WO2006028161A1

WO2006028161A1 - セロトニン５－ｈｔ３受容体作動薬

Info

Publication number: WO2006028161A1
Application number: PCT/JP2005/016489
Authority: WO
Inventors: Tamaki Jikyo; Koichi Shudo
Original assignee: Research Foundation Itsuu Laboratory
Priority date: 2004-09-09
Filing date: 2005-09-08
Publication date: 2006-03-16
Also published as: US7485646B2; CN101039927A; EP1798227A1; EP1798227A4; JPWO2006028161A1; US20090118303A1; US20070265277A1

Description

セロトニン 5— HT3受容体作動薬

技術分野

[0001] 本発明は、第四級塩を含む尿素誘導体を有効成分として含み、セロトニン 5— HT3 受容体拮抗作用とセロトニン 5—HT3受容体活性作用とを併せ持つセロトニン 5—H T3受容体作動薬に関するものである。また、上記の特徴を有するセロトニン 5— HT3 受容体作動薬の有効成分として有用な新規な尿素誘導体に関する。

背景技術

[0002] 嘔吐は癌化学療法剤の投与を受けた患者や放射線療法の患者において高頻度に認められる深刻な副作用であり、十分な癌治療を行うためには補助療法として嘔吐の管理を行なうことが極めて重要である。 1960年代の半ばに制吐剤又は消化管機能亢進剤として開発されたアミド誘導体である 4 -ァミノ 5 クロ口— N— [ (2 ジェチルァミノ)ェチル ]—2—メトキシベンズアミド [一般名「メトク口ブラミド」：例えば非特許文献 1]を大量に静脈内投与することにより癌治療に起因する嘔吐を有効に抑制できることが報告され [非特許文献 2]、癌治療においてもある程度の嘔吐管理が行えるようになった。それ以来、種々の置換安息香酸アミド誘導体および複素環式カルボン酸アミド誘導体が合成され、その薬理学的性質が研究されて、る [例えば非特許文献 3、特許文献 1、及び特許文献 2]。もっとも、メトクロブラミドはドーパミン D2受容体に対する拮抗作用により軽症の嘔吐を抑制するが、通常用量ではシスブラチンなどの抗癌剤による嘔吐を抑制することはできない。また、ベンズアミド構造を有するィ匕合物は、ドーパミン遮断作用及び中枢神経抑制作用を有するために、好ましくない副作用（例えば鎮静、失調反応、下痢、及び静座不能)を有している。

[0003] メトクロプラミドの大量投与によるシスプラチン嘔吐の抑制作用は、セロトニン 5— H T3受容体拮抗作用によるものと考えられており [非特許文献 4]、種々のセロトニン 5 HT3拮抗薬が開発された。これらのセロトニン 5— HT3受容体拮抗作用を有する化合物は、シスブラチンなどの制癌剤や放射線治療に伴う副作用としての悪心、嘔吐の抑制に有効であることが明ら力となり、いくつかの薬剤は臨床に用いられている。臨床で用いられているセロトニン 5— HT3受容体拮抗薬としては、ラタタム誘導体であるオンダンセトロン（ondansetron)、インドール誘導体であるダラ-セトロン（granisetr on)、及びトロピセトロン (tropisetron)などの制吐薬が挙げられる [非特許文献 5、特許文献 3、及び特許文献 4]。

[0004] 1970年代の後半にセロトニン 5— HT3受容体に対して選択的な拮抗作用を有するべンゾエート誘導体である MDL— 72222 [特許文献 5及び非特許文献 6]及びァミド誘導体である ICS 205- 930 [特許文献 6及び非特許文献 6]が見出されて。それ以来、ヽくつかの安息香酸アミド誘導体及び複素環式カルボン酸アミド誘導体であるセロトニン 5—HT3受容体拮抗剤が提案されている [例えば特許文献 7及び特許文献 8。 ]。これらの化合物は抗癌剤誘発悪心嘔吐、片頭痛、及び不整脈等に有効であるば力りでなぐ分裂病や不安神経症、あるいはアルコール、ニコチン、及び麻薬等の依存症等 [特許文献 9、非特許文献 7]に対しても有効であるとの報告がある。

[0005] セロトニン 5— HT3受容体は、腸管内の迷走神経求心性-ユーロンに多く存在しており、腸管内刺激に対する感覚調整や反射反応の調整に関与して腸管運動性に大きく影響を与えている。ラタタム誘導体であるいくつかのセロトニン 5—HT3受容体拮抗薬は、上部腸運動性に付随する胃腸障害の治療において有用であるとされており [特許文献 10]、ベンズアミド誘導体であるセロトニン 5— HT3受容体拮抗薬 [特許文献 11]は胃腸運動性障害の治療に有用であるとされている。また、ァザニ環系を有するアミド誘導体であるセロトニン 5— HT3受容体拮抗薬 [特許文献 10及び特許文献 12]は、過敏性腸症候群 (IBS)の治療において有用であるとされている。しかしながら、これらのセロトニン 5—HT3受容体拮抗薬には、副作用として便秘症状を引き起こすという問題がある。例えば、ラタタム誘導体である IBS治療薬「ァロセトロン」 (alo setron) [特許文献 13]は、重篤な虚血性大腸炎と便秘の副作用が明らかとなり 2000 年 11月に市場回収された。その後、下痢優位の女性 IBS患者に限った厳しい使用制限で再承認されている。

[0006] 消化管機能調整薬としての開発が検討されているベンゾォキサゾール誘導体がセロトニン 5— HT3受容体拮抗作用を有することが見いだされている [特許文献 14]。また、アルキレンジォキシ基により 2、 3—位が二置換された安息香酸骨格を有するァミド誘導体が、セロトニン 5— HT3受容体拮抗薬として開示されている [特許文献 15] 。上述のようにいくつかのセロトニン 5—HT3受容体拮抗作用を有する制吐薬および消化管機能調整薬が報告さているが、これらの化合物はいずれも尿素官能基を有する化合物ではない。

[0007] 一方、ァ-リンの尿素誘導体である N—（4 アミノー 5 クロロー 2—メトキシフエ- ル） 4 ベンジルピペラジン 1 カルボキシアミドが特許文献 16に開示されている。この刊行物には上記物質が精神安定活性を有することが開示されているものの、上記物質がセロトニン 5— HT3受容体に対する選択的作用を有することや、上記物質が制吐作用又は消化管作用を有することについてこの刊行物には何ら示唆ないし教示がない。

[0008] また、尿素誘導体である N— (4、 5 ジクロ口フエ-ル）ー4ーメチルビペラジン 1 カルボキシアミドが降圧作用を有することが知られており [非特許文献 8]、 N— (3 、 5 トリフルォロメチルフエニル）—4—メチルビペラジン— 1—カルボキシアミドが抗けいれん作用を有することが知られている [非特許文献 9]。し力しながら、これらの刊行物には、上記尿素誘導体がセロトニン 5— HT3受容体に対する選択的作用を有することは示唆ないし教示されておらず、これらの化合物が制吐作用又は消化管作用を有することにつヽても開示がな、。

非特許文献 1 : Merck Index,第 10版， 6019 (1983)

非特許文献 2 : N. Engl. J. Med., 305, 905 (1981)

非特許文献 3 : Ann. Rep. Med. Chem., 38, 89 (2003)

特許文献 1 :米国特許第 4207327号明細書、 P2

特許文献 2 :特開昭 60— 123485号公報、 P4

非特許文献 4: Br. J. Pharmacol,. 88, 497 (1986)

非特許文献 5 : Drugs of the Future, 14 (9), 875 (1989)

特許文献 3 :欧州特許 201165号明細書、 P3

特許文献 4:欧州特許 226226号明細書、 P2

特許文献 5 :特開昭 58— 978号公報、 P2

非特許文献 6 : Trends in Pharmaceutical Sciences, 8, 44 (1987) 特許文献 6 :特開昭 59— 36675号公報、 P17

特許文献 7 :特開昭 61— 275276号公報、 P11

特許文献 8 :特開昭 62— 252764号公報、 P10

特許文献 9 :特開平 1—31729号公報、 P4、 5

非特許文献 7 : Eur. J. Pharmcol., 151, 159 (1988)

特許文献 10：欧州特許 189002号明細書、 P4

特許文献 11 :欧州特許 36269号明細書、 P2

特許文献 12：欧州特許 377967号明細書、 P8

特許文献 13 :特開平 1—151578号、 P6

特許文献 14:特開平 6— 345744号、 P2

特許文献 15 :国際公開第 92Z10494号、 P10

特許文献 16：ベルギー特許第 866057号明細書、 P3

非特許文献 8 : J. Med. Chem., 12, 551 (1969)

非特許文献 9 : Indian J. Chem., Sect B.， 24B(9), 934(1985)

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

既存の制吐薬、ァザニ環系薬剤やべンズアミド系薬剤にみられるように、セロトニン 5— HT3受容体拮抗作用のみを有する化合物を投与した場合、薬効と副作用との分離という面では必ずしも充分とは言えない。また、消化管機能調整薬としてセロト- ン 5— HT3受容体拮抗作用のみを有する化合物を投与した場合、下痢は抑制するものの、副作用として便秘が生じやすいという問題がある。

そこで、本発明の課題は、セロトニン 5— HT3受容体拮抗作用に加えてセロトニン 5 —HT3受容体活性作用をも併せ持ち、従来のセロトニン 5—HT3受容体拮抗作用に由来する副作用を軽減したセロトニン 5— HT3受容体作動薬を提供することにある。また、中枢神経系に作用を及ぼさず、かつ末梢神経系に対してのみ特異的に作用を有するセロトニン 5— HT3受容体作動薬を提供することも本発明の課題である。さらに、上記の特徴を有するセロトニン 5— HT3受容体作動薬の有効成分として有用な新規ィ匕合物を提供することも本発明の課題である。課題を解決するための手段

