KR102630069B1 - 아폽토시스-유도제 - Google Patents
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Abstract
특정 Bcl-2 억제제, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 사용 방법이 제공된다.
Description
본 출원은 그 전체가 참조로서 본원에 포함되는, 미국 가출원 제62/486,965호 및 제62/572,417호에 대해 우선권을 주장한다.
발명의 분야
항-아폽토시스 Bcl-2 패밀리 단백질을 억제할 수 있고 암 및 염증과 같은 과증식성 질환, 또는 면역 및 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있는 특정 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
암 및 염증과 같은 과증식성 질환은 과학계가 치료적 이익을 제공하도록 유인하고 있다. 이와 관련하여, 질환을 증식시키는 역할을 하는 특정 메커니즘을 확인하고 표적하려는 노력이 이루어졌다.
단백질-단백질 상호작용 (PPIs)은 세포 증식, 성장, 분화, 신호 전달 및 아폽토시스와 같은 많은 생물학적 과정을 제어한다. PPIs의 비정상적 조절은 상이한 질환을 초래한다. 따라서, PPIs는 신규한 인간 치료제에 대한 중요한 부류의 분자 표적을 나타낸다.
B-세포 림프종-2 (Bcl-2) 패밀리 단백질은 적절한 조직 발달과 세포 항상성에 필수적인 아폽토시스 조절의 중심이다. 아폽토시스는 2가지 다른 경로의 활성화를 통해 일어난다. Bcl-2 패밀리 단백질의 구성원을 포함하는 고유 경로의 활성화에 촉발되는 외부 경로. Bcl-2 패밀리 단백질은 Bcl-2, Bcl-XL 및 Mcl-1과 같은 항-아폽토시스 단백질, 및 Bid, Bim, Bad, Bak 및 Bax를 비롯한 프로-아폽토시스 단백질을 포함한다.
항-아폽토시스 Bcl-2 패밀리 구성원은 종종 암에서 상향-조절되고 질환의 단계 및 예후와 연관이 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, Bcl-2 단백질은, 예를 들어, Bcl-2 및 Bcl-XL을 포함하는, 잠재적 치료 약물 표적으로서 연구 중에 있다. Bcl-2 단백질의 발현은 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 전립선암, 및 소세포 폐암 (SCLC)을 비롯한 종양에서 불량한 예후의 독립적인 지표이다. 대장암과 같은 다른 종양에서, Bcl-XL 발현은 등급 및 단계와 관련되고, 간세포암에서, Bcl-XL 발현은 전체적으로 무-질병 생존의 더 불량한 독립적 마커이다.
따라서, Bcl-2에 대해 억제 활성을 갖는 화합물은 암의 예방 또는 치료에 유용할 것이다. 이와 관련하여, 새로운 부류의 Bcl-2 억제제가 본원에 제공된다. Bcl-2 억제제가, 예컨대 WO 2011149492와 같은 당해 분야에 기술되었지만, 다수는 짧은 반감기 또는 독성을 갖는 문제가 있다. 따라서, 과증식성 질환의 치료를 위한 대안으로서, 효능, 안정성, 선택성, 독성, 약력학적 및 약동학적 특성으로부터 선택된 적어도 하나의 유리한 특성을 갖는 신규한 Bcl-2 억제제가 필요하다. 이와 관련하여, 새로운 부류의 Bcl-2 억제제가 본원에 제공된다.
특정 신규 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이의 약제학적 조성물, 및 약제로서 이의 용도가 본원에 기술된다.
일 양태에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에 기술된다:
(I)
상기 식에서:
L1, L2, L3 및 L4는 독립적으로 -(CRCRD)u-, -(CRCRD)uO(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRA(CRCRD5)t-, -(CRCRD)uS(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(O)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(=NRE)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(S)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(O)O(CRCRD)t-, -(CRCRD)uOC(O)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(O)NRA(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(O)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(O)NRB(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(=NRE)NRB(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRBC(=NRE)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(=NRE)NRB(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(S)NRA(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(S)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(S)NRB(CRCRD)t-, -(CRCRD)uS(O)r(CRCRD)t-, -(CRCRD)uS(O)rNRA(CRCRD)t-, -(CRC5RD5)uNRAS(O)r(CRCRD)t- 및 -(CRCRD)uNRAS(O)rNRB(CRCRD)t-로부터 선택되고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Q3은 아릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Q3이 C3-10 사이클로알킬인 경우, Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 (CR6aR6b)o로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬은 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기로 치환되고;
Q3이 헤테로아릴인 경우, Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 결합, C, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된, 적어도 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
Q3이 헤테로사이클릴인 경우, Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 (CR6aR6b)o, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기로 치환되고;
X1 및 X2는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고;
X3은 CR4cR4d 및 O로부터 선택되고;
Y4는 C 및 N으로부터 선택되고;
Z는 C 및 N으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(=NRE1)RA1, -C(=N-ORB1)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -C(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1, -NRA1C(S)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)NRA1RB1, -S(O)rRA1, -S(O)(=NRE1)RB1, -N=S(O)RA1RB1, -S(O)2ORA1, -OS(O)2RA1, -NRA1S(O)rRB1, -NRA1S(O)(=NRE1)RB1, -S(O)rNRA1RB1, -S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1S(O)2NRA1RB1, -NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -P(O)RA1RB1 및 -P(O)(ORA1)(ORB1)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA2RB2, -ORA2, -C(O)RA2, -C(=NRE2)RA2, -C(=N-ORB2)RA2, -C(O)ORA2, -OC(O)RA2, -C(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)RB2, -C(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)RB2, -OC(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)ORB2, -NRA2C(O)NRA2RB2, -NRA2C(S)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)NRA2RB2, -S(O)rRA2, -S(O)(=NRE2)RB2, -N=S(O)RA2RB2, -S(O)2ORA2, -OS(O)2RA2, -NRA2S(O)rRB2, -NRA2S(O)(=NRE2)RB2, -S(O)rNRA2RB2, -S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2S(O)2NRA2RB2, -NRA2S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -P(O)RA2RB2 및 -P(O)(ORA2)(ORB2)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA3RB3, -ORA3, -C(O)RA3, -C(=NRE3)RA3, -C(=N-ORB3)RA3, -C(O)ORA3, -OC(O)RA3, -C(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)RB3, -C(=NRE3)NRA3RB3, -NRA3C(=NRE3)RB3, -OC(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)ORB3, -NRA3C(O)NRA3RB3, -NRA3C(S)NRA3RB3, -NRA3C(=NRE3)NRA3RB3, -S(O)rRA3, -S(O)(=NRE3)RB3, -N=S(O)RA3RB3, -S(O)2ORA3, -OS(O)2RA3, -NRA3S(O)rRB3, -NRA3S(O)(=NRE3)RB3, -S(O)rNRA3RB3, -S(O)(=NRE3)NRA3RB3, -NRA3S(O)2NRA3RB3, -NRA3S(O)(=NRE3)NRA3RB3, -P(O)RA3RB3 및 -P(O)(ORA3)(ORB3)으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R4a, R4b, R4c 및 R4d는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA4RB4, -ORA4, -C(O)RA4, -C(=NRE4)RA4, -C(=N-ORB4)RA4, -C(O)ORA4, -OC(O)RA4, -C(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)RB4, -C(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)RB4, -OC(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)ORB4, -NRA4C(O)NRA4RB4, -NRA4C(S)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)NRA4RB4, -S(O)rRA4, -S(O) (=NRE4)RB4, -N=S(O)RA4RB4, -S(O)2ORA4, -OS(O)2RA4, -NRA4S(O)rRB4, -NRA4S(O)(=NRE4)RB4, -S(O)rNRA4RB4, -S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4S(O)2NRA4RB4, -NRA4S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -P(O)RA4RB4 및 -P(O)(ORA4)(ORB4)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는 "R4a 및 R4b" 또는 "R4c 및 R4d"는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 독립적으로 산소, 황, 질소, 및 인으로부터 선택되고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 선택적으로 치환된, 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 고리를 형성하고;
각각의 R5a는 독립적으로 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R5b는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA5RB5, -ORA5, -C(O)RA5, -C(=NRE5)RA5, -C(=N-ORB5)RA5, -C(O)ORA5, -OC(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)RB5, -C(=NRE5)NRA5RB5, -NRA5C(=NRE5)RB5, -OC(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)ORB5, -NRA5C(O)NRA5RB5, -NRA5C(S)NRA5RB5, -NRA5C(=NRE5)NRA5RB5, -S(O)rRA5, -S(O)(=NRE5)RB5, -N=S(O)RA5RB5, -S(O)2ORA5, -OS(O)2RA5, -NRA5S(O)rRB5, -NRA5S(O)(=NRE5)RB5, -S(O)rNRA5RB5, -S(O)(=NRE5)NRA5RB5, -NRA5S(O)2NRA5RB5, -NRA5S(O)(=NRE5)NRA5RB5, -P(O)RA5RB5 및 -P(O)(ORA5)(ORB5)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA6RB6, -ORA6, -C(O)RA6, -C(=NRE6)RA6, -C(=N-ORB6)RA6, -C(O)ORA6, -OC(O)RA6, -C(O)NRA6RB6, -NRA6C(O)RB6, -C(=NRE6)NRA6RB6, -NRA6C(=NRE6)RB6, -OC(O)NRA6RB6, -NRA6C(O)ORB6, -NRA6C(O)NRA6RB6, -NRA6C(S)NRA6RB6, -NRA6C(=NRE6)NRA6RB6, -S(O)rRA6, -S(O)(=NRE6)RB6, -N=S(O)RA6RB6, -S(O)2ORA6, -OS(O)2RA6, -NRA6S(O)rRB6, -NRA6S(O)(=NRE6)RB6, -S(O)rNRA6RB6, -S(O)(=NRE6)NRA6RB6, -NRA6S(O)2NRA6RB6, -NRA6S(O)(=NRE6)NRA6RB6, -P(O)RA6RB6 및 -P(O)(ORA6)(ORB6)으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 독립적으로 산소, 황, 질소, 및 인으로부터 선택되고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 선택적으로 치환된, 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 고리를 형성하고;
각각의 RA, RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RB, RB1, RB2, RB3, RB4, RB5 및 RB6은 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는 각각의 "RA 및 RB", "RA1 및 RB1", "RA2 및 RB2", "RA3 및 RB3, "RA4 및 RB4", "RA5 및 RB5" 및 "RA6 및 RB6"은 이들이 부착되는 원자(들)과 함께 독립적으로 산소, 황, 질소, 및 인으로부터 선택되고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 선택적으로 치환된 0, 1, 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는 RC 및 RD는 이들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 독립적으로 산소, 황, 및 질소로부터 선택되고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 선택적으로 치환된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 고리를 형성하고;
각각의 RE, RE1, RE2, RE3, RE4, RE5 및 RE6은 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, -S(O)rRa1, -C(O)Ra1, C(O)ORa1, -C(O)NRa1Rb1 및 -S(O)rNRa1Rb1로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RY로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 RX는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RY로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 Ra1 및 각각의 Rb1은 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RY로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는 Ra1 및 Rb1은 이들이 부착되는 원자(들)과 함께 독립적으로 산소, 황, 질소, 및 인으로부터 선택되고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 선택적으로 치환된 0, 1, 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 Rc1 및 각각의 Rd1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RY로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 독립적으로 산소, 황, 및 질소로부터 선택되고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 선택적으로 치환된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 고리를 형성하고;
각각의 Re1은 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 및 -C(O)NRa2Rb2로부터 선택되고;
각각의 RY는 독립적으로 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra1, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 및 -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 OH, CN, 아미노, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 Ra2 및 각각의 Rb2는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는 Ra2 및 Rb2는 이들이 부착되는 원자(들)과 함께 독립적으로 산소, 황, 질소, 및 인으로부터 선택되고, 독립적으로 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 선택된, 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 0, 1, 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 Rc2 및 각각의 Rd2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 선택된, 적어도 1개의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 독립적으로 산소, 황 및 질소으로부터 선택되고, 독립적으로 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 선택된, 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 고리를 형성하고;
각각의 Re2는 독립적으로 수소, CN, NO2, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C3-10 사이클로알킬, -C(O)OC1 -4 알킬, -C(O)OC3 -10 사이클로알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -C(O)N(C3-10 사이클로알킬)2, -S(O)2C1 -4 알킬, -S(O)2C3 -10 사이클로알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2 및 -S(O)2N(C3-10 사이클로알킬)2로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
o는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
q는 0 및 1로부터 선택되고;
각각의 r은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
각각의 u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에 투여함으로써, Bcl-2를 조절하는 것을 포함하는, Bcl-2를 조절하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, Bcl-2의 억제에 반응하는 상태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법이 기술되고, 상기 방법은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을, 선택적으로 제2 치료제와 조합하여, 이러한 치료를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에 투여함으로써, 상기 상태를 치료하는 것을 포함한다.
