (6 ml) gegeben, und dann wurde eine 2N Tetrahydrofuran-Lösung von Methylamin (0,4 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt. Wasser (15 ml) wurde hinzugegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit Diethylether unter Erhalt der Titelverbindung (968 mg) gewaschen.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,66 (3H, d, J = 4,0Hz), 5,45 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,86–6,92 (1H, m), 7,24 (1H, dd, J = 8,8, 4,8Hz), 7,32–7,57 (6H, m), 7,71 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,21–8,28 (1H, m), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 626-1
  • [4-(7-Benzyloxy-6-cyanochinolin-4-yloxy)-2-chlorphenyl]carbaminsäurephenylester
  • Die Titelverbindung (1,69 g) wurde aus 4-(4-Amino-3-chlorphenyl)-7-benzyloxy-6-cyanochinolin (1,68 g) durch das in Herstellungsbeispiel 141-1 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 5,28 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,13–7,50 13H, m), 8,24–8,30 (1H, m), 8,60–8,65 (2H, m).
  • Beispiel 627
  • N-[2-Chlor-4-(6-cyano-7-hydroxychinolin-4-yloxy)-phenyl]-N'-methylharnstoff
  • Nach Zugabe von N-[4-(7-Benzyloxy-6-cyanochinolin-4-yloxy)-2-chlorphenyl]-N'-methylharnstoff (968 mg) und Thioanisol (3,7 ml) zu Trifluoressigsäure (10 ml) wurde die Mischung über Nacht bei 50°C gerührt. Sie wurde dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert, Ethylacetat und wäßriges Natriumbicarbonat wurden hinzugegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat unter Erhalt der Titelverbindung (849 mg) gewaschen.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,66 (3H, d, J = 4,0Hz), 5,30 (1H, d, d=5,2Hz), 6,37 (1H, s), 6,83–6,90 (1H, m), 7,12–7,16 (1H, m), 7,33–7,35 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,08 (1H, brs), 8,14–8,19 (2H, m).
  • Beispiel 628
  • N-(4-{6-Cyano-7-[(2R)-oxiran-2-yl]methoxychinolin-4-yloxy}-2-chlorphenyl)-N'-methylharnstoff
  • N-[2-Chlor-4-(6-cyano-7-hydroxychinolin-4-yloxy)phenyl]-N'-methylharnstoff (600 mg) wurde zu Dimethylformamid (4 ml) gegeben, und dann wurden p-Toluolsulfonsäure-(2R)-glycidylester (484 mg) und Kaliumcarbonat (450 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 4 Stunden auf 50°C erwärmt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Ethylacetat unter Erhalt der Titelverbindung (650 mg) als hellgelbe Kristalle umkristallisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,68 (3H, d, J = 4,8Hz), 2,80–2,96 (2H, m), 3,45–3,51 (1H, m), 4,18 (1H, dd, J = 11,6, 6,4Hz), 4,73 (1H, dd, J = 11,6, 2,0Hz), 6,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,86–6,93 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 9,2, 2,8Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,66 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,75 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s).
  • Beispiel 629
  • N-(4-{6-Cyano-7-[(2R)-2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy]chinolin-4-yloxy}-2-chlorphenyl)-N'-methylharnstoff
  • Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (1,0 ml) und Pyrrolidin (0,10 ml) zu N-(4-{6-Cyano-7-[(2R)-oxiran-2-yl]methoxychinolin-4-yloxy}-2-chlorphenyl)-N'-methylharnstoff (110 mg) wurde die Mischung für 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) unter Erhalt der Titelverbindung (65 mg) als hellgelbe Kristalle gereinigt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,55–1,73 (4H, m), 2,45–2,58 (5H, m), 2,68–2,77 (4H, m), 4,00–4,06 (1H, m), 4,22 (1H, dd, J = 10,4, 5,6Hz), 4,32 (1H, dd, J = 10,4, 3,2Hz), 5,00–5,05 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,86–6,93 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 9,2, 2,8Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,63 (1H, s), 8,14 (1H, brs), 8,27 (1H, dd, J = 9,2, 2,8Hz), 8,72–8,76 (2H, m).
  • Beispiel 630
  • N-(4-{6-Cyano-7-[(2R)-2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy]chinolin-4-yloxy}-2-chlorphenyl)-N'-methylharnstoff
  • Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (2,0 ml) und Piperidin (0,20 ml) zu N-(4-{6-Cyano-7-[(2R)-oxiran-2-yl)methoxychinolin-4-yloxy}-2-chlorphenyl)-N'-methylharnstoff (110 mg) wurde die Mischung für 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-System) unter Erhalt der Titelverbindung (80 mg) als hellgelbe Kristalle gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,30–1,42 (2H, m), 1,45–1,57 (4H, m), 2,35–2,50 (6H, m), 2,68 (3H, d, J = 4,4Hz), 4,00–4,08 (1H, m), 4,22 (1H, dd, J = 10,4, 6,0Hz), 4,32 (1H, dd, J = 10,4, 3,2Hz), 4,93–4,97 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,86–6,93 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 9,2, 2,8Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,64 (1H, s), 8,14 (1H, brs), 8,27 (1H, dd, J = 9,2, 2,8Hz), 8,72–8,76 (2H, m).
  • Beispiel 631
  • N-(4-{6-Cyano-7-[3-diethylamino-(2R)-2-hydroxypropoxy]chinolin-4-yloxy}-2-chlorphenyl)-N'-methylharnstoff
  • Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (3,0 ml) und Diethylamin (1,50 ml) zu N-(4-{6-Cyano-7-[(2R)-oxiran-2-yl]methoxychinolin-4-yloxy}-2-chlorphenyl)-N'-methylharnstoff (100 mg) wurde die Mischung für 5 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol) unter Erhalt der Titelverbindung (75 mg) als hellgelbe Kristalle gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,98 (6H, t, J = 7,2Hz), 2,40–2,70 (9H, m), 3,93–4,00 (1H, m), 4,23 (1H, dd, J = 10,4, 5,6Hz), 4,32 (1H, dd, J = 10,4, 3,6Hz), 4,93 (1H, brs), 6,59 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,86–6,93 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 9,2, 2,8Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,63 (1H, s), 8,14 (1H, brs), 8,27 (1H, dd, J = 9,2, 2,8Hz), 8,72–8,76 (2H, m).
  • Beispiel 632
  • Methyl-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarobxylat
  • Phenyl-N-(2-chlor-4-(7-methoxy-6-methoxycarbonyl-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (1,92 g, 4,00 mmol) und 40 % Methylamin (Methanol-Lösung) (2 ml) wurden in Dimethylformamid (8 ml) bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Ethylacetat suspendiert, die Suspension wurde mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (1,41 g, 3,39 mmol, 85 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,68 (3H, d, J = 4,4Hz), 3,87 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,89 (1H, q, J = 4,4Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 9,0Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,54 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,58 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 633
  • 4-(3-Chlor-4-((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure
  • Nach Zugabe von Methanol (14 ml) und einer wäßrigen 2N Natriumhydroxid-Lösung (7 ml) zu Methyl-4-(3-chlor-4-((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat (1,31 g, 3,15 mmol) wurde die Mischung für 30 Minuten bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 2N Salzsäure wurde zur Neutralisation hinzugegeben, das Methanol wurde abdestilliert, und die ausgefallenen weißen Kristalle wurden abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und bei 60°C unter Erhalt der Titelverbindung (1,26 g, 3,15 mmol, 100 %) getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,68 (3H, d, J = 4,4Hz), 3,98 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,0Hz), 6,89 (1H, q, J = 4,4Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 9,0Hz), 7,48–7,53 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,54 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 5,0Hz), 13,12 (1H, brs).
  • Beispiel 634
  • N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von 4-(3-Chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (100 mg, 0,250 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurden eine 40%ige Methylamin-Lösung in Methanol (0,100 ml), Triethylamin (0,250 ml) und 1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yloxy)(tri(dimethylamino))phosphoniumhxafluorophosphat (221 mg, 0,500 mmol) in dieser Reihenfolge bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (85,0 mg, 0,204 mmol, 82 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,68 (3H, d, J = 4,2Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,2Hz), 4,02 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,88 (1H, q, J = 4,2Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,36 (1H, q, J = 4,2Hz), 8,59 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 635
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (93,0 mg, 0,217 mmol, 87 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (100 mg, 0,250 mmol) und 2,0M Ethylamin (Tetrahydrofuran-Lösung) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 634 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,15 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,68 (3H, d, J = 4,4Hz), 3,28–3,38 (2H, m), 4,02 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,87 (1H, q, J = 4,4Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,51 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,38 (1H, m), 8,54 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 636
  • N6-Cyclopropyl-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (66,0 mg, 0,150 mmol, 60 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (100 mg, 0,250 mmol) und Cyclopropylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 634 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,59 (2H, m), 0,69 (2H, m), 2,68 (3H, d, J = 4,8Hz), 2,87 (1H, m9, 3,99 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,88 (1H, q, J = 4,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,34 (1H, d, J = 4,0Hz), 8,41 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 637
  • N6-Methoxy-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (51,0 mg, 0,118 mmol, 47 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (100 mg, 0,250 mmol) und Methoxylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 634 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,56 (3H, d, J = 4,4Hz), 3,74 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,88 (1H, q, J = 4,4Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,50 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,43 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 11,46 (1H, s).
  • Beispiel 638
  • N6-(2-Methoxyethyl)-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (71,0 mg, 0,154 mmol, 62 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (100 mg, 0,250 mmol) und 2-Methoxyethylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 634 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,68 (3H, d, J = 4,4Hz), 3,30 (3H, s), 3,46–3,52 (4H, m), 4,03 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,88 (1H, q, J = 4,4Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,53 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,46 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 639
  • N6-(2-Fluorethyl)-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (86,0 mg, 0,192 mmol, 77 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (100 mg, 0,250 mmol) und 2-Fluorethylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 634 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,68 (3H, d, J = 4,4Hz), 3,59 (1H, m), 3,67 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,50 (1H, m), 4,62 (1H, m), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,88 (1H, q, J = 4,4Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,53 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,58–8,62 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 640
  • N6-((2R)Tetrahydro-2-furanylmethyl)-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (81,0 mg, 0,167 mmol, 67 %) wurde als weißes Pulver aus 4-(3-Chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (100 mg, 0,250 mmol) und R-Tetrahydrofurfurylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 634 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,62 (1H, m), 1,80–2,00 (3H, m), 2,68 (3H, d, J = 4,4Hz), 3,40 (2H, m), 3,66 (1H, dd, J = 3,6, 14,0Hz), 3,81 (1H, dd, J = 4,0, 14,0Hz), 3,99 (1H, m), 4,02 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,88 (1H, q, J = 4,4Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,54 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,43 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 641
  • N6-((2S)Tetrahydro-2-furanylmethyl)-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (85,0 mg, 0,175 mmol, 70 %) wurde als weißes Pulver aus 4-(3-Chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (100 mg, 0,250 mmol) und S-Tetrahydrofurfurylamin) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 634 erhalten.
  • Beispiel 642
  • N6-(2-Ethoxyethyl)-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (94,0 mg, 0,199 mmol, 80 %) wurde als weißes Pulver aus 4-(3-Chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (100 mg, 0,250 mmol) und 2-Ethoxyethylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 634 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,15 (3H, t, J = 6,8Hz), 2,68 (3H, d, J = 4,4Hz), 3,45–3,56 (6H, m), 4,04 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,89 (1H, q, J = 4,4Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,54 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,25 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 8,46 (1H, m), 8,64 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 643
  • N6-Isobutoxy-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (72,0 mg, 0,152 mmol, 61 %) wurde als weißes Pulver aus 4-(3-Chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (100 mg, 0,250 mmol) und Isobutoxylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 634 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,95 (6H, d, J = 6,8Hz), 1,97 (1H, m), 2,68 (3H, d, J = 4,4Hz), 3,71 (2H, d, J = 6,8Hz), 3,99 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,89 (1H, q, J = 4,4Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,50 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,25 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 8,36 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 11,35 (1H, br s).
  • Beispiel 644
  • 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((2R)-3-diethylamino-2-hydroxypropoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Nach Zugabe von (2R)-Oxiran-2-ylmethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat (308 mg, 1,35 mmol), Kaliumcarbonat (149 mg, 1,08 mmol) und Dimethylformamid (9 ml) zu 4-(3-Chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (372,0 mg 0,90 mmol) wurde die Mischung für 6 Stunden bei 60°C gerührt. Als nächstes wurde Diethylether (2 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 95:5) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde auf konzentriert, und Kristalle wurden aus Diethylether ausgefällt, abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (177,5 mg, 0,327 mmol, 36,3 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 0,94 (6H, t, J = 7,2Hz), 2,44–2,60 (7H, m), 3,98 (1H, m), 4,21 (1H, dd, J = 5,6, 10,0Hz), 4,31 (1H, dd, J = 3,2, 10,0Hz), 5,09 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,65 (1H, d, J = 8,2Hz), 8,81 (1H, s).
  • Beispiel 645
  • N6-Methyl-7-(benzyloxy)-4-(3-chlor-(4-((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (466 mg, 0,950 mmol, 81,6 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Phenyl-N-(4-(7-(benzyloxy)-6-(methylamino)carbonyl-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)carbamat (645 mg, 1,16 mmol) und 2M Methylamin-Lösung in Tetrahydrofuran durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,66 (3H, d, J = 4,4Hz), 2,81 (3H, d, J = 4,4Hz), 5,42 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,86 (1H, q, J = 4,4Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,30–7,45 (4H, m), 7,52–7,55 (3H, m), 8,10 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,38 (1H, q, J = 4,4Hz), 8,49 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Die Ausgangsstoffe wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 645-1
  • Phenyl-4-(((2,2-dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yliden)methyl)amino)-2-hydroxybenzoat
  • Nach Zugabe von Meldrum-Säure (29,2 g, 202 mmol), Triethylorthoformiat (200 ml) und Isopropanol (200 ml) zu Phenyl-4-aminosalicylat (42,2 g, 184 mmol) wurde die Mischung für 1 Stunde auf 100°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde sie weiter über Nacht gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (69,5 g, 181 mmol, 99 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,69 (6H, s), 7,21–7,28 (2H, m), 7,29–7,36 (3H, m), 7,44–7,52 (2H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,64 (1H, s), 10,52 (1H, br s), 11,24 (1H, br s).
