CN102014624A - 治疗肺癌的吡铂和氨柔比星 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗肺癌的方法，包括施用吡铂和氨柔比星或者包括使用放射治疗和吡铂。本发明提供吡铂联合氨柔比星用于治疗肺癌的用途。所述肺癌可以是SCLC或者NSCLC。所述癌症可以是对治疗有抗性的或难以治疗的或者在停止一线有机铂化疗后进展的。所述治疗可包括施用吡铂和氨柔比星，任选地联合使用最佳支持治疗方案。可施用多剂药物或者药物组合。

Description

治疗肺癌的吡铂和氨柔比星
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年2月8日提交的美国No.61/027,387、2008年2月8日提交的美国No.61/027,382、2008年2月8日提交的美国No.61/027,360的优先权，其公开内容通过引用并入本文。本申请还要求2006年11月6日提交的美国No.60/857,066、2006年11月8日提交的美国No.60/857,725、2006年12月28日提交的美国No.60/877,495、2007年2月9日提交的美国No.60/889,191、2007年3月24日提交的美国No.60/931,589、2007年10月30日提交的美国No.60/983,852、2007年11月5日提交的美国No.11/982,841的优先权，其公开内容通过引用并入本文。
背景技术
小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的约14％。2004年，在美国约有26,000例新病例，欧洲约有51,000例新病例(Jemal，2004)。未经治疗的SCLC患者的中位存活时间是两到四个月(Clark，1998；Glisson，2003；Davies，2004)。联合化疗目前被认为是SCLC的标准一线治疗。大多数一般的治疗方案包括顺铂或卡铂和依托泊苷。不幸的是，尽管对一线化疗的响应率达40-90％，但是长期存活则不常见，因为患者出现对化疗的抗性和复发(Sundstrom，2005；Jackman，2005)。疾病复发后的总预期平均存活时间是两到四个月(Huisman，1999)。
诊断时，大约30％的SCLC患者的肿瘤局限在同侧胸腔、纵膈和锁骨上淋巴结，被称为局限期。最初，70-90％的这些患者对化疗有响应，但是复发率高(75-90％)。局限期患者的中位存活时间是14-20个月，两年存活率是40％。即使外加针对胸部和头部的放射治疗，仅有6-15％的患者存活超过五年。广泛期患者的预后甚至更差。尽管对初始化疗的响应率保持在相对高的水平，即40-70％，但是9-11个月的中位存活时间短于局限期患者，并且长期存活是极少的。即便是多药物强化治疗，也只有不到5％的广泛期患者存活超过二年。
非小细胞肺癌(NSCLC)是一种非均质组织的聚集体。最常见的组织是表皮或鳞状癌、腺癌和大细胞癌。这些组织通常归为一类，因为其诊断、分期、预后和治疗是相似的。可进行切除术的患者可通过手术或手术加辅助化疗来治愈。可对多数不可进行切除术的患者实施放射治疗进行局部控制，但是只有少数患者可以治愈。局部晚期、不可进行切除术的患者通过放射治疗联合化疗可获得长期存活。晚期转移性患者可通过化疗延长存活和减轻症状。
诊断时，NSCLC患者被分为三类，反映疾病的程度和治疗方法。第一类患者的肿瘤可通过手术切除。对手术具有药物禁忌的可进行切除术的患者是治愈性放射治疗的候选者。第二类包括局部(T3-T4)和/或区域性(N2-N3)晚期肺癌患者。最后一类包括在诊断时发现具有远端转移(M1)的患者。这一类可以用放射治疗或化疗来治疗以减轻原发性肿瘤的症状。基于铂的化疗与短期症状减轻和存活优势有关。目前，没有单一的化疗方案可被推荐为常规应用。
顺铂(顺二氯二氨基铂)是第一个有机铂抗癌药物，已被引入约30年，现在仍广泛用于人患者中各种实体瘤的治疗，并且具有抗不同类型肿瘤的多种活性。但是，顺铂也表现出许多不期望的副作用，如肾脏损害(肾毒性)、恶心和呕吐。为寻找比顺铂副作用小的有机铂化合物，发现了卡铂(顺-二氨-1，1-环丁烷基二羟酸铂(II))，但是该化合物也表现出肾毒性和骨髓毒性，并且已知导致与累积剂量相关的毒性，引起骨髓恢复缓慢。最近，又发现了奥沙利铂(草酸合(反式-(-)-1，2-环己二胺)铂(II))，相对于卡铂，尽管该化合物的肾毒性降低，但是其具有显著的神经毒性。正在研究的其它含铂药物包括赛特铂和洛铂。除了其不期望的副作用之外，这些有机铂化合物不能有效对抗所有类型的肿瘤，更值得注意的是，肿瘤可以变异而对这些化合物产生抗性或耐药性，产生不能再利用这些化合物进行控制的肿瘤。
目前，没有经美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗难以治疗的或抗性SCLC患者的二线治疗。这些患者的预后极差。这类患者对任何单药治疗的响应率均＜10％(Davies，2004；Murray，2003；Sundstrom，2005；NCCN，2008)。美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)2008年指南表明可使用异环磷酰胺、紫杉醇、多西他塞、吉西他滨或拓扑替康的单一治疗。然而，这些药物既没有显著的响应率，也没有存活益处，并且在这些人群中的使用常伴随着与药物有关的毒性。这与公开的文献高度一致：目前没有对难以治疗的或抗性患者提供显著益处的治疗。
因此，显然仍未满足对肺癌的改进化疗的需求。也需要能对难以治疗的、抗性和91-180天进展性肺癌提供改进治疗的联合治疗。
发明内容
本发明涉及包括使用吡铂和氨柔比星的治疗肺癌患者的方法、吡铂和氨柔比星在肺癌治疗中的用途以及包含吡铂和氨柔比星的药物组合物。
在多个实施方案中，本发明提供了治疗人中肺癌的方法，包括向患有肺癌的人施用有效抗癌量的吡铂和有效抗癌量的氨柔比星。
在多个实施方案中，本发明提供了有效抗癌量的吡铂联合有效抗癌量的氨柔比星治疗患有肺癌的人中的肺癌的用途。
在多个实施方案中，本发明提供治疗肺癌的方法，包括：
(a)选择利用吡铂和氨柔比星进行治疗的人患者群体，其中所述患者患有肺癌，所述肺癌是初始治疗难以治疗的，或者对初始治疗有响应，但是从初始治疗最后一天起180天内所述肺癌有进展；
(b)从利用吡铂和氨柔比星进行治疗的所述群体中选择患者亚群，其中所述亚群由其肺癌从初始治疗最后一天起91-180天内有进展的患者组成；
(c)向所选进行治疗的所述患者施用吡铂和氨柔比星；以及
