JPH06345744A - 新規ベンゾオキサゾール誘導体 - Google Patents
新規ベンゾオキサゾール誘導体Info
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- JPH06345744A JPH06345744A JP6042909A JP4290994A JPH06345744A JP H06345744 A JPH06345744 A JP H06345744A JP 6042909 A JP6042909 A JP 6042909A JP 4290994 A JP4290994 A JP 4290994A JP H06345744 A JPH06345744 A JP H06345744A
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- JP
- Japan
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- group
- compound
- reduced pressure
- carbon atoms
- under reduced
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
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- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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- A61P25/22—Anxiolytics
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/60—Naphthoxazoles; Hydrogenated naphthoxazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（１）又は（２）
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同一、又は異なって水
素、置換されていてもよい低級アルキル基及び低級アル
ケニル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アル
コキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基
などを示す。Ｒ5、Ｒ6は、同一又は異なって、置換され
ていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、アラ
ルキル基、アルコキシカルボニル基などを示す。Ｘ
-は、ハロゲン、酢酸アニオン等の薬理上許容されるア
ニオン種を示す。ｍ及びｎは、同一又は異なって１−３
の整数を示す。］で表される化合物。 【効果】 上記化合物は、優れた５−ＨＴ3受容体拮抗
作用を有し、制吐剤として有用であり、更には、消化管
運動調整薬、鎮痛剤、不安緩解剤及び精神分裂症の治療
薬としても有用である。
素、置換されていてもよい低級アルキル基及び低級アル
ケニル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アル
コキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基
などを示す。Ｒ5、Ｒ6は、同一又は異なって、置換され
ていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、アラ
ルキル基、アルコキシカルボニル基などを示す。Ｘ
-は、ハロゲン、酢酸アニオン等の薬理上許容されるア
ニオン種を示す。ｍ及びｎは、同一又は異なって１−３
の整数を示す。］で表される化合物。 【効果】 上記化合物は、優れた５−ＨＴ3受容体拮抗
作用を有し、制吐剤として有用であり、更には、消化管
運動調整薬、鎮痛剤、不安緩解剤及び精神分裂症の治療
薬としても有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、セロトニン５−ＨＴ3
受容体拮抗作用を有する新規ベンゾオキサゾール誘導体
に関する。
受容体拮抗作用を有する新規ベンゾオキサゾール誘導体
に関する。
【０００２】
【従来の技術】５−ＨＴ3受容体拮抗作用を有する化合
物は、近年シスプラチンなどの制癌剤や放射線治療に伴
う副作用としての悪心、嘔吐を抑えることが明かとなり
研究も盛んに行なわれ、いくつかの薬剤は臨床に用いら
れている。しかしながら、ベンズアミド系薬剤にみられ
るように、薬効と副作用との分離という面では必ずしも
充分とは言えない。
物は、近年シスプラチンなどの制癌剤や放射線治療に伴
う副作用としての悪心、嘔吐を抑えることが明かとなり
研究も盛んに行なわれ、いくつかの薬剤は臨床に用いら
れている。しかしながら、ベンズアミド系薬剤にみられ
るように、薬効と副作用との分離という面では必ずしも
充分とは言えない。
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、既にベ
ンゾチアゾール誘導体が優れた強心作用を有することを
見出した（特開平４ー３１６５６５）が、更に新規誘導
体の合成研究を進めた結果、ベンゾオキサゾール誘導体
が、強力かつ選択的な５−ＨＴ3受容体拮抗作用を有す
ることを見出し、本発明を完成した。５−ＨＴ3受容体
拮抗薬は制吐作用のみならず、胃腸運動亢進作用、鎮痛
作用、抗不安作用等を有することから、消化管運動調整
薬、鎮痛剤、不安緩解剤及び精神分裂症の治療薬として
も有用である。
ンゾチアゾール誘導体が優れた強心作用を有することを
見出した（特開平４ー３１６５６５）が、更に新規誘導
体の合成研究を進めた結果、ベンゾオキサゾール誘導体
が、強力かつ選択的な５−ＨＴ3受容体拮抗作用を有す
ることを見出し、本発明を完成した。５−ＨＴ3受容体
拮抗薬は制吐作用のみならず、胃腸運動亢進作用、鎮痛
作用、抗不安作用等を有することから、消化管運動調整
薬、鎮痛剤、不安緩解剤及び精神分裂症の治療薬として
も有用である。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（１）
【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同一、又は異なって水
素、置換されていてもよい低級アルキル基及び低級アル
ケニル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アル
コキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基
を示すか又は、Ｒ1からＲ4のいずれか２つの基が互いに
結合して環状構造をとってもよく、炭素原子のみあるい
は、炭素原子とヘテロ原子１−２個からなる、３−６員
環を示し、環上には置換基を有していてもよい。Ｒ5は
置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル
基及びアラルキル基を示すか又は、アルコキシカルボニ
ル基を示す。ｍ及びｎは、同一又は異なって１−３の整
数を示す。］で表される化合物及び一般式（２）
素、置換されていてもよい低級アルキル基及び低級アル
ケニル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アル
コキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基
を示すか又は、Ｒ1からＲ4のいずれか２つの基が互いに
結合して環状構造をとってもよく、炭素原子のみあるい
は、炭素原子とヘテロ原子１−２個からなる、３−６員
環を示し、環上には置換基を有していてもよい。Ｒ5は
置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル
基及びアラルキル基を示すか又は、アルコキシカルボニ
ル基を示す。ｍ及びｎは、同一又は異なって１−３の整
数を示す。］で表される化合物及び一般式（２）
【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同一、又は異なって水
素、置換されていてもよい低級アルキル基及び低級アル
ケニル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アル
コキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基
を示すか又は、Ｒ1からＲ4のいずれか２つの基が互いに
結合して環状構造をとってもよく、炭素原子のみあるい
は、炭素原子とヘテロ原子１−２個からなる、３−６員
環を示し、環上には置換基を有していてもよい。Ｒ5、
Ｒ6は、同一又は異なって、置換されていてもよい低級
アルキル基、低級アルケニル基及びアラルキル基を示す
か又は、アルコキシカルボニル基を示す。又、Ｒ5、Ｒ6
は互いに結合して環状構造をとってもよく炭素原子と窒
素原子１−２個からなる３−６員環を示し、環上には置
換基を有していてもよい。Ｘ-は、ハロゲン、酢酸アニ
オン等の薬理上許容されるアニオン種を示す。ｍ及びｎ
は、同一又は異なって１−３の整数を示す。］で表され
る化合物に関するものである。また、本発明による５−
ＨＴ3受容体拮抗剤は前記一般式（１）又は（２）で表
わされる化合物を有効成分として含有してなるものであ
る。
素、置換されていてもよい低級アルキル基及び低級アル
ケニル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アル
コキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基
を示すか又は、Ｒ1からＲ4のいずれか２つの基が互いに
結合して環状構造をとってもよく、炭素原子のみあるい
は、炭素原子とヘテロ原子１−２個からなる、３−６員
環を示し、環上には置換基を有していてもよい。Ｒ5、
Ｒ6は、同一又は異なって、置換されていてもよい低級
アルキル基、低級アルケニル基及びアラルキル基を示す
か又は、アルコキシカルボニル基を示す。又、Ｒ5、Ｒ6
は互いに結合して環状構造をとってもよく炭素原子と窒
素原子１−２個からなる３−６員環を示し、環上には置
換基を有していてもよい。Ｘ-は、ハロゲン、酢酸アニ
オン等の薬理上許容されるアニオン種を示す。ｍ及びｎ
は、同一又は異なって１−３の整数を示す。］で表され
る化合物に関するものである。また、本発明による５−
ＨＴ3受容体拮抗剤は前記一般式（１）又は（２）で表
わされる化合物を有効成分として含有してなるものであ
る。
【０００４】本発明において、低級アルキル基及び低級
アルコキシ基のアルキル基部分は好ましくは直鎖又は分
岐のＣ1-6 アルキル基を意味し、低級アルケニル基とは
好ましくは直鎖又は分岐のＣ2-6 アルケニル基を意味す
る。置換されていてもよい置換基の具体例としては、ハ
ロゲン原子、水酸基、シアノ基、アシル基、アルコキシ
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、アミノ基、ニトロ基などが挙げられる。ま
た、ハロゲン原子とは例えば、フッ素、塩素、臭素、及
びヨウ素原子を意味する。Ｒ1からＲ4によって構成され
る３−６員環としては、例えば、ベンゼン環、シクロヘ
キサン環、ピリジン環、ピペリジン環、ピロリジン環等
が挙げられる。Ｒ5、Ｒ6によって構成される３−７員環
としては例えば、アジリジン環、ピロリジン環、ピペリ
ジン環、ホモピペリジン環などが挙げられる。
アルコキシ基のアルキル基部分は好ましくは直鎖又は分
岐のＣ1-6 アルキル基を意味し、低級アルケニル基とは
好ましくは直鎖又は分岐のＣ2-6 アルケニル基を意味す
る。置換されていてもよい置換基の具体例としては、ハ
ロゲン原子、水酸基、シアノ基、アシル基、アルコキシ
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、アミノ基、ニトロ基などが挙げられる。ま
た、ハロゲン原子とは例えば、フッ素、塩素、臭素、及
びヨウ素原子を意味する。Ｒ1からＲ4によって構成され
る３−６員環としては、例えば、ベンゼン環、シクロヘ
キサン環、ピリジン環、ピペリジン環、ピロリジン環等
が挙げられる。Ｒ5、Ｒ6によって構成される３−７員環
としては例えば、アジリジン環、ピロリジン環、ピペリ
ジン環、ホモピペリジン環などが挙げられる。
【０００５】本発明の一般式（１）の化合物は、種々の
方法によって製造されるが、以下に示す代表的な２つの
方法により製造される。
方法によって製造されるが、以下に示す代表的な２つの
方法により製造される。
【０００６】
【化５】
【０００７】一般式（３）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4
は前記と同じ意味を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物を、一般式（４）［式中、Ｒ5、ｍ，
ｎは前記と同じ意味を示す。］で表されるＮ−置換脂環
式ジアミンと反応せしめ、目的とする一般式（１）［式
中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ，ｎは前記と同じ意
味を示す。］の化合物を得ることができる。