대안적으로, 본 발명은 Bcl-2에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Bcl-2에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위해 단독으로 또는 제2 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
대안적으로, Bcl-2에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 기술된다.
구체적으로, 본원에서 상태는 자가면역 질환, 이식 질환, 전염성 질환 또는 세포 증식 장애를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
나아가, 본 발명은 세포 증식 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을, 선택적으로 제2 치료제와 조합하여, 이러한 치료를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에 투여함으로써, 상기 상태를 치료하는 것을 포함한다.
대안적으로, 본 발명은 세포-증식 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 세포 증식 장애를 치료하기 위해 단독으로 또는 화학요법제와 조합하여 사용될 수 있다.
구체적으로, 본원에 기술된 세포 증식 장애에는 림프종, 골육종, 흑색종, 또는 유방, 신장, 전립선, 대장, 갑상선, 난소, 췌장, 신경, 폐, 자궁의 종양 또는 위장 종양이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물을 사용하는 상기 방법에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 세포 또는 조직을 포함하는 시스템에, 또는 인간 또는 동물 대상체와 같은 포유류 대상체를 포함하는 대상체에 투여될 수 있다.
특정 용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 청구된 주제가 속하는 당해 분야의 숙련자에게 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원의 전체 개시 내용에 걸쳐 언급된 모든 특허, 특허 출원, 공개된 자료는, 달리 언급되지 않는 한, 그 전체가 참조로서 포함된다. 본원에서 용어에 대해 복수의 정의가 있는 경우, 이 항목의 정의가 우선한다.
전술한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며 임의의 청구된 주제를 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 출원에서, 단수형의 사용은 특별히 다르게 언급되지 않는 한 복수형을 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나 (a)", "한 (an)" 및 "그 (the)"는 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다는 것에 또한 주목해야 한다. 나아가, "포함하다", "포함한다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태뿐만 아니라 "포함하는 (including)"이라는 용어의 사용은 제한적이지 않다. 마찬가지로, "포함하다, "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 다른 형태뿐만 아니라 "포함하는 (comprising)"이라는 용어의 사용은 제한적이지 않다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌 [Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 포함하는, 참고 문헌에서 찾을 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, IR 및 UV/Vis 분광법의 통상적인 방법 및 약리학은, 당해 기술 내에서 사용된다. 특정 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 제약 화학과 관련하여 사용되는 명명법과, 이의 실험실 절차 및 기법은 당해 분야에 공지된 것들이다. 표준 기법은 화학적 합성, 약제학적 제제, 제형 및 전달, 및 환자의 치료에 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기법은, 예컨대 키트 제조사의 설명서를 사용하거나 당해 분야에서 일반적으로 달성되거나 또는 본원에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 전술한 기법 및 절차는 일반적으로 당해 분야에 익히 공지된 통상적인 방법으로 수행될 수 있고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고 문헌에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 명세서 전체에 걸쳐서, 그룹 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
치환기가 좌측에서 우측으로 표기된, 이들의 통상적인 화학식에 의해 특정되는 경우, 이들은 우측에서 좌측으로 구조를 표기함으로써 생길 수 있는 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포함한다. 비제한적인 예시로서, CH2O는 OCH2와 동등하다.
용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되고 치환기로 대체됨을 의미한다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한됨을 이해해야 한다. 정의 전반에 걸쳐, 용어 "Ci -j"는 종말점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서 i 및 j는 정수이고 탄소수를 나타낸다. 예시에는 C1-4, C1-10, C3-10 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 용어 "알킬"은 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지된 및 직쇄의 포화 지방족 탄화수소 그룹 둘 다를 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, "알킬"은 C1-10 알킬을 지칭한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"에서와 같이 C1-6은 선형 또는 분지된 배열로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 탄소를 갖는 그룹을 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, "C1-8 알킬"에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 가교된 탄화수소 고리계를 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3개 내지 10개 탄소 원자, 0개 헤테로원자 및 0개 이중 결합을 함유하는 카르보사이클릭 고리계이다. 모노사이클릭 고리계의 예시에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸이 포함된다. 모노사이클릭 고리는 1 또는 2개 알킬렌 가교를 함유할 수 있고, 각각은 1, 2, 또는 3개 탄소 원자로 구성되고, 각각은 고리계의 2개의 비-인접한 탄소 원자를 연결한다. 이러한 가교된 사이클로알킬 고리계의 대표적인 예시에는 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.1]노난, 비사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 (아다만탄)이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 모노사이클릭 및 가교된 사이클로알킬은 고리계 내부에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모체 분자 모이어티에 부착될 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 용어 "알케닐"은 2 내지 10개 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는, 비-방향족 탄화수소 라디칼, 직쇄, 분지된 또는 사이클릭을 지칭한다. 일부 구현예에서, 1개의 탄소 대 탄소 이중 결합이 존재하고, 최대 4개의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-6 알케닐"은 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥세닐이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 알케닐 그룹의 직쇄, 분지된 또는 사이클릭 부분은 이중 결합을 함유할 수 있고 치환된 알케닐 그룹이 지시되는 경우 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 용어 "알키닐"은 2 내지 10개 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 탄화수소 라디칼 직쇄, 분지된 또는 사이클릭을 지칭한다. 일부 구현예에서, 최대 3개의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-6 알키닐"은 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 그룹에는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 및 3-메틸부티닐이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 알키닐 그룹의 직쇄, 분지된 또는 사이클릭 부분은 삼중 결합을 함유할 수 있고 치환된 알키닐 그룹이 지시되는 경우 치환될 수 있다.
용어 "할로겐" (또는 "할로")는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 용어 "알콕시"는 산소 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 알콕시 라디칼의 부착 지점은 산소 원자를 통해서이다. 알콕시 라디칼은 -O-알킬로 표시될 수 있다. 용어 "C1- 10알콕시"는 직쇄 또는 분지된 모이어티를 갖는, 1 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼을 지칭한다. 알콕시 그룹에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 및 기타가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 용어 "사이클로알콕시"는 산소 원자에 단일 결합된 사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 사이클로알콕시 라디칼의 부착 지점은 산소 원자를 통해서이다. 사이클로알콕시 라디칼은 -O-사이클로알킬로 표시될 수 있다. "C3 -10 사이클로알콕시"는 3 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 사이클로알콕시 라디칼을 지칭한다. 사이클로알콕시 그룹에는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 및 기타가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 용어 "알킬티오"는 황 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 알킬티오 라디칼의 부착 지점은 황 원자를 통해서이다. 알킬티오 라디칼은 -S-알킬로 표시될 수 있다. 용어 "C1-10 알킬티오"는 직쇄 또는 분지된 모이어티를 갖는, 1 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 알킬티오 라디칼을 지칭한다. 알킬티오 그룹에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 헥실티오, 및 기타가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 용어 "사이클로알킬티오"는 황 원자에 단일 결합된 사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 사이클로알킬티오 라디칼의 부착 지점은 황 원자를 통해서이다. 사이클로알킬티오 라디칼은 -S-사이클로알킬로 표시될 수 있다. "C3 -10 사이클로알킬티오"는 3 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬티오 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬티오 그룹에는 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로헥실티오, 및 기타가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 용어 "알킬아미노"는 질소 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 알킬아미노 라디칼의 부착 지점은 질소 원자를 통해서이다. 알킬아미노 라디칼은 -NH(알킬)로 표시될 수 있다. 용어 "C1-10 알킬아미노"는 직쇄 또는 분지된 모이어티를 갖는, 1 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 알킬아미노 라디칼을 지칭한다. 알킬아미노 그룹에는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 헥실아모이노, 및 기타가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 용어 "사이클로알킬아미노"는 질소 원자에 단일 결합된 사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 사이클로알킬아미노 라디칼의 부착 지점은 질소 원자를 통해서이다. 사이클로알킬아미노 라디칼은 -NH(사이클로알킬)로 표시될 수 있다. "C3 -10 사이클로알킬아미노"는 2 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬아미노 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬아미노 그룹에는 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로헥실아미노, 및 기타가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 용어 "디(알킬)아미노"는 질소 원자에 단일 결합된 2개의 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 디(알킬)아미노 라디칼의 부착 지점은 질소 원자를 통해서이다. 디(알킬)아미노 라디칼은 -N(알킬)2로 표시될 수 있다. 용어 "디(C1-10 알킬)아미노"는 알킬 라디칼이 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지된 모이어티를 갖는, 1 내지 10개 탄소 원자를 함유하는, 디(C1-10 알킬)아미노 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 용어 "아릴"은: 5-및 6-원 카르보사이클릭 방향족 고리, 예를 들어, 벤젠; 적어도 하나의 고리가 카르보사이클릭 및 방향족인 비사이클릭 고리계, 예를 들어, 나프탈렌, 인단, 및 1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린; 및 적어도 하나의 고리가 카르보사이클릭 및 방향족인 트리사이클릭 고리계, 예를 들어, 플루오렌을 포함한다. 아릴 치환기가 비사이클릭 또는 트리사이클릭이고 적어도 하나의 고리가 비-방향족인 경우, 부착은 방향족 고리를 통해서인 것으로 이해된다.