(d)任选地，在步骤(c)的同时向所述患者提供最佳支持治疗(BSC)方案，
使得所述患者的寿命延长超过未接受步骤(c)的患者。
在多个实施方案中，本发明提供包含吡铂和氨柔比星以及可药用水性载体的药物组合物，其被配制成静脉内施用给人。
在多个实施方案中，本发明提供治疗肺癌的方法，包括对患有肺癌的人患者进行放射治疗，然后向所述患者施用有效抗癌量的吡铂和任选的氨柔比星。
具体实施方式
说明书中所述的“一个实施方案”或“实施方案”表示所述实施方案可包含特定的特征、结构或特性，但是不一定每一个实施方案都包括所述特定的特征、结构或特性。此外，这些短语不一定涉及同一个实施方案。进一步地，当结合实施方案描述特定的特征、结构或特性时，应当认为其落入本领域技术人员能结合不论是否明确描述过的其它实施方案来实现该特征、结构或特性的知识范围内。根据本发明，术语“多个实施方案”是指一个或多个实施方案，但不一定是全部实施方案。
除非另有指明，否则本申请中所提到的单词和短语具有本技术领域技术人员理解的一般含义。这样的一般含义可通过参考其在本领域的使用和通过参考通用和科技词典而获得，例如，Webster’s Third New  International Dictionary(韦氏第3版新国际英语足本词典)，Merriam-Webster Inc.，Springfield，MA，1993，American Heritage Dictionary of  the English Language(美国传统英语词典)，Houghton Mifflin，Boston MA，1981和Hawley’s Condensed Chemical Dictionary(霍利简明化学 辞典)，第14版，Wiley Europe，2002。
术语“治疗”定义为为了对抗疾病、病症或病况的目的而管理和护理患者，包括施用本发明化合物以预防症状或并发症的发作，或者减轻症状或并发症，或者消除疾病、病症或病况。
“治疗”在本发明上下文中的意思是与病况或疾病相关的症状的减轻，或者对那些症状的进一步进展或恶化的抑制，或者对所述疾病或病况的防止和预防。因此，治疗癌症或转移性疾病包括减慢、停止或逆转疾病的进展，和/或控制、减轻或阻止疾病的症状。类似地，本文所用的本发明化合物的“有效量”或“治疗有效量”是指全部或部分地减轻与病况或病症相关的症状，或者停止或减慢那些症状进一步进展、恶化，或者防止或预防病况或病症的化合物的量。特别地，“治疗有效量”指通过抑制恶性生长活性或转移性来有效(在剂量和所需时间上)获得预期治疗结果的量。治疗有效量也是指本发明化合物的治疗有益作用超过其任何毒性或有害作用的量。例如，在治疗癌症的情形下，吡铂或氨柔比星的治疗有效量是指在癌症(如肺癌)的治疗中足以具有有益作用的量。
在多个实施方案中，本发明提供了治疗人中肺癌的方法，包括向患有肺癌的人施用有效抗癌量的吡铂和有效抗癌量的氨柔比星。所述肺癌可以是小细胞肺癌(SCLC)。或者，所述肺癌可以是非小细胞肺癌(NSCLC)。
吡铂和氨柔比星可以一剂或多剂施用，并且任选地同时向患者提供最佳支持治疗(BSC)方案。吡铂的施用可以是口服、静脉内或其组合，氨柔比星的施用可以是口服、静脉内或其组合。在一个实施例中，吡铂的施用是口服。
可以在两到四周治疗周期的第一天施用吡铂，一天一次，其中至少进行两个治疗周期。可施用约5mg/m2至约150mg/m2剂量的吡铂。可以在两到四周治疗周期的第一天起施用氨柔比星一至三天，一天一次，进行至少两个治疗周期。可施用约5mg/m2至约45mg/m2日剂量的氨柔比星。此外，吡铂、氨柔比星或者两者一起可以初始治疗剂量(或氨柔比星的剂量)施用，然后在间隔约七天后再施用。
在一个实施方案中，所述治疗周期是21天的治疗周期。所述治疗周期可根据患者对治疗的响应而增加或减少例如一周或两周。在一个具体的实施方案中，从21天治疗周期的第一天起每日施用吡铂持续一天，在这个21天治疗周期的前三天每日施用氨柔比星。
吡铂和氨柔比星联合治疗可作为一线治疗，其中肺癌先前未用放射或其它任何化疗剂治疗过。或者，当患者是难以治疗的、抗性的或者在停止一线化疗和/或放射治疗后91-180天内复发/有进展的患者时，可使用所述治疗。
所述治疗可作为广泛期SCLC的一线治疗。所述治疗也可作为局限期SCLC的一线治疗，其中所述治疗与放射治疗联合施用。或者，所述治疗可作为初始化疗难以治疗的或者一线含铂治疗完成六个月内有进展的广泛期或局限期SCLC的二线治疗。
同样，所述治疗也可作为广泛期NSCLC的一线治疗。所述治疗也可作为局限期NSCLC的一线治疗，并且所述治疗与放射治疗联合施用。或者，所述治疗可作为初始化疗难以治疗的或者用一线含铂治疗完成六个月内有进展的广泛期或局限期NSCLC的二线治疗。
在多个实施方案中，所述患者首次进行放射治疗，和/或进行放射治疗联合施用吡铂以及任选地氨柔比星。例如，可对患者进行放射治疗使癌症敏化，用吡铂或吡铂和氨柔比星联合进行更有效的治疗。
本发明的多个实施方案进一步提供治疗肺癌的方法，包括使用放射治疗然后向患者施用有效抗癌量的吡铂以及任选地氨柔比星来治疗人肺癌患者。
在多个实施方案中，本发明提供有效抗癌量的吡铂联合有效抗癌量的氨柔比星来治疗患有肺癌的人的肺癌。
此外，本发明提供治疗人中肺癌的方法，包括：向患有难以治疗的、抗性的或停止一线化疗后(即最后剂量之后)91-180天内复发/有进展的肺癌患者施用吡铂，可以至少两剂、间隔约三到六周进行施用，任选地同时向患者提供最佳支持治疗(BSC)方案。该治疗还可包括施用氨柔比星，可以一日三剂施用连续三天，至少两次，间隔约三到六周。
对使用其它含铂(Pt)剂的一线含铂化疗无响应或有进展的肺癌患者被认为是“难以治疗的”。起初对包含其它含铂剂的初始或“一线”化疗有响应，然后在90天(三个月)内复发/有进展(PD)的患者被认为是“抗性的”。对初始治疗有响应但在停止使用其它铂剂的一线治疗后约91-180天(三到六个月)内复发或其肿瘤有进展的患者被认为患有“91-180天进展”的肺癌。本发明方法可控制肺癌并且可延长这些患者的寿命。“控制”定义为响应(完全或部分，“PR”)于或稳定疾病，即无进展。肺癌可以是小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)。
在本发明方法的多个实施方案中，患者之前未接受过转移性疾病的治疗，或者患者之前未接受过局部或转移性疾病的全身治疗(例如化疗)。例如，所述患者可能已经通过手术切除或减少了原发肿瘤的体积，然后用本发明的吡铂、5-FU、甲酰四氢叶酸方案之一(例如FOLPI)进行治疗，以防止或延缓癌症的进展，包括防止或延缓转移的发生。患者可在原发肿瘤治疗时在本发明的吡铂治疗之前至少六个月接受过早期化疗。