  • Herstellungsbeispiel 645-2
  • Phenyl-7-(benzyloxy)-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolincarboxylat
  • Phenyl-4-(((2,2-dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yliden)methyl)amino)-2-hydroxybenzoat (11,5 g, 0,030 mmol), Benzylbromid (5,64 g, 0,033 mmol) und Kaliumcarbonat (4,56 g, 0,033 mmol) wurden in Dimethylformamid (45 ml) für 3 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen einem gemischten Lösungsmittel aus Diethylether und Tetrahydrofuran und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Ethanol suspendiert, die Suspension wurde mit Hexan verdünnt, und die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt von weißen Kristallen luftgetrocknet. Die Kristalle wurden dann für 1 Stunde in Dowtherm A (50 ml) auf 200°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde Diethylether (25 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht weiter gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (1,20 g, 3,23 mmol, 11 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 5,33 (2H, s), 6,03 (1H, d, J = 7,4Hz), 7,19 (1H, s), 7,21–7,27 (2H, m), 7,28–7,36 (2H, m), 7,36–7,43 (2H, m), 7,43–7,50 (2H, m), 7,52–7,58 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 7,4Hz), 8,71 (1H, s), 11,79 (1H, br s).
  • Herstellungsbeispiel 645-3
  • N6-Methyl-7-(benzyloxy)-4-chlor-6-chinolincarboxamid
  • Nach Zugabe von Thionylchlorid (12 ml) und einer katalytischen Menge von Dimethylformamid zu Phenyl-7-(benzyloxy)-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolincarboxylat (1,20 g, 3,23 mmol) wurde die Mischung für 2 Stunden unter Rühren refluxiert. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und zweimal mit Toluol azeotrop destilliert, der Rückstand wurde in Dimethylformamid (20 ml) suspendiert, eine 40%ige Methylamin-Lösung in Methanol (5 ml) wurde allmählich unter Kühlung ein einem Eis-Wasser-Bad hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1:1) und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, Diethylether und dann Hexan wurden zur Kristallisation hinzugegeben, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (947 mg, 2,90 mmol, 89,7 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,97 (3H, d, J = 4,8Hz), 5,35 (2H, s), 7,40–7,52 (6H, m), 7,64 (1H, s), 7,91 (1H, m), 8,75 (1H, q, J = 4,8Hz), 9,16 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 645-4
  • N6-Methyl-4-(4-amino-3-chlorphenoxy)-7-(benzyloxy)-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von 4-Amino-3-chlorphenlol (624 mg, 4,35 mmol) in Dimethylsulfoxid (15 ml) wurde Natriumhydrid (174 mg, 4,35 mmol) allmählich bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. N6-Methyl-7-(benzyloxy)-4-chlor-6-chinolincarboxamid (947 mg, 2,90 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde unter Rühren für 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit 1N wäßrigem Natriumhydroxid, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert, die Suspension wurden mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (1,098 g, 2,53 mmol, 87,3 %) als hellbraune Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,96 (3H, d, J = 4,8Hz), 4,10 (2H, m), 5,35 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,93 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,39–7,54 (5H, m), 7,58 (1H, s), 7,95 (1H, br), 8,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,28 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 645-5
  • Phenyl-N-(4-(7-(benzyloxy)-6-(methylamino)carbonyl-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)carbamat
  • Die Titelverbindung (1,291 g, 2,33 mmol, 92,1 %) wurde als hellbraune Kristalle aus N6-Methyl-(4-(4-amino-3-chlorphenoxy)-7-(benzyloxy-)-6-chinolincarboxamid (1,098 g, 2,53 mmol) in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 17 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 2,96 (3H, d, J = 4,8Hz), 5,35 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,19–7,30 (6H, m), 7,40–7,52 (6H, m), 7,61 (1H, s), 7,95 (1H, m), 8,30 (1H, q, J = 4,8Hz), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,27 (1H, s).
  • Beispiel 646
  • N6-Methyl-7-(benzyloxy)-4-(3-chlor-(4-((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (579 mg, 1,15 mmol, 98,4 %) wurde als hellbraune Kristalle aus Phenyl-N-(4-(7-(benzyloxy)-6-(methylamino)carbonyl-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)carbamat (645 mg, 1,16 mmol) und einer 2M-Lösung von Ethylamin in Tetrahydrofuran durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,06 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,81 (3H, d, J = 4,8Hz), 3,11 (2H, m), 5,42 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,99 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,30–7,45 (4H, m), 7,52–7,5 (3H, m), 8,06 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,38 (1H, q, J = 4,8Hz), 8,49 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 647
  • N6-Methyl-4-(3-chlor-4-((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (365,7 mg, 0,91 mmol, 96,1 %) wurde als gelbe Kristalle aus N6-Methyl-7-(benzyloxy)-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxamid (466,3 mg, 0,95 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 83 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,66 (3H, brs), 2,85 (3H, brs), 6,37 (1H, m), 6,86 (1H, m), 7,10–7,30 (2H, m), 7,45 (1H, m), 8,09 (1H, brs), 8,22 (1H, m), 8,56 (1H, m), 8,84 (1H, brs).
  • Beispiel 648
  • N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (431,4 mg, 1,04 mmol, 90,8 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus N6-Methyl-7-(benzyloxy)-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxamid (578,5 mg, 1,15 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 83 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,06 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,85 (3H, brs), 3,12 (2H, m), 6,36 (1H, m), 6,98 (1H, m), 7,20–7,24 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,05 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,55 (1H, m), 8,84 (1H, s).
  • Beispiel 649
  • tert-Butyl-4-(((4-(3-chlor-4-((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-(methylaminocarbonyl)-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung (98,4 mg, 0,165 mmol, 55,0 %) wurde als hellbraune Kristalle aus N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxymid (120 mg, 0,299 mmol) und tert-Butyl-4-(brommethyl)-1-piperidincarboxylat) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,17–1,33 (3H, m), 1,39 (9H, s), 1,75 (2H, m), 2,06 (1H, m), 2,66 (3H, d, J = 4,4Hz), 2,77 (1H, m), 2,81 (3H, d, J = 4,8Hz), 3,97 (2H, m), 4,10 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,85 (1H, q, J = 4,4Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,48 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,18 (1H, q, J = 4,8Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,43 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 650
  • tert-Butyl-4-(((4-(3-chlor-4-((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-(methylaminocarbonyl)-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung (119,5 mg, 0,195 mmol, 56,6 %) wurde als hellbraune Kristalle aus N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (143 g, 0,345 mmol) und tert-Butyl-4-(brommethyl)-1-piperidincarboxylat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,06 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,18–1,26 (3H, m), 1,39 (9H, s), 1,76 (2H, m), 2,06 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,81 (3H, d, J = 4,8Hz), 3,12 (2H, m), 3,98 (2H, m), 4,10 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,97 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,48 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,18 (1H, q, J = 4,8Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,43 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 651
  • N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((1-methyl-4-piperidyl)methoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Nach Zugabe von Trifluoressigsäure (1 ml) zu tert-Butyl-4-(((4-(3-chlor-4-((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-(methylaminocarbonyl)-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat (98,4 mg, 0,165 mmol) bei Raumtemperatur wurde die Mischung für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und dann wurde der Rückstand in Methanol gelöst, und Triethylamin wurde zur Neutralisation hinzugetropft. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Tetrahydrofuran (2 ml)-Methanol (2 ml) gelöst, und dann wurden 37%iges wäßriges Formaldehyd (0,3 ml), Essigsäure (0,05 ml) und Natriumcyanoborhydrid (21 mg, 0,33 mmol) in dieser Reihenfolge bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1:1) und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt, und die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen, und die Zielfraktion wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und mit Ethylacetat-Hexan (1:5) kristallisiert, worauf die Kristalle abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (64,2 mg, 0,125 mmol, 76,2 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet wurden.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,34 (2H, m), 1,72–1,89 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,66 (3H, d, J = 4,4Hz), 2,77–2,83 (5H, m), 4,08 (2H, d, J = 6,4Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,85 (1H, q, J = 4,8Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,48 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,4Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,45 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 652
  • N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((1-methyl-4-piperidyl)methoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Nach Zugabe von Trifluoressigsäure (1 ml) zu tert-Butyl-4-(((4-(3-chlor-4-((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-(methylaminocarbonyl)-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat (119,5 mg, 0,195 mmol) bei Raumtemperatur wurde die Mischung für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und dann wurde der Rückstand in Methanol gelöst, und Triethylamin wurde zur Neutralisation hinzugetropft. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Tetrahydrofuran (2 ml) – Methanol (2 ml) gelöst, und dann wurden 37%iges wäßriges Formaldehyd (0,3 ml), Essigsäure (0,05 ml) und Natriumcyanoborhydrid (25 mg, 0,39 mmol) in dieser Reihenfolge bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1:1) und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt, und die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen, und die Zielfraktion wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert und mit Ethylacetat-Hexan (1:5) kristallisiert, worauf die Kristalle abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (78,3 mg, 0,149 mmol, 76,2 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet wurden.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,06 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,34 (2H, m), 1,72–7,89 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76–2,82 (5H, m), 3,12 (2H, m), 4,08 (2H, d, J = 6,4Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,97 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,48 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,19 (1H, q, J = 4,4Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,45 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 653
  • N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((2R)-3-diethylamino-2-hydroxypropoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Nach Zugabe von (2R)-Oxiran-2-ylmethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat (103 mg, 0,499 mmol), Kaliumcarbonat (50 mg, 0,359 mmol) und Dimethylformamid. (3 ml) zu N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (120 mg, 0,299 mmol) wurde die Mischung bei 60°C für 7 Stunden gerührt. Als nächstes wurde Diethylamin (1,5 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde weiter über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1:1) und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 95:5) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, und Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan (1:1) ausgefällt, abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (71,89 mg, 0,135 mmol, 45,2 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,95 (6H, t, J = 7,2Hz), 2,40–2,60 (6H, m), 2,66 (3H, d, J = 4,8Hz), 2,85 (3H, d, J = 4,8Hz), 4,00 (1H, m), 4,18 (1H, dd, J = 6,0, 10,0Hz), 4,32 (1H, dd, J = 3,2, 10,0Hz), 5,12 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,86 (1H, q, J = 4,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,53 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,50 (1H, q, J = 4,8Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s).
  • Beispiel 654
  • N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((2R)-3-diethylamino-2-hydroxypropoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (92,4 mg, 0,170 mmol, 49,3 %) wurde als weiße Kristalle aus N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (143 mg, 0,345 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 653 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,95 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,40–2,60 (6H, m), 2,85 (3H, d, J = 4,8Hz), 3,12 (2H, m), 4,00 (1H, m), 4,18 (1H, dd, J = 6,0, 9,6Hz), 4,32 (1H, dd, J = 3,2, 9,6Hz), 5,12 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,98 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,53 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,50 (1H, q, J = 4,8Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,72 (1H, s).
  • Beispiel 655
  • N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Nach Zugabe von (2R)Oxiran-2-ylmethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat (103 mg, 0,499 mmol), Kaliumcarbonat (50 mg, 0,359 mmol) und Dimethylformamid (3 ml) zu N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (120 mg, 0,299 mmol) wurde die Mischung bei 60°C für 7 Stunden gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde Pyrrolidin (0,5 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde weiter über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1:1) und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 95:5) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, und Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan (1:1) ausgefällt, abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (79,3 mg, 0,150 mmol, 50,2 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,67 (4H, m), 2,40–2,60 (5H, m), 2,64–2,69 (4H, m), 2,85 (3H, d, J = 4,8Hz), 4,06 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,33 (1H, dd, J = 3,6, 10,4Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,86 (1H, q, J = 4,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,54 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,50 (1H, q, J = 4,8Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s).
  • Beispiel 656
  • N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (94,8 mg, 0,175 mmol, 50,7 %) wurde als weiße Kristalle aus N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (143 mg, 0,345 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 655 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,06 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,67 (4H, m), 2,40–2,60 (5H, m), 2,66 (1H, dd, J = 6,4, 12,4Hz), 2,85 (3H, d, J = 4,8Hz), 3,12 (2H, m), 4,06 (1H, m), 4,16 (1H, dd, J = 6,0, 10,0Hz), 4,33 (1H, dd, J = 3,2, 10,0Hz), 5,23 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,98 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,53 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,50 (1H, q, J = 4,8Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s).
  • Beispiel 660
  • 7-(Benzyloxy)-4-(3-chlor-4-((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarbonsäure
  • Nach Zugabe von Methanol (30 ml) und einer 2N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung (10 ml) zu Methyl-7-(benzyloxy-4-(3-chlor-4-((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxylat (2,218 g, 4,28 mmol) wurde die Mischung bei 60°C für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und nach Neutralisation durch Zugabe von 1N Salzsäure wurde das Methanol abdestilliert, und die ausgefällten hellbraunen Kristalle wurden abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und bei 70°C unter Erhalt der Titelverbindung (2,121 g, 4,21 mmol, 98,3 %) getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,43 (2H, m), 0,67 (2H, m), 2,57 (1H, m), 5,40 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,32–7,44 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,56 (2H, d, J = 6,8Hz), 7,60 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,28 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 8,57 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 661
  • N6-Methyl-7-(benzyloxy)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von 7-(Benzyloxy)-4-(3-chlor-(4-((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarbonsäure (1,056 g, 2,10 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden eine 40%ige Lösung von Methylamin in Methanol (2 ml), Triethylamin (1 ml) und (1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yloxy)(tri(dimethylamino))phosphoniumhexafluorophosphat (1,11 g, 2,52 mmol) in dieser Reihenfolge hinzugegeben, und die Mischung wurde für 6 Stunden gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung zur Ausfällung von Kristallen hinzugegeben, und diese wurden abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und bei 70°C unter Erhalt der Titelverbindung (988 mg, 1,91 mmol, 91,2 %) als weiße Kristalle getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,4Hz), 5,42 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,30–7,55 (7H, m), 7,96 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,38 (1H, q, J = 4,4Hz), 8,49 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 662
  • N6-Ethyl-7-(benzyloxy)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxymid
  • Die Titelverbindung (1,022 g, 1,92 mmol, 91,8 %) wurde als weiße Kristalle aus 7-(Benzyloxy)-4-(3-chlor-(4-((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarbonsäure (1,056 g, 2,10 mmol) und einer 2M Lösung von Ethylamin in Tetrahydrofuran durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 661 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,04 (1H, t, J = 7,2Hz), 2,56 (1H, m), 3,25–3,31 (2H, m), 5,39 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,32–7,44 (3H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,56 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,59 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,34 (1H, t, J = 7,2Hz), 8,49 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 663
  • N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (811 mg, 1,90 mmol, quantitativ) wurde als hellgelbe Kristalle aus N6-Methyl-7-(benzyloxy)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropyl amino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxamid) (983 mg, 1,90 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 83 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,85 (3H, s), 6,32 (1H, br), 7,18–7,24 (4H, m), 7,45 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,51 (1H, m ), 8,81 (1H, s).