は前記と同じ意味を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物を、一般式（４）［式中、Ｒ5、ｍ，
ｎは前記と同じ意味を示す。］で表されるＮ−置換脂環
式ジアミンと反応せしめ、目的とする一般式（１）［式
中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ，ｎは前記と同じ意
味を示す。］の化合物を得ることができる。
【０００８】あるいは、一般式（３）［式中、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示し、Ｙはハロゲン
原子を示す。］で表される化合物を、一般式（５）［式
中、ｍ，ｎは前記と同じ意味を示す。］で表される脂環
式ジアミンと反応せしめ、（６）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す。］とし、次いで、式
（７）［式中、Ｒ5は前記と同じ意味を示し、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。］で表される化合物と反応させること
により、目的とする一般式（１）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ，ｎは前記と同じ意味を示す。］の化
合物を得ることができる。
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示し、Ｙはハロゲン
原子を示す。］で表される化合物を、一般式（５）［式
中、ｍ，ｎは前記と同じ意味を示す。］で表される脂環
式ジアミンと反応せしめ、（６）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す。］とし、次いで、式
（７）［式中、Ｒ5は前記と同じ意味を示し、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。］で表される化合物と反応させること
により、目的とする一般式（１）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ，ｎは前記と同じ意味を示す。］の化
合物を得ることができる。
【０００９】更に、一般式（２）で表される化合物は、
以下に示す方法により製造される。
以下に示す方法により製造される。
【００１０】
【化６】 すなわち、一般式（１）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、ｍ，ｎは前記と同じ意味を示す。］の化合物に式
（８）［式中、Ｒ6は前記と同じ意味を示し、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。］で表される化合物と反応させること
により、目的化合物（２）を得ることができる。
Ｒ5、ｍ，ｎは前記と同じ意味を示す。］の化合物に式
（８）［式中、Ｒ6は前記と同じ意味を示し、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。］で表される化合物と反応させること
により、目的化合物（２）を得ることができる。
【００１１】（３）と（４）又は（５）の反応は、通
常、無溶媒あるいは塩基存在下ＤＭＦ等の溶媒中、０−
１５０℃で反応させることによりに速やかに進行する。
常、無溶媒あるいは塩基存在下ＤＭＦ等の溶媒中、０−
１５０℃で反応させることによりに速やかに進行する。
【００１２】（６）と（７）をＤＭＦ等の溶媒中、０−
８０℃下、１−５時間反応させることにより容易に
（１）を得ることができる。同様にして（１）と（８）
から（２)を得ることができる。
８０℃下、１−５時間反応させることにより容易に
（１）を得ることができる。同様にして（１）と（８）
から（２)を得ることができる。
【００１３】
【実施例】本発明は以下の実施例で詳しく説明するが、
これらは単なる実施例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることは言うまでもない。なお、実施
例中のＮＭＲデータは３００MHz ＮＭＲを用い、ＴＭＳ
を基準とした時のδ値を示した。
これらは単なる実施例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることは言うまでもない。なお、実施
例中のＮＭＲデータは３００MHz ＮＭＲを用い、ＴＭＳ
を基準とした時のδ値を示した。
【００１４】実施例１２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾ
ール ２−クロルベンゾオキサゾール３．０８ｇに氷冷下、Ｎ
−メチルピペラジン２０ｍｌを加え、同温で２時間反応
させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル２０
０ｍｌに溶解し、水洗後、ＭｇＳＯ4で脱水し、減圧下
濃縮乾固する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（クロロホルム−メタノール＝２０：１）にて精製
し標記化合物２．７７ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．３７（１Ｈ，ｄ），７．
２６（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｔ），７．０２
（１Ｈ，ｔ），３．７３（４Ｈ，ｔ），２．５４（４
Ｈ，ｔ），２．３７（３Ｈ，ｓ）
ール ２−クロルベンゾオキサゾール３．０８ｇに氷冷下、Ｎ
−メチルピペラジン２０ｍｌを加え、同温で２時間反応
させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル２０
０ｍｌに溶解し、水洗後、ＭｇＳＯ4で脱水し、減圧下
濃縮乾固する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（クロロホルム−メタノール＝２０：１）にて精製
し標記化合物２．７７ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．３７（１Ｈ，ｄ），７．
２６（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｔ），７．０２
（１Ｈ，ｔ），３．７３（４Ｈ，ｔ），２．５４（４
Ｈ，ｔ），２．３７（３Ｈ，ｓ）
【００１５】実施例２１，１−ジメチル−４−（ベンゾオキサゾール−２−イ
ル）ピペラジニウム アイオダイド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾ
ール４３５ｍｇをＤＭＦ６ｍｌに溶解し、氷冷下、Ｍｅ
Ｉ ０．１９ｍｌを加え、１時間反応させ、次いで室温
で１時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残査にア
セトン４ｍｌを加える。生成する沈殿を濾取し、アセト
ンで洗浄後乾燥し、標記目的化合物６７０ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．４８（１Ｈ，ｄ），
７．３７（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．１
０（１Ｈ，ｔ），３．９９（４Ｈ，ｔ），３．５８（４
Ｈ，ｔ），３．２３（６Ｈ，ｓ）
ル）ピペラジニウム アイオダイド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾ
ール４３５ｍｇをＤＭＦ６ｍｌに溶解し、氷冷下、Ｍｅ
Ｉ ０．１９ｍｌを加え、１時間反応させ、次いで室温
で１時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残査にア
セトン４ｍｌを加える。生成する沈殿を濾取し、アセト
ンで洗浄後乾燥し、標記目的化合物６７０ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．４８（１Ｈ，ｄ），
７．３７（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．１
０（１Ｈ，ｔ），３．９９（４Ｈ，ｔ），３．５８（４
Ｈ，ｔ），３．２３（６Ｈ，ｓ）
【００１６】実施例３１−アリル−１−メチル−４−（ベンゾオキサゾール−
２−イル）ピペラジニウム アイオダイド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾ
ール１．０９ｇ及びアリルアイオダイド０．６９ｍｌを
用い、実施例２と同様に処理し標記目的化合物１．８８
ｇを得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．４８（１Ｈ，ｄ），
７．３８（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．１
０（１Ｈ，ｔ），６．１０（１Ｈ，ｍ），５．７１（２
Ｈ，ｄｄ），４．１８（２Ｈ，ｄ），４．１５−３．９
（４Ｈ，ｍ)３．５６（４Ｈ，ｔ），３．１５（３Ｈ，
ｓ）
２−イル）ピペラジニウム アイオダイド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾ
ール１．０９ｇ及びアリルアイオダイド０．６９ｍｌを
用い、実施例２と同様に処理し標記目的化合物１．８８
ｇを得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．４８（１Ｈ，ｄ），
７．３８（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．１
０（１Ｈ，ｔ），６．１０（１Ｈ，ｍ），５．７１（２
Ｈ，ｄｄ），４．１８（２Ｈ，ｄ），４．１５−３．９
（４Ｈ，ｍ)３．５６（４Ｈ，ｔ），３．１５（３Ｈ，
ｓ）
【００１７】実施例４１−アリル−１−メチル−４−（ベンゾオキサゾール−
２−イル）ピペラジニウム クロライド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾ
ール４３５ｍｇ及び、アリルクロライド０．２４ｍｌを
用い、実施例２と同様に処理し標記目的化合物５０４ｍ
ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３９（１Ｈ，ｄ），７．
３７（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．１４
（１Ｈ，ｔ），６．２０−６．１０（１Ｈ，ｍ），５．
８２−５．７８（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．１７（４
Ｈ，ｍ），４．０４−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．７０
−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ）
２−イル）ピペラジニウム クロライド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾ
ール４３５ｍｇ及び、アリルクロライド０．２４ｍｌを
用い、実施例２と同様に処理し標記目的化合物５０４ｍ
ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３９（１Ｈ，ｄ），７．
３７（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．１４
（１Ｈ，ｔ），６．２０−６．１０（１Ｈ，ｍ），５．
８２−５．７８（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．１７（４
Ｈ，ｍ），４．０４−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．７０
−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ）
【００１８】実施例５１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（ベ
ンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジニウム アイオ
ダイド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾ
ール４３５ｍｇをＤＭＦ３ｍｌに溶解し、氷冷下、２−
ヨードエタノール０．２４ｍｌを加え、１時間反応さ
せ、次いで室温で１７時間反応させた後、２−ヨードエ
タノール０．４８ｍｌを加え５０℃で２１時間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮し、残渣にアセトン５ｍｌを加
える。生成した沈殿を濾取し、アセトンで洗浄後乾燥
し、標記目的化合物５８３ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．４０（１Ｈ，ｄ），７．
３５（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．１２
（１Ｈ，ｔ），４．１５−４．０５（６Ｈ，ｍ），３．
８８−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．７０（４
Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ）
ンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジニウム アイオ
ダイド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾ
ール４３５ｍｇをＤＭＦ３ｍｌに溶解し、氷冷下、２−
ヨードエタノール０．２４ｍｌを加え、１時間反応さ
せ、次いで室温で１７時間反応させた後、２−ヨードエ
タノール０．４８ｍｌを加え５０℃で２１時間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮し、残渣にアセトン５ｍｌを加
える。生成した沈殿を濾取し、アセトンで洗浄後乾燥
し、標記目的化合物５８３ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．４０（１Ｈ，ｄ），７．
３５（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．１２
（１Ｈ，ｔ），４．１５−４．０５（６Ｈ，ｍ），３．
８８−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．７０（４
Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ）
【００１９】実施例６１−ベンジル−１−メチル−４−（ベンゾオキサゾール
−２−イル）ピペラジニウム ブロマイド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾ
ール３００ｍｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解し、氷冷下、ベン
ジルブロマイド３５４ｍｇを加え、１時間反応させ、次
いで室温で２２時間反応させる。生成した沈殿を濾取
し、アセトンで洗浄する。濾液を減圧下濃縮し、残渣を
水５０ｍｌに溶解し、酢酸エチルで洗浄、凍結乾燥し、
標記目的化合物４９６ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．９０（１Ｈ，ｓ），７．
６３−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ），
７．３６（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．１
３（１Ｈ，ｔ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．２９（２
Ｈ，ｂｒｄ），３．９８−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．
７７−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｂｒ
ｄ），３．１７（３Ｈ，ｓ）
−２−イル）ピペラジニウム ブロマイド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾ
ール３００ｍｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解し、氷冷下、ベン
ジルブロマイド３５４ｍｇを加え、１時間反応させ、次
いで室温で２２時間反応させる。生成した沈殿を濾取
し、アセトンで洗浄する。濾液を減圧下濃縮し、残渣を
水５０ｍｌに溶解し、酢酸エチルで洗浄、凍結乾燥し、
標記目的化合物４９６ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．９０（１Ｈ，ｓ），７．
６３−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ），
７．３６（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．１
３（１Ｈ，ｔ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．２９（２
Ｈ，ｂｒｄ），３．９８−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．
７７−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｂｒ
ｄ），３．１７（３Ｈ，ｓ）
【００２０】実施例７１−シアノメチル−１−メチル−４−（ベンゾオキサゾ
ール−２−イル）ピペラジニウム ブロマイド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾ
ール１５０ｍｇをＤＭＦ３ｍｌに溶解し、氷冷下、ブロ
モアセトニトリル０．０５２ｍｌを加え１時間反応さ
せ、次いで室温で２４時間反応させる。反応液を減圧下
濃縮し、残渣にアセトン５ｍｌを加え、生成した沈殿を
濾取しアセトンで洗浄後乾燥し、標記目的化合物２２８
ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．４０（１Ｈ，ｄ），７．
３７（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．１４
（１Ｈ，ｔ），５．０６（２Ｈ，ｓ），４．２７−４．
２１（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．０３（２Ｈ，ｍ），
３．９３−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，
ｓ）
ール−２−イル）ピペラジニウム ブロマイド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾ
ール１５０ｍｇをＤＭＦ３ｍｌに溶解し、氷冷下、ブロ
モアセトニトリル０．０５２ｍｌを加え１時間反応さ
せ、次いで室温で２４時間反応させる。反応液を減圧下
濃縮し、残渣にアセトン５ｍｌを加え、生成した沈殿を
濾取しアセトンで洗浄後乾燥し、標記目的化合物２２８
ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．４０（１Ｈ，ｄ），７．
３７（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．１４
（１Ｈ，ｔ），５．０６（２Ｈ，ｓ），４．２７−４．
２１（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．０３（２Ｈ，ｍ），
３．９３−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，
ｓ）
【００２１】実施例８１−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−４−（ベ
ンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジニウム ブロマ
イド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾ
ール１１０ｍｇをＤＭＦ３ｍｌに溶解し、氷冷下、ブロ
モ酢酸エチル１０１ｍｇを加え１時間反応させ、次いで
室温で８４時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残
渣にアセトン５ｍｌを加え、生成した沈殿を濾取しアセ
トンで洗浄後乾燥し、標記目的化合物１６７ｍｇを得
る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．４１（１Ｈ，ｄ），７．
３８（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｔ），７．１５
（１Ｈ，ｔ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．３６（２
Ｈ，ｑ），４．２０−４．０５（４Ｈ，ｍ），３．９９
−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），１．
３６（３Ｈ，ｔ）
ンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジニウム ブロマ
イド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾ
ール１１０ｍｇをＤＭＦ３ｍｌに溶解し、氷冷下、ブロ
モ酢酸エチル１０１ｍｇを加え１時間反応させ、次いで
室温で８４時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残
渣にアセトン５ｍｌを加え、生成した沈殿を濾取しアセ
トンで洗浄後乾燥し、標記目的化合物１６７ｍｇを得
る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．４１（１Ｈ，ｄ），７．
３８（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｔ），７．１５
（１Ｈ，ｔ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．３６（２
Ｈ，ｑ），４．２０−４．０５（４Ｈ，ｍ），３．９９
−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），１．
３６（３Ｈ，ｔ）
【００２２】実施例９１−アセトニル−１−メチル−４−（ベンゾオキサゾー
ル−２−イル）ピペラジニウム ブロマイド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾ
ール１００ｍｇをＤＭＦ３ｍｌに溶解し、氷冷下、ブロ
モアセトン９５ｍｇを加え１時間反応させ、次いで室温
で６０時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣に
アセトン５ｍｌを加え、生成した沈殿を濾取しアセトン
で洗浄後乾燥し、標記目的化合物１１９ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３９（１Ｈ，ｄ），７．
３６（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．１３
（１Ｈ，ｔ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．
０５（４Ｈ，ｍ），３．９７−３．８０（４Ｈ，ｍ），
３．４７（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）
ル−２−イル）ピペラジニウム ブロマイド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾ
ール１００ｍｇをＤＭＦ３ｍｌに溶解し、氷冷下、ブロ
モアセトン９５ｍｇを加え１時間反応させ、次いで室温
で６０時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣に
アセトン５ｍｌを加え、生成した沈殿を濾取しアセトン
で洗浄後乾燥し、標記目的化合物１１９ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３９（１Ｈ，ｄ），７．
３６（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．１３
（１Ｈ，ｔ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．
０５（４Ｈ，ｍ），３．９７−３．８０（４Ｈ，ｍ），
３．４７（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）
【００２３】実施例１０８−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−８−アザ−５
−アゾニアスピロ［４，５］デカン アイオダイド ２−クロルベンゾオキサゾール３．０７ｇをジクロロメ
タン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、ジクロロメタン３０ｍ
ｌに溶解した無水ピペラジン３．４５ｇを滴下し１時間
反応させる。反応液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２
０：１）を行ない減圧下濃縮し残渣を水３０ｍｌに溶解
し１Ｎ塩酸を用い中和し、ジクロロメタンで抽出し、水
洗、Ｎａ 2ＳＯ4で脱水後減圧下濃縮、２−（１−ピペラ
ジニル）ベンゾオキサゾール１．７７ｇ得る。２−（１
−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール３００ｍｇをＤＭ
Ｆ５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２４５ｍｇを加え３０
分間反応後、氷冷下、１，４−ジヨードブタン０．２３
ｍｌを加え１時間反応させ、次いで室温で２時間反応さ
せる。反応液を減圧下濃縮し、ジクロロメタン３００ｍ
ｌに溶解し水１００ｍｌで３回抽出し水層を合せ凍結乾
燥を行なう。残渣は、ＨＰ−２０にて精製後標記目的化
合物１７５ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３９（１Ｈ，ｄ），７．
