JP5106098B2 - スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用 - Google Patents
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Description
近年、有用な抗腫瘍剤として、スルホンアミド化合物が報告されている(1−4)。特に、N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド(以下、「E7820」と称する場合がある)、N−[[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−スルホンアミド(以下、「LY186641」と称する場合がある)、N−[[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル]−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−スルホンアミド(以下、「LY295501」と称する場合がある)、N−(2,4−ジクロロベンゾイル)−4−クロロフェニルスルホンアミド(以下、「LY−ASAP」と称する場合がある)、N−(2,4−ジクロロベンゾイル)−5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド(以下、「LY573636」と称する場合がある)、2−スルファニルアミド−5−クロロキノキサリン(以下、「CQS」と称する場合がある)などは、種々のタイプの腫瘍に活性を示し非常に有用である。
しかしながら、これらの化合物の組み合わせにより、いかなる効果を示すか否かについては、これまで報告されていない。
近年、種々のDNAマイクロアレイを用い、多数の遺伝子の発現量を同時に検出する方法が確立され、DNAマイクロアレイは、幅広い目的に応用されている(5および6)。また、DNAマイクロアレイ(一部メンブランフィルターを用いたマクロアレイ)を用いて、腫瘍細胞に抗癌剤を作用させた際に起こる遺伝子発現変化を検討した報告もいくつか成されている(7−9)。これらの報告は、遺伝子発現の変動解析が、複数の細胞集団の特性比較や、薬剤の処理等により細胞に引き起こされる生物学的な変化を、分子レベルで包括的に研究するために極めて有用であることを示している。
また、米国National Cancer Instituteの60種類の癌細胞株パネルについて遺伝子発現プロファイルを解析することにより、これら細胞株を再分類し、その特性を検討した報告(10)、さらに、この60種類の癌細胞株パネルの遺伝子発現プロファイルと、各細胞株の各種抗癌剤に対する感受性との間の関連について考察した報告(11)等がなされている。
参考文献
(1)国際公開第00/50395号パンフレット
(2)欧州特許出願公開第0222475号明細書
(3)国際公開第02/098848号パンフレット
(4)国際公開第03/035629号パンフレット
(5)Schena M,Shalon D,Davis RW,Brown PO.Science 1995,270,467−70.
(6)Lockhart,D.J.,Dong,H.,Byrne,M.C.,Follettie,M.T.,Gallo,M.V.,Chee,M,S.,Mittmann,M.,Wang C.,Kobayashi,M.,Horton,H.Brown,E.L.,Nature Biotechnology,1996,14,1675−1680.
(7)Rhee CH,Ruan S,Chen S,Chenchik A,Levin VA,Yung AW,Fuller GN,Zhang W,Oncol Rep,1999,6,393−401.
(8)Zimmermann J,Erdmann D,Lalande I,Grossenbacher R,Noorani M,Furst P,Oncogene,2000,19,2913−20.
(9)Kudoh K,Ramanna M,Ravatn R,Elkahloun AG,Bittner ML,Meltzer PS,Trent JM,Dalton WS,Chin KV,Cancer Res,2000,4161−6.
(10) Ross DT,Scherf U,Eisen MB,Perou CM,Rees C,Spellman P,Iyer V,Jeffrey SS,Van de Rijn M,Waltham M,Pergamenschikov A,Lee JC,Lashkari D,Shalon D,Myers TG,Weinstein JN,Botstein D,Brown PO,Nat Genet,2000,24,227−35.
(11) Scherf U,Ross DT,Waltham M,Smith LH,Lee JK,Tanabe L,Kohn KW,Reinhold WC,Myers TG,Andrews DT,Scudiero DA,Eisen MB,Sausville EA,Pommier Y,Botstein D,Brown PO,Weinstein JN,Nat Genet,2000,24,236−44.
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討を重ねた結果、血管内皮細胞増殖アッセイ(in vitro)において、E7820は、Taxol(Paclitaxel)、SN38(CPT−11活性体)、Methotrexate、Cisplatin、Gemcitabine、Doxorubicinと併用することにより、細胞増殖抑制に対する統計的(combination index)に有意な相乗効果を示すことが明らかになった。また、血管内皮細胞管腔形成アッセイ(in vitro)において、E7820は、Paclitaxel、SN38(CPT−11活性体)、Cisplatin、Gemcitabine、Doxorubicinと併用することにより、管腔形成抑制に対する統計的(combination index)に有意な相乗効果を示すことが明らかになった。さらには、ヒト大腸癌細胞株皮下移植モデル(in vivo)において、E7820は、OxaliplatinまたはCPT−11と併用することにより、抗腫瘍効果に対する統計的(two−way ANOVA)に有意な相乗効果を示すことが明らかになった。また、ヒト膵癌細胞株皮下移植モデル(in vivo)において、E7820は、Gemcitabineと併用することにより、抗腫瘍効果に対する統計的(two−way ANOVA)に有意な相乗効果を示すことが明らかになった。さらに、E7820は、Oxaliplatin、CPT−11およびGemcitabineからなる群から選択される少なくとも一つの化合物と併用することにより、Oxaliplatin、CPT−11およびGemcitabineからなる群から選択される少なくとも一つの化合物単独では示すことができないような優れた抗腫瘍効果が認められた。
また、DNAマイクロアレイおよび癌細胞株パネルの実験において、E7070(本明細書において、「N−(3−クロロ−1H−インドール−7−イル)−4−スルファモイルベンゼンスルホンアミド」を意味する)、E7820、LY186641、LY295501、LY573636もしくはCQSまたはこれらの組み合わせによる遺伝子変動パターンおよび細胞増殖抑制活性が、高い相関を示すことを見出した。また、細胞増殖抑制活性を測定するアッセイにおいて、E7070に耐性を示す癌細胞株が、E7820、LY186641、LY295501、LY−ASAP、LY573636もしくはCQSに交叉耐性を示すことを見出した。本発明者は、これらの結果から、E7070、E7820、LY186641、LY295501、LY−ASAP、LY573636もしくはCQSまたはこれらの組み合わせは、同一または類似の作用機序を有し、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすという知見を得た。
よって、E7820、LY186641、LY295501、LY−ASAP、LY573636もしくはCQSまたはこれらの組み合わせは、Oxaliplatin、Cisplatin、CPT−11、Gemcitabine、Methotrexate、PaclitaxelおよびDoxorubicinからなる群から選択される少なくとも一つの化合物と併用することにより、すぐれた抗腫瘍活性および/または血管新生阻害活性を示すと考えられ、スルホンアミド化合物、好ましくはE7820、LY186641、LY295501、LY−ASAP、LY573636もしくはCQSまたはこれらの組み合わせと、Oxaliplatin、Cisplatin、CPT−11、Gemcitabine、Methotrexate、PaclitaxelおよびDoxorubicinからなる群から選択される少なくとも一つの物質との組み合わせは、有用な医薬組成物およびキットとして使用し得ること、ならびに癌の治療および/または血管新生の阻害に使用し得ることを見出した。
すなわち本発明は、以下に関する。
(1)スルホンアミド化合物と、白金錯体物質、DNA−topoisomerase I阻害物質、代謝拮抗物質、微小管阻害物質および抗生物質からなる群から選択される少なくとも一つの物質、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる医薬組成物。
(2)(a)スルホンアミド化合物と、白金錯体物質、DNA−topoisomerase I阻害物質、代謝拮抗物質、微小管阻害物質および抗生物質からなる群から選択される少なくとも一つの物質、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも一つと、
(b)スルホンアミド化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキット。
(3)スルホンアミド化合物を含んでなる製剤と、白金錯体物質、DNA−topoisomerase I阻害物質、代謝拮抗物質、微小管阻害物質および抗生物質からなる群から選択される少なくとも一つの物質、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。
(4)白金錯体物質、DNA−topoisomerase I阻害物質、代謝拮抗物質、微小管阻害物質および抗生物質からなる群から選択される少なくとも一つの物質、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド化合物の使用。
(5)スルホンアミド化合物と、白金錯体物質、DNA−topoisomerase I阻害物質、代謝拮抗物質、微小管阻害物質および抗生物質からなる群から選択される少なくとも一つの物質、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを患者に投与することを特徴とする癌の治療方法および/または血管新生の阻害方法。
(6)白金錯体物質、DNA−topoisomerase I阻害物質、代謝拮抗物質、微小管阻害物質および抗生物質からなる群から選択される少なくとも一つの物質とともに患者に併用投与するための、スルホンアミド化合物を含む医薬組成物。
上記(1)〜(6)において、前記スルホンアミド化合物は、N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を挙げることができる。
また、上記(1)〜(6)において、前記スルホンアミド化合物は、
一般式(I)
[式中、Eは、−O−、−N(CH3)−、−CH2−、−CH2CH2−または−CH2O−を、Dは、−CH2−または−O−を、R1aは、水素原子またはハロゲン原子を、R2aは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
一般式(II)