  • Beispiel 664
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (845 mg, 1,91 mmol, quantitativ) wurde als hellgelbe Kristalle aus N6-Ethyl-7-(benzyloxy)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxamid) (1,016 g, 1,91 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 83 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,16 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,56 (1H, m), 3,36 (2H, m), 6,41 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,15–7,35 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,97 (1H, s), 8,27 (1H, dd, J = 4,0, 9,2Hz), 8,60 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,88 (1H, s), 12,68 (1H, br).
  • Beispiel 665
  • N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-(3-(1-pyrrolidino)propoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (78,4 mg, 0,146 mmol, 29,1 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (213,4 mg, 0,50 mmol) und 1-(3-Chlorpropyl)pyrrolidinhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,68 (4H, m), 1,99 (2H, m), 2,44 (4H, m), 2,54–2,59 (3H, m), 2,83 (3H, d, J = 4,8Hz), 4,28 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,24–8,27 (2H, m), 8,53 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 666
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-(3-(1-pyrrolidino)propoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (85,0 mg, 0,154 mmol, 30,8 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (213,4 mg, 0,50 mmol) und 1-(3-Chlorpropyl)pyrrolidinhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,16 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,68 (4H, m), 2,00 (2H, m), 2,44 (4H, m), 2,53–2,60 (3H, m), 3,32–3,36 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,48 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,24–8,27 (2H, m), 8,51 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 667
  • N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((2R)-oxiran-2-yl)-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (230,0 mg, 0,476 mmol, 47,6 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (426,9 mg, 1,00 mmol) und (2R)-Oxiran-2-ylmethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat durch das gleiche Verfahren in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,79–2,90 (2H, m), 2,84 (3H, d, J = 4,4Hz), 3,47 (1H, m), 4,16 (1H, dd, J = 6,0, 11,6Hz), 4,63 (1H, dd, J = 2,4, 11,6Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,54 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,24–8,28 (2H, m), 8,53 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 668
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((2R)-oxiran-2-yl)-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (235,4 mg, 0,474 mmol, 47,4 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid) (440,9 mg, 1,00 mmol) und (2R)-Oxiran-2-ylmethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,15 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,56 (1H, m), 2,82 (1H, m), 2,89 (1H, m), 3,28–3,36 (2H, m), 3,48 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J = 2,0, 11,2Hz), 4,62 (1H, dd, J = 2,4, 11,2Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,53 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,24–8,30 (2H, m), 8,52 (1H, s), 5,65 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 669
  • N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((2R)-oxiran-2-yl)-methoxy-6-chinolincarboxamid (225 mg, 0,466 mmol) in Tetrahydrofuran (5,0 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Pyrrolidin (1,0 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 95:5) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, und aus Ethylacetat ausgefällte Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (164,5 mg, 0,297 mmol, 63,7 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,67 (4H, m), 2,48–2,59 (6H, m), 2,66 (1H, dd, J = 6,4, 12,0Hz), 2,85 (3H, d, J = 4,8Hz), 4,05 (1H, m), 4,16 (1H, dd, J = 6,0, 10,0Hz), 4,34 (1H, dd, J = 3,2, 10,0Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18–7,25 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,54 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,50 (1H, q, J = 4,8Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s).
  • Beispiel 670
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (146,0 mg, 0,257 mmol, 55,5 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((2R)-oxiran-2-yl)-methoxy-6-chinolincarboxamid) (230 mg, 0,463 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 669 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,16 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,67 (4H, m), 2,47–2,58 (6H, m), 2,68 (1H, dd, J = 6,8, 12,0Hz), 3,30–3,40 (2H, m), 4,04 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J = 5,6, 9,6Hz), 4,33 (1H, dd, J = 3,2, 9,6Hz), 5,18 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18–7,25 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,53 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s).
  • Beispiel 670-1
  • N-(4-((6-Cyano-7-((1-methyl-4-piperidyl)methoxy]-4-chinolyl)oxy)-2-fluorphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Suspendieren von 320 mg N-(4-((6-Cyano-7-(4-piperidylmethoxy)-4-chinolyl)oxy)-2-fluorphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff in 20 ml Tetrahydrofuran wurden 1 ml Formaldehyd (37%ige wäßrige Lösung), 80 mg Essigsäure und 280 mg Natriumtriacetoxyborhydrid unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach Rühren für 20 Minuten wurden eine 2N-wäßrige Natriumhydroxid-Lösung und Ethylacetat zur Extraktion hinzugegeben. Der Extrakt wurde durch einen mit Kieselgel vom NH-Typ beschichteten Glasfilter geleitet, und das Kieselgel wurde sorgfältig mit einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat:Methanol = 20:1 gewaschen. Die organischen Lösungsmittel wurden vereinigt und unter reduziertem Druck abdestilliert. Ethylacetat wurde zum Rückstand hinzugegeben, und die Mischung wurde unter Erhalt von 130 mg eines hellgelben Feststoffs filtriert.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,35–0,45 (2H, m), 0,59–0,69 (2H, m), 1,32–1,46 (2H, m), 1,71–1,89 (5H, m), 2,14 (3H, s), 2,49–2,59 (1H, m), 2,74–2,84 (2H, m), 4,12 (2H, d, J = 5,2Hz), 6,56 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,80 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,31 (1H, d, J = 11,2Hz), 7,55 (1H, s), 8,16–8,27 (2H, m), 8,69 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Die Zwischenstufen wurden in der folgenden Weise erhalten.
  • Herstellungsbeispiel 670-1-1
  • tert-Butyl-4-(((4-(4-amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat
  • 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarbonitril (500 mg), tert-Butyl-4-(brommethyl)-1-piperidincarboxylat (550 mg), Kaliumcarbonat (700 mg) und Dimethylformamid (5 ml) wurden für 2 Stunden bei 60°C zusammen gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zur Extraktion hinzugegeben, und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und Kieselgel wurde zum Filtrat hinzugegeben, das dann unter reduziertem Druck zur Adsorption eingeengt wurde. Die an Kieselgel adsorbierte Reaktionslösung wurde der Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:1, gefolgt von 1:2, 1:3, Ethylacetat) in einer mit Kieselgel gepackten trockenen Säule unter Erhalt von 423 mg eines braunen Öls unterworfen.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,20–1,32 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,75–1,83 (3H, m), 1,98–2,10 (1H, m), 2,67–2,88 (2H, m), 3,94–4,05 (2H, m), 4,15 (2H, d, J = 6,4Hz), 5,25 (2H, bs), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,83–6,88 (2H, m), 7,06–7,7,11 (1H, m), 7,55 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 670-1-2
  • tert-Butyl-4-(((6-cyano-4-(3-fluor-4-((phenoxycarbonyl)amino)phenoxy)-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat
  • tert-Butyl-4-(((4-(4-amino-3-fluorphenoxy)-6-cyano-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat (523 mg), Pyridin (0,17 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurden unter Eiskühlung gerührt, und dann wurde Phenylchlorformiat hinzugetropft. Unmittelbar nach der Beendigung des Zutropfens wurde das Kühlbad entfernt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht. Nach 15 Minuten Rühren wurden Wasser und Ethylacetat zur Extraktion hinzugegeben. Kieselgel wurde zum Extrakt gegeben, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck zur Adsorption abdestilliert. Die an Kieselgel adsorbierte Reaktionslösung wurde durch Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:1, gefolgt von 1:2, Ethylacetat) in einer mit Kieselgel gepackten trockenen Säule unter Erhalt von 490 mg eines gelben Pulvers gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,20–1,32 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,75–1,83 (2H, m), 1,98–2,10 (1H, m), 2,70–2,85 (2H, m), 3,95–4,04 (2H, m), 4,16 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,16–7,28 (4H, m), 7,38–7,46 (3H, m), 7,59 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J = 8,8Hz, 8,8Hz), 8,72 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 5,2Hz), 10,02 (1H, brs).
  • Herstellungsbeispiel 670-1-3
  • tert-Butyl-4-(((6-cyano-4-(4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)-3-fluorphenoxy)-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat
  • tert-Butyl-4-(((6-cyano-4-(3-fluor-4-((phenoxycarbonyl)amino)phenoxy)-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat (490 mg), Cyclopropylamin (0,72 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurden zusammen bei 60°C für 35 Minuten gerührt. Kieselgel wurde zur Reaktionslösung gegeben, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck zur Adsorption abdestilliert. Die an Kieselgel adsorbierte Reaktionslösung wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat, gefolgt von Ethylacetat:Methanol = 20:1) in einer mit Kieselgel gepackten trockenen Säule unter Erhalt von 340 mg eines hellgelben Feststoffs gereinigt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,37–0,44 (2H, m), 0,59–0,69 (2H, m), 1,29–1,32 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,77–1,84 (2H, m), 1,99–2,11 (1H, m), 2,39–2,59 (1H, m), 2,59–2,87 (2H, m), 3,96–4,04 (2H, m), 4,16 (2H, d, J = 6,4Hz), 6,57 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,05–7,11 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 12,0Hz, 2,8Hz), 7,58 (1H, s), 8,19–8,27 (2H, m), 8,71 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Herstellungsbeispiel 670-1-4
  • N-(4-((6-Cyano-7-(4-piperidylmethoxy)-4-chinolyl)oxy)-2-fluorphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Zugabe von 5 ml Trifluoressigsäure zu 340 mg tert-Butyl-4-(((6-cyano-4-(4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)-3-fluorphenoxy)-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 7 Minuten gerührt. Gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat und Ethylacetat wurden zur Reaktionslösung zur Extraktion hinzugegeben. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt von 320 mg eines hellgelben Feststoffs abdestilliert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,37–0,44 (2H, m), 0,59–0,69 (2H, m), 1,47–1,59 (2H, m), 1,92–2,02 (2H, m), 2,14–2,25 (1H, m), 2,47–2,57 (3H, m), 2,87–2,98 (2H, m), 4,19 (2H, d, J = 6,4Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,05–7,10 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 12,0Hz, 2,8Hz), 7,63 (1H, s), 8,11 (1H, dd, J = 9,2Hz, 9,2Hz), 8,28 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, 5).
  • Beispiel 671
  • 4-(4-(3-Ethylureido)-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäuremethylester
  • Phenyl-N-(2-fluor-4-(7-methoxy-6-methoxycarbonyl-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (0,9 g) wurde mit Ethylamin in Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur in der gleichen Weise in Beispiel 11 unter Erhalt der Titelverbindung (0,6 g) als Feststoff behandelt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,05 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,07–3,15 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,58 (1H, t, J = 5,2Hz), 7,04–7,08 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 12Hz), 7,51 (1H, s), 8,21 (1H, t, J = 9,2Hz), 8,33 (1H, br s), 8,55 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Die Zwischenstufen wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 671-1
  • Methyl-4-(4-nitro-3-fluorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat
  • Methyl-4-(4-nitro-3-fluorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat (2,44 g) wurde aus 4-Chlor-7-methoxy-6-methoxycarbonylchinolin (2,51 g) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,83 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,93 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,30–7,33 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,65–7,69 (1H, m), 8,27–8,31 (1H, m), 8,44 (1H, s), 8,81 (1H, d, J = 5,1Hz).
  • Herstellungsbeispiel 671-2
  • Methyl-4-(4-amino-3-fluorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat
  • Methyl-4-(4-amino-3-fluorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat (1,54 g) wurde aus Methyl-4-(4-nitro-3-fluorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat (2,40 g) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 8 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,84 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,21 (2H, brd), 6,46 (1H, d, J = 5,1Hz), 6,85–6,86 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 11,9Hz), 7,49 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,1Hz).
  • Herstellungsbeispiel 671-3
  • Phenyl-N-(2-fluor-4-(7-methoxy-6-methoxycarbonyl-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat
  • Phenyl-N-(2-fluor-4-(7-methoxy-6-methoxycarbonyl-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (1,87 g) wurde aus Methyl-4-(4-amino-3-fluorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat (1,50 g) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 17 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,98 (3H, d), 4,05 (3H, s), 6,49 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,03–7,05 (2H, m), 7,22–7,28 (4H, m), 7,50 (1H, s), 8,25 (1H, brs), 8,67 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,77 (1H, s).
  • Beispiel 675
  • 4-(4-(3-Cyclopropylureido)-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäuremethylester
  • Phenyl-N-(2-fluor-4-(7-methoxy-6-methoxycarbonyl-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (0,9 g) wurde mit Cyclopropylamin in Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 unter Erhalt der Titelverbindung (0,5 g) als Feststoff behandelt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,37–0,41 (2H, m), 0,60–0,66 (2H, m), 2,51–2,57 (1H, m), 3,47 (3H, s), 3,59 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,79–6,82 (1H, m), 7,05–7,10 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 11,6Hz), 7,51 (1H, s), 8,17–8,24 (2H, m), 8,55 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 5,6Hz).