在多个实施方案中，可以治愈为目的施用吡铂，而不仅仅是追求抑制疾病而不减轻疾病。为使患者获得治愈，可将吡铂的剂量增加至导致疾病停止的剂量。
因此，本发明的一个实施方案提供治疗肺癌的方法，包括：(a)选择利用吡铂和氨柔比星进行治疗的人患者群体，其中所述患者患有肺癌，所述肺癌是初始治疗难以治疗的，或者对初始治疗有响应但是从初始治疗最后一天起180天内所述肺癌有进展；(b)从利用吡铂和氨柔比星进行治疗的所述群体中选择患者亚群，其中所述亚群由其肺癌从初始治疗最后一天起91-180天内有进展的患者组成；(c)向所选进行治疗的所述患者施用吡铂和氨柔比星；以及(d)任选地，在步骤(c)的同时向所述患者提供最佳支持治疗(BSC)方案，使得所述患者的寿命延长超过未接受步骤(c)的患者。
在本发明方法的实施方案中，当所述治疗与放射治疗联合时，吡铂可以是施用给所选进行治疗的患者的仅有的化疗抗癌剂，可以预先施用吡铂，和/或同时施用吡铂。在另一个实施方案中，将吡铂联合有效量的至少一种非铂抗癌剂施用给所述患者。
吡铂也可以与BSC同时治疗联合施用用于本文所述的SCLC和/或NSCLC。优选地，本发明方法延长患者寿命，也能够使肺癌得到控制。
肺癌在一线化疗后约91-180天内(3-6个月)有进展的患者此前通常作为敏感性肿瘤进行了治疗，但是，本发明人已经认识到，这些肿瘤通常对一线治疗(例如包含有机铂化合物如顺铂或卡铂)无响应，因此不应再次用一线治疗进行治疗，而是应使用适于已对这些一线有机铂化合物产生抗性的肿瘤的有机铂化合物进行治疗。本发明人已经认识到，肺癌在停止一线治疗后91-180天内有进展的患者以及患有难以治疗的且在180天内有进展的肺癌患者、或者对初始治疗有响应而在停止初始治疗180天内肺癌进展的患者(统称为“180天内有进展”)均可有利地通过吡铂和氨柔比星进行治疗，以提高它们的总存活(寿命)，而不论治疗中任何客观肿瘤响应如何。
在一个实施方案中，所述患者选自使用另一种含铂药物(例如顺铂或卡铂)的初始治疗(“一线治疗”)后有进展的患有肺癌的患者，因为所述癌症对初始治疗有响应，然后在180天内出现进展，包括那些对初始治疗有响应，然后肺癌在一线治疗停止后约91-180天内有进展的患者。在另一个实施方案中，所述患者选自之前使用另一种含铂药物(例如顺铂或卡铂)的初始治疗(“一线治疗”)难以治疗的患有肺癌的患者。
在本发明的一个实施方案中，每剂施用约60mg/m2-150mg/m2吡铂，或在另一个实施方案中，优选每剂施用约150mg/m2的吡铂。此外，每剂施用约5mg/m2-45mg/m2的氨柔比星，或在另一个实施方案中，每剂施用约10、15、20、25、35、40或45mg/m2的氨柔比星。可通过口服或胃肠外施用，或者通过口服和胃肠外途径联合施用。在一个实施方案中，可通过静脉内输注吡铂水溶液来施用吡铂剂量。输注一剂的时间通常为约一到两小时。可通过静脉内输注氨柔比星水溶液来施用氨柔比星剂量。输注一剂的时间通常为约五分钟到约两小时。
含吡铂和氨柔比星的溶液可以联合施用、分别施用或者依次施用。因此，本发明也提供了包含吡铂和氨柔比星以及可药用水性载体的药物组合物，其配制成静脉内施用给人。
所述溶液可以是预先用合适的盐调整为等渗的生理盐溶液。在本发明的一个实施方案中，水性输液中含有约0.5mg/ml的吡铂，还含有至少一种可药用的渗透压调节剂，例如NaCl、MgCl2、CaCl2、KCl等。也可使用类似的氨柔比星水溶液。为得到优选的剂量，优选每剂(例如每次静脉内输注)施用约200-300mg吡铂。氨柔比星的剂量可包括每剂(例如每次静脉内输注或注射)施用约40-60mg氨柔比星。
在治疗癌症的过程中，在约21天(三个星期)的间隔中，可以施用2-10剂吡铂，通常施用2-4剂。如果例如需要调整治疗方案以降低副作用，则可采用多达六个星期(例如3-4个星期)的间隔。在治疗癌症的过程中，在约21天(三个星期)的间隔中，可施用2-10剂(三剂，连续三天以上)氨柔比星，通常施用2-4剂。如果例如需要调整治疗方案以降低副作用，则可采用多达六个星期(例如3-4个星期)的间隔。如上所使用的术语“患有肺癌”，要么是91-180天进展性、抗性肺癌，要么是难以治疗的肺癌，也旨在包括患有组合型SCLC/非小细胞肺癌的患者。吡铂和氨柔比星可以任何顺序使用，也可以同时(一起或重叠)施用。
在本发明的一个实施方案中，向经测定其嗜中性粒细胞绝对计数为至少1.5×109/L、血小板计数为至少100×109/L的肺癌患者施用第一剂吡铂，约150mg/m2。若通过静脉内施用吡铂，则优选施用1-2小时。在第一剂后约21天，向所述患者施用第二剂吡铂，约150mg/m2，如果血液学参数保持稳定，则可继续以该水平施用。氨柔比星的剂量可采用类似的方案。
用于肺癌的最佳支持治疗(BSC)包括许多姑息治疗，其还可具有对抗肺癌的有限治疗效果，但是并不认为是治愈性的。例如，在本发明的一个实施方案中，BSC包括一次或多次(优选全部)辐射以控制转移癌的症状，施用止痛剂以控制疼痛，控制便秘，治疗呼吸困难和贫血(例如通过输血)以维持血红蛋白水平(即≥9g/L)。针对肺癌的BSC的其它特征在下面阐述。在本发明的一个实施方案中，吡铂和/或氨柔比星可与最佳支持治疗方案联合使用。在另一个实施方案中，吡铂和/或氨柔比星可以是施用给患者的仅有的化疗抗癌剂。由于肺癌主要是男性疾病，所以所述患者可能是男性患者。
本发明方法还包括向患者施用有效止吐量的5-HT3受体拮抗剂和地塞米松，例如在步骤(c)之前。
本发明还提供了包括施用适于静脉内施用吡铂和氨柔比星的剂型的方法，所述剂型包含：(a)水；(b)渗透压调节剂如NaCl，其量为有效使溶液等渗；(c)约0.5mg/mL的溶解吡铂，和(d)约0.5mg/mL的溶解氨柔比星，其中施用上述剂型以有效治疗抗性、难以治疗的或进展性肺癌。可分别、依次或同时(包括一起)施用包含吡铂水溶液和氨柔比星水溶液的独立的单位剂型。
此外，本发明提供单独吡铂用于治疗肺癌(例如NSCLC)的用途，尤其包括难以治疗的和三线和更多水平的治疗。吡铂也可联合放射治疗用于治疗上面所描述的任何一种类型肺癌。所述肺癌可以是SCLC或NSCLC。这些方法还包括施用本文所述的氨柔比星。
在多个实施方案中，本发明提供有效抗癌量的吡铂联合有效抗癌量的氨柔比星用于治疗患有肺癌的人中肺癌的用途。所述肺癌可以是小细胞肺癌(SCLC)，也可以是非小细胞肺癌(NSCLC)。
在多个实施方案中，吡铂和氨柔比星可以一剂或多剂施用，其中任选地同时向患者提供最佳支持治疗(BSC)方案。