[式中、Jは、−O−または−NH−を、R1bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−C4アルコキシ基、置換基を有していてもよいC1−C4アルキルチオ基、−CF3、−OCF3、−SCF3、置換基を有していてもよいC1−C4アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−O(SO2)CH3、−N(CH3)2、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、R2bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−CF3、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−C4アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC1−C4アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、R3bは、水素原子または置換基を有していてもよいC1−C4アルコキシ基を、R4bは、水素原子または置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基(但し、R3bおよびR4bの少なくとも一つは、水素原子である)を、R5bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、−CF3またはニトロ基を、R6bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基(但し、R6bが置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基のとき、R5bは水素原子であり、R7bはハロゲン原子である)を、R7bは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基または−CF3(但し、R5bまたはR7bのいずれか一方が、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基であるか、あるいはR7bが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基である場合には、R5bまたはR6bのいずれか一方が、水素原子である)をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物、
式(III)
で表わされる化合物および
式(IV)
で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を挙げることができる。
また、上記(1)〜(6)において、白金錯体物質、DNA−topoisomerase I阻害物質、代謝拮抗物質、微小管阻害物質および抗生物質からなる群としては、Oxaliplatin、Cisplatin、CPT−11、Gemcitabine、Methotrexate、PaclitaxelおよびDoxorubicinからなる群を挙げることができる。
本発明により、すぐれた抗腫瘍活性および/または血管新生阻害活性を示す医薬組成物およびキット、ならびに癌の治療方法および/または血管新生阻害方法が提供される。
より具体的には、スルホンアミド化合物、すなわち、(A)E7820、(B)一般式(I)で表される化合物、好ましくはLY186641またはLY295501、(C)一般式(II)で表される化合物、好ましくはLY−ASAP、(D)LY573636および(E)CQSから選択される少なくとも一つの化合物と、(i)白金錯体物質、好ましくはOxaliplatinまたはCisplatin、(ii)DNA−topoisomerase I阻害物質、好ましくはCPT−11、(iii)代謝拮抗物質、好ましくはGemcitabineまたはMethotrexate、(iv)微小管阻害物質、好ましくはPaclitaxel、および(v)抗生物質、好ましくはDoxorubicinから選択される少なくとも一つの物質とを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性および/または血管新生阻害活性を示す医薬組成物およびキット、ならびに癌の治療方法および/または血管新生阻害方法が提供され、癌の治療または血管新生の阻害に用いることが可能となった。
図2は、ヒト大腸癌細胞株(Colo320DM)皮下移植モデル(in vivo)における腫瘍増殖抑制に対するE7820とCPT−11との併用効果を示す。図2中、*は、危険率0.01未満で統計的に有意な相乗効果があったことを示す。図2中、日数#は、投与開始日をday1とした日数を示す。
図3は、ヒト膵癌細胞株(KP−1)皮下移植モデル(in vivo)における腫瘍増殖抑制に対するE7820とGemcitabineとの併用効果を示す。図3中、*は、危険率0.01未満で統計的に有意な相乗効果があったことを示す。図3中、日数#は、投与開始日をday1とした日数を示す。
図4は、実施例7におけるDNAマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。
図5は、実施例8におけるDNAマイクロアレイにおける相関係数を示す。
図6は、実施例8におけるDNAマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。
図7は、実施例8におけるDNAマイクロアレイにおける相関係数を示す。
図8は、実施例8におけるDNAマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。
図9は、細胞増殖抑制活性を測定するアッセイにおける、HCT116−C9、HCT116−C9−C1およびHCT116−C9−C4に対するE7070、E7820、CQS、LY186641、LY295501およびLY−ASAPの増殖抑制作用を示したものである。
図10は、細胞増殖抑制活性を測定するアッセイにおける、HCT116−C9、HCT116−C9−C1およびHCT116−C9−C4に対するE7070およびLY573636の増殖抑制作用を示したものである。
なお、本明細書において引用した文献、および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込むものとする。
1.スルホンアミド化合物
本発明の医薬組成物および/またはキット、ならびに癌の治療方法および/または血管新生阻害方法は、スルホンアミド化合物を含むものである。
本発明において、スルホンアミド化合物は、下記の式(V)で表される化合物を含む。
式(V)で表される化合物は、N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドであり、E7820と称する場合がある。
E7820は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第00/50395号パンフレット(WO00/50395)に記載された方法によって製造することができる。
本発明において、スルホンアミド化合物は、下記の一般式(I)で表される化合物を含む。
上記一般式(I)において、式中、Eは、−O−、−N(CH3)−、−CH2−、−CH2CH2−または−CH2O−を、Dは、−CH2−または−O−を、R1aは、水素原子またはハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)を、R2aは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、公知の方法により製造でき、例えば、欧州特許出願公開第0222475A1号明細書(EP0222475A1)に記載の方法によって製造することができる。
一般式(I)において、好ましい化合物は、LY186641またはLY295501である。
LY186641とは、N−[[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−スルホンアミドをいい、その構造式を以下の式(VI)に示す。
LY186641は、公知の方法で製造でき、例えば、欧州特許出願公開第0222475A1号明細書(EP0222475A1)に記載の方法で製造することができる。
本発明において、LY295501とは、N−[[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル]−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−スルホンアミドをいい、その構造式を以下の式(VII)に示す。
LY295501は、公知の方法で製造でき、例えば、欧州特許出願公開第0222475A1号明細書(EP0222475A1)および/または欧州特許出願公開第0555036A2号明細書(EP0555036A2)に記載の方法で製造することができる。
また、本発明において、スルホンアミド化合物は、下記の一般式(II)で表される化合物を含む。
一般式(II)において、式中、Jは、−O−または−NH−を、R1bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−C4アルコキシ基、置換基を有していてもよいC1−C4アルキルチオ基、−CF3、−OCF3、−SCF3、置換基を有していてもよいC1−C4アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−O(SO2)CH3、−N(CH3)2、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、R2bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−CF3、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−C4アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC1−C4アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、R3bは、水素原子または置換基を有していてもよいC1−C4アルコキシ基を、R4bは、水素原子または置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基(但し、R3bおよびR4bの少なくとも一つは、水素原子である)を、R5bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、−CF3またはニトロ基を、R6bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基(但し、R6bが置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基のとき、R5bは水素原子であり、R7bはハロゲン原子である)を、R7bは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基または−CF3(但し、R5bまたはR7bのいずれか一方が、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基であるか、あるいはR7bが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基である場合には、R5bまたはR6bのいずれか一方が、水素原子である)をそれぞれ意味する。
一般式(II)において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であることが好ましい。
一般式(II)において、「C1−C6アルキル基」は、炭素数が1〜6の直鎖若しくは分枝状のアルキル基を意味し、例えば、特に限定されるわけではないが、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基(アミル基)、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1−エチルプロピル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基等を挙げることができる。
一般式(II)において、「C1−C4アルコキシ基」は、炭素数が1〜4のアルコキシ基を意味し、特に限定されるわけではないが、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基等が挙げられる。
一般式(II)において、「C1−C4アルキルチオ基」において、アルキル基は特に限定されるわけではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等を挙げることができる。
一般式(II)において、「C1−C4アルコキシカルボニル基」の例としては、特に限定されるわけではないが、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
一般式(II)において、導入される置換基としては、特に限定されるわけではないが、例えば、C1−C6アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等)、C1−C4アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基等)、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)またはシリル基などの置換基を挙げることができる。