예를 들어, 아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리에 융합된 5- 및 6-원 카르보사이클릭 방향족 고리를 포함하되, 단 부착 지점은 카르보사이클릭 방향족 고리이다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 그의 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유래한 2가 라디칼은 상응하는 1가 라티칼의 명칭에 "-이덴"을 부가함으로써 명명되는데, 예컨대 2개의 부착 지점을 갖는 나프틸 그룹은 나프틸리덴으로 명명된다. 그러나 아릴은 어떠한 방식으로도 아래에 별도로 정의되는, 헤테로아릴을 포함하거나 이와 겹치지 않는다. 따라서, 하나 이상의 카르보사이클릭 방향족 고리가 헤테로사이클릭 방향족 고리와 융합되는 경우, 생성된 고리계는 본원에 정의된 바와 같이, 아릴이 아니고 헤테로아릴이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 용어 "헤테로아릴"은
N, O 및 S로부터 선택되는, 하나 이상의, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는, 일부 구현예에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 5- 내지 8-원 방향족, 모노사이클릭 고리;
N, O 및 S로부터 선택되는, 하나 이상의, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는, 일부 구현예에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소이고 적어도 하나의 헤테로원자가 방향족 고리에 존재하는, 8- 내지 12-원 비사이클릭 고리; 및
N, O 및 S로부터 선택되는, 하나 이상의, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 구현예에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소이고 적어도 하나의 헤테로원자가 방향족 고리에 존재하는 11- 내지 14-원 트리사이클릭 고리를 지칭한다.
헤테로아릴 그룹 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우, 그러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 그룹 내 S 및 O 원자의 총 개수는 2를 초과하지 않는다. 일부 구현예에서, 방향족 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수는 1을 초과하지 않는다.
헤테로아릴 그룹의 예시에는, (우선순위 1로 지정된 결합 위치로부터 번호가 매겨짐), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐, 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 1-피라졸릴, 2,3-피라졸릴, 2,4-이미다졸리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 퓨릴, 벤조퓨릴, 벤조이미다졸리닐, 인돌리닐, 피리디지닐, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
추가 헤테로아릴 그룹에는 피롤릴, 이소티아졸릴, 트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 퀴녹살리닐 및 이소퀴놀리닐이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 아래 헤테로사이클의 정의에서와 같이, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥사이드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.
자유 원자가를 갖는 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유래한 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 부가함으로써 명명되고, 예컨대 2개의 부착 지점을 갖는 피리딜 그룹은 피리딜리덴이다. 헤테로아릴은 상기에 정의된 바와 같은 아릴을 포함하지 않거나 이와 겹치지 않는다.
헤테로아릴 치환기가 비사이클릭 또는 트리사이클릭이고 적어도 하나의 고리가 비-방향족이거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 부착 지점은 각각 방향족 고리를 통해서 또는 고리를 함유하는 헤테로원자를 통해서이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 용어 "헤테로사이클" (및 "헤테로사이클릭", 또는 "헤테로사이클릴"과 같은 이의 변형)은, 독립적으로 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택되는 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자 뿐만 아니라 적어도 하나의 전술한 헤테로원자를 포함하는 조합이외에 적어도 2개의 탄소 원자를 함유하는 보통 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 단일 지방족 고리를 광범위하게 지칭한다. 대안적으로, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클은 다중사이클릭 고리계 (예컨대, 비사이클릭)일 수 있고, 여기서 2개 이상의 고리는 융합되거나 가교되거나 또는 함께 스피로일 수 있고, 적어도 하나의 이러한 고리는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. "헤테로사이클"은 또한 5- 및 6-원 카르보사이클릭 방향족 고리에 융합된 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 지칭하되, 단 부착 지점은 헤테로사이클릭 고리에서이다. 고리는 포화되거나 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다 (즉, 부분적으로 불포화됨). 헤테로사이클은 옥소 또는 이미노로 치환될 수 있고, 이미노는 비치환 또는 치환될 수 있다. 부착 지점은 헤테로사이클릭 고리 내 탄소 또는 헤테로원자일 수 있지만, 단 부착은 안정한 구조의 생성을 초래한다. 헤테로사이클릭 고리가 치환기를 갖는 경우, 치환기는 헤테로원자 또는 탄소 원자인 고리 내 임의의 원자에 부착될 수 있지만, 단 안정한 화학적 구조를 초래하는 것으로 이해된다. 헤테로사이클은 헤테로아릴과 겹치지 않는다.
적합한 헤테로사이클에는, 예를 들어 (우선순위 1로 지정된 결합 위치로부터 번호가 매겨짐), 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2,5-피페라지닐, 1,4-피페라지닐 및 2,3-피리다지닐이 포함된다. 2-모르폴리닐 및 3-모르폴리닐 (산소에 우선순위 1이 부여되는 번호 매김)을 포함하는, 모르폴리닐 그룹이 또한 고려된다. 치환된 헤테로사이클은 또한 하나 이상의 옥소 모이어티로 치환된 고리계, 예컨대 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐이 포함된다. 비사이클릭 헤테로사이클은, 예를 들어, 다음을 포함한다:
본원에 사용된 바와 같이, "아릴-알킬"은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 모이어티를 지칭한다. 예시적인 아릴-알킬 그룹에는 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸 그룹이 포함된다. 일부 구현예에서, 아릴-알킬 그룹은 7 내지 20개 또는 7 내지 11개 탄소 원자를 갖는다. 문구 "아릴-Cl-4 알킬"로 사용되는 경우, 용어 "C1-4"는 모이어티의 알킬 부분을 지칭하고 모이어티의 아릴 부분에 있는 원자의 수를 나타내지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴-알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 알킬을 지칭한다. 문구 "헤테로사이클릴-C1-4 알킬"로 사용되는 경우, 용어 "C1-4"는 모이어티의 알킬 부분을 지칭하고 모이어티의 헤테로사이클릴 부분에 있는 원자의 수를 나타내지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알킬-알킬"은 사이클로알킬로 치환된 알킬을 지칭한다. 문구 "C3-10 사이클로알킬-Cl-4 알킬"로 사용되는 경우, 용어 "C3-10"은 모이어티의 사이클로알킬 부분을 지칭하고 모이어티의 알킬 부분에 있는 원자의 수를 나타내지 않으며, 용어 "C1-4"는 모이어티의 알킬 부분을 지칭하고 모이어티의 사이클로알킬 부분에 있는 원자의 수를 나타내지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴-알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬을 지칭한다. 문구 "헤테로아릴-Cl-4 알킬"로 사용되는 경우, 용어 "C1-4"는 모이어티의 알킬 부분을 지칭하고 모이어티의 헤테로아릴 부분에 있는 원자의 수를 나타내지 않는다.
의심의 회피를 위해, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및/또는 헤테로아릴의 치환에 대한 언급은 개별적으로 그러한 그룹 각각의 치환뿐만 아니라 그러한 그룹의 조합의 치환을 지칭한다. 즉, R1이 아릴-Cl-4 알킬인 경우, 아릴 부분은 비치환되거나, 독립적으로 RX로부터 선택된, 적어도 하나의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있고, 알킬 부분 역시 비치환되거나, 독립적으로 RX로부터 선택된, 적어도 하나의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기염기 또는 유기염기 및 무기산 또는 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다. 무기염기로부터 유래한 염은, 예를 들어, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 2가 망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 염으로부터 선택될 수 있다. 또한, 예를 들어, 무기염기로부터 유래한 약제학적으로 허용가능한 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염으로부터 선택될 수 있다. 고체 형태의 염이 하나 이상의 결정 구조로 존재할 수 있고, 또한 수화물의 형태일 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 비-독성 염기로부터 유래한 염은, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 자연 발생적인 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 트리프로필아민, 트로메타민의 염으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기술된 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기산 및 유기산으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 비-독성 산을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 산은, 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 주석산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 산은, 예를 들어, 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산 및 주석산으로부터 선택될 수 있다.
화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 "투여" 및 또는 "투여하는"이라는 용어는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료의 필요성이 인정된 개인에게 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 일으킬 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "조성물"은 특정 양으로 특정 성분을 포함하는 제품뿐만 아니라, 특정 양으로 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는, 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다. 약제학적 조성물과 관련하여 이러한 용어는 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 제품뿐만 아니라, 임의의 2개 이상의 성분들의 조합, 착화 또는 응집, 하나 이상의 성분의 해리, 또는 하나 이상의 성분들의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터, 직접 또는 간접적으로, 생성되는 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 제제의 다른 성분과 상용성이며 이의 수용자에게 용인할 수 없게 유해하지 않음을 의미한다.
장애, 상태 및 기타로부터 고통을 받는 개인과 관련하여 본원에 사용된 바와 같이 용어 "대상체"는 포유류 및 비-포유류를 포함한다. 포유류의 예시에는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 포유류 부류의 임의의 구성원이 포함된다: 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 비롯한 실험실 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기니피그, 및 기타. 비-포유류의 예시에는 조류, 어류 및 기타가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 일 구현예에서, 포유류는 인간이다.