３６（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．１２
（１Ｈ，ｔ），４．０６（４Ｈ，ｂｒｓ），３．７５
（４Ｈ，ｔ），３．７０（４Ｈ，ｔ），２．２８（４
Ｈ，ｂｒｓ）
−アゾニアスピロ［４，５］デカン アイオダイド ２−クロルベンゾオキサゾール３．０７ｇをジクロロメ
タン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、ジクロロメタン３０ｍ
ｌに溶解した無水ピペラジン３．４５ｇを滴下し１時間
反応させる。反応液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２
０：１）を行ない減圧下濃縮し残渣を水３０ｍｌに溶解
し１Ｎ塩酸を用い中和し、ジクロロメタンで抽出し、水
洗、Ｎａ 2ＳＯ4で脱水後減圧下濃縮、２−（１−ピペラ
ジニル）ベンゾオキサゾール１．７７ｇ得る。２−（１
−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール３００ｍｇをＤＭ
Ｆ５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２４５ｍｇを加え３０
分間反応後、氷冷下、１，４−ジヨードブタン０．２３
ｍｌを加え１時間反応させ、次いで室温で２時間反応さ
せる。反応液を減圧下濃縮し、ジクロロメタン３００ｍ
ｌに溶解し水１００ｍｌで３回抽出し水層を合せ凍結乾
燥を行なう。残渣は、ＨＰ−２０にて精製後標記目的化
合物１７５ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３９（１Ｈ，ｄ），７．
３６（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．１２
（１Ｈ，ｔ），４．０６（４Ｈ，ｂｒｓ），３．７５
（４Ｈ，ｔ），３．７０（４Ｈ，ｔ），２．２８（４
Ｈ，ｂｒｓ）
【００２４】実施例１１２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル］ベンゾオキサゾール ２−クロルベンゾオキサゾール３００ｍｇをＤＭＦ２ｍ
ｌに溶解し、氷冷下、１−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン２７９ｍｇを加え１時間反応させ、次いで室温
で２４時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣を
酢酸エチル１００ｍｌに溶解しＮａＨＣＯ3水溶液（Ｐ
Ｈ８），水で洗い有機溶媒層をＮａ2ＳＯ 4で脱水後、減
圧下濃縮し標記目的化合物１４０ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３１（１Ｈ，ｄ），７．
２８（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．０５
（１Ｈ，ｔ），３．７２−３．６８（６Ｈ，ｍ），２．
６５（４Ｈ，ｔ），２．５８（２Ｈ，ｔ）
ル］ベンゾオキサゾール ２−クロルベンゾオキサゾール３００ｍｇをＤＭＦ２ｍ
ｌに溶解し、氷冷下、１−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン２７９ｍｇを加え１時間反応させ、次いで室温
で２４時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣を
酢酸エチル１００ｍｌに溶解しＮａＨＣＯ3水溶液（Ｐ
Ｈ８），水で洗い有機溶媒層をＮａ2ＳＯ 4で脱水後、減
圧下濃縮し標記目的化合物１４０ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３１（１Ｈ，ｄ），７．
２８（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．０５
（１Ｈ，ｔ），３．７２−３．６８（６Ｈ，ｍ），２．
６５（４Ｈ，ｔ），２．５８（２Ｈ，ｔ）
【００２５】実施例１２１，１−［ジ（２−ヒドロキシエチル）］−４−（ベン
ゾオキサゾール−２−イル）ピペラジニウム アイオダ
イド ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル］ベンゾオキサゾール１００ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶
解し、２−ヨードエタノール１０５ｍｇを加え６０℃で
４８時間、次いで９０℃で５時間反応させる。反応液を
減圧下濃縮し、アセトン５ｍｌを加え、生成した沈殿物
を濾取しアセトンで洗浄後、乾燥し標記目的化合物８０
ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３９（１Ｈ，ｄ），７．
３５（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．１３
（１Ｈ，ｔ），４．１１−４．０８（８Ｈ，ｍ），３．
８９−３．８５（８Ｈ，ｍ）
ゾオキサゾール−２−イル）ピペラジニウム アイオダ
イド ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル］ベンゾオキサゾール１００ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶
解し、２−ヨードエタノール１０５ｍｇを加え６０℃で
４８時間、次いで９０℃で５時間反応させる。反応液を
減圧下濃縮し、アセトン５ｍｌを加え、生成した沈殿物
を濾取しアセトンで洗浄後、乾燥し標記目的化合物８０
ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３９（１Ｈ，ｄ），７．
３５（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．１３
（１Ｈ，ｔ），４．１１−４．０８（８Ｈ，ｍ），３．
８９−３．８５（８Ｈ，ｍ）
【００２６】実施例１３２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベンゾオキ
サゾール ２−クロルベンゾオキサゾール１．５４ｇをジクロロメ
タン５ｍｌに溶解し、氷冷下、ジクロロメタン１０ｍｌ
に溶解したＮ−メチルホモピペラジン２．２８ｇを滴下
し１時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し残渣をジク
ロロメタン５００ｍｌに溶解し、水洗、Ｎａ2ＳＯ4で脱
水後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精
製し標記目的化合物１．８７ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３０（１Ｈ，ｄ），７．
２６（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．０２
（１Ｈ，ｔ），３．８３−３．７６（４Ｈ，ｍ），２．
８１−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．６５（２
Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．００
（２Ｈ，ｍ）
サゾール ２−クロルベンゾオキサゾール１．５４ｇをジクロロメ
タン５ｍｌに溶解し、氷冷下、ジクロロメタン１０ｍｌ
に溶解したＮ−メチルホモピペラジン２．２８ｇを滴下
し１時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し残渣をジク
ロロメタン５００ｍｌに溶解し、水洗、Ｎａ2ＳＯ4で脱
水後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精
製し標記目的化合物１．８７ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３０（１Ｈ，ｄ），７．
２６（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．０２
（１Ｈ，ｔ），３．８３−３．７６（４Ｈ，ｍ），２．
８１−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．６５（２
Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．００
（２Ｈ，ｍ）
【００２７】実施例１４１，１−ジメチル−４−（ベンゾオキサゾール−２−イ
ル）ホモピペラジニウムアイオダイド ２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベンゾオキ
サゾール２００ｍｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解し、氷冷下、
メチルアイオダイド０．０６４ｍｌを加え１時間反応さ
せた後、室温で２時間反応させる。反応液を減圧下濃縮
し残渣にアセトン５ｍｌを加え、生成した沈殿を濾取
し、アセトンで洗浄後、乾燥し標記目的化合物３２０ｍ
ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３６（１Ｈ，ｄ），７．
３１（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．０８
（１Ｈ，ｔ），４．１３−４．１２（２Ｈ，ｍ），３．
９２−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．７５（２
Ｈ，ｍ），３．７０−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．３１
（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），２．３８（２
Ｈ，ｂｒｓ）
ル）ホモピペラジニウムアイオダイド ２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベンゾオキ
サゾール２００ｍｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解し、氷冷下、
メチルアイオダイド０．０６４ｍｌを加え１時間反応さ
せた後、室温で２時間反応させる。反応液を減圧下濃縮
し残渣にアセトン５ｍｌを加え、生成した沈殿を濾取
し、アセトンで洗浄後、乾燥し標記目的化合物３２０ｍ
ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３６（１Ｈ，ｄ），７．
３１（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．０８
（１Ｈ，ｔ），４．１３−４．１２（２Ｈ，ｍ），３．
９２−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．７５（２
Ｈ，ｍ），３．７０−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．３１
（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），２．３８（２
Ｈ，ｂｒｓ）
【００２８】実施例１５１−アリル−１−メチル−４−（ベンゾオキサゾール−
２−イル）ホモピペラジニウム アイオダイド ２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベンゾオキ
サゾール５４０ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、
氷冷下、アリルアイオダイド０．３２ｍｌを加え１時間
反応させた後、室温で１時間反応させる。反応液を減圧
下濃縮し、残渣にアセトン５ｍｌを加え、生成した沈殿
を濾取し、アセトンで洗浄後、乾燥し標記目的化合物８
２１ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３６（１Ｈ，ｄ），７．
３１（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．０８
（１Ｈ，ｔ），６．１９−６．０９（１Ｈ，ｍ），５．
８０−５．７５（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．１２（４
Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｔ），３．７８−３．７４
（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．
１９（３Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｂｒｓ）
２−イル）ホモピペラジニウム アイオダイド ２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベンゾオキ
サゾール５４０ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、
氷冷下、アリルアイオダイド０．３２ｍｌを加え１時間
反応させた後、室温で１時間反応させる。反応液を減圧
下濃縮し、残渣にアセトン５ｍｌを加え、生成した沈殿