本発明の一般式(II)で表される化合物は、公知の方法により製造でき、例えば、国際公開第02/098848号パンフレット(WO02/098848)に記載の方法によって製造することができる。
一般式(II)において、好ましい化合物はLY−ASAPである。
LY−ASAPとは、N−(2,4−ジクロロベンゾイル)−4−クロロフェニルスルホンアミドをいい、その構造式を以下の式(VIII)に示す。
LY−ASAPは、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第02/098848号パンフレット(WO02/098848)に記載の方法で製造することができる。
本発明において、スルホンアミド化合物には、LY573636を挙げることができる。本発明において、LY573636とは、N−(2,4−ジクロロベンゾイル)−5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミドをいい、その構造式を以下の式(III)に示す。
LY573636は、ナトリウム塩であることが好ましい。
LY573636は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第02/098848号パンフレット(WO02/098848)に記載の方法と同様にして、市販の5−ブロモチオフェン−2−スルフォニルクロライドと2,4−ジクロロ安息香酸より製造することができる。
また、LY573636は、国際公開第03/035629号パンフレット(WO03/035629)における実施例63に記載の方法で製造することができる。
本発明において、スルホンアミド化合物には、CQSを挙げることができる。本発明において、CQSとは、2−スルファニルアミド−5−クロロキノキサリンをいい、その構造式を以下の式(IV)に示す。
CQSは、公知の方法で製造でき、例えば、(J.Am.Chem.Soc.,1947,71,6−10)の方法で製造することができる。
スルホンアミド化合物は、酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する場合もある。本発明におけるスルホンアミド化合物は、これらの薬理学的に許容される塩をも包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩や蟻酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩(有機アミン塩)、アンモニウム塩を挙げることができる。
また、スルホンアミド化合物は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。溶媒和物は水和物または非水和物のいずれであってもよいが、水和物が好ましい。溶媒は水、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール)、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。
また、これら化合物の溶媒和物および/または光学異性体が存在する場合には、本発明におけるスルホンアミド化合物は、それらの溶媒和物および/または光学異性体が含まれる。また、本発明におけるスルホンアミド化合物は、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けるスルホンアミド化合物をも包含する。またさらに、本発明におけるスルホンアミド化合物は、生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けてスルホンアミド化合物を生成する化合物をも包含する。
2.白金錯体物質、DNA−topoisomerase I阻害物質、代謝拮抗物質、微小管阻害物質および抗生物質
本発明の医薬組成物および/またはキット、ならびに癌の治療方法および/または血管新生阻害方法は、白金錯体物質、DNA−topoisomerase I阻害物質、代謝拮抗物質、微小管阻害物質および抗生物質からなる群から選択される少なくとも一つの物質を含むものである。
(1)白金錯体物質
本発明において、白金錯体物質は中心金属を白金とする錯体(白金錯体)であればよく、中心金属と配位子間との結合の程度、錯体の荷電、配位子のブリッジド構造による中心金属の数の増加などに限定されるものではない。また、本発明において、白金錯体物質は白金錯体を製剤化した白金製剤であってもよい。本発明において、白金錯体物質を白金製剤と称する場合もある。
本発明において、白金錯体物質には、Oxaliplatin、Carboplatin、Cisplatin(CDDP)、Lobaplatin、AR−726、Miriplatin、Picoplatin、PLD−147、Satraplatin、Thioplatin、Triplatinなどが挙げられ、好ましくは、OxaliplatinまたはCisplatinであり、より好ましくはOxaliplatinである。白金錯体物質は、公知の方法で製造でき、また、購入することができる。
本発明において、Oxaliplatinとは、oxalato(1R,2R−cyclohexanediamine)platinumをいい、式(IX)で表される化合物である。
Oxaliplatinは、公知の方法で製造できる。また、Oxaliplatinは、Sanofi Aventis社からEloxatin(登録商標)を購入することによって、入手することができる。
本発明において、Carboplatinとは、cis−diammine(1,1−cyclobutanedicarboxylate)platinumをいう。
本発明において、Carboplatinは、パラプラチン(ブリストル製薬株式会社)を購入することによって、入手することができる。
本発明において、Cisplatin(CDDP)は、cis−diamminedichloroplatinum IIをいい、式(XX)で表される化合物である。
本発明において、Cisplatin(CDDP)は、ランダ(日本化薬)またはブリプラチン(ブリストル製薬株式会社)を購入することによって入手することができる。
本発明において、Lobaplatinとは、[SP−4−3−(S),(trans)]−(1,2−cyclobutanedimethanamine−N,N’−)[2−hydroxypropanoate(2−)−O1,O2]−platinumをいう。
Lobaplatinは、公知の方法で製造できる(DE4115559)。
本発明において、AR−726とは、cid−bis−neodecanoate−trans−R,R−1,2−diamincyclohexane−Pt(II)をいう。
AR−726は、公知の方法で製造できる。
本発明において、Miriplatinとは、(SP−4−2)−[(IR,2R)−cyclohexane−1,2−diamine−N,N’]bis(tetradecanoato−O)platinumをいう。
Miriplatinは、公知の方法で製造できる(EP193936)。
本発明において、Picoplatinとは、(SP−4−3)−amminedichloro(2−methylpyridine)platinumをいう。
Picoplatinは、公知の方法で製造できる。
本発明において、PLD−147とは、(OC−6−43)−bis(acetato)(1−adamantylamine)ammine−dichloro−platinum(IV)をいう。
PLD−147は、公知の方法で製造できる(US6503943)。
本発明において、Satraplatinとは、(OC−6−43)−bis(acetato)amminedichloro(cyclohexylamine)platinumをいう。
Satraplatinは、公知の方法で製造できる(EP328274)。
本発明において、Thioplatinとは、bis−(O−ethyldithiocarbamato)platinum(II)をいう。
Thioplatinは、公知の方法で製造できる(WO00/10543)。
本発明において、Triplatinとは、trans−[bis[trans−diamminechloroplatinum(μ−hexane−1,6−diamine)]]diammineplatinumをいう。
Triplatinは、公知の方法で製造できる(US5744497)。
(2)DNA−topoisomerase I阻害物質
本発明において、DNA−topoisomerase I阻害物質とは、DNA−topoisomerase Iを阻害する作用を有する物質を意味する。
本発明において、DNA−topoisomerase I阻害物質には、CPT−11、Topotecan hydrochloride、Exatecan、Rubitecan、9−amino−camptothecin、Lurtotecandihydrochloride、Gimatecan、Edotecarinなどが挙げられ、好ましくは、CPT−11である。
DNA−topoisomerase I阻害物質は、公知の方法で製造でき、また、購入することができる。
本発明において、CPT−11とは、塩酸イリノテカン三水和物([1,4’−Bipiperidine]−1’−carboxylic acid(S)−4,11−diethyl−3,4,12,14−tetrahydro−4−hydroxy−3,14−dioxo−1H−pyrano−[3’,4’:6,7]−indolizino[1,2−b]quinolin−9−ylester Hydrochloride trihydrate)をいい、式(X)で表される化合物である。
CPT−11は、公知の方法で製造できる。また、CPT−11は、第一製薬株式会社からトポテシン(登録商標)を購入することによって、入手することができる。
本発明において、DNA−topoisomerase I阻害物質にはCPT−11活性体であるSN38を用いることもできる。SN38とは、7−ethyl−10−hydro−(20)S−Camptothecinをいう。SN38はABATRA社から購入して入手することができる。
本発明において、Topotecan hydrochlorideとは、(4S)−10−[(dimethylamino)methyl]−4−ethyl−4,9−dihydroxy−1H−pyrano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2−b]quinoline−3,14(4H,12H)−dione hydrochlorideをいい、式(XI)で表される化合物である。
Topotecan hydrochlorideは、公知の方法で製造することができる(米国特許第5004758号明細書(US5004758))。また、Topotecan hydrochlorideは、日本化薬からハイカムチン(登録商標)を購入することによって、入手することができる。
本発明において、Exatecanとは、(1S,9S)−1−amino−9−ethyl−5−fluoro−1,2,3,9,12,15−hexahydro−9−hydroxy−4−methyl−10H,13H−benzo[de]pyrano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2−b]quinoline−10,13−dioneをいい、式(XII)で表される化合物である。
Exatecanは、公知の方法で製造することができる(特開平05−59061号公報(JP93−59061))。
本発明において、Rubitecanとは、(4S)−ethyl−4−hydroxy−10−nitro−1,12−dihydro−14H−pyrano[3’,4’:6,7]−indolizino[1,2−b]quinoline−3,14(4H,12H)−dioneをいい、式(XIII)で表される化合物である。
Rubitecanは、公知の方法で製造することができる(Journal of Medicinal Chemistry(1986),29(11),2358−63、特開昭59−051288)。
本発明において、9−amino−camptothecinとは、(4S)−ethyl−4−hydroxy−10−amino−1,12−dihydro−14H−pyrano[3’,4’:6,7]−indolizino[1,2−b]quinoline−3,14(4H,12H)−dioneをいい、式(XIV)で表される化合物である。
9−amino−camptothecinは、公知の方法で製造することができる(特開昭59−051289)。