용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료", 및 본원에 사용된 다른 문법적 등가물은 질환 또는 상태를 완화, 경감 또는 개선하고, 추가 증상의 예방, 증상의 근본적인 대사 원인의 개선 또는 예방, 질환 또는 상태의 억제, 예컨대, 질환 또는 상태의 발달 정지, 질환 또는 상태의 완화, 질환 또는 상태의 퇴행 유발, 질환 또는 상태에 의해 유발되는 상태의 완화, 또는 질환 또는 상태의 증상 중지를 포함하고, 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 상기 용어는 또한 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 달성하는 것을 추가로 포함한다. 치료적 이익은 치료되는 근본적인 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이익은 환자가 여전히 근본적인 장애로 고통받을 수 있음에도 불구하고, 환자에서 개선이 관찰되도록 근본적인 장애와 연관된 하나 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 개선으로 달성된다. 예방적 이익을 위해, 조성물은 이 질환의 진단이 이루어지지 않았을지라도, 특정 질환이 발병할 위험에 있는 환자에게, 또는 질환의 하나 이상의 생리학적 증상이 보고된 환자에게 투여될 수 있다.
용어 "보호기" 또는 "Pg"는 화합물상의 다른 관능기를 반응시키면서 특정 관능성을 차단 또는 보호하기 위해 일반적으로 사용될 수 있는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물 내 아미노 관능성을 차단 또는 보호하는 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기에는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 관능성을 차단 또는 보호하는 히드록시기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기에는 아세틸 및 실릴이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. "카르복시-보호기"는 카르복시 관능성을 차단 또는 보호하는 카르복시기의 치환기를 의미한다. 일반적인 카르복시-보호기에는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설폰산일)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 및 기타가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 보호기 및 이의 용도에 관한 전반적인 설명을 위해 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "NH 보호기"에는 트리클로로에톡시카르보닐, 트리브로모에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-니트로벤질카르보닐, 오르쏘-브로모벤질옥시카르보닐, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일, tert-아밀옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질-옥시카르보닐, 4-(페닐아조)-벤질옥시카르보닐, 2-푸르푸릴옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시-카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프탈로일, 석시닐, 알라닐, 류실, 1-아다만틸옥시카르보닐, 8-퀴놀릴옥시카르보닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 2-니트로페닐티오, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 2-히드록시벤질리덴, 2-히드록시-5-클로로벤질리덴, 2-히드록시-l-나프틸메틸렌, 3-히드록시-4-피리딜메틸렌, 사이클로헥실리덴, 2-에톡시카르보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카르보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥시사이클로-헥실리덴, 디페닐포스포릴, 디벤질포스포릴, 5-메틸-2-옥소-2H-l,3-디옥솔-4-일-메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리페닐실릴이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C(O)OH 보호기"에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸, tert-부틸, 페닐, 나프틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질, 비스(파라-메톡시페닐)메틸, 아세틸메틸, 벤조일메틸, 파라-니트로벤조일메틸, 파라-브로모벤조일메틸, 파라-메탄설포닐벤조일메틸, 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 2,2,2-트리클로로-에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈리미도메틸, 석시니미도메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 페닐티오메틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 tert-부틸메톡시페닐실릴이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "OH 또는 SH 보호기"에는 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 2-(페닐설포닐)에톡시카르보닐, 2-(트리페닐포스피노)에톡시카르보닐, 2-푸르푸릴옥시카르보닐, 1-아다만틸옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카르보닐, 8-퀴놀릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일, 벤조일, 메틸, tert-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 벤질 (페닐메틸), 파라-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로-에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 tert-부틸메톡시페닐실릴이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
기하 이성질체가 본 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 형상으로 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유할 수 있고, 여기서 용어 "E"는 Cahn-Ingold-Prelog 우선순위 규칙에 의해 결정되는 바와 같이 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 반대 측면 상에 있는 고차 치환기를 나타내고 용어 "Z"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 동일 측면 상에 있는 고차 치환기를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 "E" 및 "Z" 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주변의 치환기는 시스 또는 트랜스 형상인 것으로 지정된다. 또한, 본 발명은 아다만탄 고리계 주위의 치환기의 제거에 의해 생성되는 다양한 이성질체 및 이의 혼합물을 고려한다. 아다만탄 고리계 내부의 단일 고리 주위의 2개의 치환기는 Z 또는 E 상대적 형상인 것으로 지정된다. 예를 들어, 문헌 [C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 R 또는 S 형상으로 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있고, 여기서 용어 "R" 및 "S"는 Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10, 항목 E에 대한 IUPAC 1974 권장사항에 의해 정의된 바와 같다. 동량의 R 및 S 형상으로 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 갖는 화합물은 이들 탄소 원자에서 라세미체이다. 다른 형상에 비해 하나의 형상이 과량인 원자는 더 많은 양으로, 바람직하게는 약 85-90%의 과량, 더욱 바람직하게는 약 95-99%의 과량, 및 더 더욱 바람직하게는 약 99% 초과의 과량으로 존재하는 형상이 할당된다. 따라서, 본 발명은 라세미체 혼합물, 상대적 및 절대적 입체이성질체, 및 상대적 및 절대적 입체이성질체의 혼합물을 포함한다.
동위원소 농축 또는 표지된 화합물
본 발명의 화합물은 자연계에서 가장 풍부하게 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와는 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유하는 동위원소-표지 또는 -농축된 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사성 또는 비-방사성 동위원소일 수 있다. 수소, 탄소, 질소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위원소에는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 이들 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위 내이다.
다른 구현예에서, 동위원소-표지된 화합물은 듀테륨 (2H), 트리튬 (3H) 또는 14C 동위원소를 함유한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 당해 분야의 통상의 기술자에게 익히 공지된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 비-표지된 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소-표지된 시약으로 대체함으로써 본원에 기술된 실시예 및 반응식에 기술된 절차를 수행함에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 동위원소-표지된 시약으로 처리되어 정상적인 원자를 그의 동위원소로 교환할 수 있으며, 예를 들어, 듀테륨에 대한 수소는 D2SO4/D2O와 같은 중수소화된 산의 작용에 의해 교환될 수 있다. 상기 이외에, 관련 절차 및 중간체가, 예를 들어, 문헌 [Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003)]; PCT 공개 WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; 미국특허 제7538189호; 제7534814호; 제7531685호; 제7528131호; 제7521421호; 제7514068호; 제7511013호; 및 미국특허출원공개 제20090137457호; 제20090131485호; 제20090131363호; 제20090118238호; 제20090111840호; 제20090105338호; 제20090105307호; 제20090105147호; 제20090093422호; 제20090088416호; 및 제20090082471호에 기술되어 있고, 방법은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 결합 분석에서 Bcl-2 억제제의 효능을 결정하기 위한 표준으로 사용될 수 있다. 동위원소 함유 화합물은 비동위원소-표지된 화합물의 작용 메커니즘 및 대사 경로의 평가에 의해 화합물의 생체 내 대사 운명을 조사하기 위해 제약 연구에서 사용되어 왔다 (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). 이러한 대사 연구는 생체 내 활성 화합물이 환자에게 투여되기 때문에, 또는 모 화합물로부터 생산된 대사산물이 독성 또는 발암성으로 입증되기 때문에, 안전하고, 효과적인 치료 약물의 설계에 중요하다 (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10): 927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999).
또한, "무거운 약물 (heavy drugs)"로 불리는 중수소화 약물과 같은, 비-방사성 활성 동위원소 함유 약물이 Bcl-2 활성과 관련된 질환 및 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다. 그의 자연 존재비를 초과하는 상기 화합물에 존재하는 동위원소의 양을 증가시키는 것을 농축 (enrichment)이라고 한다. 농축량의 예시에는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, 내지 약 100 mol%가 포함된다. 무거운 동위원소로 정상 원자의 최대 약 15%까지의 대체는 최소한의 역효과가 관찰되면서, 설치류 및 개를 비롯한 포유류에서 수일 내지 수 주간 수행되고 유지되었다 (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201:357). 듀테륨으로 인간 체액 내 15%-23% 정도의 급성 대체는 독성을 유발하지 않는 것으로 밝혀졌다 (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
약물의 안정한 동위원소 표지는 pKa 및 지질 용해도와 같은 그의 물리화학적 특성을 변경할 수 있다. 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관여하는 영역에 영향을 미치는 경우 이러한 효과 및 변경은 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 미칠 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 물리적 특성의 일부는 비표지된 분자의 특성과 다르지만, 하나의 중요한 예외를 제외하고는, 화학적 및 생물학적 특성이 동일한데: 무거운 동위원소의 증가된 질량으로 인해, 무거운 동위원소 및 다른 원자를 포함하는 임의의 결합이 가벼운 동위원소와 그 원자 사이의 동일한 결합에 비해 더 강할 것이다. 따라서, 대사 또는 효소적 전환 부위에서 동위원소의 혼입은 비-동위원소 화합물에 비해 약동학적 프로파일 또는 효능을 잠재적으로 변경시키는 상기 반응을 느리게 할 것이다.