在多个实施方案中，吡铂可以在适于经口服途径或静脉内途径施用的剂型中，氨柔比星可以在适于经口服途径或静脉内途径施用的剂型中。
在多个实施方案中，可以在两到四周治疗周期的第一天施用吡铂，一天一次，进行至少两个治疗周期。
在多个实施方案中，可以在两到四周治疗周期的第一天起施用氨柔比星一至三天，一天一次，进行至少两个治疗周期。
在多个实施方案中，所述治疗周期可以是21天的治疗周期。
在多个实施方案中，可施用约5mg/m2至约150mg/m2剂量的吡铂。
在多个实施方案中，可施用约5mg/m2至约45mg/m2日剂量的氨柔比星。
在多个实施方案中，吡铂、氨柔比星或者二者可以初始治疗剂量施用，然后在间隔约七天后施用。
在多个实施方案中，可以在21天治疗周期的第一天起施用吡铂一天，可以在该21天治疗周期的前三天每日施用氨柔比星。
在多个实施方案中，“治疗”可包括可用作一线治疗的治疗，其中所述肺癌之前未用任何一种其它化疗剂治疗过。
在多个实施方案中，“治疗”可包括用作二线治疗或三线治疗的治疗，所述患者是难以治疗的、抗性的或在停止一线化疗后91-180天内复发/有进展的患者。
例如，所述治疗可以是广泛期SCLC的一线治疗，或者可以是局限期SCLC的一线治疗，所述治疗与放射治疗联合施用。
或者，所述治疗可以是初始化疗难以治疗的或者一线含铂治疗完成后六个月内有进展的广泛期或局限期SCLC的二线治疗。
或者，所述治疗可以是广泛期NSCLC的一线治疗，或者可以是局限期NSCLC的一线治疗，所述治疗可与放射治疗联合施用。
或者，所述治疗可以是初始化疗难以治疗的或者一线含铂治疗完成后六个月内有进展的广泛期或局限期NSCLC的二线治疗。
在多个实施方案中，所述患者可以之前用放射疗法治疗过。
吡铂或[SP-4-3]-氨合(二氯)-(2-甲基吡啶)铂(II)(也称为NX 473、ZD0473、AMD 473或[SP-4-3]-氨合(二氯)-(2-甲基吡啶)铂(II))是一种可有效对抗铂抗性(如顺铂抗性)细胞系的新铂剂，旨在用于人中实体瘤的治疗(Raynaud，1997；Holford，1998(both)；Rogers，2002)。同其他铂类似物一样，吡铂通过在DNA中形成干扰DNA复制和转录的引起细胞死亡的共价交联而导致细胞死亡。
名称“吡铂”指本产品的美国采用名称(USAN)、英国批准名称(BAN)和国际非专利名称(INN)。吡铂的分子式为C6H10N2C12Pt，分子量为376.14。吡铂的结构式为：
Figure BPA00001229536900111
吡铂、吡铂的制备方法和吡铂在治疗中的用途在美国专利5,665,771(授权于1997年9月9日)和6,518,428(授权于2003年2月11日)以及PCT/GB0102060(提交于2001年5月10日，以WO2001/087313公布)中公开并要求保护，其通过引用并入本文。
在利用吡铂的I期和II期二线研究中，观察到对几种类型的肿瘤有响应，所述肿瘤包括卵巢癌、前列腺癌和SCLC。在动物研究和I期和II期临床试验中很少观察到吡铂的实质的肾毒性、神经毒性和耳毒性(Beale，2003；Treat；2002；Giaccone，2002；Gore，2002)。在吡铂的I期研究中，活性指征出现在患有卵巢癌、NSCLC、SCLC、结肠直肠癌、头颈癌、肾癌、胸腺癌、胰腺癌、胃癌、平滑肌肉瘤、肝癌、间皮瘤和前列腺癌的对象中(Beale，2003)。
下面以盐酸盐形式举例说明了氨柔比星或(7S，9S)-9-乙酰基-9-氨基-7-[(2-脱氧基-β-D-赤型-五吡喃糖基)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，11-二羟基-5，12-萘二酮。
Figure BPA00001229536900121
氨柔比星是合成的四环素衍生物，可通过不同的方法合成，包括在日本专利JP 3-5397B中描述的方法。已知盐酸氨柔比星具有多种晶型，其特定的晶型具有良好的热稳定性(JP 11-222497A)。
盐酸氨柔比星及其活性代谢物氨柔比星醇(amrubicinol)表现出DNA嵌入活性、拓扑异构酶II抑制活性、通过使拓扑异构酶II可切割的复合物稳定而介导的DNA切割作用以及自由基生成作用。最主要的作用机制是通过使拓扑异构酶II可切割的复合物稳定而介导的DNA切割。
氨柔比星(合成的9-氨基蒽环)通过将C-13位的酮基还原为羟基而转化为其活性代谢物氨柔比星醇。尽管其化学结构与代表性的蒽环即阿霉素类似，但是氨柔比星的作用方式与阿霉素不同。氨柔比星和氨柔比星醇是拓扑异构酶II抑制剂，其通过使拓扑异构酶II介导的可切割复合物稳定而发挥细胞毒性作用，并且是作为DNA嵌入剂的阿霉素的约1/10。氨柔比星醇的体外细胞毒活性是其母体化合物氨柔比星的18-220倍。在临床前研究中，氨柔比星在几种移植到裸鼠中的人肿瘤异种移植物中表现出比阿霉素更强的抗肿瘤活性，并且几乎未导致心脏毒性。通过意向-治疗分析，，未接受化疗的III或IV期非SCLC和广泛期SCLC患者对第1至3天以45mg/m2剂量施用的氨柔比星的响应率分别是25％和79％。在II期临床试验中，3或4级的主要毒性是嗜中性白细胞减少症(72.1％)、白细胞减少症(52.5％)、贫血(23.0％)、血小板减少症(14.8％)、食欲不振4.9％)和恶心/呕吐(4.9％)。
肺癌治疗
本发明提供吡铂剂型，其包含适于静脉内(IV)施用的优选无菌、优选等渗的水溶液。该溶液包含水、浓度在约0.3-0.75mg/mL(例如约0.75-1.0wt.％或约0.5mg/mL)的吡铂和渗透压调节剂(如NaCl)。在一些实施方案中，该溶液中未加入防腐剂。该溶液的密度可以为约1.005g/mL。
表1A吡铂静脉内输液的定量组成
  成分   功能
  吡铂   活性成分(0.5mg/ml)
  USP氯化钠   渗透压调节剂(0.9％)
 USP注射用水   溶剂
本发明还提供氨柔比星剂型，其包含适于静脉内(IV)施用的优选无菌、优选等渗的水溶液。该溶液包含水、浓度在约0.3-0.75mg/mL(例如约0.75-1.0wt.％或约0.5mg/mL)的氨柔比星和渗透压调节剂(如NaCl)。在一些实施方案中，该溶液中未加入防腐剂。该溶液的密度可以为约1.005g/mL。在一些实施方案中，该氨柔比星剂型可以包括添加剂(如乳糖、L-半胱氨酸盐酸盐)和/或pH调节剂(如盐酸和/或氢氧化钠)。可将pH调节至约2.4-3.0。渗透压比率(与生理盐水相比)可以为约1.0-1.3(溶解在用于注射的盐水或5％葡萄糖中)。
表1B氨柔比星静脉内输液的定量组成
  成分   功能