[0010] 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、下記の一般式 1 で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩がセロトニン 5— HT3受容体拮抗作用とセロトニン 5—HT3受容体活性作用とを併せ持ち、従来のセロトニン 5—HT 3受容体拮抗作用に由来する副作用を軽減したセロトニン 5— HT3受容体作動薬として有用であることを見出した。また、本発明者らは、一般式 3で表される新規な四級塩ィ匕合物又は生理学的に許容されるその塩力上記の特徴を有するとともに、中枢神経系に作用を及ぼさず、かつ末梢神経系に対してのみ特異的に作用を有するセロトニン 5— HT3受容体作動薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。

[0011] すなわち、本発明により、一般式（1)：

[式中、

及び R⁵は、同一又は異なっていてもよぐ水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、置換若しくは無置換の低級アルケニル基、ハロゲン原子、水酸基、置換若しくは無置換のアミノ基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、又は-トロ基を示し、 R²及び R⁴は、同一又は異なっていてもよぐハロゲン原子、水酸基、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、 R⁶は、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、又は置換若しくは無置換の低級アルケニル基を示し、 R⁷は、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、置換若しくは無置換の低級アルケニル基、又は置換若しくは無置換のァラルキル基を示し、 m及び nは、同一又は異なって 1から 3の整数を示す]で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含むセロトニン 5— HT3受容体作動薬が提供される。

[0012] また、本発明により、一般式 (2)：

2

[式中、 R⁸及び R⁹は、同一又は異なっていてもよぐハロゲン原子、水酸基、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、 R^1Qは、水素原子、置換若しくは無置換の低級ァルキル基、又は置換若しくは無置換の低級ァルケ-ル基を示し、 R¹¹は、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、又は置換若しくは無置換の低級アルケニル基を示す]で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含むセロトニン 5— HT3受容体作動薬が提供される。

上記一般式（1)又は一般式（2)で表わされるセロトニン 5— HT3受容体作動薬は、セロトニン 5— HT3受容体拮抗作用とセロトニン 5— HT3受容体活性作用とを併せ持ち、従来のセロトニン 5— HT3受容体拮抗作用に由来する副作用を軽減したセロトニン 5— HT3受容体作動薬として有用である。

[0013] さらに、本発明により、上記一般式（1)及び一般式 (2)で表わされる化合物又はその塩が提供される（ただし、一般式（1)において R²及び R⁴が同時に塩素原子である場合、又は一般式（1)において、 R²、

R⁴、及び R⁵が同時に塩素原子である場合を除き、一般式 (2)において R⁸及び R⁹が同時に塩素原子である場合を除く)。

[0014] また、別の観点力もは、本発明により、一般式 (3)：

[化 3]

3

[式中、 R¹²、 R¹³、 R¹⁴、 R¹⁵、及び R¹⁶は、同一又は異なっていてもよぐ水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、トリフルォロメチル基、置換若しくは無置換の低級ァルキル基、置換若しくは無置換の低級アルケニル基、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、 R¹²、 R¹³、 R¹⁴、 R¹⁵、及び R¹⁶のいずれ力 2つの基が互いに結合して環状構造を形成してもよく（該環状構造は炭素原子のみからなる 5ないし 7員の環状構造である力又は炭素原子とヘテロ原子 1又は 2個とからなる 5ないし 7員の環状構造であり、環上には 1又は 2以上の同一又は異なる置換基を有していてもよい）、 R¹⁷は、水素原子、置換若しくは無置換の低級のアルキル基、又は置換若しくは無置換の低級ァルケ-ル基を示し、 R¹⁸及び R¹⁹は、同一又は異なっていてもよぐ置換若しくは無置換の低級アルキル基、低級アルケニル基、又はァラルキル基を示し、 X—は生理学的に許容されるァ-オン種を示し、 m及び nは、同一又は異なって 1から 3の整数を示す ]で表される化合物が提供される。

[0015] さらに本発明により、上記一般式 (3)で表される化合物を有効成分として含むセロトニン 5— HT3受容体作動薬が提供される。このセロトニン 5— HT3受容体作動薬は、セロトニン 5 - HT3受容体拮抗作用とセロトニン 5 - HT3受容体活性作用とを併せ持ち、従来のセロトニン 5— HT3受容体拮抗作用に由来する副作用を軽減したセロトニン 5—HT3受容体作動薬として有用である。また、このセロトニン 5—HT3受容体作動薬は、中枢神経系に作用を及ぼさず、かつ末梢神経系に対してのみ特異的に作用を有するので副作用が軽減されたセロトニン 5— HT3受容体作動薬として極めて有用である。

[0016] 別の観点からは、上記のセロトニン 5— HT3受容体作動薬の製造のための上記一般式（1)又は一般式 (2)で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩、あるいは一般式 (3)で表される化合物の使用が本発明により提供される。

また、セロトニン 5— HT3受容体が関与する疾患の治療及び Z又は予防のための医薬としての上記のセロトニン 5— HT3受容体作動薬の使用、及びセロトニン 5— H T3受容体が関与する疾患の治療及び Z又は予防方法であって、上記のセロトニン 5 HT3受容体作動薬の治療及び Z又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法も本発明により提供される。セロトニン 5—HT3受容体が関与する疾患としては、例えば、嘔吐、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、頭痛、神経痛、不安症状、うつ病、精神病、下痢、及び便秘などが挙げられる。

発明の効果

[0017] 上記一般式（1)又は一般式 (2)で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩、あるいは上記一般式（3)で表される化合物を有効成分として含むセロトニン 5 —HT3受容体作動薬は、セロトニン 5—HT3受容体拮抗作用とセロトニン 5—HT3 受容体活性作用とを併せ持ち、副作用の軽減された強力なセロトニン 5— HT3受容体作動薬として有用である。本発明により提供されるセロトニン 5— HT3受容体作動薬は、類似構造を有する公知の尿素誘導体である（N フエ二ルー 4ーメチルビペラジン一 1—カルボキシアミド、 N— (4、 5 ジクロロフエニル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミド、 N— (3、 5 トリフルォロメチルフエ-ル）—4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミド、 N— (3—フルオロフェ -ル） 4—メチルピペラジン一 1— カルボキシアミド、 N— (5 クロロー 2—メトキシフエ-ル）一（4—tert ブチルォキシカルボ-ルビペラジン） 1 カルボキシアミド）よりもセロトニン 5—HT3受容体結合親和性が強、と、う特徴がある。

発明を実施するための最良の形態

[0018] 本明細書にぉ、て、基または基の一部としてのアルキル基、ァルケ-ル基、又はァラルキル基は、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれであつてもよい。低級アルキル基とは炭素数 1ないし 5のアルキル基を意味し、低級アルケ -ル基とは炭素数 2ないし 5のァルケ-ル基を意味する。また、本明細書において、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれであってもよい。

[0019] 一般式（1)から（3)において、

R¹⁰、 R^U、 R¹²、 R¹³、 R"、 R¹⁵、 R¹⁶ 、 R"、 R¹⁸、又は R¹⁹が示す低級アルキル基は、アルキル基の 1以上の水素原子が置換されていてもよい。その置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、カルバモィル基、アミノ基、及びシァノ基からなる群から選択される基が挙げられる。

R⁵ 、 R⁶、 R⁷、 R^1Q、 R^U、 R¹²、 R¹³、 R¹⁴、 R¹⁵、 R¹⁶、 R¹⁷、 R¹⁸、又は R¹⁹が示す低級ァルケ-ル基は、アルケニル基の 1以上の水素原子が置換されていてもよい。その置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、力ルバモイル基、アミノ基、及びシァノ基力なる群から選択される基が挙げられる。

R¹²、 R¹³、 R¹⁴、 R¹⁵ 、又は R¹⁶が示すアミノ基の置換基としては、例えば、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、直鎖若しくは分岐の低級アルキルカルボニル基、及び直鎖若しくは分岐の低級ァルケ-ル基力なる群力選択される基が挙げられる。

[0020] 一般式（1)において、

又は R⁵が示す低級アルキル基として、好ましくは、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 i—ブチル基、 t— ブチル基、 n ペンチル基（ァミル基）、 i ペンチル基、ネオペンチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、又は 2—ヒドロキシェチル基が挙げられる。また、

又は R⁵が示す低級ァルケ-ル基として、好ましくは、ビュル基、ァリル基、ホモアリル基、メタリル基、又はクロチル基が挙げられる。また、 R¹

又は R⁵が示す置換若しくは無置換のアミノ基として、好ましくは、アミノ基、ァシルァミノ基又はアルキルアミノ基が挙げられる。ァシル基とは、脂肪族飽和カルボン酸、脂肪族不飽和カルボン酸、飽和若しくは不飽和の炭素環式カルボン酸、複素環式カルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、又はアルコキシカルボン酸など任意のカルボン酸から誘導されたァシル基であり、より具体的には、ホルミル基、ァセチル基、プロピオ-ル基、ブチリル基、バレリル基、 i バレリル基、ビバロイル基などの低級アルカノィル基、ベンゾィル基、トルオイル基、ナフトイル基などのァロイル基、フロイル基、ニコチノィル基、 i ニコチノィル基などのへテロアロイル基などが挙げられる。ァシルアミノ基はモノ置換又はジ置換のいずれでもよぐまた、上記の例示においてアルキルは上記低級アルキル基と同様の意味を有する。また、アルキルアミノ基はモノ置換又はジ置換のいずれでもよい。低級アルコキシ基として、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、又は i プロポキシ基が挙げられる。

[0021] R²又は R⁴が示すハロゲン原子として、好ましくは、塩素原子、臭素原子、又はフッ素原子が挙げられる。また、置換若しくは無置換のアミノ基として、好ましくは、上記ァミノ基と同様のァミノ基が挙げられる。 R⁶が示す低級アルキル基として、好ましくは、上記低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられ、また、低級アルケニル基として、好ましくは、上記低級ァルケ-ル基と同様のアルケニル基が挙げられる。 R⁷が示す低級アルキル基として、好ましくは、上記低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられ、また、低級ァルケ-ル基として、好ましくは、上記低級アルケニル基と同様のアルケ-ル基が挙げられる。 m及び nは、同一又は異なって 2又は 3の整数を示す。、 R R⁴、又は R⁵が示すハロゲン原子については、ハロゲン原子を 3つ以上含む化合物については一般に細胞毒性が報告されていることから、