本発明において、Lurtotecan dihydrochlorideとは、7−(4−methylpiperazinomethylene)−10,11−ethylenedioxy−20(s)−camptothecindihydrochlorideをいい、式(XV)で表される化合物である。
Lurtotecan dihydrochlorideは、公知の方法で製造することができる(WO95/29919)。
本発明において、Gimatecanとは、(4S)−11−[(E)−[[1,1−dimethylethoxy]imino]methyl]−4−ethyl−4−hydroxy−1,12−dihydro−14H−pyrano[3’,4’:6,7]−indolizino[1,2−b]quinoline−3,14(4H)−dioneをいい、式(XVI)で表される化合物である。
Gimatecanは、公知の方法で製造することができる(WO00/053607)。
本発明において、Edotecarinとは、12−β−D−glucopyranosyl−2,10−dihydroxy−6−[[2−hydroxy−1−(hydroxymethyl)ethyl]amino]−12,13−dihydro−6H−indolo[2,3−a]pyrrolo[3,4−c]carbazole−5,7−dioneをいい、式(XVII)で表される化合物である。
Edotecarinは、公知の方法で製造することができる(WO95/30682)。
(3)代謝拮抗物質
本発明において、代謝拮抗物質は、核酸合成やタンパク質合成などの細胞の代謝において必要な物質と類似の構造をもつ化合物であり、その構造類似性により、細胞の代謝を阻害するものである。
本発明において、代謝拮抗物質には、Cytidine誘導体が挙げられ、具体的には、Gemcitabine、Cytarabine(araC)、Enocitabine、Citarabine ocfosfate、5−azacytidine、CNDACなどが挙げられ、好ましくは、Gemcitabineである。
また、本発明において、代謝拮抗物質には、葉酸拮抗剤が挙げられ、具体的には、Methotrexateが挙げられる。葉酸拮抗剤は、ジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害することにより、核酸合成を阻害するものである。
代謝拮抗剤は、公知の方法で製造でき、また、購入することができる。
本発明において、Gemcitabineとは、塩酸ゲムシタビン(2’−deoxy−2’,2’−difluoro−cytidine hydrochloride)をいい、式(XVIII)で表される化合物である。
Gemcitabineは、公知の方法で製造できる。また、Gemcitabineは、日本イーライリリー社からGEMZAR(登録商標)を購入することによって、入手することができる。
Cytarabine(araC)は、キロサイド(日本新薬)またはキロサイドN(日本新薬)を購入することによって、入手することができる。
Enocitabine(BH−AC)は、サンラビン(旭化成)を購入することによって、入手することができる。
Citarabine ocfosfate(SPAC)は、スタラシド(日本化薬)を購入することによって、入手することができる。
5−azacytidineは、公知の方法で製造することができ、また、ナカライテスク株式会社から購入することによって、入手することができる。
本発明において、CNDACとは、1−(2−C−cyano−2−deoxy−β−D−arabino−pentofuranosyl)−N−palmitoylcytosineをいい、式(XIX)で表される化合物である。
CNDACは、公知の方法で製造することができる(EP536936)。
本発明において、Methotrexateとは、N−{4−[N−(2,4−diaminopteridin−6−ylmethyl)−N−methylamino]benzoyl}−L−glutamic acidをいい、式(XXI)で表される化合物である。
本発明において、Methotrexateは、ワイス−武田からメソトレキセート(登録商標)またはリウマトレックス(登録商標)を購入することによって、入手することができる。
(4)微小管阻害物質
本発明において、微小管阻害物質は、細胞分裂における紡錘体形成機能または物質輸送機能などの微小管の機能を阻害する作用を有する物質を意味する。例えば、微小管阻害物質は、細胞分裂が盛んな細胞または神経細胞などの微小管に作用して抗腫瘍効果を示す。
本発明において、微小管阻害物質には、Paclitaxel、Docetaxelなどが挙げられ、好ましくはPaclitaxelである。
微小管阻害物質は、公知の方法で製造でき、また、購入することができる。
本発明において、Paclitaxelとは、(−)−(1S,2R,3S,4S,5R,7S,8S,10R,13S)−4,10−diacetoxy−2−benzoyloxy−5,20−epoxy−1,7−dihydroxy−9−oxotax−11−en−13−yl(2S,3S)−3−benzoylamino−2−hydroxy−3−phenylpropionateをいい、式(XXII)で表される化合物である。
Paclitaxelは、ブリストル製薬株式会社からタキソール(Taxol)を購入することによって、入手することができる。
Docetaxelは、タキソテール(登録商標)(サノフィ・アベンティス)を購入することによって、入手することができる。
(5)抗生物質
本発明において、抗生物質は、好ましくは抗腫瘍性抗生物質である。抗腫瘍性抗生物質は、腫瘍細胞中のDNA合成抑制またはDNA鎖切断などの作用を有し、抗腫瘍作用を示すものである。
本発明において、抗生物質には、Doxorubicin(アドリアマイシン)、Daunorubicin、Pirarubicin、Epirubicin、Idarubicin、Aclarubicin、Amrubicin、Mitoxantroneなどが挙げられ、好ましくはDoxorubicinである。
抗生物質は、公知の方法で製造でき、また、購入することができる。
本発明において、Doxorubicinとは、10−[(3−amino−2,3,6−trideoxy−α−L−lyxo−hexopyranosyl)oxy]−7,8,9,10−tetrahydro−6,8,11−trihydroxy−8−(hydroxyacetyl)−1−methoxy−(8S−cis)−5,12−naphthacenedioneをいい、式(XXIII)で表される化合物である。
Doxorubicinは、アドリアシン(登録商標)(協和発酵)を購入することによって、入手することができる。
Daunorubicinは、ダウノマイシン(登録商標)(明治製菓)を購入することによって、入手することができる。
Piparubicinは、テラルビシン(登録商標)(明治製菓)またはピノルビン(登録商標)(メルシャン−日本化薬)を購入することによって、入手することができる。
Epirubicinは、ファルモルビシン(登録商標)(ファイザー−協和発酵)を購入することによって、入手することができる。
Idarubicinは、イダマイシン(登録商標)(ファイザー)を購入することによって、入手することができる。
Aclarubicinは、アクラシノン(登録商標)(メルシャン−山之内)を購入することによって、入手することができる。
Amurubicinは、カルセド(登録商標)(住友製薬)を購入することによって、入手することができる。
Mitoxantroneは、ノバントロン(登録商標)(ワイス−武田)を購入することによって、入手することができる。
(6)塩、溶媒和物
白金錯体物質、DNA−topoisomerase I阻害物質、代謝拮抗物質、微小管阻害物質および抗生物質は、酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する場合もある。また、上記(1)〜(5)にあげた化合物は、(1)〜(5)で例示した塩とは異なる薬理学的に許容される塩を形成する場合もある。本発明における前記の物質は、これらの薬理学的に許容される塩をも包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩や蟻酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩(有機アミン塩)、アンモニウム塩を挙げることができる。
また、白金錯体物質、DNA−topoisomerase I阻害物質、代謝拮抗物質、微小管阻害物質および抗生物質は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。溶媒和物は水和物または非水和物のいずれであってもよいが、水和物が好ましい。溶媒は水、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール)、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。
また、これら物質の溶媒和物および/または光学異性体が存在する場合には、本発明における前記物質には、それらの溶媒和物および/または光学異性体が含まれる。また、本発明における前記物質は、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受ける白金錯体物質、DNA−topoisomerase I阻害物質、代謝拮抗物質、微小管阻害物質および抗生物質から選択される少なくとも一つをも包含する。またさらに、本発明における前記物質は、生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて白金錯体物質、DNA−topoisomerase I阻害物質、代謝拮抗物質、微小管阻害物質および抗生物質から選択される少なくとも一つを生成する物質をも包含する。
3.医薬組成物、キット、癌の治療方法、血管新生阻害方法
本発明は、スルホンアミド化合物と、(i)白金錯体物質、(ii)DNA−topoisomerase I阻害物質、(iii)代謝拮抗物質、(iv)微小管阻害物質、および(v)抗生物質からなる群から選択される少なくとも一つの物質とを組み合わせる点に特徴を有する医薬組成物、キット、癌の治療方法および血管新生阻害方法に関するものである。
本発明において、スルホンアミド化合物は、「1.スルホンアミド化合物」で記載したとおりであるが、例えば、(A)E7820(式(V))、(B)一般式(I)で表される化合物、好ましくはLY186641またはLY295501、(C)一般式(II)で表される化合物、好ましくはLY−ASAP、(D)LY573636(式(III))および(E)CQS(式(IV))から選択される少なくとも一つの化合物であり、より好ましくはLY295501およびLY573636から選択される少なくとも一つの化合物であり、特に好ましくはLY573636のナトリウム塩である。
他方、本発明において、スルホンアミド化合物は、好ましくはE7820である。
本発明において、白金錯体物質、DNA−topoisomerase I阻害物質、代謝拮抗物質、微小管阻害物質および抗生物質は、「2.白金錯体物質、DNA−topoisomerase I阻害物質、代謝拮抗物質、微小管阻害物質および抗生物質」で記載したとおりであるが、(i)白金錯体物質は好ましくはOxaliplatin、(ii)DNA−topoisomerase I阻害物質は好ましくはCPT−11および(iii)代謝拮抗物質は好ましくはGemcitabineである。他方、本発明において、(i)白金錯体物質は好ましくはCisplatin、(iii)代謝拮抗物質は好ましくはMethotrexate、(iv)微小管阻害物質は好ましくはPaclitaxel、および(v)抗生物質は好ましくはDoxorubicinである。
本発明において、上記スルホンアミド化合物および上記(i)〜(v)の物質には、その薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物などの溶媒和物も包含される。
本発明の医薬組成物は、スルホンアミド化合物と、(i)白金錯体物質、(ii)DNA−topoisomerase I阻害物質、(iii)代謝拮抗物質、(iv)微小管阻害物質、および(v)抗生物質から選ばれる少なくとも一つの物質とを組み合わせてなる医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、癌治療用医薬組成物および/または血管新生阻害用医薬組成物として有用である。
本発明において、「組み合わせてなる」とは、化合物を併用して用いるための組み合わせを意味し、別々の物質を投与時に併用する形態、および混合物としての形態の両方を含む。