  • Beispiel 673
  • 4-(4-(3-Ethylureido)-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäure
  • 4-(4-(3-Ethylureido)-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäuremethylester (600 mg) wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 633 unter Erhalt der Titelverbindung (210 mg) als Feststoff hydrolysiert.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,05 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,07–3,15 (2H, m), 3,96 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,77 (1H, t, J = 5,6Hz), 7,03–7,09 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 11,6Hz), 7,50 (1H, s), 8,21 (1H, t, J = 9,2Hz), 8,45 (1H, br s), 8,56 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 674
  • 4-(4-(3-Cyclopropylureido)-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäure
  • 4-(4-(3-Cyclopropylureido)-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäuremethylester (500 mg) wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 633 unter Erhalt der Titelverbindung (220 mg) als Feststoff hydrolysiert.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,38–0,43 (2H, m), 0,61–0,67 (2H, m), 2,51–2,58 (1H, m), 3,95 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,05–7,09 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 11,6Hz), 7,47 (1H, s), 8,20 (1H, t, J = 9,2Hz), 8,22–8,26 (1H, m), 8,46 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 675
  • 4-(4-(3-Ethylureido)-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäuremethoxyamid
  • 4-(4-(3-Ethylureido)-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäure (65 mg) wurde mit Methoxylamin, Triethylamin und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat in der gleichen Weise wie in Beispiel 634 unter Erhalt der Titelverbindung (21 mg) als Feststoff behandelt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,05 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,08–3,15 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,56–6,61 (1H, m), 7,02–7,07 (1H, m), 7,30 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 11,6Hz), 7,48 (1H, s), 8,22 (1H, t, J = 9,2Hz), 8,33 (1H, br s), 8,41 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 11,44 (1H, br s).
  • Beispiel 676
  • 4-(4-(3-Ethylureido)-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäurecis-(2-fluorcyclopropyl)amid
  • 4-(4-(3-Ethylureido)-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäure (20 mg) wurde mit cis-2-Fluorcyclopropylamin, Triethylamin und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat in der gleichen Weise wie in Beispiel 634 unter Erhalt der Titelverbindung (9 mg) als Feststoff behandelt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,05 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,04–1,18 (2H, m), 2,87–2,95 (1H, m), 3,08–3,15 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,69–4,74 (0,5H, m), 4,86–4,90 (0,5H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,58 (1H, g, J = 5,2Hz), 7,02–7,07 (1H, m), 7,30 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 11,6Hz), 7,51 (1H, s), 8,21 (1H, t, J = 9,2Hz), 8,31–8,35 (1H, m), 8,45 (1H, d, J = 4Hz), 8,50 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 677
  • 4-(4-(3-Ethylureido)-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäure(2-ethoxyethyl)amid
  • 4-(4-(3-Ethylureido)-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäure (50 mg) wurde mit Ethoxyethylamin, Triethylamin und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat in der gleichen Weise wie in Beispiel 634 unter Erhalt der Titelverbindung (18 mg) als Feststoff behandelt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,05 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,07–3,15 (2H, m), 3,46–3,57 (6H, m), 4,02 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,58 (1H, t, J = 5,2Hz), 7,02–7,07 (1H, m), 7,30 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 11,6Hz), 7,51 (1H, s), 8,21 (1H, t, J = 9,2Hz), 8,31–8,35 (1H, m), 8,44 (1H, t, J = 5,2Hz), 8,61 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 678
  • 4-(4-(3-Ethylureido)-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäure(2-cyanoethyl)amid
  • 4-(4-(3-Ethylureido)-3-fluorphenoxy)-7-methoxychinolin-6-carbonsäure (40 mg) wurde mit Cyanoethylamin, Triethylamin und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat in der gleichen Weise wie in Beispiel 634 unter Erhalt der Titelverbindung (29 mg) als Feststoff behandelt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,05 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,4Hz), 3,07–3,15 (2H, m), 3,52–3,58 (2H, m), 4,01 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,56–6,61 (1H, m), 7,02–7,07 (1H, m), 7,30 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 11,6Hz), 7,52 (1H, s), 8,21 (1H, t, J = 9,2Hz), 8,33 (1H, br s), 8,59 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,72 (1H, t, J = 6Hz).
  • Beispiel 679
  • 1-(4-(7-Benzyloxy-6-cyanochinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl)-3-ethylharnstoff
  • Ein Carbamat (2,1 g) wurde als Feststoff aus 4-(4-Amino-3-methylphenoxy)-7-benzyloxychinolin-6-carbonitril (2 g) und Phenylchlorcarbonat in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 17 erhalten. Das Carbamat (1 g) wurde dann mit Ethylamin in Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 unter Erhalt der Titelverbindung (0,87 g) als Feststoff behandelt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,57 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,20 (3H, s), 3,07–3,15 (2H, m), 5,43 (2H, s), 6,48–6,55 (2H, m), 7,02 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 8,8Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,34–7,55 (5H, m), 7,68 (2H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,70 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,74 (1H, s).
  • Beispiel 680
  • N-(4-(6-Cyano-7-hydroxychinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl)-N'-ethylharnstoff
  • In der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 301-2 wurde N-(4-(7-Benzyloxy-6-cyanochinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl)-N'-ethylharnstoff (0,8 g) in Tetrahydrofuran unter Verwendung von Palladium-Kohlenstoff unter Erhalt der Titelverbindung (0,42 g) als Feststoff debenzyliert.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,06 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,20 (3H, s), 3,07–3,15 (2H, m), 6,37 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,52 (1H, t, J = 5,6Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 8,8Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,35 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,61 (1H, s).
  • Beispiel 681
  • N-(4-(6-Cyano-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Die Zielsubstanz wurde aus N-(4-(6-Cyano-7-hydroxychinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff (410 mg) und 4-Bromethyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten und wurde unter Erhalt der Titelverbindung (15 mg) als Feststoff entschützt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,37–0,43 (2H, m), 0,63–0,66 (2H, m), 1,44–1,56 (2H, m), 1,92–1,98 (2H, m), 2,11–2,20 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,51–2,58 (1H, m), 2,85–2,94 (2H, m), 3,15–3,45 (2H, m), 4,19 (2H, d, J = 6,4Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 8,8Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,62 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,75 (1H, s).
  • Beispiel 682
  • N-(4-(6-Cyano-7-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)chinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Die Titelverbindung (3 mg) wurde als Feststoff aus N-(4-(6-Cyano-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff (10 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 670 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,38–0,44 (2H, m), 0,61–0,67 (2H, m), 1,38–1,50 (2H, m), 1,78–1,85 (2H, m), 2,04–2,13 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,26 (3H, br s), 2,48–2,58 (1H, m), 2,84–2,99 (2H, m), 3,04–3,54 (2H, m), 4,15 (2H, d, J = 6Hz), 6,50 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,82 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,58 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, s).
  • Beispiel 683
  • N-(4-(6-Cyano-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl)-N'-ethylharnstoff
  • Die Zielsubstanz wurde aus N-(4-(6-Cyano-7-hydroxychinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl)-N'-ethylharnstoff (410 mg) und 4-Bromethyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 erhalten und wurde unter Erhalt der Titelverbindung (15 mg) als Feststoff entschützt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,06 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,44–1,57 (2H, m), 1,93–1,99 (2H, m), 2,11–2,20 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,88–2,98 (2H, m), 3,07–3,14 (2H, m), 3,15–3,45 (2H, m), 4,19 (2H, d, J = 6HZ), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,57 (1H, t, J = 5,6Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,4Hz, J = 8,8Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,62 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,74 (1H, s).
  • Beispiel 684
  • N-(4-(6-Cyano-7-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)chinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl)-N'-ethylharnstoff
  • Die Titelverbindung (5 mg) wurde als Feststoff aus N-(4-(6-Cyano-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinolin-4-yloxy)-2-methylphenyl)-N'-etylharnstoff (15 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 670 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,06 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,38–1,51 (2H, m), 1,78–1,86 (2H, m), 2,07–2,18 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,28 (3H, br s), 2,89–2,97 (2H, m), 3,07–3,15 (2H, m), 3,15–3,41 (2H, m), 4,15 (2H, d, J = 6Hz), 6,50 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,58 (1H, t, J = 5,6Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,8Hz, J = 8,8Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,58 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,79 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, s).
  • Beispiel 697
  • Methyl-4-(3-chlor-4-((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat
  • Phenyl-N-(2-chlor-4-(7-methoxy-6-methoxycarbonyl-4-chinolyl)oxyphenyl)carbamat (1,92 g, 4,00 mmol) und 2M Ethylamin (Tetrahydrofuran-Lösung) (4 ml) wurden in Dimethylformamid (8 ml) bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Ethylacetat suspendiert, die Suspension wurde mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (1,60 g, 3,72 mmol, 93 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,09 (3H, t, J = 7,4Hz), 3,15 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,01 (1H, t, J = 5,4Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 9,0Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,54 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,58 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 698
  • 4-(3-Chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure
  • Nach Zugabe von Methanol (14 ml) und 2N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (7 ml) zu Methyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxylat (1,50 g, 3,49 mmol) wurde die Mischung bei 60°C für 90 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und nach Neutralisation durch Zugabe von 2N Salzsäure wurde das Methanol abdestilliert, und die ausgefallenen weißen Kristalle wurden abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und bei 60°C unter Erhalt der Titelverbindung (1,36 g, 3,27 mmol, 94 %) getrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,09 (3H, t, J = 7,4Hz), 3,15 (2H, m), 3,98 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,0Hz), 7,00 (1H, t, J = 5,4Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 9,0Hz), 7,48–7,53 (2H, m), 8,08 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,54 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,0Hz), 13,12 (1H, brs).
  • Beispiel 699
  • N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von 4-(3-Chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (104 mg, 0,250 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurden eine 40%ige Lösung von Methylamin in Methanol (0,100 ml), Triethylamin (0,250 ml) und 1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yloxy)(tri(dimethylamino))phosphoniumhexafluorophosphat (221 mg, 0,500 mmol) in dieser Reihenfolge bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat suspendiert, die Suspension wurde mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (79,0 mg, 0,184 mmol, 74 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,08 (3H, t, J = 7,4Hz), 2,85 (3H, d, J = 4,2Hz), 3,15 (2H, m), 4,02 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,00 (1H, t, J = 5,2Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,36 (1H, q, J = 4,2Hz), 8,59 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 700
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (90,0 mg, 0,203 mmol, 81 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (104 mg, 0,250 mmol) und 2,0 M Ethylacetat (Tetrahydrofuran-Lösung) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 699 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,09 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,15 (2H, m), 3,28–3,38 (2H, m), 4,02 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,00 (1H, t, J = 5,4Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,51 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,40 (1H, t, J = 5,4Hz), 8,54 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 701
  • N6-Cyclopropyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (83,0 mg, 0,182 mmol, 73 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (104 mg, 0,250 mmol) und Cyclopropylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 699 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,58 (2H, m), 0,71 (2H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,4Hz), 2,87 (1H, m), 3,14 (2H, m), 3,99 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,00 (1H, t, J = 4,8Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,34 (1H, d, J = 4,0Hz), 8,42 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 702
  • N6-Methoxy-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (52,0 mg, 0,117 mmol, 47 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (104 mg, 0,250 mmol) und Methoxylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 699 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,09 (3H, t, J = 7,4Hz), 3,15 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,00 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,00 (1H, t, J = 5,4Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,50 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,43 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 11,45 (1H, s).
  • Beispiel 703
  • N6-(2-Methoxyethyl)-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (71,0 mg, 0,150 mmol, 60 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (104 mg, 0,250 mmol) und 2-Methoxyethylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 699 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,08 (3H, t, J = 7,4Hz), 3,15 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,47–3,52 (4H, m), 4,03 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,00 (1H, t, J = 5,4Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,53 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,44 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 704
  • N6-(2-Fluorethyl)-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (80,0 mg, 0,174 mmol, 69 %) wurde als weiße Kristalle aus 4-(3-Chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (104 mg, 0,250 mmol) und 2-Fluorethylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie Beispiel 699 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,08 (3H, t, J = 7,4Hz), 3,15 (2H, m), 3,59 (1H, m), 3,67 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,51 (1H, m), 4,63 (1H, m), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,00 (1H, t, J = 5,4Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,53 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,58–8,62 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 705
  • N6-((2R)Tetrahydro-2-furanylmethyl)-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (99,0 mg, 0,198 mmol, 79 %) wurde als weißes Pulver aus 4-(3-Chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6- chinolincarbonsäure (104 mg, 0,250 mmol) und R-Tetrahydrofurfurylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 699 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,08 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,62 (1H, m), 1,80–2,00 (3H, m), 3,15 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,66 (1H, dd, J = 3,6, 14,0 Hz), 3,81 (1H, dd, J = 4,0, 14,0Hz), 3,99 (1H, m), 4,04 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,00 (1H, t, J = 5,4Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,54 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,43 (1H, t, J = 5,6Hz), 8,61 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 706
  • N6-((2S)Tetrahydro-2-furanylmethyl)-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (87,0 mg, 0,174 mmol, 70 %) wurde als weißes Pulver aus 4-(3-Chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (104 mg, 0,250 mmol) und S-Tetrahydrofurfurylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 699 erhalten.
  • Beispiel 707
  • N6-(2-Ethoxyethyl)-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (112 mg, 0,239 mmol, 95 %) wurde als weißes Pulver aus 4-(3-Chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (104 mg, 0,250 mmol) und 2-Ethoxyethylamin durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 699 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,08 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,16 (3H, t, J = 6,8Hz), 3,15 (2H, m), 3,45–3,56 (6H, m), 4,03 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,01 (1H, m, 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,54 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,27 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 8,46 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 708
  • N6-Isobutoxy-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (64,0 mg, 0,131 mmol, 53 %) wurde als weißes Pulver aus 4-(3-Chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarbonsäure (104 mg, 0,250 mmol) und Isobutoxylaminhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 699 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,95 (6H, d, J = 6,8Hz), 1,08 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,97 (1H, m), 3,15 (2H, m), 3,71 (2H, d, J = 6,8Hz), 3,99 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,00 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,50 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,27 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 8,36 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2Hz), 11,36 (1H, br s).