及び R⁵ 力なる群力も選ばれる置換基が示すハロゲン原子の数は 1又は 2であることが好ましい。

[0022] 一般式（1)において、より好ましくは、

及び R⁵は水素原子、メチル基、及び水酸基からなる群から選ばれ、 R²及び R⁴は、それぞれ独立に、塩素原子又はメチル基から選ばれれ、 R⁶は水素原子であり、 R7はメチル基又は 2 ヒドロキシェチル基である。 m及び nは、同一又は異なって 2又は 3が好ましい。

ただし、本発明により提供される新規ィ匕合物としての一般式（1)の化合物では、 R² 及び R⁴が同時に塩素原子である場合、又は一般式（1)において、 R²、

R⁴、及び R⁵が同時に塩素原子である場合は除かれる。

[0023] 一般式（2)にお、て、 R⁸又は R⁹が示すハロゲン原子として、好ましくは、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。 R⁸又は R⁹が示す置換若しくは無置換のアミノ基として、好ましくは、アミノ基、ァシルァミノ基、又は低級アルキルアミノ基が挙げられる。ァシル基は上記に説明したものと同義である。ァシルアミノ基はモノ置換又はジ置換の!/ヽずれであってもよい。低級アルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i—プロピル基、 _n—ブチル基、 i ブチル基、 t ブチル基、 n—ペンチル基（ァミル基）、 i ペンチル基、ネオペンチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 1,2—ジメチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、又は 2—ヒドロキシェチル基などであり、この場合のアルキルアミノ基はモノ置換又はジ置換のいずれであってもよい。 R^1Qが示す低級アルキル基として、好ましくは、上記の低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられ、低級アルケニル基として、好ましくは、ビュル基、ァリル基、ホモアリル基、メタリル基、又はクロチル基が挙げられる。 R¹¹が示す低級アルキル基として、好ましくは、上記低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられ、低級アルケニル基として、好ましくは、上記低級アルケ -ル基と同様のァルケ-ル基が挙げられる。 [0024] 一般式 (2)において、より好ましくは、 R⁸又は R⁹は、ともに塩素原子、フッ素原子、又はメチル基であり、 R^1Qは水素原子であり、 R¹¹はメチル基又は 2—ヒドロキシェチル基である。

ただし、本発明により提供される新規ィ匕合物としての一般式 (2)の化合物では、 R⁸ 及び R⁹が同時に塩素原子である場合は除く。

[0025] 一般式（3)にお、て、 R¹²、 R¹³、 R¹⁴、 R¹⁵、又は R¹⁶が示すハロゲン原子として、好ましくは、塩素原子、臭素原子、又はフッ素原子が挙げられる。また、低級アルコキシ基として、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、又はイソプロポキシ基が挙げられる。また、低級アルキル基として、好ましくは、メチル基、ェチル基、 n—プ口ピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 i—ブチル基、 t ブチル基、 n—ペンチル基（ァミル基）、 i ペンチル基、ネオペンチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1,1ージメチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、又は 2—ヒドロキシェチル基が挙げられる。また、無置換の低級ァルケ-ル基として、好ましくは、ビニル基、ァリル基、ホモアリル基、メタリル基、又はクロチル基が挙げられる。

[0026] 置換若しくは無置換のアミノ基として、好ましくは、アミノ基、ァシルァミノ基、又は低級アルキルアミノ基が挙げられ、ここで、ァシル基とは上記に説明したものと同義である。ァシルアミノ基はモノ置換又はジ置換のいずれであってもよい。また、低級アルキル基として、好ましくは、上記低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられる。低級アルキルアミノ基はモノ置換又はジ置換のいずれであってもよい。また、環状構造として好ましくは、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、アントリル基、フエナントリル基、インダニル基、又は 3, 4—メチレンジォキシフエ-ル基などが挙げられる。

[0027] R¹⁷が示す低級アルキル基として、好ましくは、上記低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられ、低級ァルケ-ル基として、好ましくは、上記低級アルケニル基と同様のアルケニル基が挙げられる。 R¹⁸又は R¹⁹が示す低級アルキル基として、好ましくは、上記低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられ、低級ァルケ-ル基として、好ましくは、上記低級ァルケ-ル基と同様のアルケニル基が挙げられる。 X—で表示される生理学的に許容されるァ-オン種としては、例えばハロゲンイオンを挙げることができ、好ましくは、塩素イオン、臭素イオン、又はフッ素イオンが挙げられる。また、 m 及び nは、同一又は異なって 1から 3の整数が好ましい。

[0028] 一般式（3)にお、て、より好ましくは、 R¹²、 R¹³、 R¹⁴、 R¹⁵、及び R¹⁶は、それぞれ独立に、水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メトキシ基、トリフルォロメチル基、又はメチル基であり、 R17は水素原子である。 R¹⁸及び R¹⁹は、それぞれ独立に、メチル基、 n—プロピル基、シクロプロピルメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、ァリル基、又はべンジル基である。 X—は、塩素イオン、臭素イオン、又はヨウ素イオンである。 m 及び nは、同一又は異なって 2又は 3が好ましい。

[0029] 一般式（1)で表わされる化合物は種々の方法によって製造することができるが、一般的には、以下に示す代表的な 2つの方法により製造できる。

[化 4]

10

12

[0030] 一般式（9) [式中、

及び R⁵は上記の定義と同義である]で表される化合物を一般式（10) [式中、 R⁶、 R⁷、 m、及び nは上記のものと同義である]で表されるァミン 1当量から 10当量と反応させることにより目的とする一般式（1)の化合物を得ることがでさる。

あるいは、一般式（11) [式中、

R⁴、 R⁵、及び R⁶は上記の定義と同義である]で表される化合物を一般式（12) [式中、 R m、及び nは上記の定義と同義である]で表される酸クロリド 1当量から 10当量と反応させることにより一般式（1)の化合物を得ることができる。同様にして一般式 (2)で表される化合物を製造することができる。

[0031] 一般式 (4)で表される化合物から一般式 (6)で表される化合物への変換は、チォニルクロライド等のクロル化剤を 0°Cから 150°Cで 1時間から 12時間作用させることにより容易に行うことができる。また、一般式 (6)で表される化合物力も一般式 (9)で表される化合物への変換は、一般式（7)で表される化合物にアセトン等の溶媒中でアジ化ナトリウムを 0から 150°Cで 1時間から 12時間作用させることにより一般式 (8)で表される化合物に変換し、さらに一般式 (8)で表される化合物をトルエン等の溶媒中で 50から 150°Cの加熱下に 1時間から 24時間反応させることにより容易に行うことができる。一般式（9)で表される化合物と一般式（10)で表される化合物との反応は、通常、無水条件下ジクロロメタン等の溶媒中、 0から 120°Cの温度で速やかに進行する。一般式（11)で表される化合物と一般式（12)で表される化合物との反応は、通常、トリェチルァミン等のアルキルアミン塩基存在下にジクロロメタン等の溶媒中で 0から 1 20°Cの温度で速やかに進行する。

[0032] 一般式 (3)で表される化合物は、以下に示す方法により製造することができる。

[化 5]

¹³ 3 すなわち、一般式（1)で表される化合物と同様の方法で得ることができる一般式（1 3) [式中、 R¹²、 R¹³、 R¹⁴、 R¹⁵、 R¹⁶、 R¹⁷、 R¹⁸、 m、及び nは上記の定義と同義である]で表される化合物に一般式（14) [式中、 R¹⁹は上記定義と同義であり、 Xはハロゲン原子を示す]で表される化合物を反応させることにより、目的の化合物（3)で表される化合物を得ることができる。例えば、一般式（13)で表される化合物と一般式（14)で表される化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中で 0から 80°Cの温度下に 1から 5時間反応させることにより容易に一般式（3)で表される化合物を得ることができる。

[0033] 一般式（1)から（3)の化合物で表される化合物は、セロトニン 5— HT3受容体拮抗作用に加え、セロトニン 5— HT3受容体活性作用をも合わせ持つセロトニン 5— HT3 受容体作動薬の有効成分として有用である（上記特徴を有するセロトニン 5— HT3 受容体作動薬の作用をセロトニン 5— HT3受容体部分活性作用と呼ぶ場合もある）。従って、本発明のセロトニン 5—HT3受容体作動薬は、セロトニン 5—HT3受容体が関与する疾患の治療及び Z又は予防のための医薬として使用することができる。セロトニン 5— HT3受容体が関与する疾患としては、例えば、シスブラチン等の制癌剤や放射線照射に起因する嘔吐、乗物酔い等の動揺病の悪心又は嘔吐、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、頭痛、神経痛、不安症状、うつ病、又は精神病等が挙げられる。また、一般式（3)の化合物は、上記の特徴を有するほか、四級塩であることから脳血液関門を通過しないという特徴があり、中枢神経系に作用を及ぼさず、かつ末梢神経系に対してのみ特異的に作用を有するセロトニン 5— HT3受容体作動薬の有効成分として有用である。より具体的には、腸管の末梢迷走神経系に対して特異的に作用を有しており、特に抗癌剤投与時及び放射線照射時に起因する嘔吐の治療及び Z又は予防において、中枢神経系に対する副作用がなく悪心や嘔吐の症状を抑える制吐薬として有用である。さらに、本発明のセロトニン 5—HT3受容体作動薬は、セロトニン 5— HT3受容体拮抗薬の副作用である便秘を回避でき、消化管運動調整の治療及び Z又は予防のための医薬としても使用できる。