また、本発明の医薬組成物は、(i)白金錯体物質、(ii)DNA−topoisomerase I阻害物質、(iii)代謝拮抗物質、(iv)微小管阻害物質、および(v)抗生物質から選ばれる少なくとも一つの物質とともに患者に併用投与するためのスルホンアミド化合物を含む医薬組成物の態様でも提供される。スルホンアミド化合物、および(i)白金錯体物質、(ii)DNA−topoisomerase I阻害物質、(iii)代謝拮抗物質、(iv)微小管阻害物質、および(v)抗生物質から選ばれる少なくとも一つの物質は、同時または別々に投与され得る。「同時」とは、一つの投与スケジュールにおいて同一のタイミングで投与されることを意味し、投与の時分が完全に同一である必要はない。「別々」とは、一つの投与スケジュールにおいて異なるタイミングで投与されることを意味する。
また、本発明のキットは、スルホンアミド化合物を含んでなる製剤と、(i)白金錯体物質、(ii)DNA−topoisomerase I阻害物質、(iii)代謝拮抗物質、(iv)微小管阻害物質、および(v)抗生物質からなる群から選択される少なくとも一つの物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットである。本発明のキットに含まれる製剤は、スルホンアミド化合物または上記(i)〜(v)の少なくとも一つの物質を含む限り、その剤形は特に限定されない。本発明のキットは、癌治療用キットおよび/または血管新生阻害用キットとして有用である。
本発明のキットにおいて、スルホンアミド化合物を含んでなる製剤と、上記(i)〜(v)の少なくとも一つの物質を含む製剤とは、混合されていてもよいし、あるいは、別個に収納されて一体に包装されていてもよく、また、同時に投与されてもよいし、いずれか一方を先に投与してもよい。
本発明の医薬組成物および/またはキットならびに癌の治療方法および/または血管新生阻害方法は、さらに一または複数の他の抗癌剤を組み合わせてもよい。他の抗癌剤は、抗癌作用を有する製剤であれば、特に限定されない。他の抗癌剤としては、例えば、5−フルオロウラシル(5−FU)、ホリナートカルシウム(ロイコボリン)、ドセタキセル(タキソテール(登録商標))、ゲフィチニブ(Iressa(登録商標))、エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、セツキシマブ(Erbitux(登録商標)、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))などが挙げられる。また、前記他の抗癌剤としては、癌治療剤の対象となる癌種が、大腸癌である場合には、5−フルオロウラシル、ホリナートカルシウム、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、ベバシズマブが特に好ましく、膵癌である場合には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、ベバシズマブが特に好ましい。
さらに、本発明において、化合物の特に好ましい組み合わせとしては、癌治療剤の対象となる癌種が、大腸癌である場合には、例えば、表1に示した組み合わせであり、膵癌である場合には、例えば、表2に示した組み合わせである。
本発明の医薬組成物および/またはキットは、癌治療剤または血管新生阻害剤として使用することができる。
本発明において、治療は、疾患の症状を軽減すること、疾患の症状の進行を抑制すること、疾患の症状を除去すること、疾患の予後を改善すること、疾患の再発を予防することも包含する。
本発明において、癌治療剤とは、抗腫瘍剤、癌予後改善剤、癌再発予防剤、癌転移抑制剤などを含むものをいう。
癌治療の効果は、レントゲン写真、CT等の所見や生検の病理組織診断により、あるいは腫瘍マーカーの値により確認することができる。
本発明の医薬組成物および/またはキットは、哺乳動物(例、ヒト、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど)に対して、投与することができる。
癌治療剤の対象となる癌種は、特に限定されず、例えば、脳腫瘍、頚癌、食道癌、舌癌、肺癌、乳癌、膵癌、冐癌、小腸や十二指腸の癌、大腸癌(結腸癌、直腸癌)、膀胱癌、腎癌、肝癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆嚢癌、咽頭癌、肉腫(例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫など)、白血病(例えば、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)及び急性リンパ性白血病(ALL)、リンパ腫、多発性骨髄腫(MM)など)およびメラノーマからなる群から選択される少なくとも一つなどがあげられる。また、癌治療剤の対象となる癌種は、好ましくは大腸癌および膵癌からなる群から選択される少なくとも一つである。
本発明の医薬組成物および/またはキットを使用する場合には、経口もしくは非経口的に投与することができる。
本発明の医薬組成物および/またはキットを使用する場合、スルホンアミド化合物の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、通常成人(体重60Kg)1日あたり10〜6000mg、好ましくは50〜4000mg、さらに好ましくは50〜2000mgであり、これを通常1日1〜3回に分けて投与することができる。
本発明の医薬組成物および/またはキットを使用する場合、(i)白金錯体物質、好ましくはOxaliplatinまたはCisplatin、(ii)DNA−topoisomerase I阻害物質、好ましくはCPT−11、(iii)代謝拮抗物質、好ましくはGemcltabineまたはMethotrexate、(iv)微小管阻害物質、好ましくはPaclitaxel、および(v)抗生物質、好ましくはDoxorubicinからなる群から選択される少なくとも一つの物質の投与量は、特に限定されないが、通常成人1日あたり10〜6000mg、好ましくは50〜4000mg、さらに好ましくは50〜2000mgであり、これを通常1日1〜3回に分けて投与することができる。
使用するスルホンアミド化合物の量は、特に限定されず、(i)白金錯体物質、好ましくはOxaliplatinまたはCisplatin、(ii)DNA−topoisomerase I阻害物質、好ましくはCPT−11、(iii)代謝拮抗物質、好ましくはGemcitabineまたはMethotrexate、(iv)微小管阻害物質、好ましくはPaclitaxel、および(v)抗生物質、好ましくはDoxorubicinからなる群から選択される少なくとも一つの物質との個々の組み合わせによって異なるが、例えば、(i)〜(v)から選択される少なくとも一つの物質の約0.01〜100倍(重量比)である。さらに好ましくは約0.1〜10倍(重量比)である。
本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口用固形製剤、または注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤などの非経口用製剤などにすることができる。
また、本発明のキットに含まれるスルホンアミド化合物と、(i)白金錯体物質、(ii)DNA−topoisomerase I阻害物質、(iii)代謝拮抗物質、(iv)微小管阻害物質、および(v)抗生物質からなる群から選択される少なくとも一つの物質とは、それぞれ種々の剤形、例えば、経口用固形製剤、または注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤などの非経口用製剤などの製剤にすることができる。
経口用固形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。また、シロップ剤等の経口用非固形製剤も適宜調製することができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤、点滴静注剤とすることができる。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもできる。
懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
本発明の医薬組成物および/またはキットは、上記のスルホンアミド化合物、および(i)白金錯体物質、(ii)DNA−topoisomerase I阻害物質、(iii)代謝拮抗物質、(iv)微小管阻害物質、および(v)抗生物質からなる群から選択される少なくとも一つの物質の他に、包装容器、取扱説明書、添付文書等を含んでいてもよい。包装容器、取扱説明書、添付文書等には、化合物を併用して用いるための組み合わせを記載することができ、また、別々の物質を投与時に併用する形態または混合物としての形態について、用法、用量などを記載することができる。用法、用量は、上記を参照して記載することができる。
また、本発明のキットは、(a)スルホンアミド化合物と、(i)白金錯体物質、(ii)DNA−topoisomerase I阻害物質、(iii)代謝拮抗物質、(iv)微小管阻害物質、および(v)抗生物質からなる群から選択される少なくとも一つの物質とを併用して用いることを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも一つと、(b)スルホンアミド化合物を含む医薬組成物とを含有する態様であってもよい。当該キットは、癌治療用キットおよび/または血管新生阻害用キットとして有用である。前記スルホンアミド化合物を含む医薬組成物は、癌治療用医薬組成物および/または血管新生阻害用医薬組成物として有用である。包装容器、取扱説明書、添付文書等には、スルホンアミド化合物と上記(i)〜(v)から選択される少なくとも1つの物質とを併用して用いることを記載することができ、また、別々の物質を投与時に併用する形態または混合物としての形態について、用法、用量などを記載することができる。用法、用量は、上記医薬組成物/キットの記載を参照して設定することができる。
さらに、本発明には、(i)白金錯体物質、(ii)DNA−topoisomerase I阻害物質、(iii)代謝拮抗物質、(iv)微小管阻害物質、および(v)抗生物質からなる群から選択される少なくとも一つの物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド化合物の使用も含まれる。本発明の使用において、上記医薬組成物は、癌治療用医薬組成物および/または血管新生阻害用医薬組成物として有用である。
また、本発明には、スルホンアミド化合物と、(i)白金錯体物質、(ii)DNA−topoisomerase I阻害物質、(iii)代謝拮抗物質、(iv)微小管阻害物質、および(v)抗生物質からなる群から選択される少なくとも一つの物質とを、同時または別々に患者に投与する癌の治療方法および/または血管新生阻害方法をも含むものである。本発明の癌の治療方法および/または血管新生阻害方法において、スルホンアミド化合物および上記(i)〜(v)から選択される少なくとも一つの物質の投与経路および投与方法は特に限定されないが、上記本発明の医薬組成物の記載を参照することができる。
以下に、具体的な例をもって本発明を示すが、本発明はこれに限られるものではない。
ヒト臍帯静脈内皮細胞を、培養培地としてブレットキットEGM−2(Cambrex)に懸濁し、1x104cells/mlに調製して、100μlの本溶液を96well plateの各wellに加え、37℃下、5%炭酸ガスインキュベーターにて培養した。翌日、E7820を含む溶液、併用抗癌剤を含む溶液並びにE7820および併用抗癌剤の両化合物を含む溶液を、培養培地にてそれぞれ希釈した。そして、当該希釈液を前記培養中の各wellに100μl/well加えて培養を続けた。
3日後、Cell Counting Kit−8溶液(Cell Counting Kit−8、和光純薬)10μlを添加し、37℃下で2〜3時間培養後、プレートリーダー(コロナ電気株式会社)によって450nmの吸光度を測定した。併用効果は、Chouら(Adv.Enzyme Regul.,22,27−55,1984)の計算式に従い算出した。