  氨柔比星   活性成分(0.5mg/ml)
  USP氯化钠   渗透压调节剂(0.9％)
 USP注射用水   溶剂
在一个典型的氨柔比星剂型中，将45mg(效价)/m2(身体表面积)的氨柔比星溶于约20mL生理盐水或5％葡萄糖中用于注射。该剂量可静脉内施用，每日一次，连续三天，其后可观察到约3到约4周的“休药期”。包括“一个疗程”或一个治疗周期，然后重复施用。可根据患者的状态减少剂量。可由下表形成氨柔比星的另一种合适的组成：
表1C用于静脉内输注的氨柔比星
＊当药物溶于注射用生理盐水或5％葡萄糖中时，为5mg(效价)/mL
本发明人在此认为，在抑制肺癌进一步发展和/或延长患者寿命方面，对一线有机铂治疗难以治疗的和有抗性的肺癌患者或者停止一线治疗91-180天内疾病有进展的肺癌患者施用(例如静脉内施用)吡铂和氨柔比星是有利的。起初对一线治疗有响应但在90天内有进展的癌症被称为抗性肺癌。起初对一线治疗有响应但在91-180天期间内有进展的癌症被称为91-180天进展性肺癌。
吡铂可以约60mg/m2至约150mg/m2/剂的剂量范围施用，其被确定为经过初始铂剂治疗后的用于肺癌二线治疗的最大耐受剂量。这些剂量单位是指每平方米体表面积上的毫克量。氨柔比星可以约5mg/m2至45mg/m2/剂的剂量范围施用。
根据本发明的另一个实施方案，可采用吡铂和氨柔比星联合最佳支持治疗来治疗肺癌患者。用于为对象提供最佳支持治疗(BSC)的一般准则是基于肺癌和姑息治疗的NCCN指南(NCCN姑息治疗指南，2007)。在另一个实施方案中，吡铂和氨柔比星可以是施用给所选进行治疗的患者的仅有的化疗抗癌剂。
在此，本发明还包括治疗肺癌的方法，其中为了减少可伴随有机铂化合物施用出现的恶心和呕吐副反应，对之前施用吡铂和氨柔比星的患者施用有效止吐量的5-HT3受体拮抗剂和地塞米松。根据本发明，可使用的5-HT3受体拮抗剂的实例是昂丹司琼(ondansetron)。
吡铂和氨柔比星的施用可采用本领域技术人员熟知的任何合适的技术来进行。可用于施用吡铂和氨柔比星的其它药剂型在美国临时专利申请No.60/989,020和60/889,681中进行了描述，其通过引用并入本文。用于进行吡铂和氨柔比星联合治疗的合适的技术(包括放射治疗)在美国专利No.10/276,503中也有描述，其也通过引用并入本文。
II期研究
对患有统称为本文所定义的难以治疗的、抗性或91-180天有进展的SCLC的患者进行吡铂单药治疗的II期研究。一组77名患有可测量疾病的患者，包括45名对一线有机铂化疗(顺铂、卡铂或奥沙利铂)无响应(难以治疗的)的SCLC患者和26名停止一线治疗后90内复发的(抗性的)SCLC患者，也就是说，71名难以治疗的或抗性的SCLC患者加6名91-180天有进展的SCLC患者接受了吡铂治疗，剂量为150mg/m2，静脉内施用1-2小时，每21天一次。以用于IV输注的无菌、等渗的0.5mg/mL水溶液提供吡铂。
患者接受1-10个周期的吡铂。给药周期的中值是2，给药周期的平均值是3。用NCI CTCAE对不良事件(AE)评级。最常报告的任何严重AE见下表2，未出现3或4级的神经毒性、耳毒性或肾毒性。未出现与治疗有关的死亡。
表2.安全性
Figure BPA00001229536900161
采用RECIST标准每六周评价肿瘤应答一次。在上述77名患者中，3名(4％)部分响应(PR)，34名(44％)疾病稳定(未证实PR+SD)，36名(47％)疾病进展。77名患者中疾病控制率是48％。中位总存活时间为27周(77名中63例死亡事件，95％CI＝21-32周)，一年存活率为18％(95％CI＝11-28)，中位无进展存活期为9周(77名中71例进展事件，95％CI＝7-12周)。吡铂单药治疗的中位存活期与报道的其它SCLC治疗选择相当，并且降低了毒性。将氨柔比星添加到治疗方案中可提高治疗效果，在一些实施方案中，降低了成功治疗所必需的剂量。
剂量降低
在第1和2周期的11-15天间获得一次白细胞计数(WBC)和分类、血小板计数和血红蛋白以确定是否存在血液毒性。如果观察到毒性，每名对象的随后剂量在每个周期可减少30mg/m2，可降低多达两次。如果不符合绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)和血小板计数的极限或出现其它任何毒性，则可延长施用吡铂多达21天，并且可降低剂量。在之前的周期中出现血液毒性、肌酐增加或体重变化(如下所述)的事件中，降低吡铂剂量。一旦对象的剂量已经降低，则该剂量必须不能再次逐步升高。将在降低后的剂量水平上继续随后的治疗，除非毒性再次发生，在这种情况下，可进一步使剂量降低30mg/m2。如果研究者确定剂量减少程度应高于这些指导方针中所提出的，或者剂量降低应在所规定的之前实施，研究者将优先处理以保护对象的安全。类似地，如果研究者决定减少剂量应在这些指导方针所建议的之前实施，研究者将优先处理以保护对象的安全。当采用联合治疗时，可对氨柔比星采用类似的剂量降低。
下面的血液学值应在施用吡铂之前获得：ANC≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L。如果不能符合这些条件，则应当以最小周间隔重复实验室试验，以观察是否达到所需的实验室值。在绝对嗜中性粒细胞计数小于0.5×109/L或血小板计数小于25×109/L的事件中，必须监测血液学值至少一周三次，直到嗜中性粒细胞和血小板计数上升到这些水平以上。
为解决不符合给药标准的毒性(血液学或非血液学)，允许最多延长21天(即42天的周期)。出于毒性原因，第42天(计划治疗后第21天)不符合再次给药标准的对象应退出进一步的治疗。
如果在之前的周期中观察到任何以下标准，则强制性进行30mg/m2的剂量降低：
对于血液学事件：ANC＜0.5×109/L至少五天，或者ANC＜1.0×109/L合并≥2级发烧(＞39℃)，或者血小板计数＜25×109/L，或者第21天血小板计数＜100×109/L和ANC＜1.5×109/L。对于非血液学事件(恶心和呕吐或脱发除外)：治疗相关的3级毒性，或者任何4级毒性。
对血清肌酐异常的患者，应测定肌酐清除率。如果计算的肌酐清除率＜60mL/min，应对该对象进行监测以确保肾脏功能没有进一步恶化。如果观察到肌酐清除率减少，应根据表3调整吡铂的剂量。每次施用的剂量减少为30-60mg/m2。
表3
  计算的肌酐清除率值   剂量调整
  ≥60mL/min   否
  ＞40至＜60mL/min   降低30mg/m2
  ＞25至≤40mL/min   降低60mg/m2*