  • Beispiel 709
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((2R)-3-diethylamino-2-hydroxypropoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Nach Zugabe von (2R)Oxiran-2-ylmethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat (66 mg, 0,290 mmol), Kaliumcarbonat (32 mg, 0,231 mmol) und Dimethylformamid (2 ml) zu N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (80,0 mg, 0,193 mmol) wurde die Mischung bei 60°C für 7 Stunden gerührt. Diethylamin (1 ml) wurde dann hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 60°C über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1:1) und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 95:5) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde aufkonzentriert, und Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan (1:1) ausgefällt, abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (51,7 mg, 0,095 mmol, 49,3 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,94 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,40–2,60 (6H, m), 2,66 (3H, d, J = 4,8Hz), 3,20–3,40 (2H, m), 3,98 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J = 5,2, 10,0Hz), 4,31 (1H, dd, J = 3,2, 10,0Hz), 5,09 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,86 (1H, q, J = 4,8Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,54 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, s).
  • Beispiel 710
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((2R)-3-diethylamino-2-hydroxypropoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (44,5 mg, 0,080 mmol, 43,8 %) wurde als weiße Kristalle aus N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (78,0 mg, 0,182 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 709 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,94 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,40–2,60 (6H, m), 3,12 (2H, m), 3,20–3,40 (2H, m), 3,98 (1H, m), 4,22 (1H, dd, J = 5,6, 9,6Hz), 4,31 (1H, dd, J = 3,2, 9,6Hz), 5,08 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,98 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,54 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,73 (1H, s).
  • Beispiel 711
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Nach Zugabe von (2R)Oxiran-2-ylmethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat (66 mg, 0,290 mmol), Kaliumcarbonat (32 mg, 0,231 mmol) und Dimethylformamid (2 ml) zu N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (80,0 mg, 0,193 mmol) wurde die Mischung bei 60°C für 7 Stunden gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde Pyrrolidin (0,5 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde weiter über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1:1) und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 95:5) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurde auf konzentriert, und Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan (1:1) ausgefällt, abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (54,8 mg, 0,101 mmol, 52,4 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,16 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,67 (4H, m), 2,40–2,60 (5H, m), 2,65–2,71 (4H, m), 3,20–3,40 (2H, m), 4,05 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J = 6,0, 10,0Hz), 4,32 (1H, dd, J = 3,6, 10,0Hz), 5,18 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,52 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,86 (1H, q, J = 4,8Hz), 7,22 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,47 (1H, d), 7,52 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,53 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 4,0Hz), 8,71 (1H, s).
  • Beispiel 712
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (47,3 mg, 0,085 mmol, 46,8 %) wurde als weiße Kristalle aus N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (78,0 mg, 0,182 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 711 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,06 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,67 (4h, t, J = 7,2Hz), 1,67 (4H, m), 2,40–2,60 (5H, m), 2,68 (1H, dd, J = 6,4, 12,0Hz), 3,12 (2H, m), 3,35 (2H, m), 4,05 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J = 6,4, 10,0Hz), 4,32 (1H, dd, J = 3,6, 10,0Hz), 5,18 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,98 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,52 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,53 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s).
  • Beispiel 713
  • N-4-((6-Cyano-7-(((2R)-3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl)oxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-(thiazol-2-yl)harnstoff
  • Nach Auflösen von 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-(((2R)-3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl)oxy)chinolin (105 mg, 0,2583 mmol) in Dimethylsulfoxid (1 ml) wurde Phenyl(thiazol-2-yl)carbamat (60 mg, 0,2712 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 40 Minuten auf 85°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zur Reaktionslösung gegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran durchgeführt, und der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Aceton gelöst und mit Diethylether verdünnt, und der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (75 mg, 0,1408 mmol, 54,51 %) als hellgelbes Pulver luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,96 (6H, t, J = 7,0Hz), 2,41–2,68 (6H, m), 3,96 (1H, m), 4,21 (1H, dd, J = 5,2, 10,0Hz), 4,31 (1H, dd, J = 3,2, 10,0Hz), 4,92 (1H, brs), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,10 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,27 (1H, d, J = 9,0Hz), 7,37 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,61 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 9,0Hz), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s), 9,15 (1H, brs).
  • Die Ausgangsstoffe wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 713-1
  • 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-hydroxychinolin
  • 6-Cyano-7-hydroxy-4-(4-nitrophenoxy)chinolin (1,23 g, 4,00 mmol), erhalten durch Entschützen der Benzyl-Gruppe des in Herstellungsbeispiel 5 gemäß dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 21 erhaltenen 7-Benzyloxy-6-cyano-4-(4-nitrophenoxy)chinolins, wurde in einer Reaktion zur Reduktion der Nitro-Gruppe in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 21 unter Erhalt der Titelverbindung (0,864 g, 3,1160 mmol, 77,90 %) als gelblichbraune Kristalle verwendet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 5,18 (2H, brs), 6,36 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,38 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,62 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 713-2
  • 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-((2R)-oxiran-2-yl)methoxychinolin Nach Auflösen von 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-hydroxychinolin (277 mg, 1,00 mmol) in Dimethylformamid (3,0 ml) wurde Natriumhydrid (40 mg, 1,00 mmol, 60%ig in Öl) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde gerührt. Es wurde dann (2R)-Oxiran-2-ylmethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat (228 mg, 1,00 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 5 Stunden auf 60°C erwärmt und gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt der Titelverbindung (322 mg, 0,97 mmol, 97 %) als gelber Feststoff abdestilliert.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,82 (1H, dd, J = 2,8, 4,8Hz), 2,93 (1H, dd, J = 4,8, 4,8Hz), 3,48 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J = 6,6, 12,0Hz), 4,71 (1H, dd, J = 2,0, 12,0Hz), 5,20 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,8Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,62 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 713-3
  • 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-(((2R)-3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl)oxy)chinolin
  • Die Titelverbindung (105 mg, 0,2583 mmol, 29,02 %) wurde als hellgelbes Öl unter Verwendung von 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-((2R)oxiran-2-yl)methoxychinolin (297 mg, 0,8900 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 429-2 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 1,08 (6H, t, J = 7,0Hz), 1,50–2,50 (1H, brs), 2,55–2,76 (6H, m), 3,79 (2H, brs), 4,15 (1H, m), 4,24 (2H, d, J = 4,8Hz), 6,46 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,8Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,48 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,69 (1H, s).
  • Beispiel 714
  • N-(4-((6-Cyano-7-(((2R)-2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)oxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-(thiazol-2-yl)harnstoff
  • 4-(4-Aminophenoxy)-6-cyano-7-((2R)-oxiran-2-yl)methoxychinolin (322 mg, 0,966 mmol) und Thiazol-2-ylcarbaminsäurephenylester (255 mg, 1,26 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) für 4 Stunden auf 85°C erwärmt und gerührt. Die Reaktionslösung wurden zwischen einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat-Tetrahydrofuran und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Produkt und Pyrrolidin (343 mg, 4,83 mmol) wurden in Dimethylformamid (3 ml) bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel – Ethylacetat:Methanol = 15:1) unterworfen, die die Zielsubstanz enthaltende Fraktion wurden aufkonzentriert und in Ethylacetat suspendiert, die Suspension wurde mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurfen abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (45 mg, 0,085 mmol, 9 %) als hellgelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,67 (4H, m), 2,40–2,60 (5H, m), 2,73 (1H, dd, J = 6,4, 12,4Hz), 4,03 (1H, m), 4,22 (1H, dd, J = 6,0, 10,0Hz), 4,33 (1H, dd, J = 3,2, 10,0Hz), 5,04 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,12 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,27–7,32 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,62–7,69 (3H, m), 8,74 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,77 (1H, s), 9,25 (1H, br s), 10,73 (1H, br s).
  • Beispiel 715
  • 4-{6-Cyano-4-[4-(3-thiazol-2-ylureido)phenoxy]chinolin-7-yloxymethyl}piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 4-(4-(4-Aminophenoxy)-6-cyanochinolin-7-yloxymethyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (225 mg) wurde in Dimethylsulfoxid zusammen mit Thiazol-2-yl-carbaminsäurephenylester bei 80°C in der gleichen Weise wie in Beispiel 713 unter Erhalt der Titelverbindung (240 mg) als Feststoff erwärmt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,19–1,32 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,75–1,84 (2H, m), 2,01–2,11 (1H, m), 2,66–2,87 (1H, m), 3,94–4,04 (2H, m), 4,17 (2H, d, J = 5,6Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,11 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,37 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,58 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,71 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,75 (1H, s), 9,14 (1H, brs).
  • Die Zwischenstufe wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 715-1
  • 4-(4-(4-Aminophenoxy)-6-cyanochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Nach Behandeln von 4-(4-Aminophenoxy)-7-hydroxychinolin-6-carbonitril (0,32 g) mit Natriumhydrid in Dimethylformamid in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 713-2 wurde es mit 4-Bromethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester unter Erhalt der Titelverbindung (225 mg) als Feststoff umgesetzt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,18–1,32 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,75–1,82 (2H, m), 1,98–2,10 (1H, m), 2,62–2,92 (2H, m), 3,94–4,03 (2H, m), 4,15 (2H, d, J = 6Hz), 5,16–5,21 (2H, m), 6,45 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,8Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,55 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,70 (1H, s).
  • Beispiel 716
  • 1-(4-(6-Cyano-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinolin-4-yloxy)phenyl)-3-(thiazol-2-yl)harnstoff
  • 4-(6-Cyano-4-(4-(3-thiazol-2-yl-ureido)-phenoxy)-chinolin-7-yloxymethyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (240 mg) wurde mit Trifluoressigsäure in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 670-4 unter Erhalt der Titelverbindung (220 mg) als Feststoff entschützt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,46–1,59 (2H, m), 1,87–1,96 (2H, m), 2,06–2,18 (1H, m), 2,78–2,89 (2H, m), 3,08–3,38 (2H, m), 4,13 (2H, d, J = 6Hz), 6,43 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,07 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,36 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,57 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 9,2Hz), 8,63 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s), 9,82 (1H, br).
  • Beispiel 717
  • 1-(4-(6-Cyano-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinolin-4-yloxy)phenyl)-3-(thiazol-2-yl)harnstoff
  • Die Titelverbindung (51 mg) wurde als Feststoff aus 1-(4-(6-Cyano-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinolin-4-yloxy)phenyl)-3-(thiazol-2-yl)harnstoff (220 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 670 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,35–1,48 (2H, m), 1,75–1,85 (2H, m), 1,89–1,96 (1H, m), 2,18 (3H, brs), 2,79–2,86 (2H, m), 3,18–3,38 (2H, m), 4,15 (2H, d, J = 5,6Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,10 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,27 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,37 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,58 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 9,2Hz), 8,72 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s), 9,20 (1H, br).
  • Beispiel 718
  • N-(4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-trifluormethylphenyl)-N'-ethylharnstoff
  • Eine 2N Lösung von Ethylamin in Tetrahydrofuran (0,10 ml) wurde zu Dimethylsulfoxid (0,5 ml) gegeben, und dann wurde (4-(6-Carbamoyl-7- methoxy-4-chinolyl)oxy-2-trifluormethylphenyl)carbaminsäurephenylester (25 mg) darin gelöst, und die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zur Reaktionslösung gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden unter Erhalt der Titelverbindung (5,0 mg) abfiltriert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,08 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,10–3,18 (2H, m), 4,04 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,00–7,07 (1H, m), 7,51–7,63 (3H, m), 7,74 (1H, brs), 7,82–7,88 (2H, m), 8,06–8,13 (1H, m), 8,66–8,70 (2H, m).
  • Beispiel 719
  • N-[4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-trifluormethylphenyl]-N'-methylharnstoff
  • Nach Zugabe von [4-(6-Carbamoyl-7-methoxy-4-chinolyl)oxy-2-trifluormethylphenyl]carbaminsäurephenylester (25 mg) zu einer 2N Lösung von Methylamin in Tetrahydrofuran (1,0 ml) wurde die Mischung für 10 Minuten gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit Tetrahydrofuran unter Erhalt der Titelverbindung (10 mg) gewaschen.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,68 (3H, d, J = 4,0Hz), 4,04 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,87–6,94 (1H, m), 7,51–7,63 (3H, m), 7,75 (1H, brs), 7,86 (1H, brs), 7,90 (1H, brs), 8,03–8,09 (1H, m), 8,66–8,70 (2H, m).
  • Beispiel 720
  • N-(4-(7-Benzyloxy-6-cyano-chinolin-4-yloxy)-2,3-dimethylphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Cyclopropylamin (1 ml) wurde zu Dimethylformamid (10 ml) gegeben, und dann wurde (4-(7-Benzyloxy-6-cyano-chinolin-4-yloxy)-2,3-dimethylphenyl)carbaminsäurephenylester (1,99 g) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Wasser (30 ml) und Ethylacetat (30 ml) wurden hinzugegeben, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat unter Erhalt der Titelverbindung (1660 mg) gewaschen.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,40–0,45 (2H, m), 0,62–0,67 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,52–2,59 (1H, m), 5,47 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,68–6,74 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,35–7,49 (3H, m), 7,52–7,73 (5H, m), 8,69 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,76 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde durch die folgenden zwei Schritte synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 720-1
  • 4-(4-Amino-2,3-dimethylphenoxy)-7-benzyloxy-6-cyanochinolin
  • 4-Amino-2,3-xylenol (2,80 g), erworben von Tokyo Chemical Industries, wurde in Dimethylsulfoxid (15 ml) gelöst, und nach allmählicher Zugabe von Natriumhydrid (816 mg) bei Raumtemperatur wurde die Mischung für 20 Minuten gerührt. 7-Benzyloxy-4-chlor-6-cyanochinolin (3,0 g) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 4 Stunden unter Rühren auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser, 1N wäßrigem Natriumhydroxid und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das erhaltene Rohprodukt wurde mit Ethylacetat unter Erhalt der Titelverbindung (1,72 g) als hellbraune Kristalle gewaschen.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,91 (3H, s), 2,01 (3H, s), 4,83–4,90 (2H, m), 5,44 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,4Hz), 6,73–6,79 (1H, m), 7,33–7,47 (3H, m), 7,51–7,58 (2H, m), 7,67 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,80 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 720-2
  • [4-(7-Benzyloxy-6-cyanochinolin-4-yloxy)-2,3-dimethylphenyl]carbaminsäurephenylester
  • Die Titelverbindung (1,99 g) wurde als hellbraune Kristalle aus 4-(4-Amino-2,3-dimethylphenoxy)-7-benzyloxy-6-cyanochinolin (1,72 g) durch das in Herstellungsbeispiel 141-1 beschriebene Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,02 (3H, s), 2,13 (3H, s), 5,36 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,78 (1H, brs), 7,00 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,20–7,80 (12H, m), 8,62 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,78 (1H, s).