を濾取し、アセトンで洗浄後、乾燥し標記目的化合物８
２１ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３６（１Ｈ，ｄ），７．
３１（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．０８
（１Ｈ，ｔ），６．１９−６．０９（１Ｈ，ｍ），５．
８０−５．７５（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．１２（４
Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｔ），３．７８−３．７４
（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．
１９（３Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｂｒｓ）
【００２９】実施例１６１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（ベ
ンゾオキサゾール−２−イル）ホモピペラジニウム ア
イオダイド ２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベンゾオキ
サゾール１００ｍｇをＴＨＦ３ｍｌに溶解し、氷冷下、
ヨードエタノール８９ｍｇを加え１時間反応させた後、
室温で２９時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し残渣
にアセトン３ｍｌを加え、生成した沈殿を濾取し、アセ
トンで洗浄後、乾燥し標記目的化合物１４３ｍｇを得
る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３６（１Ｈ，ｄ），７．
３１（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．０８
（１Ｈ，ｔ），４．１６−３．６４（１２Ｈ，ｍ），
３．３１（３Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｂｒｓ）
ンゾオキサゾール−２−イル）ホモピペラジニウム ア
イオダイド ２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベンゾオキ
サゾール１００ｍｇをＴＨＦ３ｍｌに溶解し、氷冷下、
ヨードエタノール８９ｍｇを加え１時間反応させた後、
室温で２９時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し残渣
にアセトン３ｍｌを加え、生成した沈殿を濾取し、アセ
トンで洗浄後、乾燥し標記目的化合物１４３ｍｇを得
る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３６（１Ｈ，ｄ），７．
３１（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．０８
（１Ｈ，ｔ），４．１６−３．６４（１２Ｈ，ｍ），
３．３１（３Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｂｒｓ）
【００３０】実施例１７２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール ホモピペラジン９７８ｍｇをＤＭＦ３ｍｌに溶解し、氷
冷下、２−クロルベンゾオキサゾール５００ｍｇを加え
１時間反応させ、次いで室温で２４時間反応させる。反
応液を減圧下濃縮し残渣を酢酸エチル２００ｍｌに溶解
し、ＮａＨＣＯ 3水溶液（ｐＨ８）、水洗、Ｎａ2ＳＯ4
で脱水後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に
て精製し標記目的化合物５４０ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３０（１Ｈ，ｄ），７．
２６（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．０２
（１Ｈ，ｔ），３．８２−３．７６（４Ｈ，ｍ），３．
０６−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．８７（２
Ｈ，ｍ），１．９９−１．９３（２Ｈ，ｍ）
冷下、２−クロルベンゾオキサゾール５００ｍｇを加え
１時間反応させ、次いで室温で２４時間反応させる。反
応液を減圧下濃縮し残渣を酢酸エチル２００ｍｌに溶解
し、ＮａＨＣＯ 3水溶液（ｐＨ８）、水洗、Ｎａ2ＳＯ4
で脱水後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に
て精製し標記目的化合物５４０ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３０（１Ｈ，ｄ），７．
２６（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．０２
（１Ｈ，ｔ），３．８２−３．７６（４Ｈ，ｍ），３．
０６−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．８７（２
Ｈ，ｍ），１．９９−１．９３（２Ｈ，ｍ）
【００３１】実施例１８８−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−８−アザ−５
−アゾニアスピロ［４，６］ウンデカン アイオダイド ２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール３４
８ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２２１ｍ
ｇを加え１０分間反応後、氷冷下、１，４−ジヨードブ
タン０．２５３ｍｌを加え１時間反応させ、次いで室温
で２４時間反応させる。次いで、炭酸カリウム２２１ｍ
ｇを加え７０℃で１５時間反応させる。反応液を減圧下
濃縮し、残渣をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し水１
００ｍｌで２回抽出し水層を合せ凍結乾燥を行なう。残
渣は、ＨＰ−２０にて精製後標記目的化合物３３０ｍｇ
を得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３６（１Ｈ，ｄ），７．
３１（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．０８
（１Ｈ，ｔ），４．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９０
（２Ｈ，ｔ），３．７６−３．６０（８Ｈ，ｍ），２．
３９（２Ｈ，ｂｒｓ），２．２５（４Ｈ，ｂｒｓ）
−アゾニアスピロ［４，６］ウンデカン アイオダイド ２−（１−ホモピペラジニル）ベンゾオキサゾール３４
８ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２２１ｍ
ｇを加え１０分間反応後、氷冷下、１，４−ジヨードブ
タン０．２５３ｍｌを加え１時間反応させ、次いで室温
で２４時間反応させる。次いで、炭酸カリウム２２１ｍ
ｇを加え７０℃で１５時間反応させる。反応液を減圧下
濃縮し、残渣をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し水１
００ｍｌで２回抽出し水層を合せ凍結乾燥を行なう。残
渣は、ＨＰ−２０にて精製後標記目的化合物３３０ｍｇ
を得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３６（１Ｈ，ｄ），７．
３１（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．０８
（１Ｈ，ｔ），４．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９０
（２Ｈ，ｔ），３．７６−３．６０（８Ｈ，ｍ），２．
３９（２Ｈ，ｂｒｓ），２．２５（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００３２】実施例１９２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ホモピペラ
ジニル］ベンゾオキサゾール ＴＨＦ１０ｍｌに溶解したホモピペラジン２．３２９ｇ
に、ヨードエタノール８３０ｍｇを加え室温で２４時間
反応させる。反応液を減圧下濃縮し残渣をＬＨ−２０
（クロロホルム：メタノール＝１：１）、ＨＰ−２０に
て精製し１−（２−ヒドロキシエチル）ホモピペラジン
３０５ｍｇをえる。次に、１−（２−ヒドロキシエチ
ル）ホモピペラジン１５０ｍｇと２−クロルベンゾオキ
サゾール１５９ｍｇを氷冷下ＤＭＦ３ｍｌに加え、室温
で１７時間反応させる。次いで室温で２４時間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮し残渣を酢酸エチル１００ｍｌ
に溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液（ｐＨ８）、水洗、Ｎａ2
ＳＯ4で脱水後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：
１）にて精製し標記目的化合物７２ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３０（１Ｈ，ｄ），７．
２７（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｔ），７．０２
（１Ｈ，ｔ），３．８１−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．
６５（２Ｈ，ｔ），２．９４−２．９１（２Ｈ，ｍ），
２．７８−２．６７（８Ｈ，ｍ），２．０２−１．９８
（２Ｈ，ｍ）
ジニル］ベンゾオキサゾール ＴＨＦ１０ｍｌに溶解したホモピペラジン２．３２９ｇ
に、ヨードエタノール８３０ｍｇを加え室温で２４時間
反応させる。反応液を減圧下濃縮し残渣をＬＨ−２０
（クロロホルム：メタノール＝１：１）、ＨＰ−２０に
て精製し１−（２−ヒドロキシエチル）ホモピペラジン
３０５ｍｇをえる。次に、１−（２−ヒドロキシエチ
ル）ホモピペラジン１５０ｍｇと２−クロルベンゾオキ
サゾール１５９ｍｇを氷冷下ＤＭＦ３ｍｌに加え、室温
で１７時間反応させる。次いで室温で２４時間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮し残渣を酢酸エチル１００ｍｌ
に溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液（ｐＨ８）、水洗、Ｎａ2
ＳＯ4で脱水後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：
１）にて精製し標記目的化合物７２ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３０（１Ｈ，ｄ），７．
２７（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｔ），７．０２
（１Ｈ，ｔ），３．８１−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．
６５（２Ｈ，ｔ），２．９４−２．９１（２Ｈ，ｍ），
２．７８−２．６７（８Ｈ，ｍ），２．０２−１．９８
（２Ｈ，ｍ）
【００３３】実施例２０２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−メトキシ
ベンゾオキサゾール ２−ハイドロキシ−４−メトキシアニリン塩酸塩５０ｍ
ｇをエタノール１５ｍｌに溶解し、水酸化カリウム１６
ｍｇを加え１０分間反応させた後、二硫化炭素５０ｍｌ
を加え２４時間加熱還流させる。反応液を減圧下濃縮
し、残渣をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し水洗、Ｍ
ｇＳＯ4にて脱水し減圧下濃縮後、シリカゲルクロマト
グラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）
にて６−メトキシ−２−メルカプトベンゾオキサゾール
４６ｍｇを得る。６−メトキシ−２−メルカプトベンゾ
オキサゾール１００ｍｇと五塩化リン１７２ｍｇをクロ
ルベンゼン３５ｍｌに溶解し、８時間加熱還流させる。
反応液を氷水３００ｍｌにあけジクロロメタン１００ｍ
ｌで３回抽出し有機溶媒層を合せＮａ2ＳＯ4にて脱水し
減圧下濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：クロロホルム＝１：１）にて精製し、２−クロ
ル−６−メトキシベンゾオキサゾール７９ｍｇを得る。
２−クロル−６−メトキシベンゾオキサゾール６０ｍｇ
をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、Ｎ−メチ
ルピペラジン３９ｍｇを加え１時間反応させ、次いで、
室温で７２時間反応させた後、ＴＨＦ２０ｍｌを加え２
４時間加熱還流させる。反応液を減圧下濃縮し残渣をジ
クロロメタン１００ｍｌに溶解し、水洗、Ｎａ2ＳＯ4で