[0034] 一般式（1)および (2)で表わされる化合物は、遊離塩基の形態、又は生理学的に許容されるその塩の形態で本発明のセロトニン 5— HT3受容体作動薬の有効成分として使用することができる。例えば、一般式（1)又は（2)で表わされる化合物は、適当な酸付加塩の形で使用することも可能である。そのような塩としては、生理学的に許容される非毒性塩を挙げらることができ、好適には、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、炭酸塩等の無機酸塩、酢酸、トリクロ口酢酸、トリフロロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クェン酸、酒石酸、シユウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、ぎ酸、リンゴ酸等のカルボン酸塩、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸塩、メタンスルホン酸、 P トルエンスルホン酸等の有機酸塩等が挙げられる。また、本発明の一般式（3)で表わされる化合物は、一般式（3)における X—で表されるァ- オン種の塩、好ましくは塩素、臭素、ヨウ等のハロゲン陰イオンの塩として投与される

[0035] 本発明のセロトニン 5— HT3受容体作動薬の有効成分として、好ましくは、

N- (2 メチルフエ-ル）ー4ーメチルビペラジン 1 カルボキシアミド；

N— (3 メチルフエ-ル）ー4ーメチルビペラジン 1 カルボキシアミド；

N— (2—ヒドロキシフエニル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミド； N— (5—クロ口一 2 ヒドロキシフエニル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシァミド；

N— (2 メチルフエ-ル）ー4 メチルホモピぺラジン 1 カルボキシアミド； N— (3 メチルフエ-ル）ー4 メチルホモピぺラジン 1 カルボキシアミド； N— (2—ヒドロキシフエニル） 4—メチルホモピぺラジン一 1—カルボキシアミド； N— (5—クロ口一 2 ヒドロキシフエニル） 4—メチルホモピぺラジン一 1—カルボキシアミド；

N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）—4—メチルホモピぺラジン— 1—カルボキシアミド； N— (3, 5 ジクロロフエニル） 4—メチルホモピぺラジン一 1—カルボキシアミド； N— (3, 5 ジクロロフエニル） 4 プロピルホモピぺラジン一 1—カルボキシアミド； N— (3, 5—ジクロロフエニル） 4—シクロプロピルメチルホモピぺラジン一 1—カルボキシアミド；

N— (3, 5 ジクロロフエニル） 4— (2 ヒドロキシェチル）ホモピぺラジン一 1—力ノレボキシアミド；

[0036] N— (3, 5 ジクロロフエ-ル）一 4 ァリルホモピぺラジン一 1—カルボキシアミド； N— (3, 5 ジブロモフエニル） 4 メチルホモピぺラジン 1 カルボキシアミド； N— (3， 5—ジブロモフエニル）—4一プロピルホモピぺラジン— 1—カルボキシアミド

N- (3, 5—ジブロモフエ-ル) -4ーシクロプロピルホモメチルピペラジン一 1一カルボキシアミド；

N— (3, 5—ジブロモフエ-ル) -4一（2—ヒドロキシェチル）ホモピぺラジン一 1—力ノレボキシアミド；

N— (3， 5—ジブロモフエ-ル) -4ーァリルホモピぺラジン一 1一カルボキシアミド； N— (3, 5—ジブロモフエ-ル) - 4一ベンジルホモピぺラジン一 1一カルボキシアミド

N— (3, 5 ジメチルフエ-ル） -4—メチルビペラジン一 -カノレボキシアミド；

N— (3, 5 ジクロ口フエニル） - -4ーメチルビペラジン一: 力ノレボキシアミド；

N- (3， 5 ジクロ口フエニル） - - 4一プロピルピぺラジン - 一力/レポキシアミド;

N— (3， 5 ジクロ口フエニル） - -4ーシクロプロピルメチルピペラジン- -力ノレボキシァミド；

N— (3, 5ージクロ口フエ-ル）一4— (2—ヒドロキシェチル）ピペラジン- -カノレボキシアミド;

N- (3, 5 -ジクロ口フエ二ノレ） - -4ーァリルピぺラジン一 1 カノレボキシアミド；

N— (3， 5 ジブロモフエ-ル） _ 4一メチルビペラジン一 -- 一力ノレボキシアミド；

N— (3, 5 ジブロモフエ-ル） - 4一プロピルピぺラジン - 1一力/レポキシアミド;

N— (3, 5 ジブロモフエ二ノレ） - 4一シクロプロピルメチルピペラジン - カノレボキシアミド；

N—（3, 5 - ジブロモフエ-ル）一4— (2—ヒドロキシェチノレ）ピぺラジン- -カノレボキシアミド;

N -（3， 5 ジブロモフエニル) -4ーァリ /レビペラジン一 1一力/レポキシアミド；

N -（3, 5 ジブロモフエ二ノレ) - 4―ベンジルピペラジン一 1一カルボキシアミド；

N -（3, 5 ジフルオロフェニル）ー4ーメチルピペラジン一 1一カルボキシアミド；

N -（3, 5 -ジフルオロフェニル）一 4—プロピルピぺラジン一 1一カルボキシアミド；

N—（3, 5 ジフルオロフェニル）一4—シクロプロピルメチルビペラジン一 1—カルボキシアミド；

N— (3, 5 ジフルオロフェ -ル）—4— (2 ヒドロキシェチル）ピぺラジン— 1—カルボキシアミド；

N— (3, 5—ジフルオロフェ -ル）—4—ァリルピペラジン— 1—カルボキシアミド； N— (3, 5—ジフルオロフェ -ル） 4—ベンジルピペラジン一 1—カルボキシアミド； 1—ァリル— 1—メチル—4— (3, 5—ジメチルフエ-ルカルバモイル）ピぺラジュゥム 3—ダイド、；

1, 1 ジメチルー 4ー（3, 5 ジメチルフエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥムョーダイド；

1一（2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4 (3, 5 ジメチルフエ-ルカルバモイル )ピペラジ-ゥムョーダイド；

1, 1 ジメチルー 4ー（3, 5 ジクロ口フエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥムョーダイド；

1ーェチルー 1ーメチルー 4 (3, 5 ジクロ口フエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥム 3—ダイド、；

1—プロピル— 1—メチル—4— (3, 5—ジクロロフエ-ルカルバモイル）ピペラジ-ゥムョーダイド；

1—ァリル一 1—メチル 4— (3, 5—ジクロロフエ-ルカルバモイル）ピぺラジュゥム 3—ダイド、；

1一（2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4 (3, 5 ジクロ口フエ-ルカルバモイル )ピペラジ-ゥムョーダイド；

1一（2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4 (3, 5 ジクロ口フエ-ルカルバモイル )ピペラジニゥムクロライド；

1一（2 ヒドロキシェチル）一 1ーメチルー 4一 (3, 5 ジクロ口フエ-ルカルバモイル )ピペラジニゥムブロマイド；

1—プロピル— 1—メチル—4— (3, 5 ジクロロフエ-ルカルバモイル）ピペラジ-ゥムブロマイド；

1—シクロプロピルメチル—1—メチル—4— (3, 5 ジクロロフエ-ルカルバモイル）ピペラジニゥムブロマイド；

1—ベンジル一 1—メチル 4— (3, 5 ジクロロフエ-ルカルバモイル）ピペラジ-ゥムブロマイド；

1, 1—ジメチルー 4— (3, 5 ジクロロフエ-ルカルバモイル）ホモピペラジ -ゥムョーダイド；

1—ァリル一 1—メチル 4— (3, 5—ジクロロフエ-ルカルバモイル）ホモピぺラジュゥムョーダイド；

[0039] 1一（2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4 （3, 5 ジクロ口フエ-ルカルバモイル )ホモピぺラジュゥムョーダイド；

1一（2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4 (3, 5 ジクロ口フエ-ルカルバモイル )ホモピぺラジュゥムクロライド；

1一（2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4 (3, 5 ジクロ口フエ-ルカルバモイル )ホモピぺラジュゥムブロマイド；

1—プロピル— 1—メチル—4— (3, 5—ジクロロフエ-ルカルバモイル）ホモピぺラジニゥムブロマイド；

1—シクロプロピルメチル—1—メチル—4— (3, 5 ジクロロフエ-ルカルバモイル）ホモピペラジ -ゥムブロマイド；

1—ベンジル一 1—メチル 4— (3, 5 ジクロロフエ-ルカルバモイル）ホモピぺラジニゥムブロマイド；

1, 1—ジメチノレ一 4— (3—クロ口フエ-ノレ力ルバモイル）ホモピペラジ -ゥムョーダイド；

1 ァリル一 1 メチル 4— (3 クロ口フエ-ルカルバモイル）ホモピペラジ -ゥム 3—ダイド、；

1— (2—ヒドロキシェチル）—1—メチル—4— (3—クロ口フエ-ルカルバモイル）ピぺラジニゥムョーダイド；

[0040] 1, 1—ジメチルー 4— (2—メトキシ一 5 クロ口フエ-ルカルバモイル）ピぺラジュゥム 3—ダイド、；

1 ァリル一 1 メチル 4— (2 メトキシ 5 クロ口フエ-ルカルバモイル）ピペラジニゥムョーダイド；

1— (2 ヒドロキシェチル） 1—メチル 4— (2—メトキシ一 5 クロ口フエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥムョーダイド；

1 ァリル一 1 メチル 4— (2 メトキシ 5 クロ口フエ-ルカルバモイル）ホモピペラジニゥムョーダイド；

1, 1—ジメチルー 4— (3—ブロモフエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥムョーダイド； 1—ァリノレ一 1—メチノレ一 4— (3—ブロモフエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥムョーダイド；

1— (2—ヒドロキシェチル）—1—メチル—4— (3—ブロモフエ-ルカルバモイル）ピペラジニゥムョーダイド；

1 ァリル— 1—メチルー 4— (3—ブロモフエ-ルカルバモイル）ホモピペラジ -ゥム 3—ダイド、；

1, 1 ジメチルー 4 （3 フルオロフェ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥムョーダイド、；

1—ァリル— 1—メチル—4— (3—フルオロフェ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥムョーダイド；

1一（2 ヒドロキシェチル）ーメチルー 4一（3 フルオロフェ-ルカルバモイル）ピぺラジニゥムョーダイド；

1, 1 ジメチルー 4ー（3, 5 ジフルオロフェ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥムョーダイド；