その結果、E7820とPaclitaxel、SN38(CPT−11活性体)、Methotrexate、Cisplatin、GemcitabineまたはDoxorubicinとの組み合わせは、E7820、Paclitaxel、SN38(CPT−11活性体)、Methotrexate、Cisplatin、GemcitabineまたはDoxorubicin単独に比べて、より強い細胞増殖抑制作用を示した。また、E7820とPaclitaxel、SN38(CPT−11活性体)、Methotrexate、Cisplatin、GemcitabineまたはDoxorubicinとを併用した場合のcombination index(CI)が1以下となったことから、E7820は、Paclitaxel、SN38(CPT−11活性体)、Methotrexate、Cisplatin、GemcitabineまたはDoxorubicinと併用することにより細胞増殖抑制に対する相乗効果(Synergistic)を示すことが明らかになった(表3)。当該効果は、併用により一般的に認められる効果に比べて、顕著な効果であり、当業者にとってまったく予想し得ないものであった。
24ウェルプレート(FALCON社製)にtype I collagen gel(新田ゼラチン)400μlを分注し、37℃、CO2インキュベーターに40minおいてゲル化した。20ng/ml EGF(GIBCO BRL社製)を含む無血清培地(Humanendothelial−SFM Basal Growth Medium、インビトロジェン社製)を調製し、この溶液200μlをtype I collagen gelの入った各wellに分注した。ヒト臍帯静脈内皮細胞株(HUVEC)を、無血清培地(Human endothelial−SFM Basal Growth Medium、GIBCO BRL社製)に懸濁し、5x105cells/ml細胞懸濁液を調製した。この懸濁液200μlをtype I collagen gelおよび無血清培地の入った各wellにまきこみ一晩培養した。
翌日、type I collagen gel 400μlを重層して37℃、CO2インキュベーターに3時間置いてゲル化させた後、E7820、併用抗癌剤並びにE7820と併用抗癌剤の両方を含む無血清培地(10ng/ml EGFおよび20ng/ml VEGF(Genzyme Techne Corp.)を含む)を1.5mlを加え、更に37℃、CO2インキュベーターにて3日間培養した。
培養後、MTT(SIGMA社製)3.3mg/ml溶液400μlを各wellに分注し、37℃、CO2インキュベーターにて3時間反応させて細胞を発色させた。HUVECが形成する管腔の画像を顕微鏡下(SZX12、OLYMPUS社製)で取り込んだ(M−3204C、OLYMPUS社製)。取り込んだ画像を画像解析ソフトMac SCOPE 2.56(MITANI社製)を用いて管腔の長さを測定することによりHUVECの管腔形成を定量した。併用効果はChouら(Adv.Enzyme Regul.,22,27−55,1984)の計算式に従い算出した。
その結果、E7820とPaclitaxel、SN38(CPT−11活性体)、Cisplatin、GemcitabineまたはDoxorubicinとの組み合わせは、E7820、Paclitaxel、SN38(CPT−11活性体)、Cisplatin、GemcitabineまたはDoxorubicin単独に比べて、より強い管腔形成抑制作用を示した。また、E7820とPaclitaxel、SN38(CPT−11活性体)、Cisplatin、GemcitabineまたはDoxorubicinとを併用した場合のcombination index(CI)が1以下となったことから、E7820は、Paclitaxel、SN38(CPT−11活性体)、Cisplatin、GemcitabineまたはDoxorubicinと併用することにより管腔形成抑制に対する相乗効果(Synergistic)を示すことが明らかになった(表4)。当該効果は、併用により一般的に認められる効果に比べて、顕著な効果であり、当業者にとってまったく予想し得ないものであった。
以上の結果から、E7820と白金錯体物質、DNA−topoisomerase I阻害物質、代謝拮抗物質、微小管阻害物質および抗生物質からなる群から選択される少なくとも一つの物質とを組み合わせることにより、優れた血管新生阻害活性を示す医薬組成物およびキット、ならびに血管新生の阻害方法が提供され、本発明の医薬組成物、キットおよび方法は、癌の治療および血管新生の阻害に用いることが可能となった。
ヒト大腸癌細胞株Colo320DM(大日本製薬より購入)を37℃下、5%炭酸ガスインキュベーター内においてRPMI1640(10%FBS含)で約80%コンフルエントとなるまで培養し、トリプシン−EDTAにより、細胞を回収した。50%マトリゲル含有リン酸緩衝液で、7.5×107cells/mL懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を0.1mLずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植後6日目より、E7820(50mg/kg、1日2回・2週間・経口投与)、Oxaliplatin(Eloxatin(登録商標)、Sanofi Aventis社)(10mg/kg、4日に1回、計3回、静脈内投与)の単独投与あるいは併用投与を開始した。腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパ(Mitsutoyo)で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積TV=腫瘍長径(mm)×腫瘍短径2(mm2)/2
比腫瘍体積RTV=測定日の腫瘍体積/投与開始日の腫瘍体積
併用群において、two−way ANOVAで統計的有意な相互作用が認められた場合、E7820とOxaliplatinとの間に相乗効果を有すると判定した。
その結果、E7820は、Oxaliplatinと併用することにより、相乗効果が認められ、E7820またはOxaliplatin単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した(表5および図1)。また、E7820は、Oxaliplatinと併用することにより、Oxaliplatin単独では示すことができないような優れた抗腫瘍効果が認められた(表5および図1)。
以上の結果から、E7820とOxaliplatinとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキット、ならびに癌の治療方法が提供され、本発明の医薬組成物、キットおよび方法は癌の治療に用いることが可能となった。
ヒト大腸癌細胞株Colo320DM(大日本製薬より購入)を37℃下、5%炭酸ガスインキュベーター内においてRPMI1640(10%FBS含)で約80%コンフルエントとなるまで培養し、トリプシン−EDTAにより、細胞を回収した。50%マトリゲル含有リン酸緩衝液で、7.5×107cells/mL懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を0.1mLずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植後6日目より、E7820(50mg/kg、1日2回、2週間、経口投与)、CPT−11(トポテシン(登録商標)、第一製薬)(100mg/kg、4日に1回、計3回、静脈内投与)の単独投与あるいは併用投与を開始した。腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパ(Mistsutoyo)で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積TV=腫瘍長径(mm)×腫瘍短径2(mm2)/2
比腫瘍体積RTV=測定日の腫瘍体積/投与開始日の腫瘍体積
併用群において、two−way ANOVAで統計的有意な相互作用が認められた場合、E7820とCPT−11との間に相乗効果を有すると判定した。
その結果、E7820は、CPT−11と併用することにより、相乗効果が認められ、E7820またはCPT−11単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した(表6および図2)。また、E7820は、CPT−11と併用することにより、CPT−11単独では示すことができないような優れた抗腫瘍効果が認められた(表6および図2)。
以上の結果から、E7820とCPT−11とを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキット、ならびに癌の治療方法が提供され、本発明の医薬組成物、キットおよび方法は癌の治療に用いることが可能となった。
ヒト膵癌細胞株KP−1(九州がんセンターより入手)を37℃下、5%炭酸ガスインキュベーター内においてRPMI1640(10%FBS含)で約80%コンフルエントとなるまで培養し、トリプシン−EDTAにより、細胞を回収した。リン酸緩衝液で、1×108cells/mL懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を0.1mLずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植後11日目より、E7820(50mg/kg、1日2回、3週間、経口投与)、およびGemcitabine(GEMZAR(登録商標)、日本イーライリリー社)(200mg/kg、3日に1回、計4回、静脈内投与)の単独投与あるいは併用投与を開始した。腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパ(Mitsutoyo)で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積TV=腫瘍長径(mm)×腫瘍短径2(mm2)/2
比腫瘍体積RTV=測定日の腫瘍体積/投与開始日の腫瘍体積
併用群において、two−way ANOVAで統計的有意な相互作用が認められた場合、E7820とGemcitabineとの間に相乗効果を有すると判定した。
その結果、E7820は、Gemcitabineと併用することにより、相乗効果が認められ、E7820またはGemcitabine単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した(表7および図3)。また、E7820は、Gemcitabineと併用することにより、Gemcitabine単独では示すことができないような優れた抗腫瘍効果が認められた(表7および図3)。
以上の結果から、E7820とGemcitabineとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキット、ならびに癌の治療方法が提供され、本発明の医薬組成物、キットおよび方法は癌の治療に用いることが可能となった。
ヒト臍帯静脈内皮細胞2x106個を25cm2細胞培養用ボトルに蒔き込んだ後、EGM−2培地(三光純薬)を用いて37℃下、CO2インキュベーターにて一晩培養した。翌日、E7820を1μMになるように添加し、6時間後に細胞からRNAを調製した。すなわち、培地を除去した細胞にISOGEN(和光純薬)3mlを加えて溶解し、等量のCHCl3を加えて攪拌後、水相を抽出した。次に、半量のisopropanolを加えて5分間静置後、遠心によって沈殿を回収した。沈殿を70%エタノールで洗浄後、滅菌水を加えて溶解し、分光光度計により260nmの吸光度を測定することによりRNA量を定量した。
次に、TaqMan Gold RT−PCR kit(アプライド バイオシステムズ社製)を用いてRT−PCR反応を行った。すなわち、RNA 0.1μgを反応液50μlへ加え、25℃10分間、48℃30分間、95℃5分間の反応を行い、cDNAを調製した。次に、DNA−topoisomerase II mRNA測定用プライマー(ABI Taqman probe Hs00172214ml)によりPCR反応を行い、ABI7700(アプライド バイオシステムズ社製)によってRNA量を定量した。
その結果、DNA−topoisomerase II mRNA量は、未処理群では4.4μg/mlであったのに対し、E7820処理群では1.6μg/mlであった。
ところで、抗癌剤によるDNA−topoisomerase I阻害により、腫瘍におけるDNA−topoisomerase IIが上昇することが報告されている(Kim R,Hirabayashi N,Nishiyama M,et al.Experimental studies on biochemical modulation targeting topoisomerase I and II in human tumor xenografts in nude mice.Int J Cancer.1992;50:760−6.,Whitacre CM,Zborowska E,Gordon NH,et al.Topotecan increases topoisomerase IIalpha levels and sensitivity to treatment with etoposide in schedule−dependent process.Cancer Res.1997;57:1425−8.)。このため、E7820は、DNA−topoisomerase IIの発現阻害作用に基づき、DNA−topoisomerase I阻害剤との組み合わせにより相乗的な抗腫瘍効果を示すと考える。