  ≤25mL/min   停止吡铂治疗
*如果剂量降低导致患者接受＜90mg/m2的吡铂，则该患者应退出治疗研究。
之前计算体表面积使用的重量若变化了10％或更多，需要重新计算体表面积和适当调整药物剂量。
III期研究
进行III期临床研究以证明吡铂单药治疗联合最佳支持治疗(BSC)相比于仅接受最佳支持治疗对如前所述的难以治疗的或在180天内有进展的(包括抗性的和91-181天有进展的)患者的中位存活优势。
该计划是活性研究药物(吡铂)的21天周期的开放、随机研究，一直持续到有进展(加BSC对比单纯BSC)。约399名符合条件的对象随机分配到以2∶1比例的吡铂加BSC对比单纯BSC的两个治疗分支之一中。
吡铂的剂量是每21天150mg/m2。所有随机接受吡铂的对象在第一个21天周期的第一天接受150mg/m2吡铂，施用1-2小时。以用于IV输注的无菌等渗的0.5mg/mL水溶液提供吡铂。
随机进行吡铂加BSC的对象在施用吡铂之前接受5-HT3受体拮抗剂和地塞米松的抗呕吐治疗，必要时，在施用吡铂之后接受止吐剂。所有对象接受BSC。
剂量降低
在第1、2、3周期的11-15天间获得一次白细胞计数(WBC)和分类、血小板计数和血红蛋白以确定是否存在血液毒性。如果观察到毒性，每名对象的随后剂量在每个周期可减少30mg/m2。如果不符合绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)和血小板计数的极限或出现其它任何毒性，则可延长施用吡铂多达21天，并且可降低剂量。在出现未解决的毒性的情形下，将延长施用吡铂剂量。为解决不符合给药标准的事件，允许最多延长21天(即42天的周期)。出于毒性原因，第42天(计划治疗后第21天)不符合再次给药标准的对象应退出进一步的治疗，但是应继续接受BSC的研究。当采用联合治疗时，可对氨柔比星采用类似的剂量降低。
在之前的周期中出现血液毒性、肾功能减退或如下所描述的显著的非血液毒性的情形下，将以30mg/m2的减量降低吡铂剂量。一旦对象的剂量已经降低，则该剂量必须不能再次逐步升高。将在降低后的剂量水平上继续随后的治疗，除非毒性再次发生，在这种情况下，可进一步使剂量降低30mg/m2。如果研究者确定剂量减少程度应高于这些指导方针中所提出的，或者剂量降低应在所规定的之前实施，研究者将优先处理。
下面的血液学值应在施用吡铂之前获得：ANC≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L。如果不能符合这些条件，则应当以最小周间隔重复实验室试验，以观察是否达到所需的实验室值。在绝对嗜中性粒细胞计数小于0.5×109/L或血小板计数小于25×109/L的事件中，必须监测血液学值至少一周三次，直到嗜中性粒细胞和血小板计数上升到这些水平以上。
为解决不符合给药标准的毒性(血液学或非血液学)，允许最多延长21天(即42天的周期)。出于毒性原因，第42天(计划治疗后第21天)不符合再次给药标准的对象应退出进一步的治疗，但是应继续接受BSC的研究。
如果在之前的周期中观察到任何以下标准，则强制性进行30mg/m2的剂量降低：
对于血液学事件：ANC＜0.5×109/L至少五天，或者ANC＜1.0×109/L合并≥2级发烧(＞39℃)，或者血小板计数＜25×109/L，或者第21天血小板计数＜100×109/L和ANC＜1.5×109/L。对于非血液学事件(脱发除外)：治疗相关的3级毒性，或者任何4级毒性，或者接受推荐的止吐剂治疗仍有3或4级的恶心或呕吐。
如果观察到肌酐清除率减少，则应根据表4调节吡铂剂量。
表4
  计算的肌酐清除率值   剂量调整
  ≥50mL/min   否
  ＞35至＜50mL/min   降低30mg/m2
  ＞25至≤35mL/min   降低60mg/m2
  ≤25mL/min   停止吡铂治疗
之前计算BSA使用的重量若变化了10％或更多，需要重新计算BSA和适当调整药物剂量。
优选施用吡铂六个周期，或者直到疾病进展或出现不可接受的毒性。在停止吡铂后，所有对象继续接受BSC并继续每三个星期评估一次，直到死亡或结束研究。
这个III期试验的目的是比较吡铂加最佳支持治疗(BSC)与单纯接受BSC作为二线治疗对患有难以治疗的或完成一线含铂化疗180天内进展(包括91-180天进展)的SCLC患者的效力和安全性。同II期研究一样，采用NCI CTCAE v3进行毒性评级。采用一般指导方针以为对象提供BSC，而且是基于针对肺癌和姑息治疗的NCCN指南，如前所述。
本研究的目的是评估以下终点：
总存活期。患者的存活(也就是生命的延长，而不是疾病响应率)是测量的主要终点。总存活期的测量是从随机取样日期到由任何原因引起的死亡的日期。对于每一名不知道已经死亡的对象，总存活持续时间被定为最后已知患者存活的日期。据信用吡铂治疗的患者的中位总存活期相比于只采用BSC治疗的患者的存活时间具有统计学显著性增加，例如延长约2-20周，如约14周。
达到客观响应(完全或部分响应)的对象的比例。测量了客观响应的对象的比例，作为达到完全响应(CR)或部分响应(PR)的放射学证据的对象的比例。对于本分析，如果所有未满足RECIST对CR、PR或SD所指定标准的可放射学评价(RE)人群中所有对象没有响应，则都包括在内。采用从开始研究药物所记录的最佳总响应对响应进行分类。客观响应需要进行验证实验，证明至少4周后有响应。
实现疾病控制(完全或部分响应或疾病稳定)的对象的比例。测量疾病得到控制的患者的比例作为达到CR(完全响应)、PR(部分响应)或SD(疾病稳定)的放射学证据的对象的比例。对于本分析，如果所有未满足RECIST对CR、PR或SD所指定标准的RE人群中所有对象已经有进展，则都包括在内。完全响应和部分响应需要进行验证实验，证明至少4周后有响应。在随机取样日期后至少六周，通过CT扫描证明疾病稳定，这不需要验证试验。
对响应或进展的所有分析都基于RECIST的疾病状态综述。这些评估每六周进行一次。
IV期研究
进行III期临床研究旨在证明吡铂和氨柔比星联合治疗及最佳支持治疗(BSC)相比于仅接受最佳支持治疗对如前所述的难以治疗的或在180天内有进展的(包括抗性的和91-180天有进展的)患者的中位存活优势。本研究将在治疗中联合此前描述的吡铂I期和III期研究基础上添加氨柔比星治疗。
参考文献
下述所有参考文献以及本文中所参考的所有其它文件、专利或公开出版物的全部内容通过引用并入本文。