1—ァリル— 1—メチル—4— (3, 5 ジフルオロフェ-ルカルバモイル）ピペラジ-ゥムョーダイド；

1一（2 ヒドロキシェチル）ーメチルー 4 (3, 5 ジフルオロフェ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥムョーダイド；

などが挙げられるが、本発明のセロトニン 5— HT3受容体作動薬の有効成分はこれらに限定されることはない。 [0042] 本発明のセロトニン 5— HT3受容体作動薬は、上記の一般式（1)又は一般式 (2) で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩、あるいは上記の一般式（3) で表される化合物を有効成分として含み、必要に応じて 1又は 2種以上の製剤用添加物を含む医薬組成物として提供されることが好ましい。上記の医薬組成物は、経口又は非経口（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、点滴、経粘膜又は経皮投与、直腸内投与、あるいは吸入など）のいずれかの投与経路で、ヒト又はヒト以外の哺乳類動物に投与することができる。上記の医薬組成物は、投与経路に応じた適当な形態の組成物として調製することができる。より具体的には、経口投与に適する医薬組成物として、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、又はシロップ剤などが挙げられ、非経口剤に適する医薬組成物としては、静脈内投与又は筋肉内投与用の注射剤、静脈内投与用の点滴剤、直腸内投与剤、油脂性座剤、水性座剤、経粘膜投与又は経皮投与用の貼付剤、又は吸入剤などが挙げられる。これらの各種の医薬組成物は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、又は着色剤などの製剤用添加物を 1種又は 2種以上用いて常法により製造することができる。

[0043] 使用可能な無毒製の賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどを挙げることができ、崩壊剤としては、例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カルシウム、クェン酸カルシウム、デキストリンなどを挙げることができ、結合剤としては、例えば、ジメチルセルロース、ポリビニルァノレコーノレ、ポリビニノレエーテノレ、メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドンなどを挙げることができ、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化油などを挙げることができる。注射剤では、必要により、緩衝剤、 pH調整剤、又は安定ィ匕剤などを添加することができる。

[0044] 医薬組成物中の有効成分の含有量は医薬組成物の形態に応じて異なるが、通常は組成物の全質量に対して 0. 05から 50質量％、好ましくは 0. 1から 20質量％程度である。投与量は患者の年令、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定される力通常は成人 1日当たり 0. 5から 1000 mg、好ましくは 1から 300mgであり、上記の投与量を 1日 1回または数回に分けて投与することができる。

実施例

[0045] 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、下記の説明は単なる実施例であって本発明を限定するものではなぐ本発明の範囲を逸脱しな、範囲で種々の変形及び修正が可能であることは言うまでもない。なお、実施例中の NMRデータは 300MHz NMRを用い、 TMSを基準とした時の δ値を示した。

実施例 1 :Ν— (2—メチルフエ-ル） 4—メチルビペラジン一 1 カルボキシアミドトリホスゲン（1.469 g, 4.95 mmol)のクロ口ホルム（10 ml)溶液を氷冷攪拌しながら 1—メチルビペラジン（1.5 g, 15 mmol)のクロ口ホルム (10 ml)溶液を滴下し、室温で 1時間攪拌した。得られた酸塩ィ匕物の懸濁液にオルトトルィジン（1.071 g, 10 mmol )のクロ口ホルム（10 ml)溶液を滴下し、トリェチルァミン（1.518 g, 15 mmol)を加え 1 2時間還流した。反応液を水に加えジフニル尿素誘導体を析出させ、ろ別した。次いで、水層を 10%塩酸で十分に酸性にし、ジクロロメタンで洗った。水層を 20%炭酸カリウム水溶液で十分に塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を少量の水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた混合物を酢酸ェチル Zn—へキサンから再結晶して無色針状結晶を得た。融点 148 149°C。 1H-NMR (CDC1 ): 2.25 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.45 (4H, t, J = 5 Hz), 3.52 (4H, t, J =

3

5 Hz), 6.11 (1H, brs), 7.01-7.63 (4H, m).

[0046] 実施例 2 :N— (3—メチルフエ-ル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミドメタトルイジンを用い、実施例 1と同様にして、標記化合物を得た。融点 88— 89°C。 JH-NMR (CDC1 ) : 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.44 (4H, t, J = 5 Hz), 3.51 (4H, t, J

3

= 5 Hz), 6.41 (1H, brs), 7.08-7.27 (4H, m).

[0047] 実施例 3 :N (3, 5 ジメチルフエ-ル） 4—メチルビペラジン一 1 カルボキシァミド、

3, 5 ジメチルァ-リンを用い、実施例 1と同様にして、標記化合物を得た。融点 8 1— 82。C。

^JH-NMR (CDC1 ) : 2.32 and 2.33 (9H, s), 2.46 (4H, t, J = 5 Hz), 3.44 (4H, t, J = 5

3

Hz), 6.31 (1H, brs), 6.99 (2H, s), 7.03 (1H, s). [0048] 実施例 4 :N— (2 ヒドロキシフエ-ル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミド、

2 ァミノフエノールを用い、実施例 1と同様にして標記化合物を得た。融点 144— 146。C。

1H-NMR (DMSO-d )： 2.19 (3H, s), 2.31 (4H, t, J = 5 Hz), 3.43 (4H, t, J = 5 Hz), 6.

6

74-7.40 (4H, m), 7.96 (1H, brs), 9.71 (1H, brs).

[0049] 実施例 5 :N— (5 クロ口一 2 ヒドロキシフエ-ノレ） 4—メチノレビペラジン一 1—力ノレボキシアミド

4 クロ口一 2 ァミノフエノールを用、、実施例 1と同様にして標記化合物を得た。融点 134— 135°C。

^JH-NMR (DMSO-d )： 2.19 (3H, s), 2.31 (4H, t, J = 5 Hz), 3.42 (4H, t, J = 5 Hz), 6.

6

80-6.89 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 3 Hz), 7.87 (1H, brs).

[0050] 実施例 6 :N— (3, 5 ジクロロフエ-ル）一 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミド、

3, 5 ジクロロ安息香酸 (3.82 g, 20 mmol)にチォユルク口ライド（24.48 g, 205 mm ol)を加え 6時間還流した。反応終了後、過剰のチォユルク口ライドを留去し、デシケータにて一夜乾燥した。得られた酸塩化物は、そのまま次の反応に用いた。アジィ匕ナトリウム（1.78g, 35.6 mmol)のアセトン（15 ml)懸濁液を氷冷攪拌しながら塩化 3, 5 ジクロロベンゾィル (3.87 g, 18.48 mmol)のアセトン（15 ml)溶液を滴下し、氷冷中で 1時間攪拌した。反応液に水を加え、析出する結晶をろ取し、減圧下にて乾燥し酸アジド体を得た。得られた 3, 5 ジクロロベンゾィルアジド（0.54g, 2.5 mmol)のトルェン（5 ml)溶液を 60— 70°Cで窒素の発生が止まるまで加熱した。発泡終了後、 1— メチルビペラジン（0.275 g, 2.75 mmol)のトルエン（3 ml)溶液を加え 5分間攪拌した。反応液に水を加え、水層を 10%塩酸で十分に酸性にし、ジクロロメタンで洗った。次いで、水層を 20%炭酸カリウム水溶液で十分に塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を少量の水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた混合物をエーテル Zn—へキサン力再結晶し精製して無色プリズム結晶を得た。融点 184— 185°C。 Ή-NMR (CDCl ) : 2.32 (3H, s), 2.43 (4H, t , J = 5 Hz), 3.50 (4H, t , J = 5 Hz), 6.5

3

0 (1H, brs), 7.00 (1H, s), 7.31-7.32 (2H, s).

[0051] 実施例 7 :N— (3, 5 ジクロロフエ-ル）一 4— (2 ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1 一力ノレボキシアミド

1ーピペラジンエタノールを用い、実施例 6と同様にして標記化合物を得た。融点 9 5— 96。C。

^JH-NMR (CDCl ) : 2.55-2.62 (6H, m), 3.50 (4H, t , J = 5 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5Hz),

3

6.36 (1H, brs), 7.02 (1H, s), 7.33-7.35 (2H, s).

[0052] 実施例 8 : 1—ァリル 1ーメチルー 4 (3, 5 ジメチルーフエ-ルカルバモイル）ピペラジニゥムョーダイド

実施例 3で得られた N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）ー4ーメチルビペラジン 1一力ノレボキシアミド（0.165 g, 0.67 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を氷冷攪拌しながらァリルョージド（0.562 g, 3.35 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を滴下した。室温で 3時間攪拌し、析出した結晶をろ取しメタノール Zアセトン力再結晶して無色針状結晶を得た。融点 235— 236°C。

^JH-NMR (CD OD) : 3.18 (3H, s), 3.51—3.54 (4H, m), 3.78—3.84 (2H, m), 4.03—4.15 (

3

4H, m), 5.75-5.80 (2H, m), 6.09—6.15 (1H, m), 6.99 (2H, s), 7.03 (1H, s).

[0053] 実施例 9 : 1, 1 ジメチルー 4— (3, 5 ジクロローフエ-ルカルバモイル）ピぺラジュゥムョーダイド

実施例 6で得られた N— (3, 5 ジクロ口フエニル）ー4ーメチルビペラジン 1一力ノレボキシアミド（0.193 g, 0.67 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を氷冷攪拌しな力 Sらョウイ匕メチノレ (0.472 g, 3.35 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を滴下した。室温で 3時間攪拌し、析出した結晶をろ取しメタノール Zアセトン力再結晶して無色針状結晶を得た。融点 208— 209°C。

1H-NMR (CD OD) : 3.26 (6H, s), 3.52 (4H, t, J = 5 Hz), 3.89 (4H, brs), 7.08 (1H, t,

3

J = 2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 2 Hz).