구현예 (1)에서, 이 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
(I)
상기 식에서:
L1, L2, L3 및 L4는 독립적으로 -(CRCRD)u-, -(CRCRD)uO(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRA(CRCRD5)t-, -(CRCRD)uS(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(O)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(=NRE)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(S)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(O)O(CRCRD)t-, -(CRCRD)uOC(O)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(O)NRA(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(O)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(O)NRB(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(=NRE)NRB(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRBC(=NRE)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(=NRE)NRB(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(S)NRA(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(S)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(S)NRB(CRCRD)t-, -(CRCRD)uS(O)r(CRCRD)t-, -(CRCRD)uS(O)rNRA5(CRC5RD5)t-, -(CRC5RD5)uNRAS(O)r(CRCRD)t- 및 -(CRCRD)uNRAS(O)rNRB(CRCRD)t-로부터 선택되고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Q3은 아릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Q3이 C3-10 사이클로알킬인 경우, Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 (CR6aR6b)o로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬은 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
Q3이 헤테로아릴인 경우, Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 결합, C, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
Q3이 헤테로사이클릴인 경우, Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 (CR6aR6b)o, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
X1 및 X2는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고;
X3은 CR4cR4d 및 O로부터 선택되고;
Y4는 C 및 N으로부터 선택되고;
Z는 C 및 N으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(=NRE1)RA1, -C(=N-ORB1)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -C(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1, -NRA1C(S)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)NRA1RB1, -S(O)rRA1, -S(O)(=NRE1)RB1, -N=S(O)RA1RB1, -S(O)2ORA1, -OS(O)2RA1, -NRA1S(O)rRB1, -NRA1S(O)(=NRE1)RB1, -S(O)rNRA1RB1, -S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1S(O)2NRA1RB1, -NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -P(O)RA1RB1 및 -P(O)(ORA1)(ORB1)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA2RB2, -ORA2, -C(O)RA2, -C(=NRE2)RA2, -C(=N-ORB2)RA2, -C(O)ORA2, -OC(O)RA2, -C(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)RB2, -C(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)RB2, -OC(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)ORB2, -NRA2C(O)NRA2RB2, -NRA2C(S)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)NRA2RB2, -S(O)rRA2, -S(O)(=NRE2)RB2, -N=S(O)RA2RB2, -S(O)2ORA2, -OS(O)2RA2, -NRA2S(O)rRB2, -NRA2S(O)(=NRE2)RB2, -S(O)rNRA2RB2, -S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2S(O)2NRA2RB2, -NRA2S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -P(O)RA2RB2 및 -P(O)(ORA2)(ORB2)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA3RB3, -ORA3, -C(O)RA3, -C(=NRE3)RA3, -C(=N-ORB3)RA3, -C(O)ORA3, -OC(O)RA3, -C(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)RB3, -C(=NRE3)NRA3RB3, -NRA3C(=NRE3)RB3, -OC(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)ORB3, -NRA3C(O)NRA3RB3, -NRA3C(S)NRA3RB3, -NRA3C(=NRE3)NRA3RB3, -S(O)rRA3, -S(O)(=NRE3)RB3, -N=S(O)RA3RB3, -S(O)2ORA3, -OS(O)2RA3, -NRA3S(O)rRB3, -NRA3S(O)(=NRE3)RB3, -S(O)rNRA3RB3, -S(O)(=NRE3)NRA3RB3, -NRA3S(O)2NRA3RB3, -NRA3S(O)(=NRE3)NRA3RB3, -P(O)RA3RB3 및 -P(O)(ORA3)(ORB3)으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R4a, R4b, R4c 및 R4d는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA4RB4, -ORA4, -C(O)RA4, -C(=NRE4)RA4, -C(=N-ORB4)RA4, -C(O)ORA4, -OC(O)RA4, -C(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)RB4, -C(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)RB4, -OC(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)ORB4, -NRA4C(O)NRA4RB4, -NRA4C(S)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)NRA4RB4, -S(O)rRA4, -S(O)(=NRE4)RB4, -N=S(O)RA4RB4, -S(O)2ORA4, -OS(O)2RA4, -NRA4S(O)rRB4, -NRA4S(O)(=NRE4)RB4, -S(O)rNRA4RB4, -S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4S(O)2NRA4RB4, -NRA4S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -P(O)RA4RB4 및 -P(O)(ORA4)(ORB4)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는 "R4a 및 R4b" 또는 "R4c 및 R4d"는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 독립적으로 산소, 황, 질소, 및 인으로부터 선택되고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 선택적으로 치환되는 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 고리를 형성하고;
각각의 R5a는 독립적으로 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R5b는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA5RB5, -ORA5, -C(O)RA5, -C(=NRE5)RA5, -C(=N-ORB5)RA5, -C(O)ORA5, -OC(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)RB5, -C(=NRE5)NRA5RB5, -NRA5C(=NRE5)RB5, -OC(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)ORB5, -NRA5C(O)NRA5RB5, -NRA5C(S)NRA5RB5, -NRA5C(=NRE5)NRA5RB5, -S(O)rRA5, -S(O)(=NRE5)RB5, -N=S(O)RA5RB5, -S(O)2ORA5, -OS(O)2RA5, -NRA5S(O)rRB5, -NRA5S(O)(=NRE5)RB5, -S(O)rNRA5RB5, -S(O)(=NRE5)NRA5RB5, -NRA5S(O)2NRA5RB5, -NRA5S(O)(=NRE5)NRA5RB5, -P(O)RA5RB5 및 -P(O)(ORA5)(ORB5)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA6RB6, -ORA6, -C(O)RA6, -C(=NRE6)RA6, -C(=N-ORB6)RA6, -C(O)ORA6, -OC(O)RA6, -C(O)NRA6RB6, -NRA6C(O)RB6, -C(=NRE6)NRA6RB6, -NRA6C(=NRE6)RB6, -OC(O)NRA6RB6, -NRA6C(O)ORB6, -NRA6C(O)NRA6RB6, -NRA6C(S)NRA6RB6, -NRA6C(=NRE6)NRA6RB6, -S(O)rRA6, -S(O)(=NRE6)RB6, -N=S(O)RA6RB6, -S(O)2ORA6, -OS(O)2RA6, -NRA6S(O)rRB6, -NRA6S(O)(=NRE6)RB6, -S(O)rNRA6RB6, -S(O)(=NRE6)NRA6RB6, -NRA6S(O)2NRA6RB6, -NRA6S(O)(=NRE6)NRA6RB6, -P(O)RA6RB6 및 -P(O)(ORA6)(ORB6)으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 독립적으로 산소, 황, 질소, 및 인으로부터 선택되고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 선택적으로 치환되는 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 고리를 형성하고;
각각의 RA, RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RB, RB1, RB2, RB3, RB4, RB5 및 RB6은 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는 각각의 "RA 및 RB", "RA1 및 RB1", "RA2 및 RB2", "RA3 및 RB3, "RA4 및 RB4", "RA5 및 RB5" 및 "RA6 및 RB6"은 이들이 부착되는 원자(들)과 함께 독립적으로 산소, 황, 질소, 및 인으로부터 선택되고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 선택적으로 치환되는 0, 1, 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는 RC 및 RD는 이들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 독립적으로 산소, 황, 및 질소로부터 선택되고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 선택적으로 치환되는 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 고리를 형성하고;
각각의 RE, RE1, RE2, RE3, RE4, RE5 및 RE6은 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, -S(O)rRa1, -C(O)Ra1, C(O)ORa1, -C(O)NRa1Rb1 및 -S(O)rNRa1Rb1로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RY로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 RX는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RY로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 Ra1 및 각각의 Rb1은 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RY로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는 Ra1 및 Rb1은 이들이 부착되는 원자(들)과 함께 독립적으로 산소, 황, 질소, 및 인으로부터 선택되고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 선택적으로 치환되는 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내 12원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 Rc1 및 각각의 Rd1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RY로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 독립적으로 산소, 황, 및 질소로부터 선택되고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 선택적으로 치환되는 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 고리를 형성하고;
각각의 Re1은 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 및 -C(O)NRa2Rb2로부터 선택되고;
각각의 RY는 독립적으로 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra1, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 및 -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 OH, CN, 아미노, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 Ra2 및 각각의 Rb2는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는 Ra2 및 Rb2는 이들이 부착되는 원자(들)과 함께 독립적으로 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택되고, 독립적으로 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 Rc2 및 각각의 Rd2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고;
또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되고, 독립적으로 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 0, 1 또는 2개 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 고리를 형성하고;
각각의 Re2는 독립적으로 수소, CN, NO2, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C3-10 사이클로알킬, -C(O)OC1 -4 알킬, -C(O)OC3 -10 사이클로알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -C(O)N(C3-10 사이클로알킬)2, -S(O)2C1 -4 알킬, -S(O)2C3 -10 사이클로알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2 및 -S(O)2N(C3-10 사이클로알킬)2로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
o는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
q는 0 및 1로부터 선택되고;
각각의 r은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
각각의 u는 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
다른 구현예 (2)에서, 본 발명은 구현예 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Q1은 아릴이고, 상기 아릴은 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
다른 구현예 (3)에서, 본 발명은 구현예 (2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Q1은 페닐이고, 상기 페닐은 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
다른 구현예 (4)에서, 본 발명은 구현예 (3)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Q1은 페닐이고, 상기 페닐은 비치환되거나 또는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로겐, CN, CF3 및 OCF3으로부터 선택되는, 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RY로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
다른 구현예 (5)에서, 본 발명은 구현예 (4)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Q1은 페닐이고, 상기 페닐은 할로겐으로 치환된다.
다른 구현예 (6)에서, 본 발명은 구현예 (5)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Q1은 이다.
다른 구현예 (7)에서, 본 발명은 구현예 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Q1은 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
다른 구현예 (8)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(7) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Q2는 아릴이고, 상기 아릴은 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
다른 구현예 (9)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(7) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Q2는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
다른 구현예 (10)에서, 본 발명은 구현예 (9)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Q2는 로부터 선택되고, 이는 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
다른 구현예 (11)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(10) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 L1은 -(CRCRD)u-이다.
다른 구현예 (12)에서, 본 발명은 구현예 (11)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 L1은 -CH2-이다.
다른 구현예 (13)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(12) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 L2는 -(CRCRD)u-, -(CRCRD)uO(CRCRD)t-, -(CRCRD)uS(CRCRD)t-, -(CRCRD)uS(O)r(CRCRD)t-로부터 선택된다.
다른 구현예 (14)에서, 본 발명은 구현예 (13)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 L2는 -O-, -S-, 및 -S(O)r-로부터 선택된다.
다른 구현예 (15)에서, 본 발명은 구현예 (14)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 L2는 -O-이다.
다른 구현예 (16)에서, 본 발명은 구현예 (14)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 L2는 -S-이다.
다른 구현예 (17)에서, 본 발명은 구현예 (13)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 L2는 -(CRCRD)u-이고 u는 0이다.
다른 구현예 (18)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(17) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X1은 C이다.
다른 구현예 (19)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(17) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X1은 N이다.
다른 구현예 (20)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(19) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X2는 C이다.
다른 구현예 (21)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(19) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X2는 N이다.
다른 구현예 (22)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(21) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X3은 CR4aR4b이다.
다른 구현예 (23)에서, 본 발명은 구현예 (22)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X3은 CH2 및 C(CH3)2로부터 선택된다.