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用于施用吡铂的有用试剂以及治疗方法还公开于包含铂以及非铂抗癌药的专利文献中，公开于美国专利申请Nos.10/276,503(提交于2003年9月4日)；11/982,841(提交于2007年11月5日)；11/935,979(提交于2007年11月6日)；11/982,839(提交于2007年11月5日)；美国专利Nos.7,060,808和4,673,668；PCT WO/98/45331以及WO/96/40210中。
下述专利申请的全部内容在此通过引用并入本文：
美国No.61/027,387，提交于2008年2月8日，代理人案卷号no.295.114prv
PCT Ser.No._______________，提交于2009年2月6日，代理人案卷号no.295.114wo1
美国No.61/027,382，提交于2008年2月8日，代理人案卷号no.295.115prv
PCT Ser.No._______________，提交于2009年2月6日，代理人案卷号no.295.115wo1
美国No.61/027,360，提交于2008年2月8日，代理人案卷号no.295.116prv
美国No.11/982,841，提交于2007年11月5日，代理人案卷号no.295.093us1
美国No.__________，提交于2009年2月6日，代理人案卷号no.295.131us1。

Claims (78)

1.用于治疗人中肺癌的方法，包括向患有肺癌的人施用有效抗癌量的吡铂和有效抗癌量的氨柔比星。
2.权利要求1所述的方法，其中所述肺癌是小细胞肺癌(SCLC)。
3.权利要求1所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中施用一剂或多剂所述吡铂和所述氨柔比星，并任选地同时向患者提供最佳支持治疗(BSC)方案。
5.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述吡铂的施用是口服、静脉内或其组合，所述氨柔比星的施用是口服、静脉内或其组合。
6.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述吡铂的施用是口服。
7.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在两到四周治疗周期中的第一天施用所述吡铂，一天一次，并且进行至少两个治疗周期。
8.权利要求7所述的方法，其中以约5mg/m2至约150mg/m2的剂量施用吡铂。
9.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在两到四周治疗周期的第一天起施用所述氨柔比星一至三天，一天一次，并且进行至少两个治疗周期。
10.权利要求9所述的方法，其中以约5mg/m2至约45mg/m2的日剂量施用氨柔比星。
11.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述吡铂、所述氨柔比星或两者以初始治疗剂量施用，然后在约七天间隔之后施用。
12.权利要求7所述的方法，其中所述治疗周期是21天的治疗周期。
13.权利要求12所述的方法，其中所述吡铂从21天治疗周期的第一天起每日施用，持续一天，所述氨柔比星在所述21天治疗周期的前三天每日施用。
14.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述治疗用作一线治疗，其中所述肺癌之前未用任何其它化疗剂进行治疗。
15.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述患者是难以治疗的、抗性的或在停止一线化疗后的91-180天内复发/有进展。
16.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是广泛期SCLC的一线治疗。
17.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是局限期SCLC的一线治疗，并且所述治疗与放射治疗联合施用。
18.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是初始化疗难以治疗的或在完成一线含铂治疗的六个月内有进展的广泛期或局限期SCLC的二线治疗。
19.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是广泛期NSCLC的一线治疗。
20.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是局限期NSCLC的一线治疗，并且所述治疗与放射治疗联合施用。
21.权利要求14所述的方法，其中所述治疗是初始化疗难以治疗的或在完成一线含铂治疗的六个月内有进展的广泛期或局限期NSCLC的二线治疗。
22.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述患者首先用放射疗法进行治疗。
23.有效抗癌剂量的吡铂联合有效抗癌剂量的氨柔比星用于治疗患有肺癌的人中肺癌的用途。
24.权利要求23所述的用途，其中所述肺癌是小细胞肺癌(SCLC)。
25.权利要求23所述的用途，其中所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
26.权利要求23-25中任一项的用途，其中所述吡铂和所述氨柔比星以一剂或多剂施用，其中任选地同时向所述人提供最佳支持治疗(BSC)方案。
27.权利要求23所述的用途，其中所述吡铂在适于通过口服途径或静脉内途径施用的剂型中，所述氨柔比星在适于通过口服途径或静脉内途径施用的剂型中。
28.权利要求27所述的用途，其中所述吡铂的剂型适于通过口服途径施用。
29.权利要求23所述的用途，其中所述吡铂是在两到四周治疗周期的第一天施用，一天一次，并且进行至少两个治疗周期。
30.权利要求23所述的用途，其中以约5mg/m2至约150mg/m2的剂量施用吡铂。
31.权利要求23所述的用途，其中所述氨柔比星是在两到四周治疗周期的第一天起施用一至三天，一天一次，并且进行至少两个治疗周期。
32.权利要求23所述的用途，其中以约5mg/m2至约45mg/m2的日剂量施用氨柔比星。
33.权利要求23所述的用途，其中所述吡铂、所述氨柔比星或二者以初始治疗剂量施用，然后在约七天间隔之后施用。
34.权利要求29或31所述的用途，其中所述治疗周期是21天的治疗周期。