[0054] 実施例 10 : 1—ァリル—1ーメチルー 4— (3, 5 ジクロローフエ-ルカルバモイル）ピペラジニゥムョーダイド実施例 6で得られた N— (3, 5 ジクロ口フエニル）ー4ーメチルビペラジン 1一力ルポキシアミドを用い実施例 8と同様にして標記化合物を得た。融点 219— 220°C。 1H-NMR (CD OD) : 3.18 (3H, s), 3.51—3.54 (4H, m), 3.78—3.84 (2H, m), 4.03—4.15 (

3

4H, m), 5.75-5.80 (2H, m), 6.09—6.15 (1H, m), 7.08 (1H, t, J = 2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 2 Hz).

[0055] 実施例 11 : 1— (2—ヒドロキシェチル） 1—メチル 4— (3, 5 ジクロロ一フエ-ル力ルバモイル）ピペラジ -ゥムョーダイド

実施例 7で得られた N— (3, 5 ジクロ口フエニル） -4- (2 ヒドロキシェチル）ピペラジン 1 カルボキシアミドを用い実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 194— 196。C。

^JH-NMR (CD OD) : 3.31 (3H, s), 3.56—3.67 (6H, m), 3.88—3.95 (4H, m), 4.06 (2H,

3

brs), 7.07 (1H, t, J = 2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 2 Hz).

[0056] 実施例 12 : 1—プロピル— 1—メチル—4— (3, 5 ジクロロ—フエ-ルカルバモイル )ピペラジ-ゥムブロマイド

実施例 6で得られた N— (3, 5 ジクロ口フエニル）ー4ーメチルビペラジン 1一力ルボキシアミド (0.2 g, 0.69 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を氷冷攪拌し、プロピルブロマイド（0.42 g, 3.45 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を滴下した。 60°C で 12時間攪拌した。析出した結晶をろ取しメタノール Zエーテル力も再結晶して無色針状結晶を得た。融点 249— 250°C。

1H-NMR (CD OD) : 1.05 (3H, t , J = 7 Hz), 1.81—1.89 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.40—3.

3

52 (2H, m), 3.50-3.53 (4H, m), 3.75-3.84 and 3.99-4.04 (4H, m), 7.08 (1H, s), 7.46 (2H, s).

[0057] 実施例 13 : 1—シクロプロピルメチルー 1ーメチルー 4 (3, 5 ジクロローフエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥムブロマイド

実施例 6で得られた N— (3, 5 ジクロ口フエニル）ー4ーメチルビペラジン 1一力ノレボキシアミド（0.2 g, 0.69 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を氷冷攪拌しながらシクロプロピノレメチノレブロマイド（0.465 g, 3.45 mmol)のテトラヒドロフラン (5 ml)溶液を滴下し、 12時間加熱還流した。析出した結晶をろ取しメタノール Zジクロロメタンから再結晶して無色針状結晶を得た。融点 218— 219°C。

1H-NMR (CD OD) : 0.48-0.53 and 0.83-0.90 (4H, m), 1.22-1.27 (1H, m), 3.28 (3H),

3

3.42 (2H, d, J = 7 Hz), 3.57 (4H, brs), 3.76—3.80 and 4.03—4.08 (4H, m), 7.08 (1H, s), 7.47 (2H, s).

[0058] 実施例 14 : 1一べンジルー 1ーメチルー 4 (3, 5 ジクロローフエ-ルカルバモイル )ピペラジ-ゥムブロマイド

実施例 6で得られた N— (3, 5 ジクロ口フエニル）ー4ーメチルビペラジン 1一力ノレボキシアミド（0.2 g, 0.69 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を氷冷攪拌しながらベンジルブロマイド（0.589 g, 3.45 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を滴下し、室温で 12時間攪拌した。析出した結晶をろ取しメタノール Zテトラヒドロフランカも再結晶して無色針状結晶を得た。融点 242— 244°C。

^JH-NMR (CD OD) : 3.13 (3H, s), 3.45—3.78 (6H, m), 4.16-4.21 (2H, m), 4.68 (2H, s

3

) 7.08 (1H, s), 7.47 (2H, s) 7.55-7.61 (5H, m).

[0059] 実施例 15 : 1 , 1 ジメチルー 4— (3—クロローフエ-ルカルバモイル）ピぺラジュゥムョーダイド

a) 3—クロ口安息香酸を用い、実施例 6と同様にして、 N— (3—クロ口フエ-ル） 4 —メチルビペラジン— 1 カルボキシアミドを得た。融点 104— 105°C。

^JH-NMR (CDCl ) : 2.33 (3H, s), 2.45 (4H, t, J = 5 Hz), 3.51 (4H, t, J = 5 Hz), 6.35 (

3

1H, brs), 6.98-7.26 (4H, m).

b) (a)で得られた N— (3—クロ口フエニル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミドを用い、実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 209— 211°C。

1H-NMR (CD OD) : 3.27 (6H, s), 3.53 (4H, t, J = 5 Hz), 3.90 (4H, brs), 6.95—7.04 (2

3

H, m), 7.75 (1H, d, J= 2 Hz).

[0060] 実施例 16 ; 1—ァリル—1ーメチルー 4一（3 クロローフエ-ルカルバモイル）ピペラジニゥムョーダイド

実施例 15 (a)で得られた N— (3 クロ口フエニル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミドを用い実施例 8と同様にして標記化合物を得た。融点 229— 230°C。 JH-NMR (CD OD) : 3.18 (3H, s), 3.51—3.54 (4H, m), 3.78—3.84 (2H, m), 4.03—4.15 ( 4H, m), 5.75-5.80 (2H, m), 6.09—6.15 (IH, m), 7.02-7.05 (IH, m), 7.22-7.30 (IH, m), 7.55 (IH, s).

[0061] 実施例 17 : 1— (2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4一（3 クロローフエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥムョーダイド

a) 3 クロ口安息香酸と 1—ピぺラジンエタノールを用い、実施例 6と同様にして、 N - (3—クロ口フエニル） 4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—カルボキシアミドを得た。

^JH-NMR (CDCl ) : 2.55-2.62 (6H, m), 3.51—3.54 (4H, m), 3.66 (2H, t, J= 5 Hz), 6.4

3

1 (IH, brs), 7.00-7.03 (IH, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.46 (IH, s).

b) (a)で得られた N— (3—クロ口フエ-ル） 4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—カルボキシアミドを用い、実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 169— 1 70。C。

^JH-NMR (CD OD) : 3.31 (3H, s), 3.56—3.67 (6H, m), 3.88—3.95 (4H, m), 4.06 (2H, b

3

rs), 7.01-7.28 (3H, m), 7.55 (IH, s).

[0062] 実施例 18 : 1—ァリル—1ーメチルー 4一（3 クロローフエ-ルカルバモイル）ホモピペラジニゥムョーダイド

a) 3 クロ口安息香酸と 1—メチルホモピぺラジンを用い、実施例 7と同様にして N— ( 3 クロ口フエニル） 4—メチルホモピぺラジン一 1—カルボキシアミドを得た。融点 1 17— 118。C。

1H-NMR (CDCl ) : 1.96-2.00 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.59—2.69 (4H, m), 3.56—3.68 (4

3

H, m), 6.33 (IH, brs), 6.98—7.01 (IH, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.51 (IH, s).

b) (a)で得られた N— (3—クロ口フエニル） 4—メチルホモピぺラジン一 1—カルボキシアミドを用い実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 185— 186°C。

1H-NMR (CD OD) : 2.34 (2H, brs), 3.14 (3H, s), 3.58—3.63 (4H, m), 3.68 (2H, t, J =

3

6 Hz), 3.89-4.14 (4H, m), 5.73-5.78 (2H, m), 6.08—6.16 (IH, m), 7.01-7.05 (IH, m ), 7.21-7.33 (12, m), 7.57 (IH, t, J = 2 Hz).

[0063] 実施例 19 : 1, 1—ジメチルー 4— (2—メトキシ— 5 クロ口—フエ-ルカルバモイル）ピペラジニゥムョーダイド a) 5 クロ口一 2—メトキシ安息香酸と 1—メチルビペラジンを用い、実施例 6と同様にして N— (5—クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミドを得た。融点 80— 82°C。

1H-NMR (CDCl ) : 2.33 (3H, s), 2.45 (4H, t, J = 5 Hz), 3.52 (4H, t, J = 5 Hz), 3.82 (

3

3H, s), 6.73-6.91 (3H, m), 7.09 (IH, brs), 8.24 (IH, d, J = 3 Hz).

b) (a)で得られた N— (5 クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 4—メチルビペラジン一 1 —カルボキシアミドを用い実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 208— 210 。C。

^JH-NMR (CD OD) : 3.27 (6H, s), 3.53 (4H, t, J = 5 Hz), 3.87 (3H, s), 3.90 (4H, brs)

3

, 6.95-7.04 (2H, m), 7.75 (IH, d, J = 2 Hz).

[0064] 実施例 20 : 1—ァリル—1ーメチルー 4— (2—メトキシー5 クロローフエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥムョーダイド

実施例 19 (a)で得られた N— (5—クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 4—メチルビペラジン— 1 カルボキシアミドを用い実施例 8と同様にして標記化合物を得た。融点 22 4— 225。C。

^JH-NMR (CD OD) : 3.18 (3H, s), 3.51—3.52 (4H, m), 3.81—3.85 (2H, m), 3.87 (3H, s

3

), 4.02-4.05 (2H, m) 4.15 (2H, d, J = 7 Hz), 5.75-5.80 (2H, m), 6.08—6.17 (IH, m), 7.07-7.07 (2H, m), 7.75 (IH, s).