  • Beispiel 721
  • N-[2,3-Dimethyl-4-(6-cyano-7-hydroxychinolin-4-yloxy)phenyl]-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Zugabe von N-[4-(7-Benzyloxy-6-cyanochinolin-4-yloxy)-2,3-dimethylphenyl]-N'-cyclopropylharnstoff (1600 mg) zu Tetrahydrofuran (400 ml) wurde ferner Palladium-Kohlenstoff (2000 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurden über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Palladium-Kohlenstoff wurde durch Filtration entfernt, das Waschen wurde mit Dimethylformamid durchgeführt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung (827 mg) aufkonzentriert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,40–0,46 (2H, m), 0,62–0,67 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,54–2,60 (1H, m), 6,20 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,68 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,39 (1H, brs), 7,65 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,69 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,71 (1H, s).
  • Beispiel 722
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinolin-4-yloxy)-2,3-dimethylphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Zugabe des in Beispiel 721 synthetisierten N-[2,3-Dimethyl-4-(6-cyano-7-hydroxychinolin-4-yloxy)phenyl]-N'-cyclopropylharnstoffs (100 mg), von 1-(3-Chlorpropyl)pyrrolidinhydrochlorid (95 mg) und Kaliumcarbonat (150 mg) zu Dimethylformamid (2 ml) wurde die Mischung für 7 Stunden auf 60°C erwärmt. Wasser wurde zur Reaktionslösung hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, und dann wurde die organische Schicht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Ethylacetat unter Erhalt der Titelverbindung (49 mg) als hellgelbe Kristalle gewaschen.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 0,38–0,44 (2H, m), 0,59–0,66 (2H, m), 1,64–1,71 (4H, m), 1,94–2,00 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,40–2,60 (7H, m), 4,33 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,30 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,82 (1H, brs), 6,99 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,58 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,69 (1H, brs), 8,67 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,80 (1H, s).
  • Beispiel 723
  • N-(4-(6-Cyano-7-((2R)-2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinolin-4-yloxy)-2,3-dimethylphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (2,0 ml) und Pyrrolidin (0,20 ml) zu N-(4-(6-Cyano-7-((2R)-oxiran-2-yl)methoxy-chinolin-4-yloxy)-2,3-dimethylphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff (110 mg) wurde die Mischung für 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wurden die ausgefallenen Kristalle unter Erhalt der Titelverbindung (18 mg) als hellbraune Kristalle abfiltriert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,40–0,46 (2H, m), 0,62–0,68 (2H, m), 1,65–1,73 (4H, m), 2,03 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,45–2,70 (7H, m), 4,00–4,08 (1H, m), 4,22 (1H, dd, J = 10,4, 5,6Hz), 4,32 (1H, dd, J = 10,4, 3,6Hz), 5,04 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,32 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,67–6,72 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,61–7,72 (3H, m), 8,69 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,82 (1H, s).
  • Der Ausgangsstoff wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 723-1
  • N-(4-{6-Cyano-7-((2R)-oxiran-2-yl)methoxychinolin-4-yloxy}-2,3-dimethylphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Dimethylformamid (4 ml) wurde zu N-(2,3-Dimethyl-4-(6-cyano-7-hydroxy-chinolin-4-yloxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff (476 mg) hinzugegeben, und dann wurden ferner p-Toluolsulfonsäure-(2R)-glycidylester (365 mg) und Kaliumcarbonat (340 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 4 Stunden auf 50°C erwärmt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben, und die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Ethylacetat unter Erhalt der Titelverbindung (270 mg) als hellgelbe Kristalle gewaschen.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,40–0,46 (2H, m), 0,62–0,68 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,52–2,60 (1H, m), 2,80–2,96 (2H, m), 3,45–3,52 (1H, m), 4,18 (1H, dd, J = 11,6, 6,4Hz), 4,73 (1H, dd, J = 11,6, 2,0Hz), 6,34 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,69–6,74 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,61–7,75 (2H, m), 7,95 (1H, brs), 8,70 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,85 (1H, s).
  • Beispiel 724
  • N-(4-(6-Cyano-7-((2R)-2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)chinolin-4-yloxy)-2,3-dimethylphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (2,0 ml) und Piperidin (0,20 ml) zu N-(4-(6-Cyano-7-((2R)-oxiran-2-yl)methoxy-chinolin-4-yloxy)-2,3-dimethylphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff (80 mg) wurde die Mischung für 4 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wurden die ausgefallenen Kristalle unter Erhalt der Titelverbindung (50 mg) als hellbraune Kristalle abfiltriert.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,40–0,46 (2H, m), 0,62–0,68 (2H, m), 1,30–1,55 (6H, m), 2,03 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,30–2,70 (7H, m), 4,00–4,09 (1H, m), 4,22 (1H, dd, J = 10,40 5,6Hz), 4,32 (1H, dd, J = 10,4, 3,6Hz), 4,95 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,32 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,71–6,74 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,62–7,70 (2H, m), 7,73 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 725
  • N-(4-(6-Cyano-7-(3-diethylamino-(2R)-2-hydroxypropoxy)chinolin-4-yloxy)-2,3-dimethylphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (2,0 ml) und Diethylether (0,50 ml) zu N-(4-(6-Cyano-7-((2R)-oxiran-2-yl)methoxychinolin-4-yloxy)-2,3-dimethylphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff (80 mg) wurde die Mischung für 6 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen, und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Erhalt der Titelverbindung (32 mg) als hellbraune Kristalle abfiltriert.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,40–0,46 (2H, m), 0,62–0,69 (2H, m), 0,98 (6H, t, J = 7,2Hz), 2,03 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,40–2,70 (7H, m), 3,90–4,02 (1H, m), 4,22 (1H, dd, J = 10,4, 5,6Hz), 4,32 (1H, dd, J = 10,4, 3,6Hz), 4,93 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,32 (1H, d, J = 5,6Hz), 6,71–6,74 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,61–7,70 (2H, m), 7,72 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,82 (1H, s).
  • Beispiel 726
  • N6-Ethyl-7-benzyloxy-4-(3-chlor-(4-((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxamid
  • N6-Ethyl-4-(4-amino-3-chlorphenoxy)-7-benzyloxy-6-chinolincarboxamid (870 mg, 1,94 mmol) und Pyridin (460 mg, 5,82 mmol) wurden in Dimethylformamid (10 ml) gelöst, und nach Zugabe von Phenylchlorformiat (456 mg, 2,91 mmol) unter Eiskühlung wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Ein Teil des erhaltenen Produkts (460 mg, 0,810 mmol) und eine 40%ige Lösung von Methylamin in Methanol (0,810 ml) wurden zusammen in Dimethylformamid (5 ml) bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und dann wurden die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (359 mg, 0,711 mmol, 74 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,07 (3H, t, J = 7,4Hz), 2,68 (3H, d, J = 4,0Hz), 3,30 (2H, m), 5,41 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,89 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,34–7,40 (1H, m), 7,40–7,49 (3H, m), 7,55–7,60 (2H, m), 7,61 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,25 (1H, dd, J = 3,2, 9,2Hz), 8,36 (1H, t, J = 5,2Hz), 8,51 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Die Ausgangsstoffe wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 726-1
  • N6-Ethyl-7-benzyloxy-4-chlor-6-chinolincarboxamid
  • Nach Zugabe von Thionylchlorid (10 ml) und einer katalytischen Menge Dimethylformamid zu Phenyl-7-benzyloxy-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolincarboxylat (2,32 g, 6,25 mmol) wurde die Mischung für 2 Stunden unter Rühren refluxiert. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und zweimal mit Toluol azeotrop destilliert, der Rückstand wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Dimethylformamid (10 ml) und Triethylamin (5 ml) gelöst, 2M Ethylamin (Tetrahydrofuran-Lösung) (6,25 ml, 12,5 mmol) wurde allmählich unter Kühlung in einem Eis-Wasser-Bad hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde dann mit Ammoniakwasser, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, worauf Ethylacetat und dann Diethylether zur Kristallisation hinzugegeben wurden, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (723 mg, 2,12 mmol, 34 %) als gelbe Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,08 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,30 (2H, m), 5,41 (2H, s), 7,34–7,39 (1H, m), 7,40–7,46 (2H, m), 7,54–7,59 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,70 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,42 (1H, m), 8,81 (1H, d, J = 4,8Hz).
  • Herstellungsbeispiel 726-2
  • N6-Ethyl-4-(4-amino-3-chlorphenoxy)-7-benzyloxy-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von 4-Amino-3-chlorphenol (379 mg, 2,64 mmol) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde allmählich Natriumhydrid (106 mg, 2,64 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. N6-Ethyl-7-benzyloxy-4-chlor-6-chinolincarboxamid (720 mg, 2,11 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden unter Rühren auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Ammoniakwasser, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt der Titelverbindung (870 mg, 1,94 mmol, 92 %) als braune Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,07 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,30 (2H, m), 5,40 (2H, s), 5,43–5,49 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,34–7,39 (1H, m), 7,41–7,46 (2H, m), 7,55–7,60 (3H, m), 8,36 (1H, t, J = 5,2Hz), 8,52 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 727
  • N6-Ethyl-7-benzyloxy-4-(3-chlor-(4-((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von N6-Ethyl-4-(4-amino-3-chlorphenoxy)-7-benzyloxy-6-chinolincarboxamid (870 mg, 1,94 mmol) und Pyridin (460 mg, 5,82 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde Phenylchlorformiat (456 mg, 2,91 mmol) unter Eiskühlung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Ein Teil des erhaltenen Produkts (460 mg, 0,810 mmol) und eine 2M Lösung von Ethylamin in Tetrahydrofuran (4,05 ml) wurden zusammen in Dimethylformamid (5 ml) bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Ethylacetat suspendiert und mit Hexan verdünnt, und dann wurden die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (347 mg, 0,669 mmol, 83 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,03–1,11 (6H, m), 3,14 (2H, m), 3,30 (2H, m), 5,41 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,01 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,34–7,40 (1H, m), 7,41–7,49 (3H, m), 7,55–7,60 (2H, m), 7,61 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,27 (1H, dd, J = 3,2, 9,2Hz), 8,36 (1H, t, J = 5,2Hz), 8,51 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 728
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (253 mg, 0,609 mmol, 90 %) wurde als gelbe Kristalle aus N6-Ethyl-7-benzyloxy-4-(3-chlor-(4-((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxamid (344 mg, 0,681 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 83 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,18 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,68 (3H, d, J = 4,4Hz), 3,38 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,88 (1H, q, J = 4,4Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,31 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,13 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,89 (1H, s).
  • Beispiel 729
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (247 mg, 0,576 mmol, 90 %) wurde als gelbe Kristalle aus N6-Ethyl-7-benzyloxy-4-(3-chlor(4-((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxamid (332 mg, 0,640 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 83 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,08 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,14 (2H, m), 3,39 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,00 (1H, t, J = 5,2Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,30 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,08 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,90 (1H, s).
  • Beispiel 730
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((1-methyl-4-piperidyl)methoxy)-6-chinolincarboxamid
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((methylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid) (80,0 mg, 0,193 mmol), tert-Butyl-4-(brommethyl)-1-piperidincarboxylat (80,5 mg, 0,289 mmol) und Kaliumcarbonat (33,3 mg, 0,241 mmol) wurden für 15 Stunden in Dimethylformamid (1 ml) auf 60°C erwärmt und gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unte reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Produkt wurde in Trifluoressigsäure (1 ml) bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, und dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck auf konzentriert, der Rückstand wurde in Methanol gelöst, und Triethylamin wurde zur Neutralisation hinzugetropft. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in einem gemischten Lösungsmittel aus Tetrahydrofuran (2 ml) und Methanol (2 ml) gelöst, und dann wurden eine 37%ige wäßrige Formaldehyd- Lösung (0,360 ml), Essigsäure (0,070 ml) und Natriumcyanoborhydrid (36,3 mg, 0,579 mmol) in dieser Reihenfolge bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von basischem Kieselgel zur Reaktionslösung und Auf konzentrieren wurde sie der Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen, die Zielfraktion wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, das erhaltene Rohprodukt wurde in Ethylacetat suspendiert, die Suspension wurde mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (57,5 mg, 0,109 mmol, 57 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,16 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,38 (2H, m), 1,72–1,92 (5H, m), 2,17 (3H, s), 2,68 (3H, d, J = 4,4Hz), 2,81 (2H, m), 3,36 (2H, m), 4,11 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,87 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,20–8,28 (2H, m), 8,50 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 731
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-((1-methyl-4-piperidyl)methoxy)-6-chinolincarboxamid
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid (78,0 mg, 0,182 mmol), tert-Butyl-4-(brommethyl)-1-piperidincarboxylat (75,9 mg, 0,273 mmol) und Kaliumcarbonat (31,4 mg, 0,228 mmol) wurden in Dimethylformamid (1 ml) für 15 Stunden auf 60°C erwärmt und gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Produkt wurde in Trifluoressigsäure (1 ml) bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, und dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck aufkonzentriert, der Rückstand wurde in Methanol gelöst, und Triethylamin wurde zur Neutralisation hinzugetropft. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in einem gemischten Lösungsmittel aus Tetrahydrofuran (2 ml) und Methanol (2 ml) gelöst, und dann wurden eine 37%ige wäßrige Formaldehyd-Lösung (0,340 ml), Essigsäure (0,070 ml) und Natriumcyanoborhydrid (34,3 mg, 0,546 mmol) in dieser Reihenfolge bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von basischem Kieselgel zur Reaktionslösung und Aufkonzentrieren wurde sie der Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen, die Zielfraktion wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, das erhaltene Rohprodukt wurde in Ethylacetat suspendiert, die Suspension wurde mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (58,1 mg, 0,108 mmol, 59 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,08 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,38 (2H, m), 1,72–1,92 (5H, m), 2,17 (3H, s), 2,81 (2H, m), 3,14 (2H, m), 3,35 (2H, m), 4,10 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,00 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,49 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,22–8,29 (2H, m), 8,50 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5,2Hz).