35.权利要求34所述的用途，其中所述吡铂在21天治疗周期的第一天起每日施用，持续一天，且所述氨柔比星在所述21天治疗周期的前三天每日施用。
36.权利要求23所述的用途，其中所述治疗包括用作一线治疗的治疗，其中所述肺癌之前未用任何其它化疗剂治疗。
37.权利要求23所述的用途，其中所述治疗包括用作难以治疗的、抗性的或在停止一线化疗后180天内复发/有进展的患者的二线或三线治疗的治疗。
38.权利要求36所述的用途，其中所述治疗是广泛期SCLC的一线治疗。
39.权利要求36所述的用途，其中所述治疗是局限期SCLC的一线治疗，且所述治疗与放射治疗联合施用。
40.权利要求37所述的用途，其中所述治疗是初始化疗难以治疗的或在完成一线含铂治疗的六个月内有进展的广泛期或局限期SCLC的二线治疗。
41.权利要求36所述的用途，其中所述治疗是广泛期NSCLC的一线治疗。
42.权利要求36所述的用途，其中所述治疗是局限期NSCLC的一线治疗，且所述治疗与放射治疗联合施用。
43.权利要求37所述的用途，其中所述治疗是初始化疗难以治疗的或在完成一线含铂治疗的六个月内有进展的广泛期或局限期NSCLC的二线治疗。
44.权利要求36或37所述的用途，其中所述患者之前已用放射疗法进行治疗。
45.治疗肺癌的方法，包括：
(a)选择利用吡铂和氨柔比星进行治疗的人患者群体，其中所述患者患有肺癌，所述肺癌是初始治疗难以治疗的，或者对初始治疗有响应，但是从初始治疗最后一天起180天内所述肺癌有进展；
(b)向所选进行治疗的患者施用吡铂和氨柔比星；以及
(c)任选地，在步骤(c)的同时向所述患者提供最佳支持治疗(BSC)方案，
使得所述患者的寿命延长超过未接受步骤(b)的患者。
46.权利要求45所述的方法，其进一步包括：在步骤(b)之前，从接受吡铂和氨柔比星治疗的所述群体中选择患者亚群，其中所述亚群由患有从初始治疗最后一天起91-180天内有进展的肺癌的患者组成。
47.权利要求45所述的方法，其中所述吡铂和氨柔比星是施用给所述选择进行治疗的患者的仅有的化疗性抗癌剂。
48.权利要求45所述的方法，其中所述吡铂以间隔约21-42天的剂量施用，其中至少施用第一剂和第二剂，并且所述氨柔比星以间隔约21-42的剂量施用，其中至少施用第一剂和第二剂。
49.权利要求45所述的方法，其中所述肺癌在初始治疗最后一天起91-180天内有进展。
50.权利要求47所述的方法，其中所述肺癌在初始治疗最后一天起91-180天内有进展。
51.权利要求48所述的方法，其中所述肺癌在初始治疗最后一天起91-180天内有进展。
52.权利要求45所述的方法，其中向所述患者提供最佳支持治疗(BSC)方案，并且所述患者的寿命延长超过仅接受BSC的患者。
53.权利要求52所述的方法，其中所述BSC包括放射。
54.权利要求52所述的方法，其中所述BSC包括治疗呼吸困难或施用止痛剂。
55.权利要求52所述的方法，其中所述BSC包括治疗贫血使血红蛋白维持在至少9g/dL。
56.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中每剂施用约60mg/m2至180mg/m2的吡铂，并且每剂施用约5mg/m2至约45mg/m2的氨柔比星。
57.权利要求56所述的方法，其中以至少约150mg/m2的初始剂量施用吡铂。
58.权利要求56所述的方法，其中以至少约20mg/m2的初始剂量施用氨柔比星。
59.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述吡铂剂量是经约1至2小时通过静脉内输注吡铂水溶液施用的，所述氨柔比星剂量是经约5分钟至约2小时通过静脉内输注吡铂水溶液施用的。
60.权利要求59所述的方法，其中所述剂量间隔约21天。
61.权利要求56所述的方法，其中每剂施用约200-300mg吡铂。
62.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中施用至多10剂的吡铂。
63.权利要求56所述的方法，其中施用约2-4剂吡铂。
64.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中对所述患者的初始治疗包括铂药物治疗，但不包括吡铂。
65.权利要求64所述的方法，其中所述铂药物治疗包括施用顺铂或卡铂。
66.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中在步骤(c)之前向所述患者施用有效止吐量的5-HT3受体拮抗剂和地塞米松。
67.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述吡铂是通过胃肠外施用的。
68.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中以比之前剂量降低约30-60mg/m2的剂量施用随后的吡铂剂量。
69.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述患者是男性患者。
70.权利要求45-51中任一项所述的方法，包括施用在含有等渗溶液的剂型中的吡铂，所述溶液包含：
(a)水；
(b)渗透压调节剂；和
(c)约0.5mg/mL的溶解吡铂。
71.权利要求70所述的方法，其中所述渗透压调节剂包括NaCl。
72.权利要求45-51中任一项的方法，包括施用在含有等渗溶液的剂型中的氨柔比星，所述溶液包含：
(a)水；
(b)渗透压调节剂；
(c)约0.5mg/mL的溶解氨柔比星；和
(d)任选地乳糖、L-半胱氨酸盐酸盐、pH调节剂或其组合。
73.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述吡铂和氨柔比星一起施用或依次施用。
74.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述患者患有SCLC。
75.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述患者患有非小细胞肺癌。
76.权利要求45-51中任一项所述的方法，其中所述患者患有复合型SCLC/非小细胞肺癌。
77.一种药物组合物，包含吡铂和氨柔比星以及可药用水性载体，其被配制成用于静脉内施用给人。
78.一种治疗肺癌的方法，包括对人肺癌患者进行放射治疗，随后向患者施用有效抗癌量的吡铂。
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