したがって、スルホンアミド化合物は、CPT−11のみならず、その他のDNA−topoisomerase I阻害剤との組み合わせにより相乗的な抗腫瘍効果を示すことが強く示唆された。
(1)細胞培養、化合物処理、およびRNAの抽出
化合物により誘導される遺伝子発現変化をDNAマイクロアレイ解析によって調べる目的で、ヒト大腸癌由来細胞株HCT116(American Type Culture Collection,Manassas,VA,U.S.A.)およびヒト白血病由来細胞株MOLT−4(American Type Culture Collection,Manassas,VA,U.S.A.)を、10%の胎児牛血清、100units/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンを添加したRPMI−1640培地中で培養した。以下、培養および化合物処理は5%CO2、37℃に調整されたインキュベーター内で行った。10cm径の細胞培養ディッシュに2.0×106細胞/ディッシュの割合でHCT116細胞およびMOLT−4細胞を蒔き、24時間培養後に以下の化合物処理を行った。
HCT116細胞に関しては、E7820(0.8μM)、E7070(0.8μM)、LY295501(30μM)、CQS(8μM)、adriamycin(0.2μM)、daunomycin(0.2μM)、ICRF154(80μM)、ICRF159(80μM)、kenpaullone(10μM)、alsterpullone(10μM)、trichostatin A(0.1μM)、rapamycin(80μM)の12化合物を評価した。一方、MOLT−4細胞に関しては、E7070(0.8μM)を評価した。ここで、adriamycinおよびdaunomycinは、DNAにインターカレーションする型のDNA−topoisomerase II阻害剤、ICRF154およびICRF159は、catalytic typeのDNA−topoisomerase II阻害剤、kenpaulloneおよびalsterpulloneは、cyclin−dependent kinases(CDKs)阻害剤、trichostatin Aは、histone deacetylase阻害剤、rapamycinは、mTOR/FRAP阻害剤として、それぞれ公知の化合物である。化合物処理濃度は、各々の化合物のHCT116細胞に対する50%増殖阻害濃度(WST−8を用いた3日間の細胞増殖抑制活性に基づく)を基準にその3〜5倍の濃度として設定し、上記化合物名に続く括弧内に示した設定濃度で24時間処理後に細胞を回収した。また、化合物を加えずに24時間培養した細胞も同様に回収した。
回収した細胞からの全RNAの抽出は、TRIZOL試薬(インビトロジェン社製)を用いて添付の操作法に従って行った。
(2)DNAマイクロアレイによる遺伝子発現解析
得られたRNAを100μlのdiethylpyrocarbonate(DEPC)処理をした滅菌水に溶解し、さらにRNeasyカラム(QIAGEN)を用いて精製し、SuperScript Choice System(インビトロジェン社製)およびT7−d(T)24プライマーを用いて2本鎖のcDNAを合成した。
まず10μgのRNAに5μMのT7−d(T)24プライマー、1x First strand buffer、10mM DTT、500μMのdNTP mix、および20units/μlのSuperScript II Reverse Transcriptaseを加え、42℃にて1時間反応させ、1本鎖DNAを合成した。続いて、1x Second strand buffer、200μMのdNTPmix、67U/ml DNA ligase、270U/ml DNA polymerase I、および13U/ml RNase Hを添加して、16℃にて2時間反応させ2本鎖cDNAを合成した。さらに、67U/ml T4 DNA polymerase Iを添加して、16℃にて5分間反応させた後、10μlの0.5M EDTAを加え反応を停止した。
得られたcDNAをフェノール/クロロホルムにて精製し、RNA Transcript Labeling Kit(Enzo Diagnostics)を用い、添付の操作法に従って、ビオチン化UTPならびにCTPによるラベル化反応を行った。反応生成物をRNeasy カラムにて精製後、200mM トリス酢酸pH8.1、150mM酢酸マグネシウム、50mM酢酸カリウム中で94℃にて35分間加熱してcRNAを断片化した。
断片化したcRNAを、100mM MES、1 M sodium salt、20mM EDTA、0.01% Tween 20中、45℃にて16時間、GeneChip(Affymetrix)Human Focus arrayにハイブリダイズさせた。ハイブリダイズ後、GeneChipはAffymetrix fluidics stationに添付のプロトコールMidi_euk2に従い洗浄および染色した。染色にはストレプトアビジン・フィコエリトリンとビオチン化抗ストレプトアビジンヤギ抗体を用いた。染色後のGeneChipをHPアルゴンイオンレーザー共焦点顕微鏡(Hewlett Packard)を用いてスキャンし、蛍光強度を測定した。測定は、488nmの波長でexcitationを行い、570nmの波長のemissionで行った。
定量的データ解析は全てGeneChip software(Affymetrix)ならびにGene Spring(Silicongenetics)を用いて行った。GeneChip softwareを用いて化合物による遺伝子発現変化を評価する際には、化合物処理群と未処理群の2つの条件間でRNAの定量値が2倍以上解離している場合につき、その遺伝子の発現が有意に「増加」あるいは「減少」したと判断した。Gene Springを用いて、各化合物が誘導する遺伝子発現変化の類似性を評価する際には、Human Focus Arrayに載っている全遺伝子の発現変化をもとに階層的クラスターリング解析を行った。
HCT116細胞の階層的クラスターリング解析の結果を図4に示した。
解析の結果、同一の作用機序を有するadriamycinおよびdaunomycin、ICRF154およびICRF159、Kenpaulloneおよびalsterpulloneは、それぞれ類似の遺伝子変化を引き起こした(図4)。よって、同一の作用機序を有する化合物が、互いに類似の遺伝子変化を引き起こすことが確認された。
E7070、E7820、LY295501およびCQSは、類似の遺伝子変化を引き起こした(図4)。よって、本解析により、E7070、E7820、LY295501およびCQSは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
HCT116細胞を、10%の胎児牛血清、100units/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンを添加したRPMI−1640培地中で培養した。以下、培養および化合物処理は、5%CO2、37℃に調整されたインキュベーター内で行った。10cm径の細胞培養ディッシュに2.0×106細胞/ディッシュの割合でHCT116細胞を蒔き、24時間培養後に以下の化合物処理を行った。
本実施例ではHCT116細胞を用いて、E7820(0.16μM)、E7070(0.26μM)、LY186641(59μM)、LY295501(24μM)、LY−573636(9.6μM)、CQS(4.0μM)、MST16(100μM)、etoposide(3.6μM)、ethoxzolamide(410μM)、capsaicin(280μM)、trichostatin A(0.16μM)、kenpaullone(7.1μM)の12化合物で処理したときの遺伝子発現変化を調べた。
ここで、MST16は、catalytic typeのDNA−topoisomerase II阻害剤、etoposideはcleavable complexの形成を誘導するDNA−topoisomerase II阻害剤、ethoxzolamideはcarbonic anhydrase阻害剤、capsaicinはtumor−specific plasma membrane NADH oxidase阻害剤、trichostatin Aはhistone deacetylase阻害剤、kenpaulloneはcyclin−dependent kinases(CDKs)阻害剤として、それぞれ公知の化合物である。
化合物処理濃度は、各々の化合物のHCT116細胞に対する50%増殖阻害濃度(MTTを用いた3日間の細胞増殖抑制活性に基づく)を基準に、その2倍の濃度として設定した。上記化合物名に続く括弧内に示した設定濃度で24時間処理後に細胞を回収した。また、化合物を加えずに24時間培養した細胞も同様に回収した。
回収した細胞からの全RNAの抽出は、TRIZOL試薬(インビトロジェン社製)を用いて添付の操作法に従って行った。
DNAマイクロアレイによる遺伝子発現解析は、実施例7中の「(2)DNAマイクロアレイによる遺伝子発現解析」と同様に行った。
また、本実施例は、各サンプルについてduplicateで行った(実験の便宜上、それぞれのサンプルは区別できるようにcontrol−1、control−2、E7070−1、E7070−2の要領で枝番号を付した)。そして、GeneChip(Affymetrix)system(Human Focus array)を用いて各化合物の誘導する遺伝子発現変化を解析した。
本実施例で得られた26個(control+12化合物の13サンプル×2)の「.cel」ファイルに対しRMA法(robust multi−array average法(Biostatistics(2003),4,249−264))を適用し、プローブレベルでの正規分布化を行った後、遺伝子レベルでのシグナル強度のログ値を算出した。続いて、各遺伝子の化合物処理群におけるシグナル強度のログ値から化合物未処理群(control−1)におけるシグナル強度のログ値を引き、control−1に対する化合物処理群のシグナル比のログ値を得た。そして、コサイン相関係数を計算し、実験間の相関係数とした(図5)。この相関係数をもとに、UPGMA法(Unweighted Pair Group Method with Arithmetic mean法)により階層的クラスターリング解析した(図6)。control−2についても、同様の計算を行った(図7および図8)。使用したソフトウェアはR 2.0.1(http://www.r−project.org/)、affy package 1.5.8(http://www.bioconductor.org)である。
図5〜8において、「LY1」はLY186641を、「LY2」はLY295501を、「LY5」はLY573636を、「CAI」はethoxzolamideを、「Cap」はcapsaicinを、「MST」はMST16を、「Etop」はetoposideを、「TSA」はtrichostatin Aを、「Kenp」はkenpaulloneを示す。図6および図8において、「de hclust(*,”average”)」は、統計解析を行う時のコマンドであり、dupulicateの実験データの平均値を用いてRによるクラスターリング分析を行ったことを示す。
解析の結果、E7070、E7820、LY186641、LY295501、LY573636およびCQSは、HCT116細胞に対して引き起こす遺伝子変化は非常に高い類似性を示し、他のどの化合物(MST16、etoposide、ethoxzolamide、capsaicin、trichostatin A、kenpaullone)のプロファイルとも異なることが明らかとなった(図5〜図8)。よって、本解析により、E7070、E7820、LY186641、LY295501、LY573636およびCQSは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