  • Beispiel 732
  • N6-Methoxy-7-benzyloxy-4-(3-chlor-(4-((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxamid
  • N6-Methoxy-4-(4-amino-3-chlorphenoxy)-7-benzyloxy-6-chinolincarboxamid (81,0 mg, 0,180 mmol) und Pyridin (32,0 mg, 0,404 mmol) wurden in Dimethylformamid (2 ml) gelöst, und nach Zugabe von Phenylchlorformiat (42,3 mg, 0,270 mmol) unter Eiskühlung wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Eine 2M Lösung von Ethylamin in Tetrahydrofuran (0,270 ml) wurde zur Reaktionslösung hinzugegeben, und die Mischung wurde weiter bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Diethylether suspendiert und mit Hexan verdünnt, und dann wurden die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (68,5 mg, 0,131 mmol, 73 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,08 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,15 (2H, m), 3,72 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,01 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 7,32–7,37 (1H, m), 7,40–7,46 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,53–7,60 (3H, m), 8,07 (1H, s), 8,27 (1H, dd, J = 3,2, 9,2Hz), 8,34 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 11,53 (1H, br s).
  • Die Ausgangsstoffe wurden in der folgenden Weise synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 732-1
  • N6-Methoxy-7-benzyoxy-4-chlor-6-chinolincarboxamid
  • Nach Zugabe von Thionylchlorid (10 ml) und einer katalytischen Menge Dimethylformamid zu Phenyl-7-benzyloxy-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolin carboxylat (2,32 g, 6,25 mmol) wurde die Mischung unter Rühren für 2 Stunden refluxiert. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert und zusammen mit Toluol azeotrop destilliert, der Rückstand wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Dimethylformamid (20 ml) und Triethylamin (20 ml) gelöst, Methoxylaminhydrochlorid (10,4 g, 125 mmol) wurde unter Kühlung in einem Eis-Wasser-Bad hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und dann wurde die organische Schicht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde sie der Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen, die Zielfraktion wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert, das erhaltene Rohprodukt wurde in Ethylacetat suspendiert, die Suspension wurde mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (392 mg, 1,14 mmol, 18 %) als weiße Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,72 (3H, s), 5,41 (2H, s), 7,32–7,38 (1H, m), 7,40–7,46 (2H, m), 7,52–7,56 (2H, m), 7,64–7,70 (2H, m), 8,22 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 4,8Hz), 11,60 (1H, br s).
  • Herstellungsbeispiel 732-2
  • N6-Methoxy-4-(4-amino-3-chlorphenoxy)-7-benzyloxy-6-chinolincarboxamid
  • Nach Auflösen von 4-Amino-3-chlorphenol (408 mg, 2,84 mmol) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde allmählich Natriumhydrid (114 mg, 2,84 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. N6-Methoxy-7-benzyloxy-4-chlor-6-chinolincarboxamid (388 mg, 1,14 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde unter Rühren für 18 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde sie der Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen, die Zielfraktion wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, das erhaltene Rohprodukt wurde in Ethylacetat suspendiert, die Suspension wurde mit Hexan verdünnt, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (81,0 mg, 0,180 mmol, 16 %) als hellrote Kristalle luftgetrocknet.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3) δ (ppm): 3,81 (3H, s), 4,22 (2H, br s), 5,43 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 6,2Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,41–7,58 (5H, m), 8,14 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 6,2Hz), 9,35 (1H, s), 10,19 (1H, s).
  • Beispiel 733
  • N6-Methoxy-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-hydroxy-6-chinolincarboxamid
  • Die Titelverbindung (43,3 mg, 0,101 mmol, 77 %) wurde als gelbe Kristalle aus N6-Methoxy-7-benzyloxy-4-(3-chlor-(4-((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-6-chinolincarboxamid (68,3 mg, 0,131 mmol) durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 83 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,08 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,14 (2H, m), 3,76 (3H, s), 6,43 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,00 (1H, t, J = 5,2Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 9,5Hz), 7,34 (1H, brs), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,07 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,60 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,64 (1H, s).
  • Beispiel 734
  • N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Zielsubstanz wurde unter Verwendung einer Methylamin-haltigen Methanol-Lösung in der gleichen Weise wie in Beispiel 249 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,38–0,44 (2H, m), 2,62–2,68 (2H, m), 2,50–2,60 (1H, m), 2,85 (3H, d, J = 4,8Hz), 3,37 (3H, s), 3,79 (2H, t, J = 4,4Hz), 4,39 (2H, t, J = 4,4Hz), 6,52 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,8Hz, 2,4Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,55 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,35 (1H, q, J = 4,8Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,66 (1H, s).
  • Beispiel 735
  • N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid
  • Die Zielsubstanz wurde unter Verwendung einer Ethylamin-haltigen Tetrahydrofuran-Lösung in der gleichen Weise wie in Beispiel 249 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,38–0,44 (2H, m), 2,62–2,68 (2H, m), 1,15 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,50–2,60 (1H, m), 3,27–3,40 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,79 (2H, t, J = 4,4Hz), 4,39 (2H, t, J = 4,4Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,8Hz, 2,8Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,54 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,34 (1H, t, J = 4,8Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,68 (1H, s).
  • Beispiel 736
  • N-2-(Chlor-4-(6-cyano-7-(3-(1-piperidino)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff
  • Die Titelverbindung (102,2 mg, 0,197 mmol, 12,3 %) wurde als hellgelbe Kristalle aus N-(4-(6-Cyano-7-hydroxy-4-chinolyl)oxy-2-chlorphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff (500 mg, 1,60 mmol) und 1-(3-Chlorpropyl)piperidinhydrochlorid durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,37 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,34 (4H, m), 2,43–2,49 (4H, m), 2,56 (1H, m), 4,31 (2H, m), 6,57 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,59 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,71–8,74 (2H, m).
  • Beispiel 742
  • N-(2-Chlor-4-((6-cyano-7-(4-piperidylmethoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-methylharnstoff
  • N-(2-Chlor-4-(6-cyano-7-hydroxychinolin-4-yloxy)phenyl)-N'-methylharnstoff (125 mg) wurde zu Dimethylformamid (1,5 ml) gegeben, und dann wurden tert-Butyl-4-(brommethyl)-1-piperidincarboxylat (141 mg) und Kaliumcarbonat (93 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Wasser wurde zur Reaktionslösung hinzugegeben, die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Ethylacetat unter Erhalt von tert-Butyl-4-(((4-(3-chlor-4-((methylamino)carbonyl)aminophenoxy)-6-cyano-7-chinolyl)oxy)methyl)-1-piperidincarboxylat (21 mg) als hellgelbe Kristalle umkristallisiert. Diese wurden in Trifluoressigsäure (1,0 ml) gelöst, und die Lösung wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (2 ml) wurde hinzugegeben, die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert, und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Erhalt der Titelverbindung (16 mg) abfiltriert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,20–1,35 (4H, m), 1,70–1,80 (2H, m), 1,90–2,01 (1H, m), 2,66 (3H, d, J = 4,4Hz), 2,95–3,05 (2H, m), 4,12 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,58 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,84–6,92 (1H, m), 7,21–7,26 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,59 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,22–8,28 (1H, m), 8,71–8,78 (1H, m).
  • Beispiel 743
  • N-(2-Chlor-4-((6-cyano-7-((1-methyl-4-piperidyl)methoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-methylharnstoff
  • Nach Auflösen von N-(2-Chlor-4-((6-cyano-7-(4-piperidylmethoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-methylharnstoff (15 mg) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) und Methanol (0,5 ml) wurden 37%iges wäßriges Formaldehyd (0,03 ml), Essigsäure (0,06 ml) und Natriumcyanoborhydrid (5,0 mg) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung hinzugegeben, gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat wurde zur Neutralisation hinzugegeben, und die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt eines Rohprodukts abdestilliert. Dieses wurde mit Ethylacetat unter Erhalt der Titelverbindung (10 mg) als weiße Kristalle umkristallisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,13–1,47 (2H, m), 1,75–1,95 (5H, m), 2,17 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,78–2,87 (2H, m), 4,17 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,95 (1H, brs), 7,22–7,28 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,61 (1H, s), 8,18 (1H, brs), 8,22–8,29 (1H, m), 8,72–8,77 (2H, m).
  • Die Strukturformeln für die in den vorhergehenden Herstellungsbeispielen und Beispielen erhaltenen Verbindungen sind nachfolgend in den Tabellen 4 bis 51 gezeigt. [Tabelle 4]
    Figure 03820001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 5]
    Figure 03830001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 6]
    Figure 03840001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 7]
    Figure 03850001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 8]
    Figure 03860001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 9
    Figure 03870001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 10]
    Figure 03880001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 11]
    Figure 03890001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 12]
    Figure 03900001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 13]
    Figure 03910001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 14]
    Figure 03920001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 15]
    Figure 03930001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 16]
    Figure 03940001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 17]
    Figure 03950001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 18]
    Figure 03960001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 19]
    Figure 03970001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 20]
    Figure 03980001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 21]
    Figure 03990001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 22]
    Figure 04000001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 23]
    Figure 04010001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    Tabelle 24]
    Figure 04020001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 25]
    Figure 04030001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 26]
    Figure 04040001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 29]
    Figure 04050001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 30]
    Figure 04060001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 31]
    Figure 04070001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 32]
    Figure 04080001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 33]
    Figure 04090001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 34]
    Figure 04100001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 35]
    Figure 04110001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 36]
    Figure 04120001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 37]
    Figure 04130001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 38]
    Figure 04140001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 39]
    Figure 04150001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 40]
    Figure 04160001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 41]
    Figure 04170001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 42]
    Figure 04180001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 43]
    Figure 04190001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 44]
    Figure 04200001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 45]
    Figure 04210001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 46]
    Figure 04220001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 47]
    Figure 04230001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 48]
    Figure 04240001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 49]
    Figure 04250001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 50]
    Figure 04260001
    • ex. = Bsp., pro. ex. = Herst.bsp.
    [Tabelle 51]
    Figure 04270001

Claims (33)

  1. Durch die folgende allgemeine Formel dargestellte Verbindung:
    Figure 04280001
    [worin A eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
    Figure 04280002
    [worin W ein Kohlenstoffatom ist; Ra13 ein Wasserstoffatom ist; Ra12 eine Cyano-Gruppe ist oder eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
    Figure 04280003
    (worin Va12 und Va13 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-6-Alkinyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C6-14-Aryl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe sind, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind); und Ra11 eine durch die Formel -Va21-Va22-Va23 dargestellte Gruppe ist (worin Va21 eine C1-6-Alkylen-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine Einfachbindung oder eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
    Figure 04290001
    Va22 eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, -CO-, -SO-, -SO2-, -CONRa14-, -SO2NRa14-, -NRa14SO2-, -NRa14CO- oder -NRa14- ist (worin Ra14 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, oder eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind); und Va23 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-6-Alkinyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C6-14-Aryl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind)]; X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist; E und Y folgendes darstellen: (1) E ist eine durch die Formel -NR2- dargestellte Gruppe, und Y ist eine Phenyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine Pyridyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, oder eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe:
    Figure 04290002
    (worin W11 und W12 jeweils unabhängig ein Kohlenstoffatom, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, oder ein Stickstoffatom sind); (2) E ist eine Einfachbindung und Y ist eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe:
    Figure 04300001
    (worin W13 ein Kohlenstoffatom, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, oder ein Stickstoffatom ist), die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind; R1 und R2 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-6-Alkinyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-7-Acyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, oder eine C2-7-Alkoxycarbonyl-Gruppe sind, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind; und Z eine durch die Formel -Z11-Z12 dargestellt Gruppe ist (worin Z11 eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, -CO-, -SO2- oder eine C1-6-Alkylen-Gruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, und Z12 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C2-6-Alkinyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine C6-14-Aryl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen, kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, oder eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
    Figure 04310001
    (worin Z31, Z33 und Z34 jeweils unabhängig eine Methylen-Gruppe, -CO-, -NH- oder -O- sind und Z32 eine Einfachbindung, eine Methylen-Gruppe, -CO-, -NH- oder -O- ist))], ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Hydrat davon, worin [Gruppe A] die folgenden Mitglieder aufweist: (1) Halogene, (2) Hydroxyl, (3) Thiol, (4) Nitro, (5) Nitril, (6) Oxo, (7) Azido, (8) Guanidino, (9) Hydrazino, (10) Isocyano, (11) Cyanat, (12) Isocyanat, (13) Thiocyanat, (14) Isothiocyanat, (15) Nitroso, (16) Carbamido (Ureido), (17) Formyl, (18) C1-6-Imidoyl, (19) gegebenenfalls halogenierte oder hydroxylierte C1-6-Alkyl-Gruppen, C2-6-Alkenyl-Gruppen, C2-6-Alkinyl-Gruppen, C3-6-Cycloalkyl-Gruppen, C3-6-Cycloalkenyl-Gruppe, C3-6-Cycloalkinyl-Gruppen, C1-6-Alkoxy-Gruppen, C2-6-Alkenyloxy-Gruppen, C2-6-Alkinyloxy-Gruppen, C3-6-Cycloalkyloxy-Gruppen, C1-6-Alkylthio-Gruppen, C2-6-Alkenylthio-Gruppen, C2-6-Alkinylthio-Gruppen, C3-6-Cycloalkylthio-Gruppen oder C1-6-Alkylendioxy-Gruppen, (20) C6-14-Aryl-Gruppen, (21) 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppen, (22) Carboxyl, (23) Trifluormethyl, (24) C6-14-Aryl-C1-6-alkyl-Gruppen, (25) 5- bis 14-gliedrige heterocyclische C1-6-Alkyl-Gruppen oder (26) die durch die Formel -VXX1-VXX2-VXX3-VXX4 dargestellte Gruppe (worin VXX1, VXX2 und VXX3 jeweils unabhängig 1) eine Einfachbindung, 2) Sauerstoff, 3) Schwefel, 4) -CO-, 5) -SO-, 6) -SO2-, 7) -NRXX1-, 8) -CONRXX1-, 9) -NRXX1CO-, 10) -SO2NRXX1-, 11) -NRXX1SO2-, 12) -O-CO-, 13) -C(O)O-, 14) -NRXX1C(O)O-, 15) -NRXX1C(O)NRXX2-, 16) -O-C(O)NRXX1-, 17) -O-C(O)O-, 18) eine C1-6-Alkylen-Gruppe, 19) eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, 20) eine C1-6-Alkinyl-Gruppe, 21) eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, 22) eine C6-14-Aryl-Gruppe, 23) eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe oder 24) eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe sind; und VXX4, RXX1 und RXX2 jeweils unabhängig 1) Wasserstoff, 2) eine C1-6-Alkyl-Gruppe, 3) eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, 4) eine C1-6-Alkinyl-Gruppe, 5) eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, 6) eine C6-14-Aryl-Gruppe, 7) eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, 8) eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe oder 9) eine C1-6-Alkoxy-Gruppe sind.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin Z eine Cyclopropyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, eine 2-Thiazolyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, oder eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
    Figure 04320001
    (worin Z13 eine Nitril-Gruppe, eine Methylsulfonyl-Gruppe oder eine -NHCOCH3-Gruppe ist).