다른 구현예 (24)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(21) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X3은 O이다.
다른 구현예 (25)에서, 본 발명은 구현예 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
Q1은 아릴이고, 상기 아릴은 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
Q2는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
L1은 -(CRCRD)u-이고; L2는 -(CRCRD)u-, -(CRCRD)uO(CRCRD)t-, -(CRCRD)uS(CRCRD)t-, -(CRCRD)uS(O)r(CRCRD)t-로부터 선택되고;
X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 -CR4cR4d이고; Z는 C이고;
R1은 NO2 또는 SO2CF3이고; R2는 수소이고; R3은 수소이고; m은 1이고; n은 1이고; p는 1이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택되고, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
다른 구현예 (26)에서, 본 발명은 구현예 (25)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
Q1은 페닐이고, 상기 페닐은 비치환되거나 또는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로겐, CN, CF3 및 OCF3으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
Q2는 로부터 선택되고, 이는 각각 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
L1은 -(CH2)u-이고; L2는 결합, -O-, -S-, 및 -S(O)r-로부터 선택되고;
X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 -CH2- 및 -C(CH3)2로부터 선택되고;
R1은 NO2이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택된다.
다른 구현예 (27)에서, 본 발명은 구현예 (26)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
Q1은 이고; Q2는 로부터 선택되고;
L1은 -CH2-이고; L2는 결합 또는 -O-이고;
X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 -CH2-이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다.
다른 구현예 (28)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(27) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Q3은 헤테로사이클릴이다.
다른 구현예 (29)에서, 본 발명은 구현예 (28)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Y1은 NRE9이다.
다른 구현예 (30)에서, 본 발명은 구현예 (29)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Y1은 NH이다.
다른 구현예 (31)에서, 본 발명은 구현예 (28)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Y1은 O이다.
다른 구현예 (32)에서, 본 발명은 구현예 (28)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Y1은 S이다.
다른 구현예 (33)에서, 본 발명은 구현예 (28)-(32) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Y2는 CR6aR6b이다.
다른 구현예 (34)에서, 본 발명은 구현예 (33)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Y2는 CH2이다.
다른 구현예 (35)에서, 본 발명은 구현예 (28)-(32) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Y2는 NH이다.
다른 구현예 (36)에서, 본 발명은 구현예 (28)-(32) 중 어느 하나의 화합물을 제공하고, 여기서 Y2는 O이다.
다른 구현예 (37)에서, 본 발명은 구현예 (28)-(32) 중 어느 하나의 화합물을 제공하고, 여기서 Y2는 S이다.
다른 구현예 (38)에서, 본 발명은 구현예 (28)-(37) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Y3은 (CR6aR6b)o로부터 선택되고, o는 0 및 1로부터 선택된다.
다른 구현예 (39)에서, 본 발명은 구현예 (38)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Y3은 CR6aR6b이다.
다른 구현예 (40)에서, 본 발명은 구현예 (39)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택된다.
다른 구현예 (41)에서, 본 발명은 구현예 (28)-(40) 중 어느 하나의 화합물을 제공하고, 여기서 Y4는 C이다.
다른 구현예 (42)에서, 본 발명은 구현예 (28)-(40) 중 어느 하나의 화합물을 제공하고, 여기서 Y4는 N이다.
다른 구현예 (43)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(27) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Q3은 아릴이다.
다른 구현예 (44)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(27) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Q3은 헤테로아릴이다.
다른 구현예 (45)에서, 본 발명은 구현예 (44)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Q3은 이다.
다른 구현예 (46)에서, 본 발명은 구현예 (28)-(42) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Q3은 로부터 선택된다.
다른 구현예 (47)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(27) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Q3은 C3-10 사이클로알킬이다.
다른 구현예 (48)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(47) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Z는 C이다.
다른 구현예 (49)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(47) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 Z는 N이다.
다른 구현예 (50)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(49) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R1은 NO2 및 SO2CF3로부터 선택되고, m은 1이다.
다른 구현예 (51)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(50) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R2는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, CN 알콕시, CN, -NRA2RB2, 및 -ORA2로부터 선택된다.
다른 구현예 (52)에서, 본 발명은 구현예 (51)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R2는 수소이다.
다른 구현예 (53)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(52) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R3은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬,CN, -NRA3RB3, 및 -ORA3으로부터 선택된다.
다른 구현예 (54)에서, 본 발명은 구현예 (53)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R3은 수소이다.
다른 구현예 (55)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(54) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R4a 및 R4b는 독립적으로 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택되고, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
다른 구현예 (56)에서, 본 발명은 구현예 (55)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R4a 및 R4b는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다.
다른 구현예 (57)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(56) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 L3은 -(CRCRD)u-, -(CRCRD)uO(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(O)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uOC(O)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(O)O(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(O)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(O)NRA(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(O)O(CRCRD)t-, -(CRCRD)uS(O)r(CRCRD)t- 및 -(CRC5RD5)uNRAS(O)r(CRCRD)t-로부터 선택된다.
다른 구현예 (58)에서, 본 발명은 구현예 (57)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 u는 0, 1 및 2로부터 선택되고 t는 0 및 1로부터 선택된다.
다른 구현예 (59)에서, 본 발명은 구현예 (58)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 L3은 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -CH2O-, -(CH2)2O-, -(CH2)2OC(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -CH2C(O)-, -CH2C(O)O-, -CH2OC(O)-, -C(O)NCH3-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)O-, -(CH2)2NHC(O)-, -(CH2)2NHC(O)O-, -(CH2)2SO2-, 및 -CH2NHSO2-로부터 선택된다.
다른 구현예 (60)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(59) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 q는 0 및 1로부터 선택된다.
다른 구현예 (61)에서, 본 발명은 구현예 (60)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 q는 0이다.
다른 구현예 (62)에서, 본 발명은 구현예 (60)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, q는 1이다.
다른 구현예 (63)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(62) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 각각의 R5a는 독립적으로 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알키 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
다른 구현예 (64)에서, 본 발명은 구현예 (63)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R5a는 페닐, 피리디닐, 및 로부터 선택되고, 이는 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
다른 구현예 (65)에서, 본 발명은 구현예 (64)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R5a는 페닐, 피리디닐, 로부터 선택되고, 상기 페닐 및 피리디닐은 비치환되거나 또는 독립적으로 할로겐, CN, ORA5 및 -S(O)rRA5로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
다른 구현예 (66)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(65) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 L4는 -(CRCRD)u-로부터 선택되고 u는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
다른 구현예 (67)에서, 본 발명은 구현예 (1)-(66) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R5b는 수소,할로겐, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클릴, CN, -ORA5, -NRA5RB5, -NRA5C(O)ORB5, -N=S(O)RA5RB5, -C(O)RA5, -C(O)ORA5, -C(O)NRA5RB5 및 -S(O)rRA5로부터 선택된다.
다른 구현예 (68)에서, 본 발명은 구현예 (67)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R5b는 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 옥세타닐, CN, OH, -OCH3, -N(CH3)2, -N=S(O)(CH3)2, -NHC(O)OCH3, -C(O)CH3, -C(O)C2H5, -C(O)-c-C3H7, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)N(CH3)2, -SOCH3 및 -S(O)2CH3로부터 선택된다.
다른 구현예 (69)에서, 본 발명은 구현예 (67)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R5b는 -NRA5RB5, -N=S(O)RA5RB5로부터 선택되고, 상기 RA5 및 RB5는 이들이 부착하는 원자와 함께 독립적으로 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택되고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 선택적으로 치환되는 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
다른 구현예 (70)에서, 본 발명은 구현예 (69)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R5b는 로부터 선택된다.
다른 구현예 (71)에서, 본 발명은 다음으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
다른 구현예 (71)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (70) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 구현예 (72)에서, 본 발명은 Bcl-2의 억제에 반응하는, 상태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 구현예 (1) 내지 (70) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 적어도 하나의 약제학적 조성물의 유효량을, 선택적으로 제2 치료제와 조합하여, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 구현예 (73)에서, 본 발명은 과증식성 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 구현예 (1) 내지 (70) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 이의 양태에서, 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 조성물이 투여될 질환 상태, 조성물에 대한 저장 정보, 투약 정보 및 조성물을 투여하는 방법에 관한 지시를 나타내는 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 형태의 정보를 포함하는 설명서를 포함하는 키트가 제공된다. 하나의 특정 변형에서, 키트는 다중 투약 형태로 화합물을 포함한다.
또 다른 이의 양태에서, 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 포장재를 포함하는 제조 물품이 제공된다. 하나의 변형에서, 포장재는 화합물을 수용하기 위한 용기를 포함한다. 하나의 특정 변형에서, 용기는 화합물이 투여되는 질환 상태, 저장 정보, 투약 정보 및/또는 화합물을 투여하는 방법에 관한 지시로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원을 나타내는 라벨을 포함한다. 다른 변형에서, 제조 물품은 다중 투약 형태로 화합물을 포함한다.
추가의 이의 측면에서, 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
다른 이의 측면에서, Bcl-2를 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, Bcl-2를 억제하는 방법이 제공된다.
또 다른 이의 측면에서, 생체 내에서 Bcl-2를 억제하기 위해 대상체에 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에 존재하게 하는 것을 포함하는 Bcl-2를 억제하는 방법이 제공된다.
추가의 이의 측면에서, 생체 내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 Bcl-2를 억제하는 방법이 제공되고, 상기 제2 화합물은 생체 내에서 Bcl-2를 억제하고, 제2 화합물은 상기 구현예 및 변형 중 어느 하나에 따른 화합물이다.
다른 이의 측면에서, Bcl-2가 질환 상태의 병리학 및/또는 증후학에 기여하는 활성을 보유하는 질환 상태를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 질환 상태에 대해 치료학적 유효량으로 대상체에 존재하게 하는 것을 포함한다.
추가의 이의 측면에서, Bcl-2가 질환 상태의 병리학 및/또는 증후학에 기여하는 활성을 보유하는 질환 상태를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 생체 내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제2 화합물은 생체 내에서 Bcl-2를 억제한다. 본 발명의 화합물은 제1 또는 제2 화합물일 수 있음이 주목된다.