36株のヒト癌細胞パネルを用いて、E7820、E7070、CQS、LY186641、LY295501の細胞増殖抑制活性の相関を調べた。用いた癌細胞株は、DLD−1,HCT15,HCT116,HT29,SW480,SW620,WiDr(以上、ヒト大腸癌細胞株)A427,A549,LX−1,NCI−H460,NCI−H522,PC−9,PC−10(以上、ヒト肺癌細胞株)、GT3TKB,HGC27,MKN1,MKN7,MKN28,MKN74(以上、ヒト胃癌細胞株)、AsPC−1,KP−1,KP−4,MiaPaCaII,PANC−1,SUIT−2(以上、ヒト膵臓癌細胞株)、BSY−1,HBC5,MCF−7,MDA−MB−231,MDA−MB−435,MDA−MB−468(以上、ヒト乳癌細胞株)、CCRF−CEM,HL60,K562,MOLT−4(以上、ヒト白血病細胞株)の36種類であり、全ての細胞は10%の胎児牛血清、100units/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンを添加したRPMI−1640培地を用いて5%CO2条件下37℃にて培養した(表8)。
表8に記載の細胞数で96ウェルマイクロプレート(平底)に蒔き(50μl/well)、24時間後に3倍希釈系列の化合物を添加した(50μl/well)。さらに72時間後にWST−8(10μl/well)を添加し、450nmの吸光度を測定した。最小二乗法により全36株の癌細胞に対する50%増殖抑制阻害濃度を求め、そのパターンを各化合物間で比較した。相関の指標としては、Pearson’s correlation coefficientsを用いた(Paull,K.D.et al.Display and analysis of patterns of differential activity of drugs against human tumor cell lines:development of mean graph and COMPARE algorithm.J.Natl.Cancer Inst.1989,81,1088−1092;Monks,A.et al.Feasibility of a high−flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines.J.Natl.Cancer Inst.1991,83,757−766.)。
その結果、E7070、E7820、LY186641、LY295501およびCQSは、各癌細胞株に対する増殖抑制活性において、高い相関係数を示した(表9)。よって、本解析により、E7070、E7820、LY186641、LY295501およびCQSは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
E7070耐性株を用いて、E7820、LY186641、LY295501、LY−ASAPおよびCQSの細胞増殖抑制活性を評価した。HCT116−C9は、ヒト大腸癌由来HCT116(American Type Culture Collection,Manassas,VA,U.S.A.)から分離した亜株であり、このHCT116−C9をE7070存在下で培養し、E7070濃度を漸次的に上昇させることにより得たE7070耐性亜株がHCT116−C9−C1およびHCT116−C9−C4である(Molecular Cancer Therapeutics,2002,1,275−286)。
HCT116−C9、HCT116−C9−C1、HCT116−C9−C4の3細胞株を各々3000cells/wellで96ウェルマイクロプレート(平底)に蒔き(50μl/well)、24時間後に3倍希釈系列の化合物を添加した(50μl/well)。さらに、72時間後にMTT法(Mossmann T.,J.Immunol.Methods,1983,65,55−63)により細胞増殖抑制活性を評価した。最小二乗法により各癌細胞に対する50%増殖抑制阻害濃度を求めた。
その結果、E7070の細胞増殖抑制活性は、HCT116−C9(C9)に対してIC50は0.127μMであった。これに対し、HCT116−C9−C1(C9C1)およびHCT116−C9−C4(C9C4)に対する活性はそれぞれIC50=31.9μMおよび26.9μMであり、E7070のC9C1およびC9C4に対する細胞増殖抑制活性が顕著に低下することが確認された(図9)。また、E7820、CQS、LY186641、LY295501、LY−ASAPの細胞増殖抑制活性については、HCT116−C9に対する活性がそれぞれIC50=0.080μM、1.73μM、33.6μM、10.9μM、1.63μMであったのに対し、HCT116−C9−C1およびHCT116−C9−C4に対する活性は、HCT116−C9−C1について、それぞれIC50=51.2μM、634μM、134μM、111μM、113μMであり、HCT116−C9−C4について、それぞれIC50=52.8μM、517μM、138μM、110μM、90.3μMであった。したがって、E7820、CQS、LY186641、LY295501、LY−ASAPの細胞増殖抑制活性については、C9に対する活性に比べ、C9C1およびC9C4に対する活性が顕著に低下していた(図9)。よって、E7070、E7820、LY186641、LY295501、LY−ASAPおよびCQSは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
実施例10と全く同様にして、E7070耐性株を用いてLY573636の細胞増殖抑制活性をE7070と同時に評価した。
その結果、E7070の細胞増殖抑制活性は、HCT116−C9に対する活性に比べ(IC50=0.127μM)、HCT116−C9−C1およびHCT116−C9−C4に対する活性(それぞれIC50=32.7μM、28.0μM)が顕著に低下することが再度確認された(図10)。また、LY573636の細胞増殖抑制活性も、HCT116−C9に対する活性に比べ(IC50=5.11μM)、HCT116−C9−C1およびHCT116−C9−C4に対する活性(それぞれIC50=264μM、240μM)が顕著に低下していた(図10)。よって、LY573636は、E7070と同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
これらの結果(実施例7−11)から、E7070、E7820、LY186641、LY295501、LY−ASAP、LY573636もしくはCQSまたはこれらの組み合わせが、同一または類似の遺伝子変化ならびに同一または類似の作用および効果をもたらすことが明らかとなった。
よって、E7820と同様に(実施例1−6)、スルホンアミド化合物、好ましくはE7070、LY186641、LY295501、LY−ASAP、LY573636もしくはCQSまたはこれらの組み合わせが、(i)白金錯体物質、好ましくはOxaliplatinまたはCisplatin、(ii)DNA−topoisomerase I阻害物質、好ましくはCPT−11、(iii)代謝拮抗物質、好ましくはGemcitabineまたはMethotrexate、(iv)微小管阻害物質、好ましくはPaclitaxel、および(v)抗生物質、好ましくはDoxorubicinからなる群から選択される少なくとも一つの化合物と併用することにより、すぐれた抗腫瘍活性および血管新生阻害活性を示すことが明らかになった。
より具体的には、スルホンアミド化合物、すなわち(A)E7820、(B)一般式(I)で表される化合物、好ましくはLY186641またはLY295501、(C)一般式(II)で表される化合物、好ましくはLY−ASAP、(D)LY573636および(E)CQSから選択される少なくとも一つの化合物と、(i)白金錯体物質、好ましくはOxaliplatinまたはCisplatin、(ii)DNA−topoisomerase I阻害物質、好ましくはCPT−11、(iii)代謝拮抗物質、好ましくはGemcitabineまたはMethotrexate、(iv)微小管阻害物質、好ましくはPaclitaxel、および(v)抗生物質、好ましくはDoxorubicinからなる群から選択される少なくとも一つの物質とを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性および/または血管新生阻害活性を示す医薬組成物およびキット、ならびに癌の治療方法および/または血管新生阻害方法が提供される。本発明の医薬組成物、キットおよび方法は、癌の治療または血管新生の阻害に有用である。
Claims (6)
- N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、オキサリプラチン(Oxaliplatin)、シスプラチン(Cisplatin)、塩酸イリノテカン(CPT-11)、エス・エヌ38(SN38)、ゲムシタビン(Gemcitabine)、メトトレキサート(Methotrexate)、パクリタキセル(Paclitaxel)およびドキソルビシン(Doxorubicin)からなる群から選択される少なくとも一つの物質、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる癌治療用医薬組成物。
- N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、オキサリプラチン(Oxaliplatin)、シスプラチン(Cisplatin)、塩酸イリノテカン(CPT-11)、エス・エヌ38(SN38)、ゲムシタビン(Gemcitabine)、メトトレキサート(Methotrexate)、パクリタキセル(Paclitaxel)およびドキソルビシン(Doxorubicin)からなる群から選択される少なくとも一つの物質、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とする癌治療用キット。
- オキサリプラチン(Oxaliplatin)、シスプラチン(Cisplatin)、塩酸イリノテカン(CPT-11)、エス・エヌ38(SN38)、ゲムシタビン(Gemcitabine)、メトトレキサート(Methotrexate)、パクリタキセル(Paclitaxel)およびドキソルビシン(Doxorubicin)からなる群から選択される少なくとも一つの物質、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と組み合わせてなる癌治療用医薬組成物の製造のためのN−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
- オキサリプラチン(Oxaliplatin)、シスプラチン(Cisplatin)、塩酸イリノテカン(CPT-11)、エス・エヌ38(SN38)、ゲムシタビン(Gemcitabine)、メトトレキサート(Methotrexate)、パクリタキセル(Paclitaxel)およびドキソルビシン(Doxorubicin)からなる群から選択される少なくとも一つの物質、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とともに患者に併用投与するための、N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む癌治療用医薬組成物。
- N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と組み合わせてなる癌治療用医薬組成物の製造のためのオキサリプラチン(Oxaliplatin)、シスプラチン(Cisplatin)、塩酸イリノテカン(CPT-11)、エス・エヌ38(SN38)、ゲムシタビン(Gemcitabine)、メトトレキサート(Methotrexate)、パクリタキセル(Paclitaxel)およびドキソルビシン(Doxorubicin)からなる群から選択される少なくとも一つの物質、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
- N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とともに患者に併用投与するための、オキサリプラチン(Oxaliplatin)、シスプラチン(Cisplatin)、塩酸イリノテカン(CPT-11)、エス・エヌ38(SN38)、ゲムシタビン(Gemcitabine)、メトトレキサート(Methotrexate)、パクリタキセル(Paclitaxel)およびドキソルビシン(Doxorubicin)からなる群から選択される少なくとも一つの物質、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む癌治療用医薬組成物。
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