脱水後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝１：１，クロ
ロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し標記目的
化合物５１ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．１７（１Ｈ，ｄ），６．
９８（１Ｈ，ｄ），６．８０，６．７８（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．６５（４Ｈ，ｔ），
２．５６（４Ｈ，ｔ），２．３５（３Ｈ，ｓ）
ベンゾオキサゾール ２−ハイドロキシ−４−メトキシアニリン塩酸塩５０ｍ
ｇをエタノール１５ｍｌに溶解し、水酸化カリウム１６
ｍｇを加え１０分間反応させた後、二硫化炭素５０ｍｌ
を加え２４時間加熱還流させる。反応液を減圧下濃縮
し、残渣をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し水洗、Ｍ
ｇＳＯ4にて脱水し減圧下濃縮後、シリカゲルクロマト
グラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）
にて６−メトキシ−２−メルカプトベンゾオキサゾール
４６ｍｇを得る。６−メトキシ−２−メルカプトベンゾ
オキサゾール１００ｍｇと五塩化リン１７２ｍｇをクロ
ルベンゼン３５ｍｌに溶解し、８時間加熱還流させる。
反応液を氷水３００ｍｌにあけジクロロメタン１００ｍ
ｌで３回抽出し有機溶媒層を合せＮａ2ＳＯ4にて脱水し
減圧下濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：クロロホルム＝１：１）にて精製し、２−クロ
ル−６−メトキシベンゾオキサゾール７９ｍｇを得る。
２−クロル−６−メトキシベンゾオキサゾール６０ｍｇ
をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、Ｎ−メチ
ルピペラジン３９ｍｇを加え１時間反応させ、次いで、
室温で７２時間反応させた後、ＴＨＦ２０ｍｌを加え２
４時間加熱還流させる。反応液を減圧下濃縮し残渣をジ
クロロメタン１００ｍｌに溶解し、水洗、Ｎａ2ＳＯ4で
脱水後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝１：１，クロ
ロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し標記目的
化合物５１ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．１７（１Ｈ，ｄ），６．
９８（１Ｈ，ｄ），６．８０，６．７８（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．６５（４Ｈ，ｔ），
２．５６（４Ｈ，ｔ），２．３５（３Ｈ，ｓ）
【００３４】実施例２１１−アリル−１−メチル−４−（６−メトキシベンゾオ
キサゾール−２−イル）ピペラジニウム アイオダイド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−メトキシ
ベンゾオキサゾール５０ｍｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解し、
氷冷下、アリルアイオダイド０．０３ｍｌを加え１時間
反応させた後、１６時間加熱還流させる。反応液を減圧
下濃縮し残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、水１０
０ｍｌにて２回抽出し凍結乾燥し標記目的化合物７３ｍ
ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．２４（１Ｈ，ｄ），７．
０５（１Ｈ，ｄ），６．８５，６．８３（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．１８−６．１０（１Ｈ，ｍ），５．８２−
５．７８（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｄ），４．１
５−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．００−３．９０（２
Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．６１
（４Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ）
キサゾール−２−イル）ピペラジニウム アイオダイド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−メトキシ
ベンゾオキサゾール５０ｍｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解し、
氷冷下、アリルアイオダイド０．０３ｍｌを加え１時間
反応させた後、１６時間加熱還流させる。反応液を減圧
下濃縮し残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、水１０
０ｍｌにて２回抽出し凍結乾燥し標記目的化合物７３ｍ
ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．２４（１Ｈ，ｄ），７．
０５（１Ｈ，ｄ），６．８５，６．８３（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．１８−６．１０（１Ｈ，ｍ），５．８２−
５．７８（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｄ），４．１
５−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．００−３．９０（２
Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．６１
（４Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ）
【００３５】実施例２２１−アリル−１−メチル−４−（６−ヒドロキシベンゾ
オキサゾール−２−イル）ピペラジニウム アイオダイ
ド ２−クロロ−６−メトキシベンゾオキサゾール１５０ｍ
ｇをジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、Ａｒガス下、
１．０Ｍ ＢＢｒ3 ジクロロメタン溶液８．７ｍｌを
加え、４時間加熱還流する。反応液を氷水にあけ、ジク
ロロメタン３０ｍｌで３回抽出し、ジクロロメタン層を
合せＮａ2ＳＯ4で脱水後、減圧下濃縮する。次に、残渣
をＴＨＦ３ｍｌに溶解しＮ−メチルピペラジン８１ｍｇ
を氷冷下加え３０分間反応させ、次いで２時間加熱還流
する。反応液にクロロホルム１００ｍｌを加え水洗し、
さらに水層は、中和しクロロホルム５０ｍｌで抽出す
る。クロロホルム層を合せＮａ2ＳＯ4にて脱水後減圧下
濃縮する。次に、残渣をＤＭＦ３ｍｌに溶解し、氷冷
下、アリルアイオダイド０．０５５ｍｌ加え１時間反応
させる。次いで、室温で１９時間、さらに、アリルアイ
オダイド０．１１ｍｌ加え３０分間加熱還流する。反応
液を減圧下濃縮し水５０ｍｌに溶解し酢酸エチルで洗
い、水層を凍結乾燥後ＬＨ−２０（クロロホルム：メタ
ノール＝１：１）にて精製し標記目的化合物７２ｍｇを
得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．１６（１Ｈ，ｄ），６．
８５（１Ｈ，ｄ），６．７２，６．７０（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．１９−６．１１（１Ｈ，ｍ），５．８３−
５．７８（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｄ），４．１
６−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．００−３．９０（２
Ｈ，ｍ），３．７５−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．２３
（３Ｈ，ｓ）
オキサゾール−２−イル）ピペラジニウム アイオダイ
ド ２−クロロ−６−メトキシベンゾオキサゾール１５０ｍ
ｇをジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、Ａｒガス下、
１．０Ｍ ＢＢｒ3 ジクロロメタン溶液８．７ｍｌを
加え、４時間加熱還流する。反応液を氷水にあけ、ジク
ロロメタン３０ｍｌで３回抽出し、ジクロロメタン層を
合せＮａ2ＳＯ4で脱水後、減圧下濃縮する。次に、残渣
をＴＨＦ３ｍｌに溶解しＮ−メチルピペラジン８１ｍｇ
を氷冷下加え３０分間反応させ、次いで２時間加熱還流
する。反応液にクロロホルム１００ｍｌを加え水洗し、
さらに水層は、中和しクロロホルム５０ｍｌで抽出す
る。クロロホルム層を合せＮａ2ＳＯ4にて脱水後減圧下
濃縮する。次に、残渣をＤＭＦ３ｍｌに溶解し、氷冷
下、アリルアイオダイド０．０５５ｍｌ加え１時間反応
させる。次いで、室温で１９時間、さらに、アリルアイ
オダイド０．１１ｍｌ加え３０分間加熱還流する。反応
液を減圧下濃縮し水５０ｍｌに溶解し酢酸エチルで洗
い、水層を凍結乾燥後ＬＨ−２０（クロロホルム：メタ
ノール＝１：１）にて精製し標記目的化合物７２ｍｇを
得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．１６（１Ｈ，ｄ），６．
８５（１Ｈ，ｄ），６．７２，６．７０（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．１９−６．１１（１Ｈ，ｍ），５．８３−
５．７８（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｄ），４．１
６−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．００−３．９０（２
Ｈ，ｍ），３．７５−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．２３
（３Ｈ，ｓ）
【００３６】実施例２３２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−ニトロベ
ンゾオキサゾール ２−アミノ−５−ニトロフェノール５００ｍｇをエタノ
ール３５ｍｌに溶解し、水酸化カリウム１８０ｍｇを加
え１０分間反応させた後、二硫化炭素３５ｍｌを加え４
８時間加熱還流させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣を
酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、塩酸酸性水溶液（ｐＨ
４）、水洗後、酢酸エチル層を合せＮａ 2ＳＯ4にて脱水
し減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）にて精製し、２−メルカプト−６−
ニトロベンゾオキサゾール６２９ｍｇを得る。２−メル
カプト−６−ニトロベンゾオキサゾール２００ｍｇを無
水ベンゼン４０ｍｌに溶解し、五塩化リン６８０ｍｇ加
え、４８時間加熱還流する。次いで、反応液に氷冷下、
無水ベンゼン５ｍｌに溶解したＮ−メチルピペラジン
２．０４ｇを加え２時間反応させ、さらに同量のＮ−メ
チルピペラジンを加え室温で７２時間反応させる。反応
液中の沈殿物は濾過し、濾液を減圧下濃縮する。残渣を
酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、３回水洗し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で脱水後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：
１）にて精製し標記目的化合物２３０ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８．２０−８．１６（２Ｈ，
ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），３．８０−３．７８（４
Ｈ，ｍ），２．６１−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．３７
（３Ｈ，ｓ）
ンゾオキサゾール ２−アミノ−５−ニトロフェノール５００ｍｇをエタノ
ール３５ｍｌに溶解し、水酸化カリウム１８０ｍｇを加
え１０分間反応させた後、二硫化炭素３５ｍｌを加え４
８時間加熱還流させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣を
酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、塩酸酸性水溶液（ｐＨ
４）、水洗後、酢酸エチル層を合せＮａ 2ＳＯ4にて脱水
し減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）にて精製し、２−メルカプト−６−
ニトロベンゾオキサゾール６２９ｍｇを得る。２−メル
カプト−６−ニトロベンゾオキサゾール２００ｍｇを無
水ベンゼン４０ｍｌに溶解し、五塩化リン６８０ｍｇ加