상기 방법 각각의 하나의 변형에서, 질환 상태는 암성 과증식성 장애 (예컨대, 뇌암, 폐암, 편평세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 유방암, 두부암, 목암, 신장암 (renal), 신장암 (kidney), 난소암, 전립선암, 대장암, 표피양암, 식도암, 정소암, 부인과암 또는 갑상선암); 비-암성 과증식성 장애 (예컨대, 피부의 양성 과다형성 (예컨대, 건선), 재협착, 및 양성 전립선 비대증 (BPH)); 췌장염; 신장 질환; 통증; 포배 착상 예방; 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환의 치료 (예컨대, 종양 혈관신생, 류마티스 관절염, 죽상경화증, 염증성 장질환과 같은 급성 및 만성 염증 질환, 건선, 습진 및 경피증과 같은 피부 질환, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 연령-관련 황반 변성, 혈관종, 악성신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암 및 표피양암); 천식; 호중구 주화성 (예컨대, 심근경색 및 뇌졸중에서 재관류 손상 및 염증성 관절염); 패혈성 쇼크; 면역 억제가 가치가 있을 T-세포 매개 질환 (예컨대, 장기 이식 거부, 이식 대 숙주 질환, 루푸스 홍반, 다발성 경화증, 및 류마티스 관절염의 예방); 죽상경화증; 성장 인자 칵테일에 대한 각질세포 반응의 억제; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 기타 질환으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 이의 측면에서, 예를 들어 흑색종, 폐암, 결장암 및 다른 종양 유형을 포함하는, Bcl-2 유전자의 돌연변이가 질환 상태의 병리학 및/또는 증후학에 기여하는 질환 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 이의 측면에서, 본 발명은 약제로서 상기 구현예 및 변형 중 어느 하나의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또 다른 이의 양태에서, 본 발명은 Bcl-2를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기 구현예 및 변형 중 어느 하나의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 이의 측면에서, 본 발명은 Bcl-2가 질환 상태의 병리학 및/또는 증후학에 기여하는 활성을 보유하는 질환 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기 구현예 및 변형 중 어느 하나의 화합물의 용도에 관한 것이다.
투여 및 약제학적 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 당해 분야에 공지된 통상의 허용가능한 방식 중 어느 하나를 통해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 치료학적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효능 및 당해 분야의 숙련자에게 공지된 다른 요인에 따라 크게 다를 수 있다. 예를 들어, 신생물 질환 및 면역계 장애의 치료를 위해, 요구되는 투여량은 또한 투여 방식, 치료될 특정 상태, 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 만족스러운 결과는 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중, 또는 특히 약 0.03 내지 2.5 mg/kg 체중의 투여량으로 매일 전신적으로 수득되는 것으로 나타난다. 더 큰 포유류, 예컨대 인간에서 지시된 일일 투여량은 예를 들어, 하루에 최대 4회 분할 용량으로 또는 지연 용량으로, 편리하게 투여되는, 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 또는 더욱 특히는, 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다. 경구 투여를 위한 적합한 단위 투약 형태는 약 1 내지 50 mg 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로서 임의의 통상적인 경로에 의해; 예를 들어, 장내로, 예컨대, 경구, 예컨대 정제 또는 캡슐의 형태로; 비경구로, 예컨대 주사가능 용액 또는 현탁액의 형태로; 또는 국소로, 예컨대, 로숀, 겔, 연고 또는 크림의 형태로 또는 비강 또는 좌약 형태로 투여될 수 있다.
적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 연합된 유리 형태로 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 혼합, 과립화, 코팅, 또는 용해 또는 동결건조 공정에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 연합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 경구 투여를 위한 단위 투약 형태는, 예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 등장성 수용액과 같이, 현탁액 또는 분산액을 포함하는 활성 성분의 용액이다. 활성 성분을 단독으로 또는 만니톨과 같은 담체와 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우에, 분산액 또는 현탁액은 사용 전에 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 살균될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제에는 아스코르브산과 같은 항산화제, 또는 소르브산 또는 벤조산과 같은 살균제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용액 또는 현탁액은, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 또는 용해제, 예컨대 Tween 80 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-올리에이트)을 포함하는 점도-증가제를 추가로 포함할 수 있다.
오일 중의 현탁액은 오일 성분으로서 주사 목적을 위해 통상적인 식물성 오일, 합성 오일, 또는 반-합성 오일을 포함할 수 있다. 예시에는 산 성분으로서 8 내지 22개 탄소 원자, 또는 일부 구현예에서, 12 내지 22개 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산을 함유하는 액체 지방산 에스테르를 포함한다. 적합한 액체 지방산 에스테르에는 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화산, 예를 들어 올레산, 엘라이드산, 에루크산, 브라시드산 및 리놀레산이 포함되지만, 이들로 제한되지 않으며, 원하는 경우, 항산화제, 예를 들어 비타민 E, 3-카로틴 또는 3,5-디-터트-부틸-히드록시톨루엔을 함유할 수 있다. 이들 지방산 에스테르의 알코올 성분은 6개 탄소 원자를 가질 수 있고 1가 또는 다가, 예를 들어 1가, 2가, 또는 3가 알코올일 수 있다. 적합한 알코올 성분에는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜타놀 또는 이의 이성질체; 글리콜 및 글리세롤이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
다른 적합한 지방산 에스테르에는 에틸-올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, LABRAFIL® M 2375, (폴리옥시에틸렌 글리세롤), LABRAFIL® M 1944 CS (행인유 (apricot kernel oil)의 알코올분해에 의해 제조되고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 불포화 폴리글리콜화 글리세라이드), LABRASOL™ (TCM의 알코올분해에 의해 제조되고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 포화 폴리글리콜화 글리세라이드; GaKefosse (France)로부터 모두 이용가능함), 및/또는 MIGLYOL® 812 (Huls AG (Germany)로부터의, 사슬 길이 C8 내지 C12의 포화 지방산의 트리글리세라이드), 및 면실유, 아몬드유, 올리브유, 피마자유, 참기름, 콩기름, 또는 땅콩유와 같은 식물성 오일이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
경구 투여용 약제학적 조성물은, 예를 들어, 활성 성분을 하나 이상의 고체 담체와 조합하고, 원하는 경우, 결과 혼합물을 과립화하고, 추가 부형제를 포함시켜 혼합물 또는 과립을 가공하여 정제 또는 정제 코어를 형성함으로써 수득될 수 있다.
적합한 담체에는 당과 같은 충진제, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제조물 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 히드로겐 포스페이트, 및 또한 결합제, 예컨대 전분, 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 원하는 경우, 붕해제, 예컨대 상기에 언급된 전분, 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 소디움 알기네이트가 포함되지만, 이들로 제한되지 않느다. 추가의 부형제에는 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어 규산, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이의 유도체가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
정제 코어는, 특히, 경작가능 (arable) 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄을 포함할 수 있는 농축 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅 용액, 또는 장용 코팅의 제조를 위한, 적합한 셀룰로스 제조물의 용액, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 사용을 통해 적합한, 임의의 장용 코팅과 함께 제공될 수 있다. 염료 또는 안료가, 예를 들어 식별 목적으로 또는 활성 성분의 상이한 용량을 나타내기 위해, 정제 또는 정제 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 젤라틴을 포함하는 경질 캡슐 또는 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨을 포함하는 연질-밀봉된 캡슐을 포함할 수 있다. 경질 캡슐은 과립의 형태로, 예를 들어 충전제, 예컨대 옥수수 전분, 결합제, 및/또는 활택제, 예컨대 탈크, 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 선택적으로 안정화제와의 혼합물로서 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 지방 오일, 파라핀 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르와 같은 적합한 액체 부형제에 용해 또는 현탁될 수 있고, 여기에 안정화제 및 세제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 유형이 또한 첨가될 수 있다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 예를 들어, 활성 성분과 좌약 기재의 조합을 포함하는 좌약이다. 적합한 좌약 기재는, 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 수용성 형태로 활성 성분의, 예를 들어 수용성 염의 수용액, 또는 점도-증가 성분, 예를 들어 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및 원하는 경우, 안정화제를 함유하는 수성 주사 현택액을 포함할 수 있다. 활성 성분은 또한, 선택적으로 부형제와 함께, 동결건조물의 형태일 수 있고 적합한 용매의 첨가에 의해 비경구 투여 전에 용액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여에 사용되는 것과 같은 용액은 또한 주입 용액으로 사용될 수 있다. 주사가능 제제의 제조는 일반적으로 살균 조건, 예를 들어, 앰풀 또는 바이알 내로의 충전, 및 용기의 밀봉과 같은 조건에서 수행된다.
본 발명은 또한 약제학적 조합, 예컨대 a) 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태인 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물인 제1 제제, 및 b) 적어도 하나의 보조제를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여를 위한 사용설명서를 포함할 수 있다.
조합 요법
본 발명의 화합물 또는 약제학적 허용가능한 염은 단독 요법으로서, 또는 다른 치료제 또는 제제와 함께 투여될 수 있다.
예를 들어, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 치료적 효과는 아주반트의 투여에 의해 향상될 수 있다 (즉, 그 자체로 아주반트는 최소한의 치료적 이익을 가질 수 있지만, 다른 치료제와 조합하여, 개인에 대한 전체적인 치료적 이익이 향상된다). 또는, 단지 예시로서, 개인에 의해 경험되는 이익은 본원에 기술된 화합물 중 하나를 역시 치료적 이익을 갖는 다른 치료제와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 단지 예시로서, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 투여를 포함하는 통풍 치료에서, 개인에게 통풍에 대한 또 다른 치료제를 제공함으로써 치료적 이익의 증가가 또한 달성될 수 있다. 또는, 단지 예시로서, 본원에 기술된 화합물 중 하나를 제공받을 때 개인에 의해 경험되는 부작용 중 하나가 구역질인 경우, 이 화합물과 조합하여 항-구역질제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 추가 요법 또는 요법들에는 물리요법, 심리요법, 방사선요법, 이환된 부위에의 압박 적용, 휴식, 변경된 식이 및 기타가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 치료될 질환, 장애 또는 상태에 관계없이, 개인에 의해 경험되는 전체적인 이익은 2개 요법의 부가적일 수 있거나 또는 개인은 상승적 이익을 경험할 수 있다.