[0065] 実施例 21 : 1— (2 ヒドロキシェチル） 1—メチル 4— (2—メトキシ一 5 クロ口一フエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥムョーダイド

a) 5 クロ口一 2—メトキシ安息香酸と 1—ピぺラジンエタノールを用い、実施例 6と同様にして N— (5 クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 4— (2 ヒドロキシェチル）ピペラジン— 1 カルボキシアミドを得た。融点 87— 88°C。

1H-NMR (CDCl ) : 2.54-2.62 (6H, m), 3.51—3.54 (4H, m), 3.66 (2H, t, J = 5 Hz), 3.8

3

7 (3H, s), 6.73 (IH, d, J = 8 Hz), 6.92 (IH, dd, J = 8 and 3 Hz), 7.10 (IH, brs), 8.2 2 (IH, d, J = 3 Hz).

b) (a)で得られた N— (5 クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 4— (2 ヒドロキシェチル )ピぺラジン 1 カルボキシアミドを用い実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 149— 150°C。

1H-NMR (CD OD) : 3.32 (3H, s), 3.56—3.74 (6H, m), 3.87 (3H, s), 3.91—3.94 (4H,

3

m), 4.06 (2H, brs), 6.95-7.06 (3H, m), 7.76 (IH, s).

[0066] 実施例 22 1—ァリル— 1—メチル—4— (2—メトキシ— 5 クロ口—フエ-ルカルバモイノレ）ホモピペラジニゥムョーダイド

a) 5 クロ口一 2—メトキシ安息香酸と 1—メチルホモピぺラジンを用い、実施例 6と同様にして N— (5—クロ口一 2—メトキシフエニル） 4—メチルホモピぺラジン一 1—力ノレボキシアミドを得た。融点 90 - 91°C。

'H-NMR (CDCl ) : 1.97-2.01 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.59—2.69 (4H, m), 3.57—3.69 (4

3

H, m), 3.86 (3H, s), 6.72 (IH, d, J = 8 Hz), 6.88 (IH, dd, J = 8 and 3 Hz), 7.07 (IH , brs), 8.27 (IH, d, J = 3 Hz).

b) (a)で得られた N— (5—クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 4—メチルホモピぺラジン - 1 -カルボキシアミドを用、実施例 8と同様にして標記化合物を得た。融点 169— 171。C。

^JH-NMR (CD OD) : 2.34 (2H, brs), 3.14 (3H, s), 3.78—3.63 (4H, m), 3.68 (2H, t, J =

3

6 Hz), 3.88 (3H, s) 3.91-4.13 (4H, m), 5.73-5.78 (2H, m), 6.08-6.16 (IH, m), 6.95 -7.06 (2H, m) 7.84 (IH, d, J = 2 Hz).

[0067] 実施例 23 : 1, 1 ジメチルー 4— (3 ブロモーフエ-ルカルバモイル）ピペラジ-ゥムョーダイド

a) 3—ブロモ安息香酸と 1—メチルビペラジンを用い、実施例 6と同様にして N— (3 ブロモフエ-ル）ー4ーメチルビペラジン 1 カルボキシアミドを得た。融点 108 — 109。C。

1H-NMR (CDCl ) : 2.33 (3H, s), 2.44 (4H, t, J = 5 Hz), 3.51 (4H, t, J = 5 Hz), 6.37 (

3

IH, brs), 7.12-7.27 (3H, m), 7.60 (IH, brs).

b) (a)で得られた N— (3—ブロモフエ-ル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミドを用い、実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 215— 218°C。

JH-NMR (CD OD) : 3.26 (6H, s), 3.52 (4H, t, J = 5 Hz), 3.89 (4H, brs), 7.17-7.34 (3

3

H, m), 7.69 (IH, s). [0068] 実施例 24 : 1—ァリル 1ーメチルー 4一（3 ブロモーフエ-ルカルバモイル）ピペラジニゥムョーダイド

実施例 23 (a)で得られた N— (3 ブロモフエ-ル）ー4ーメチルビペラジン 1一力ルポキシアミドを用い、実施例 8と同様にして標記化合物を得た。融点 220— 223°C

1H-NMR (CD OD) : 3.18 (3H, s), 3.50—3.54 (4H, m), 3.76—3.85 (2H, m), 4.02-4.07 (

3

2H, m) 4.15 (2H, d, J= 7 Hz), 5.74—5.80 (2H, m), 6.08—6.17 (1H, m), 7.18-7.20 (2H , m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.70 (1H, s).

[0069] 実施例 25 : 1— (2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4一（3 ブロモーフエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥムョーダイド

a) 3 ブロモ安息香酸と 1—ピぺラジンエタノールを用い実施例 6と同様にして N— ( 3 ブロモフエ-ル）一 4一（2 ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1一カルボキシアミドを得た。融点 110—112°C。

^JH-NMR (CDCl ) : 2.52-2.61 (6H, m), 3.50—3.53 (4H, m), 3.66 (2H, t, J = 5 Hz), 6.4

3

4 (1H, brs), 7.10-7.28 (3H, m), 7.59 (1H, s).

b) (a)で得られた N— (3—ブロモフエ-ル） 4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン —1—カルボキシアミドを用い実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 163— 164。C。

3

rs), 7.17-7.34 (3H, m), 7.69 (1H, s).

[0070] 実施例 26 : 1—ァリル 1ーメチルー 4一（3 ブロモーフエ-ルカルバモイル）ホモピペラジニゥムョーダイド

a) 3 ブロモ安息香酸と 1—メチルホモピぺラジンを用い実施例 6と同様にして N— ( 3 ブロモフエ-ル）ー4 メチルホモピぺラジン 1 カルボキシアミドを得た。融点 123— 124。C。

1H-NMR (CDCl ) : 1.97-2.00 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.60—2.65 (4H, m), 3.56—3.68 (4

3

H, m), 6.29 (1H, brs), 7.12-7.30 (3H, m), 7.64 (1H, s).

b) (a)で得られた N— (3—ブロモフエ-ル） 4—メチルホモピぺラジン一 1—カルボキシアミドを用い実施例 8と同様にして標記化合物を得た。融点 172— 174°C。

3

6 Hz), 3.89-4.14 (4H, m), 5.73-5.78 (2H, m), 6.08-6.16 (1H, m), 7.17-7.37 (3H, m ), 7.72 (1H, brs).

[0071] 実施例 27 : 1, 1 ジメチルー 4一（3 フルオローフエ-ルカルバモイル）ピぺラジュゥムョーダイド

a) 3 フルォロ安息香酸と 1—メチルビペラジンを用い、実施例 6と同様にして N— (3 —フルオロフェ -ル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミドを得た。融点 122 — 123。C。

^JH-NMR (CDCl ) : 2.33 (3H, s), 2.45 (4H, t , J = 5 Hz), 3.51 (4H, t , J = 5 Hz), 6.39

3

(1H, brs), 6.72-6.80 (1H, m), 6.97-7.32 (3H, m).

b) (a)で得られた N— (3—フルオロフェ -ル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミドを用い、実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 193— 195°C。

JH-NMR (CD OD) : 3.27 (6H, s), 3.54 (4H, t , J = 5 Hz), 3.92 (4H, brs), 6.72-6.79 (

3

1H, m), 7.13-7.34 (3H, m).

[0072] 実施例 28 : 1, 1 ジメチルー 4— (3, 5 ジフルオローフエ-ルカルバモイル）ピペラジニゥムョーダイド

a) 3, 5 ジフルォロ安息香酸と 1—メチルビペラジンを用い、実施例 6と同様にして N— (3, 5 ジフルオロフェ -ル）—4—メチルビペラジン— 1—カルボキシアミドを得た。融点 150— 151°C。

1H-NMR (CDCl ) : 2.33 (3H, s), 2.44 (4H, t , J = 5 Hz), 3.51 (4H, t , J = 5 Hz), 6.39

3

-6.48 (2H, m), 6.95—6.99 (2H, m).

b) (a)で得られた N— (3, 5 ジフルオロフェ -ル） 4—メチルビペラジン一 1—力ルポキシアミドを用い、実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 225— 228°C

1H-NMR (CD OD) : 3.27 (6H, s), 3.53 (4H, t , J = 5 Hz), 3.90 (4H, brs), 6.55—6.61 (

3

1H, m), 7.09-7.13 (2H, m).

[0073] 実施例 29 : 1— (2 ヒドロキシェチル） 1—メチル 4— (3, 5 ジクロロ一フエ-ル力ルバモイル）ピぺラジュゥムクロライド

強塩基性イオン交換榭脂である Amberlite IRA— 400榭脂（100 ml)に IN水酸化ナトリウム水溶液 (200 ml)を加え 30分放置後、ガラスフィルター上でろ過し、蒸留水で水洗いした。次いで 1N塩酸水溶液 (200 ml)を加え 1時間放置後、ガラスフィルター上でろ過し、蒸留水でろ液の pHが中性になるまで水洗いし、イオン交換体を得た。得られたイオン交換体を用い、実施例 11で得られた 1— (2—ヒドロキシェチル） —1—メチノレ一 4— (3, 5 ジクロロ一フエ-ノレ力ルバモイル）ピペラジ -ゥムョーダイドをイオン交換クロマトグラフィー (メタノール:水 = 10 : 1)により標記化合物を得た。融点 154— 156°C。

[0074] 実施例 30 : 1— (2 ヒドロキシェチル） 1—メチル 4— (3, 5 ジクロロ一フエ-ル力ルバモイル）ピペラジ -ゥムブロマイド

1N臭化水素酸水溶液を用い、実施例 29と同様にして標記化合物を得た。融点 1 59— 161。C。

[0075] 試験例 1：セロトニン 5— HT3受容体結合親和性

本発明の尿素誘導体及び公知の尿素誘導体のうち代表的化合物である N フ -ル一 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミド（A)、 N— (4、 5 ジクロロフエ二ル）—4—メチルビペラジン— 1—カルボキシアミド（B)、 N— (3、 5 トリフルォロメチルフエ-ル）—4—メチルビペラジン— 1—カルボキシアミド（C)、 N— (3—フルオロフェ -ル） 4ーメチノレビペラジン 1一力ノレボキシアミド（D)、 N—（5 クロロー 2—メトキシフエ-ル）一（4一 tert ブチルォキシカルボ-ルビペラジン）一 1一カルボキシアミド (E)のセロトニン 5— HT3受容体結合親和性を以下の方法により測定し、結果を表 1に示した。本発明の試験化合物は実施例番号で示した。