え、４８時間加熱還流する。次いで、反応液に氷冷下、
無水ベンゼン５ｍｌに溶解したＮ−メチルピペラジン
２．０４ｇを加え２時間反応させ、さらに同量のＮ−メ
チルピペラジンを加え室温で７２時間反応させる。反応
液中の沈殿物は濾過し、濾液を減圧下濃縮する。残渣を
酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、３回水洗し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で脱水後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：
１）にて精製し標記目的化合物２３０ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８．２０−８．１６（２Ｈ，
ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），３．８０−３．７８（４
Ｈ，ｍ），２．６１−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．３７
（３Ｈ，ｓ）
【００３７】実施例２４１−アリル−１−メチル−４−（６−ニトロベンゾオキ
サゾール−２−イル）ピペラジニウム アイオダイド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−ニトロベ
ンゾオキサゾール５０ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し、氷
冷下、アリルアイオダイド０．０２１ｍｌを加え１時間
反応させた後、室温で１９時間反応させる。反応液を減
圧下濃縮し、残渣をＬＨ−２０（クロロホルム：メタノ
ール＝１：１）にて精製し、標記目的化合物６７ｍｇを
得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８．２４（１Ｈ，ｄ），８．
２０，８．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．４０（１Ｈ，
ｄ），６．２３−６．１３（１Ｈ，ｍ），５．８７−
５．７９（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．２６（４Ｈ，
ｍ），４．１５−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．８０−
３．６９（４Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ）
サゾール−２−イル）ピペラジニウム アイオダイド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−ニトロベ
ンゾオキサゾール５０ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し、氷
冷下、アリルアイオダイド０．０２１ｍｌを加え１時間
反応させた後、室温で１９時間反応させる。反応液を減
圧下濃縮し、残渣をＬＨ−２０（クロロホルム：メタノ
ール＝１：１）にて精製し、標記目的化合物６７ｍｇを
得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８．２４（１Ｈ，ｄ），８．
２０，８．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．４０（１Ｈ，
ｄ），６．２３−６．１３（１Ｈ，ｍ），５．８７−
５．７９（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．２６（４Ｈ，
ｍ），４．１５−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．８０−
３．６９（４Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ）
【００３８】実施例２５２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフト［２，３
−ｄ］オキサゾール ３−アミノ−２−ナフトール５００ｍｇをエタノール１
００ｍｌに溶解し、水酸化カリウム１９３ｍｇを加え１
０分間反応させた後、二硫化炭素５０ｍｌを加え１０時
間加熱還流させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸
エチル１００ｍｌに溶解し、水洗後、Ｎａ2ＳＯ4にて脱
水し減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製
し、２−メルカプトナフト［２，３−ｄ］オキサゾール
６００ｍｇを得る。２−メルカプトナフト［２，３−
ｄ］オキサゾール１００ｍｇを無水ベンゼン３０ｍｌに
溶解し、五塩化リン１３０ｍｇ加え、２時間加熱還流し
た後、五塩化リン９０ｍｇを加え２．５時間加熱還流す
る。次に、反応液に氷冷下、Ｎ−メチルピペラジン９９
５ｍｇを加え１時間反応させ、室温で４８時間反応させ
る。反応液中の沈殿物は濾過し、濾液を減圧下濃縮す
る。残渣を酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、３回水洗
し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水後、減圧下濃縮する。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝５０：１）にて精製し標記目的化合物１８ｍｇを得
る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８５−７．８２（２Ｈ，
ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ），
７．４０−７．３３（２Ｈ，ｍ），３．７６（４Ｈ，
ｔ），２．５８（４Ｈ，ｔ），２．３６（３Ｈ，ｓ）
−ｄ］オキサゾール ３−アミノ−２−ナフトール５００ｍｇをエタノール１
００ｍｌに溶解し、水酸化カリウム１９３ｍｇを加え１
０分間反応させた後、二硫化炭素５０ｍｌを加え１０時
間加熱還流させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸
エチル１００ｍｌに溶解し、水洗後、Ｎａ2ＳＯ4にて脱
水し減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製
し、２−メルカプトナフト［２，３−ｄ］オキサゾール
６００ｍｇを得る。２−メルカプトナフト［２，３−
ｄ］オキサゾール１００ｍｇを無水ベンゼン３０ｍｌに
溶解し、五塩化リン１３０ｍｇ加え、２時間加熱還流し
た後、五塩化リン９０ｍｇを加え２．５時間加熱還流す
る。次に、反応液に氷冷下、Ｎ−メチルピペラジン９９
５ｍｇを加え１時間反応させ、室温で４８時間反応させ
る。反応液中の沈殿物は濾過し、濾液を減圧下濃縮す
る。残渣を酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、３回水洗
し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水後、減圧下濃縮する。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝５０：１）にて精製し標記目的化合物１８ｍｇを得
る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８５−７．８２（２Ｈ，
ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ），
７．４０−７．３３（２Ｈ，ｍ），３．７６（４Ｈ，
ｔ），２．５８（４Ｈ，ｔ），２．３６（３Ｈ，ｓ）
【００３９】実施例２６１−アリル−１−メチル−４−（ナフト［２，３−ｄ］
オキサゾール−２−イル）ピペラジニウム アイオダイ
ド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフト［２，３
−ｄ］オキサゾール１８ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し、
氷冷下、アリルアイオダイド１４ｍｇを加え１時間反応
させた後、室温で１．５時間反応させる。反応液を減圧
下濃縮し、残渣に酢酸エチル１０ｍｌを加え、生成した
沈殿物を濾取し、水５ｍｌに溶解し凍結乾燥し、標記目
的化合物２８ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．９０−７．８８（２Ｈ，
ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），
７．４３−７．３９（２Ｈ，ｍ），６．２１−６．１０
（１Ｈ，ｍ），５．８３−５．７９（２Ｈ，ｍ），４．
３０−４．１９（４Ｈ，ｍ），４．１３−４．０６（２
Ｈ，ｍ），３．７５−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．２６
（３Ｈ，ｓ）
オキサゾール−２−イル）ピペラジニウム アイオダイ
ド ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフト［２，３
−ｄ］オキサゾール１８ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し、
氷冷下、アリルアイオダイド１４ｍｇを加え１時間反応
させた後、室温で１．５時間反応させる。反応液を減圧
下濃縮し、残渣に酢酸エチル１０ｍｌを加え、生成した
沈殿物を濾取し、水５ｍｌに溶解し凍結乾燥し、標記目
的化合物２８ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７．９０−７．８８（２Ｈ，
ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），
７．４３−７．３９（２Ｈ，ｍ），６．２１−６．１０
（１Ｈ，ｍ），５．８３−５．７９（２Ｈ，ｍ），４．
３０−４．１９（４Ｈ，ｍ），４．１３−４．０６（２
Ｈ，ｍ），３．７５−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．２６
（３Ｈ，ｓ）
【００４０】
【発明の効果】次に本発明化合物の薬理作用についての
試験例を示す。
試験例を示す。
【００４１】試験例１ ５−ＨＴ3受容体結合親和性 Lummisらの方法(European Journal Pharmacology,189,2
23-227,1990)に従ってラットN1E-115細胞より得られた
膜画分を用い［3Ｈ］−ＧＲ６５６３０との５−ＨＴ3受
容体への結合阻害試験の結果を表１に示す。
23-227,1990)に従ってラットN1E-115細胞より得られた
膜画分を用い［3Ｈ］−ＧＲ６５６３０との５−ＨＴ3受
容体への結合阻害試験の結果を表１に示す。
【００４２】表１ ５−ＨＴ3受容体結合親和性 化合物 １０-7Ｍにおける[3H]-GR65630の結合阻害率 実施例 １の化合物 ８９．４％ 実施例 ２の化合物 ４５．５％ 実施例 ３の化合物 ５２．８％ 実施例 ４の化合物 ４８．０％ 実施例 ５の化合物 ７８．０％ 実施例１３の化合物 ９７．３％ 実施例１４の化合物 ４４．４％ 実施例１６の化合物 ４６．０％ 実施例１９の化合物 ５４．３％ 実施例２２の化合物 ５１．６％
【００４３】試験例２ ５−ＨＴ3受容体拮抗作用 Saxenaらの方法(Arch.Int.Pharmacodyn.,277,235-252,1
985)に従ってペントバルビタールで麻酔したマウス（一
群３匹）に各濃度の薬剤を腹腔内投与し、３０分後５−
ＨＴ（０．２５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．投与）投与で誘発
される徐脈の抑制率を表２に示す。
985)に従ってペントバルビタールで麻酔したマウス（一
群３匹）に各濃度の薬剤を腹腔内投与し、３０分後５−
ＨＴ（０．２５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．投与）投与で誘発
される徐脈の抑制率を表２に示す。
【００４４】
【００４５】試験例３ 犬でのシスプラチン誘発におけ
る制吐作用 前日より１６時間絶食させた犬（１群２頭）に、固形飼
料２００ｇを与え、３０分後、シスプラチンを３mg/kg
の用量で静脈内投与した。試験化合物は、シスプラチン
投与の３０分前及び２時間後の２回静脈内投与し、嘔吐
の発現頻度、発現時間を６時間にわたって観察した。そ
の結果を表３に示す。
る制吐作用 前日より１６時間絶食させた犬（１群２頭）に、固形飼
料２００ｇを与え、３０分後、シスプラチンを３mg/kg
の用量で静脈内投与した。試験化合物は、シスプラチン
投与の３０分前及び２時間後の２回静脈内投与し、嘔吐
の発現頻度、発現時間を６時間にわたって観察した。そ
の結果を表３に示す。
【００４６】表３ シスプラチン誘発における制吐作用 化合物 用量（mg/kg) 嘔吐回数 初期発現時間(hr) Control − １３．５ ２．６３ 実施例３の化合物 ０．１×２ ０ −