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
    Figure 04320002
    [worin R1, R2 und Z12 die gleichen Definitionen wie R1, R2 und Z12 in Anspruch 1 haben, aber Z12 keine Pyrazolyl-Gruppe ist; Ya1 eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
    Figure 04320003
    (worin W31 und W33 jeweils unabhängig ein Kohlenstoffatom, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] ausgewählt sind, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, oder ein Stickstoffatom sind; R300 und R301 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyano-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, eine C2-7-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, eine Formyl-Gruppe, eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe:
    Figure 04330001
    (worin V300 und V301 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-Gruppe sind, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind), oder eine C2-7-Acyl-Gruppe sind, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind); und Ra11 und Ra12 die gleichen Definitionen wie Ra11 und Ra12 in Anspruch 1 haben, mit der Ausnahme der folgenden Verbindungen (1) und (2): (1) eine Verbindung, worin Ra12 eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
    Figure 04330002
    (worin Va12 und Va13 die gleichen Definitionen wie Va12 und Va13 in Anspruch 1 haben), R1 und R2 Wasserstoffatome sind und Z12 eine C6-14-Aryl-Gruppe, eine 6- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe oder eine 6- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist; (2) eine Verbindung, worin Ra12 eine aus der Gruppe ausgewählte Gruppe ist, die aus den folgenden Formeln besteht:
    Figure 04330003
    (worin Va12 und Va13 die gleichen Definitionen wie Va12 und Va13 in Anspruch 1 haben), R2 ein Wasserstoffatom ist und Z12 (a) eine C6-14-Aryl-Gruppe, (b) eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, (c) eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, (d) eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist, (e) eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist, (f) eine C2-6-Alkinyl-Gruppe, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist, oder (g) eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe ist, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist], ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Hydrat davon.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin Ra11 eine Methyl-Gruppe, eine 2-Methoxyethyl-Gruppe oder eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
    Figure 04340001
    (worin Ra53 eine Methyl-Gruppe, eine Cyclopropylmethyl-Gruppe oder eine Cyanomethyl-Gruppe ist; Ra51 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Hydroxyl-Gruppe ist; und Ra52 eins 1-Pyrrolidinyl-Gruppe, eine 1-Piperidinyl-Gruppe, eine 4-Morpholinyl-Gruppe, eine Dimethylamino-Gruppe oder eine Diethylamino-Gruppe ist).
  5. Verbindung gemäß Anspruch 3 oder 4, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin Z12 eine Methyl-Gruppe, eine Ethyl-Gruppe, eine Cyclopropyl-Gruppe, eine 2-Thiazolyl-Gruppe oder eine 4-Fluorphenyl-Gruppe ist.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin Ya1 eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
    Figure 04340002
    (worin Ra61 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-Gruppe, eine Trifluormethyl-Gruppe, ein Chloratom oder ein Fluoratom ist).
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 3 bis 6, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin Ra12 eine Cyano-Gruppe oder eine durch die Formel -CONHRa62 dargestellte Gruppe ist (worin Ra62 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, oder eine C3-8-Cycloalkoxy-Gruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind).
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
    Figure 04350001
    [worin Z21 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, eine C2-6-Alkinyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, oder eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind; Ra120 eine Cyano-Gruppe oder eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
    Figure 04350002
    (worin Va12 und Va13 die gleichen Definitionen wie Va12 und Va13 in Anspruch 1 haben); R300 und R301 die gleichen Definitionen wie R300 und R301 in Anspruch 3 haben; und Ra11 die gleiche Definition wie Ra11 in Anspruch 1 hat, mit der Ausnahme einer Verbindung, worin Ra120 eine aus der Gruppe ausgewählte Gruppe ist, die aus den folgenden Formeln besteht:
    Figure 04360001
    (worin Va12 und Va13 die gleichen Definitionen wie Va12 und Va13 in Anspruch 1 haben), und Z21 (a) eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, (b) eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist, (c) eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist, oder (d) eine C2-6-Alkinyl-Gruppe ist, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist], ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Hydrat davon.
  9. Durch die folgende allgemeine Formel dargestellte Verbindung:
    Figure 04360002
    [worin Z22 eine C6-14-Aryl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind; R300 und R301 die gleichen Definitionen wie R300 und R301 in Anspruch 3 haben; Vd13 eine aus der Gruppe ausgewählte Gruppe ist, die aus den folgenden Formeln besteht
    Figure 04360003
    (worin Va12 und Va13 die gleichen Definitionen wie Va12 und Va13 in Anspruch 1 haben); Vd11 eine C1-6-Alkylen-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, oder eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
    Figure 04370001
    und Vd12 (1) eine durch die Formel -NRd11Rd12 dargestellte Gruppe (worin Rd11 und Rd12 jeweils ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, eine C6-14-Aryl-Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe sind, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind) oder (2) eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind], ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Hydrat davon.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
    Figure 04370002
    [worin R1, R2 und Z12 die gleichen Definitionen wie R1, R2 und Z12 in Anspruch 1 haben; W11 ein Kohlenstoffatom, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus [Gruppe A] in Anspruch 1 ausgewählt sind, oder ein Stickstoffatom ist; R300 die gleiche Definition wie R300 in Anspruch 3 hat; Ra11 die gleiche Definition wie Ra11 in Anspruch 1 hat; und Ra120 die gleiche Definition wie Ra120 in Anspruch 8 hat, mit der Ausnahme der folgenden Verbindungen (1) und (2): (1) eine Verbindung, worin Ra120 eine durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ist:
    Figure 04370003
    (worin Va12 und Va13 die gleichen Definitionen wie Va12 und Va13 in Anspruch 1 haben), R1 und R2 Wasserstoffatome sind und Z12 eine C6-14-Aryl-Gruppe, eine 6- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe oder eine 6- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist; (2) eine Verbindung, worin Ra120 eine Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den folgenden Formeln besteht:
    Figure 04380001
    (worin Va12 und Va13 die gleichen Definitionen wie Va12 und Va13 in Anspruch 1 haben), R2 ein Wasserstoffatom ist und Z12 (a) eine C6-14-Aryl-Gruppe, (b) eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, (c) eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, (d) eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist, (e) eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist, (f) eine C2-6-Alkinyl-Gruppe, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist, oder (g) eine alicyclische C3-8-Kohlenwasserstoff-Gruppe ist, die mit einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder einer alicyclischen C5-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist], ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Hydrat davon.
  11. Durch die folgende allgemeine Formel dargestellte Verbindung:
    Figure 04380002
    [worin X die gleiche Definition wie X in Anspruch 1 hat; R300 und R301 die gleichen Definitionen wie R300 und R301 in Anspruch 3 haben; und W, Ra11 und Ra13 die gleichen Definitionen wie W, Ra11 und Ra13 in Anspruch 1 haben)], ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Hydrat davon.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 1, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
    Figure 04390001
    [worin Z12, R1 und R2 die gleichen Definitionen wie Z12, R1 und R2 in Anspruch 1 haben; R300 und R301 die gleichen Definitionen wie R300 und R301 in Anspruch 3 haben; und W, Ra11, Ra12 und Ra13 die gleichen Definitionen wie W, Ra11, Ra12 und Ra13 wie in Anspruch 1 haben)], ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmakologisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung eine Verbindung ist, die ausgewählt ist aus: N-(4-(6-Cyano-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-2-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-2-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(1,3-thiazol-2-yl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-cyanophenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-(methylsulfonyl)phenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(1,3-thiazol-2-yl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-cyclopropylharnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-cyclopropylmethylharnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(morpholin-4-yl)propoxy)chinolin-4-yloxy)-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(diethylamino)propoxy)-4-chinolyloxy)phenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(4-morpholino)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(3-(methylsulfonyl)phenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(diethylamino)propoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(1-(4-ethylpiperazino))propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-cyanopropoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-(methylsulfonyl)ethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-(methylsulfonyl)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-phenylharnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-methoxycarbonylpropoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-carboxypropoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(diethylamino)propoxy)-4-chinolyloxy)phenyl)-N'-(3-(methylsulfonyl)phenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(4-morpholino)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-(methylsulfonyl)phenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(diethylamino)propoxy)-4-chinolyloxy)phenyl)-N'-phenylharnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(4-morpholino)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-phenylharnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(3-(4-morpholino)propoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxyphenyl)-N'-(3-acetamidophenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-benzyloxy-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-phenylharnstoff, 4-(4-((4-Fluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid; 7-(2-Methoxyethoxy)-4-(4-((1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl)aminophenoxy)-6-chinolincarboxamid, 4-(4-((Anilinocarbonyl)amino)-3-fluorphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid, 4-(4-((4-Fluoranilino)carbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(4-((Cyclopropylamino)carbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid, 7-Methoxy-4-(4-((1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl)aminophenoxy)-6-chinolincarboxamid, 4-(4-((2,4-Difluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(4-((Cyclopropylamino)carbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(5-((Anilinocarbonyl)amino)-2-pyridyloxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(4-(Anilinocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(4-(Anilinocarbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid, 4-(4-((2,4-Difluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid, 4-(4-((4-Fluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid, 7-(2-Methoxyethoxy)-4-(4-((1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-6-chinolincarboxamid und 4-(4-((4-Fluoranilino)carbonyl)amino-3-fluorphenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmakologisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung eine Verbindung ist, die ausgewählt ist aus: N-(4-(6-Cyano-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl)oxy-2-fluorphenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-(2-Chlor-4-((6-Cyano-7-((1-methyl-4-piperidyl)methoxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-cyclopropylharnstoff, N-(4-((6-Cyano-7-(((2R)-3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl)oxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-(4-((6-Cyano-7-(((2R)-2-hydroxy-3-(1-pyrrolidino)propyl)oxy)-4-chinolyl)oxy)phenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff, N-{4-[6-Cyano-7-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)-chinolin-4-yloxy]-2-methylphenyl}-N'-cyclopropyl-harnstoff, 4-(4-(4-Fluoranilino)carbonyl)-4-methylaminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-6-chinolincarboxamid, N6-Cyclopropyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, N6-(2-Methoxyethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, N6-(2-Pyridyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, N6-(2-Fluorethyl)-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, N6-Methoxy-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, N6-Methyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, N6-Ethyl-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 6-Carbamoyl-4-(1-ethylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy)-7-methoxychinolin, 6-Carbamoyl-7-methoxy-4-(1-propylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy)chinolin und 6-Carbamoyl-7-methoxy-4-[1-(1-methyl)ethylcarbamoyl-1H-indol-5-yloxy]chinolin.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmakologisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung eine Verbindung ist, die ausgewählt ist aus: 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(3-Chlor-4-(ethylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, N6-Methoxy-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid, 4-(3-Chlor-4-(methylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid und N6-Methoxy-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmakologisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung 4-(3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid ist.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmakologisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung 4-(3-Chlor-4-(ethylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmakologisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung N6-Methoxy-4-(3-chlor-4-(((cyclopropylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid ist.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmakologisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung 4-(3-Chlor-4-(methylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid ist.
  20. Verbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmakologisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung N6-Methoxy-4-(3-chlor-4-(((ethylamino)carbonyl)amino)phenoxy)-7-methoxy-6-chinolincarboxamid ist.
  21. Medikament, das als Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat der vorhergehenden umfaßt.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat der vorhergehenden zusammen mit einem pharmakologisch akzeptablen Träger umfaßt.
  23. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines Prophylaktikums oder Therapeutikums für eine Krankheit, für die die Inhibierung der Angiogenese wirksam ist.
  24. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines Angiogeneseinhibitors.
  25. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines Antitumormittels.
  26. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines Therapeutikums für Angiom.
  27. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines Krebsmetastaseninhibitors.
  28. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines Therapeutikums zur retinalen Neovaskularisation.
  29. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines Therapeutikums für eine inflammatorische Krankheit.
  30. Verwendung gemäß Anspruch 29, worin die inflammatorische Krankheit aus Arthritis deformans, rheumatoider Arthritis, Psoriasis und verzögerter Überempfindlichkeitsreaktion ausgewählt ist.
  31. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines Therapeutikums für Atherosklerose.
  32. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines Therapeutikums für Pankreaskrebs, Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Brustkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs, Nierenkrebs, Hirntumor, Blutkrebs oder Eierstockkrebs.
  33. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats der vorhergehenden zur Herstellung eines auf Angiogenesinhibierung beruhenden Antitumormittels.
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