[0076] Boessらの方法（Neuropharmacology, 36, 637-647, 1997)に従って HEK—293細胞より得られた膜画分を用い、セロトニン 5—HT3受容体に選択的なリガンド [3H]— GR65630[3—（5—メチル—1H—イミダゾールー 4—ィル）—1— (1—メチル 1 H—インドール— 3—ィル）—1—プロパノン]を用いて、該 GR— 65630特異的結合に対する本試験化合物の阻害作用を指標にして検討した。セロトニン 5— HT3受容体への結合阻害試験の結果を表 1に示す。表に示した結果から明らかなように、本発明化合物は、類似構造を有する公知の尿素誘導体と比べてセロトニン 5— HT3受容体に対して強力な結合作用を有する。

[0077] [表 1] セロトニン 5— H T 3受容体結合親和性

化合物 ί μ Μ における

[3H] G R 6 5 6 3 0の結合阻害率実施例 5の化合物 8 1

実施例 6の化合物 1 0 1

実施例 9の化合物 1 0 4

実施例 1 0の化合物 1 0 5

実施例 1 1の化合物 1 0 4

実施例 1 2の化合物 9 8

実施例 1 3の化合物 9 8

実施例 1 4の化合物 9 6

実施例 1 9の化合物 9 4

実施例 2 0の化合物 9 2

実施例 2 1の化合物 9 8

A 1 '

B 2 2

C 2 '

D 2 8

%%%%%%%%%%%%% %%

E 5 '

[0078] 試験例 2：セロトニン 5— ΗΤ3受容体部分活性作用試験

本発明の化合物である 1一（2—ヒドロキシェチル）一 1ーメチルー 4一（3, 5—ジクロロ—フエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥムョーダイドのセロトニン 5— ΗΤ3受容体拮抗作用及びセロトニン 5— ΗΤ3受容体活性作用を Butlerらの方法（Br. J. Phar macol, 94, 397-412, 1988)に従って測定し、結果を表 2に示した。

Hartley系雄又は雌性モルモット（325 ± 25g)の回腸より約 30mmの縦走筋標本を作成した。混合ガス（95%0、 5%CO )通気下クレプス液 (pH7. 4、 32°C) 10mlを

2 2

満たしたマグヌス管に標本を懸垂し、 lgの張力を負荷し、等尺性に収縮反応を測定した。試験化合物のセロトニン 5— HT3受容体に対する活性作用は、標本にセロト- ン 5—HT2. 6 Mを与えることにより得られた収縮と 5分以内に 50%又はそれ以上で得られる収縮との比較による相対値で示し、最大収縮の百分率で示した。試験化合物のセロトニン 5—HT3受容体に対する拮抗作用は、標本にセロトニン 5—HTを与えることにより得られる収縮の抑制率から求めた。 [0079] [表 2]

セロト.ニン 5— Η Τ 3受容体活性作用試験

活性作用拮抗作用

[0080] 本発明化合物である 1一（2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4 (3, 5 ジクロ口 —フエ-ルカルバモイル）ピぺラジュゥムョーダイドは、セロトニン 5— ΗΤ3受容体拮抗作用に加え、セロトニン 5—ΗΤ3受容体活性作用を合わせ持つ優れたセロトニン 5 —ΗΤ3受容体作動薬であることが確認された。従って本発明化合物は、セロトニン 5 ΗΤ3受容体部分活性作用を有する受容体作動薬として有効であり、これらの作用に基づく医薬として有用である。

[0081] 試験例 3：犬でのシスプラチン誘発嘔吐における制吐作用

本発明の化合物である 1一（2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4一（3, 5 ジクロロフエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥムブロマイド、及び公知のセロトニン 5— ΗΤ3受容体部分活性薬のうち本発明の新規尿素誘導体に類似した化学構造を有するベンゾォキサゾール誘導体（国際公開第 OOZ31073号)である 5 クロ口 2— (1 ホモピぺラジュル） 7 メチルベンゾォキサゾール（F)を用いて、ビーグル犬のシスブラチン誘発嘔吐に対する作用を以下の方法により測定した。結果を表 3に示す。本発明の化合物は実施例番号で示した。

[0082] 試験前日より 16時間絶食させたビーグル犬（1群 2頭）に固形飼料 300gを与え、 3 0分後、シスブラチンを 3mg/kgの用量で静脈内投与した。試験化合物はシスプラチン投与の 30分前に静脈内投与し、嘔吐の発現頻度及び発現時間を 6時間にわたつて観察した。

[表 3] シスブラチン誘猶區吐における制吐作用化^ ¾S¥ 用量（mg/kg) ,±1U数

0 - 2 1〜3 6 0 (分)

Control 2 9 9 6

2 2 1 1 2 0 F 3 0. 5 8 6 7 9

4 0. 5 1 4 1 5 8 8 難例 3 0 5 0. 5 0 1 6 5

6 0. 5 0

[0083] 上記試験結果から明らかなように、本発明の化合物である 1一（2 ヒドロキシェチル）一 1—メチル 4— (3, 5 ジクロロ一フエ-ルカルバモイル）ピペラジ-ゥムブロマイド (実施例 30)は、ィヌのシスブラチン誘発性嘔吐を有効に抑制していた。シスプラチンによる嘔吐は 90分後より発現する（日薬理誌， 108, 233-242, 1996)とされている力公知のベンゾォキサゾール誘導体 (F)を投与した場合には 90分以前から嘔吐が発現している。これは、セロトニン 5— ΗΤ3受容体活性作用を有するベンゾォキサゾール誘導体が低分子の高脂溶性物質であるため容易に脳血液関門を通過し、嘔吐中枢を含む延髄最後野が刺激された結果と考えられる。一方、本発明の化合物はセロトニン 5— ΗΤ3受容体活性作用を有するにもかかわらず投与初期段階においてまったく嘔吐が認めらなかったことから、中枢に対して作用を及ぼさないことが明らかとなった。これは、四級塩である本発明の化合物が脳血液関門を通過しないことによるものと考えられた。

産業上の利用可能性

[0084] 上記一般式（1)又は一般式（2)で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩、あるいは上記一般式（3)で表される化合物を有効成分として含むセロトニン 5 —ΗΤ3受容体作動薬は、セロトニン 5—ΗΤ3受容体拮抗作用とセロトニン 5—ΗΤ3 受容体活性作用とを併せ持ち、副作用の軽減された強力なセロトニン 5— ΗΤ3受容体作動薬としてセロトニン 5— ΗΤ3受容体が関与する疾患、例えば、シスブラチン等の制癌剤や放射線照射に起因する嘔吐、乗物酔い等の動揺病の悪心又は嘔吐、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、頭痛、神経痛、不安症状、うつ病、精神病、下痢、及び便秘などの治療及び z又は予防のための医薬として有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (1)

[化 1]

[式中、

及び R⁵は、同一又は異なっていてもよぐ水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、置換若しくは無置換の低級アルケニル基、ハロゲン原子、水酸基、置換若しくは無置換のアミノ基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、又は-トロ基を示し、 R²及び R⁴は、同一又は異なっていてもよぐハロゲン原子、水酸基、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、 R⁶は、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、又は置換若しくは無置換の低級アルケニル基を示し、 R⁷は、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、置換若しくは無置換の低級アルケニル基、又は置換若しくは無置換のァラルキル基を示し、 m及び nは、同一又は異なって 1から 3の整数を示す]で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含むセロトニン 5— HT3受容体作動薬。

一般式 (2) :

[化 2]

2

[式中、 R⁸及び R⁹は、同一又は異なっていてもよぐハロゲン原子、水酸基、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、 R^1Qは、水素原子、置換若しくは無置換の低級ァルキル基、又は置換若しくは無置換の低級ァルケ-ル基を示し、 R¹¹は、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、又は置換若しくは無置換の低級アルケニル基を示す]で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含むセロトニン 5— HT3受容体作動薬。

[3] 請求項 1に記載の一般式（1)で表される化合物又はその塩 (ただし、 R²及び R⁴が同時に塩素原子である場合、

及び R⁵が同時に塩素原子である場合を除く)。

[4] 請求項 2に記載の一般式 (2)で表される化合物又はその塩 (ただし、 R⁸及び R⁹が同時に塩素原子である場合を除く)。

[5] 一般式 (3) :

[式中、 R¹²、 R¹³、 R¹⁴、 R¹⁵、及び R¹⁶は、同一又は異なっていてもよぐ水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、トリフルォロメチル基、置換若しくは無置換の低級ァルキル基、置換若しくは無置換の低級アルケニル基、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、 R¹²、 R¹³、 R¹⁴、 R¹⁵、及び R¹⁶のいずれ力 2つの基が互いに結合して環状構造を形成してもよく（該環状構造は炭素原子のみからなる 5ないし 7員の環状構造である力又は炭素原子とヘテロ原子 1又は 2個とからなる 5ないし 7員の環状構造であり、環上には 1又は 2以上の同一又は異なる置換基を有していてもよい）、 R¹⁷は、水素原子、置換若しくは無置換の低級のアルキル基、又は置換若しくは無置換の低級ァルケ-ル基を示し、 R¹⁸及び R¹⁹は、同一又は異なっていてもよぐ置換若しくは無置換の低級アルキル基、低級アルケニル基、又はァラルキル基を示し、 X—は生理学的に許容されるァ-オン種を示し、 m及び nは、同一又は異なって 1から 3の整数を示す ]で表される化合物。

[6] 請求項 5に記載の一般式 (3)で表される化合物を有効成分として含む

[7] セロトニン 5— HT3受容体が関与する疾患の治療及び Z又は予防のための医薬であって、請求項 1、 2、又は 6のいずれか 1項に記載のセロトニン 5— HT3受容体作動薬を含む医薬。

[8] 制吐剤である請求項 7に記載の医薬。

[9] 制癌剤投与及び Z又は放射線照射を含む癌治療に起因する嘔吐の治療及び Z又は予防のために用いる請求項 8に記載の医薬。