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＮ 9454−4Ｃ 31/55 ＡＡＮ 9454−4Ｃ (72)発明者 天野 和子 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 泉 政明 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 紺野 不器夫 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 柴原 聖至 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 井上 重治 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 首藤 紘一 東京都目黒区東山２−25−６−102
Claims (3)
- 【請求項１】 次式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同一、又は異なって水
素、置換されていてもよい低級アルキル基及び低級アル
ケニル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アル
コキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基
を示すか又は、Ｒ1からＲ4のいずれか２つの基が互いに
結合して環状構造をとってもよく、炭素原子のみあるい
は、炭素原子とヘテロ原子１−２個からなる、３−６員
環を示し、環上には置換基を有していてもよい。Ｒ5は
置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル
基及びアラルキル基を示すか又は、アルコキシカルボニ
ル基を示す。ｍ及びｎは、同一又は異なって１−３の整
数を示す。］で表される化合物。 - 【請求項２】 次式（２） 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同一、又は異なって水
素、置換されていてもよい低級アルキル基及び低級アル
ケニル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アル
コキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基
を示すか又は、Ｒ1からＲ4のいずれか２つの基が互いに
結合して環状構造をとってもよく、炭素原子のみあるい
は、炭素原子とヘテロ原子１−２個からなる、３−６員
環を示し、環上には置換基を有していてもよい。Ｒ5、
Ｒ6は、同一又は異なって、置換されていてもよい低級
アルキル基、低級アルケニル基及びアラルキル基を示す
か又は、アルコキシカルボニル基を示す。又、Ｒ5、Ｒ6
は互いに結合して環状構造をとってもよく炭素原子と窒
素原子１−２個からなる３−６員環を示し、環上には置
換基を有していてもよい。Ｘ-は、ハロゲン、酢酸アニ
オン等の薬理上許容されるアニオン種を示す。ｍ及びｎ
は、同一又は異なって１−３の整数を示す。］で表され
る化合物。 - 【請求項３】 請求項１又は請求項２記載の化合物を有
効成分とするセロトニン５−ＨＴ3受容体拮抗剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04290994A JP3193560B2 (ja) | 1993-04-16 | 1994-03-14 | 新規ベンゾオキサゾール誘導体 |
| ES94105997T ES2165859T3 (es) | 1993-04-16 | 1994-04-18 | Derivados de benzoxazol y su uso como antagonistas del receptor serotonina 5ht3. |
| EP94105997A EP0621271B1 (en) | 1993-04-16 | 1994-04-18 | Benzoxazole derivatives and their use as serotonin 5-HT3 receptor antagonists |
| DE69428620T DE69428620T2 (de) | 1993-04-16 | 1994-04-18 | Benzoxazule Derivate und ihre Anwendung als Serotonin 5HT3 Rezeptor Antagonisten |
| US08/487,697 US5631257A (en) | 1993-04-16 | 1995-06-07 | Benzoxazole derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-90086 | 1993-04-16 | ||
| JP9008693 | 1993-04-16 | ||
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06345744A true JPH06345744A (ja) | 1994-12-20 |
| JP3193560B2 JP3193560B2 (ja) | 2001-07-30 |
Family
ID=26382647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04290994A Expired - Fee Related JP3193560B2 (ja) | 1993-04-16 | 1994-03-14 | 新規ベンゾオキサゾール誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5631257A (ja) |
| EP (1) | EP0621271B1 (ja) |
| JP (1) | JP3193560B2 (ja) |
| DE (1) | DE69428620T2 (ja) |
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100321563B1 (ko) * | 1999-10-26 | 2002-01-23 | 박호군 | 피리딜벤족사졸 유도체 및 그의 공중합체와, 이를 이용한 형광 화상 형성 방법 |
| WO2006028161A1 (ja) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Research Foundation Itsuu Laboratory | セロトニン５－ｈｔ３受容体作動薬 |
| JP2010500368A (ja) * | 2006-08-07 | 2010-01-07 | アルバニー モルキュラー リサーチ，インコーポレイテッド | ５ｈｔ３モジュレーターとしての２−アミノベンゾオキサゾールカルボキサミド |
| JP4557112B2 (ja) * | 1998-11-20 | 2010-10-06 | 株式会社Ｌｏｔｕｓ | ベンゾオキサゾール誘導体及び該誘導体を有効成分として含む医薬 |
| WO2015005429A1 (ja) | 2013-07-10 | 2015-01-15 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | 新規ｐｄｅ４阻害剤 |
| KR20190097235A (ko) | 2016-12-26 | 2019-08-20 | 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 | 신규 화합물 및 그의 약리적으로 허용가능한 염 |
| WO2020004521A1 (ja) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | 炎症性疾患、自己免疫疾患、線維化疾患、及びがん疾患の治療剤 |
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|---|---|---|---|---|
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| WO2000023075A1 (fr) * | 1998-10-19 | 2000-04-27 | Eisai Co., Ltd. | Analgesiques |
| US6660858B2 (en) | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Lion Bioscience Ag | 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
| WO2006022194A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Electron injecting composition, and light emitting element and light emitting device using the electron injecting composition |
| JP2009531376A (ja) | 2006-03-28 | 2009-09-03 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | ヒスタミンｈ３受容体活性を有するベンゾチアゾール |
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|---|---|---|---|---|
| BE637271A (ja) * | 1963-04-04 | 1900-01-01 | ||
| DE3609597A1 (de) * | 1986-03-21 | 1987-10-01 | Hoechst Ag | 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
| JPH0283375A (ja) * | 1988-09-21 | 1990-03-23 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体 |
| NZ233525A (en) * | 1989-05-15 | 1991-09-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperidinyl, pyrrolidinyl and piperazinyl alkylphenol ethers and pharmaceutical compositions |
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-
1994
- 1994-03-14 JP JP04290994A patent/JP3193560B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-18 EP EP94105997A patent/EP0621271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-18 ES ES94105997T patent/ES2165859T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-18 DE DE69428620T patent/DE69428620T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-07 US US08/487,697 patent/US5631257A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4557112B2 (ja) * | 1998-11-20 | 2010-10-06 | 株式会社Ｌｏｔｕｓ | ベンゾオキサゾール誘導体及び該誘導体を有効成分として含む医薬 |
| KR100321563B1 (ko) * | 1999-10-26 | 2002-01-23 | 박호군 | 피리딜벤족사졸 유도체 및 그의 공중합체와, 이를 이용한 형광 화상 형성 방법 |
| WO2006028161A1 (ja) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Research Foundation Itsuu Laboratory | セロトニン５－ｈｔ３受容体作動薬 |
| US7485646B2 (en) | 2004-09-09 | 2009-02-03 | Research Foundation Itsuu Laboratory | Serotonin 5-HT3 receptor agonist |
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| KR20210024563A (ko) | 2018-06-27 | 2021-03-05 | 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 | 염증성 질환, 자가면역 질환, 섬유화 질환 및 암 질환의 치료제 |
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| DE69428620D1 (de) | 2001-11-22 |
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