본원에 기술된 화합물이 다른 치료제와 조합하여 투여되는 경우, 본원에 기술된 화합물은 다른 치료제와 동일한 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나, 또는 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인해, 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물은 그의 혈액 수준을 생성 및 유지하기 위해 경구로 투여될 수 있는 반면, 다른 치료제는 정맥 내로 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 화합물은 다른 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
식 (I)을 갖는 화합물은 알킬화제, 혈관형성 억제제, 항체, 대사길항물질, 항세포분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 다른 아폽토시스 촉진제 (예를 들어, Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-1) 억제제, 세포사멸 수용체의 활성제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE (이중-특이적 T 세포 관여자) 항체, 항체 약물 접합제, 생체반응 조절물질 (biologic response modifiers), 사이클린-의존성 키나제 억제제, 세포 주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVDs, 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 (ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 충격 단백질 (HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 호르몬 요법, 면역제, 아폽토시스 단백질 억제제 (IAPs)의 억제제, 인터칼레이팅 항체, 키나제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 라파마이신 억제제의 포유류 표적, 마이크로RNA의 미토겐-활성화 세포외 신호-조절된 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드 항-염증 약물 (NSAIDs), 폴리ADP (아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제, 백금 화합요법제, polo-유사 키나제 (Plk) 억제제, 포스포이노시티드-3 키나제 (PI3K) 억제제, 프로테오솜 억제제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 레티노이드/델토이드 식물 알칼로이드, 소 억제 핵산 (siRNAs), 토포이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 및 기타, 및 이들 제제의 하나 이상과 조합하여 사용되는 경우 유용한 것으로 기대된다.
실시예
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 합성하기 위해 다양한 방법이 개발될 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 합성하는 대표적인 방법이 실시예에 제공된다. 그러나 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 또한 다른 사람들이 고안할 수 있는 다른 합성 경로에 의해서도 합성될 수 있음에 유의한다.
식 (I)의 특정 화합물이 이 화합물에 대한 특정 입체화학을 부여하는 다른 원자에 연결된 원자 (예컨대, 키랄 중심)를 가짐은 쉽게 인식될 것이다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 합성이 상이한 입체이성질체 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)의 혼합물의 생성을 초래할 수 있음에 유의한다. 특정 입체화학이 명시되지 않는 한, 화합물의 언급은 가능한 모든 상이한 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
식 (I)의 화합물은 또한, 예를 들어, 적어도 하나의 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 제조될 수 있다. 대안적으로, 식 (I)의 적어도 하나의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은, 예를 들어, 적어도 하나의 화합물의 유리 산 형태를 약제학적으로 허용가능한 무기염기 또는 유기염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 적합한 무기 및 유기 산 및 염기가 본 출원의 정의 항목에 개시된다. 대안적으로, 식 (I)의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 식 (I)의 화합물은 적합한 염기 (예컨대, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨, 및 기타)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 식 (I)의 화합물은, 예를 들어, 적합한 산 (예컨대, 염산 등)에 의해 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 N-옥사이드는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, N-옥사이드는 식 (I)의 화합물의 비산화된 형태를 적합한 불활성 유기 용매 (예컨대, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소) 중에서 산화제 (예컨대, 트리플루오로과아세트산, 과말레산, 과벤조산, 과아세트산, 메타-클로로과옥시벤조산, 또는 기타)로 대략 0 내지 80℃에서 처리함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 식 (I)의 화합물의 N-옥사이드는 적합한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.
비산화된 형태의 식 (I)의 화합물은, 예를 들어, 적합한 불활성 유기 용매 (예컨대, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산, 및 기타) 중에서 환원제 (예컨대, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 보로수소화리튬, 보로수소화나트륨, 삼염화인, 삼브롬화물, 및 기타)으로 0 내지 80℃에서 처리함으로써 식 (I)의 화합물의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 보호된 유도체는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보호기 생성 및 이의 제거에 적용될 수 있는 기법에 대한 자세한 설명은 문헌 [T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 찾을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 이들 과정, 방식 및 실시예에 사용된 기호 및 관행은 현대의 과학 문헌, 예를 들어, 문헌 [the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 것과 일치한다. 표준 단일-문자 또는 3-문자 약어는 일반적으로 아미노산 잔기를 지정하는데 사용되며, 달리 언급되지 않는 한, 이들은 L-형상으로 있는 것으로 가정된다. 달리 지정되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수되었고 추가 정제 없이 사용하였다. 예를 들어, 실시예 및 명세서 전체에서 하기 약어가 사용될 수 있다: g (그램); mg (밀리그램); L (리터); mL (밀리리터); μL (마이크로리터); psi (평방 인치당 파운드); M (몰); mM (밀리몰); i.v. (정맥내); Hz (헤르츠); MHz (메가헤르츠); mol (몰); mmol (밀리몰); RT (실온); min (분); h (시간); mp (융점); TLC (박막 크로마토그래피); Rt (체류 시간); RP (역상); MeOH (메탄올); i-PrOH (이소프로판올); TEA (트리에틸아민); TFA (트리플루오로아세트산); TFAA (트리플루오로산 무수물); THF (테트라히드로푸란); DMSO (디메틸 설폭사이드); EtOAc (에틸 아세테이트); DME (1,2-디메톡시에탄); DCM (디클로로메탄); DCE (디클로로에탄); DMF (N,N-디메틸포름아미드); DMPU (N,N'-디메틸프로필렌우레아); CDI (1,1-카르보닐디이미다졸); IBCF (이소부틸 클로로포르메이트); HOAc (아세트산); HOSu (N-히드록시석시니미드); HOBT (1-히드록시벤조트리아졸); Et2O (디에틸 에테르); EDCI (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드); BOC (터트-부틸옥시카르보닐); FMOC (9-플루오레닐메톡시카르보닐); DCC (디사이클로헥실카르보디이미드); CBZ (벤질옥시카르보닐); Ac (아세틸); atm (기압); TMSE (2-(트리메틸실릴)에틸); TMS (트리메틸실릴); TIPS (트리이소프로필실릴); TBS (t-부틸디메틸실릴); DMAP (4-디메틸아미노피리딘); Me (메틸); OMe (메톡시); Et (에틸); tBu (터트-부틸); HPLC (고압 액체 크로마토그래피); BOP (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드); TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드); m-CPBA (메타-클로로퍼벤조산).
에테르 또는 Et2O에 대한 언급은 디에틸 에테르에 관한 것이고; 식염수는 NaCl의 포화 수성액을 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨)로 표현된다. 모든 반응은 달리 지시되지 않는 한 RT에서 불활성 대기하에 수행되었다.
1H NMR 스펙트럼을 Varian Mercury Plus 400에 기록하였다. 화학적 이동은 백만분의 1 (ppm)으로 표현된다. 결합 상수는 헤르츠 (Hz)의 단위이다. 분할 패턴은 명백한 다중성을 설명하며 s (단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), m (다중항) 및 br (광범위)로 지정된다.
저-해상도 질량 스펙트럼 (MS) 및 화합물 순도 데이터를 전자분무 이온화 (ESI) 소스, UV 검출기 (220 및 254 nm), 및 증발 광 산란 검출기 (ELSD)가 구비된 Shimadzu LC/MS 단일 사중극자 시스템에서 획득하였다. 박막 크로마토그래피를 0.25 mm Superchemgroup 실리카 겔 플레이트 (60F-254)에서 수행하고, UV 광, 5% 에탄올 포스포몰리브덴산, 닌히드린, 또는 p-아니스알데히드 용액으로 가시화시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 실리카 겔 (200-300 mesh, Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)에서 수행하였다.
합성 방식
본 발명의 화합물을 제조하는 합성 방법이 하기 방식 및 실시예에 설명된다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 당해 분야에 공지된 절차에 따라서 또는 본원에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
하기 방식에서 나타난 중간체는 문헌에 공지된 것이거나 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 다양한 방법으로 제조될 수 있다.
예시로서, 본 발명의 식 I의 화합물의 합성 접근법 중 하나가 방식 1에 개요된다. 이 방식에 나타난 바와 같이, 식 I의 화합물은 그의 제조가 문헌에 공지된 중간체 III 및 II로 분해될 수 있다. 응축 반응을 통한 카르복실산 II와 설폰아미드 III의 결합은 식 I의 화합물을 초래한다.
식 III의 중간체의 제조에 대한 예시로서, 화합물 IIIa의 제조가 방식 2에 도시된다. 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 공지된, 벤조-융합된 헤테로사이클 IIIa-A로부터 출발하여, IIIa-A를 클로로설폰산으로 처리하여 설포닐 클로라이드 IIIa-B를 제조한다. HNO3/H2SO4와 같은 조건하의 IIIa-B의 니트로화는 IIIa-C를 제공하고, 이는 IIIa-C를 NH3와 반응시킴으로써 설폰아미드 IIIa-D로 추가 전환될 수 있다. 중간체 IIIa는 치환 반응을 통해 IIIa-D와 IIIa-E의 결합에 의해 수득될 수 있다.
식 III의 중간체의 제조에 대한 추가 예시로서, 화합물 IIIb의 제조가 방식 3에 도시된다. 상업적으로 이용가능한 IIIb-A의 브롬화는 IIIb-B를 초래하고, 그 후 IIIb-B와 IIIb-C의 반응은 IIIb-D를 제공한다. Buchwald 반응과 같은 금속 촉매 결합 조건 또는 문헌에 공지된 다른 결합 조건을 사용한 IIIb-D의 분자내 고리화는 IIIb-G를 제공한다. 대안적으로 중간체 IIIb-G는 IIIb-D의 히드록실기의 메실화, SN2 반응 및 분자내 고리화의 3단계 순서를 통해 수득될 수 있다. IIIb-G와 IIIa-E의 결합은 원하는 중간체 IIIb를 초래한다.
식 III의 중간체의 제조의 또 다른 예시가 화합물 IIIc의 제조를 증명하는 방식 4에 도시된다. 상업적으로 이용가능한 IIIc-A로부터 출발하여, 염기의 존재하에서 IIIc-A 내 C-3 니트로벤젠의 히드록실기와 상업적으로 이용가능한 IIIc-B의 선택적 반응은 IIIc-C를 제공한다. IIIc-C의 HBr/AcOH와 같은 산으로의 처리에 이은 염기에 의해 촉진되는 에테르화 반응을 통한 분자내 고리화는 IIIc-D를 생성한다. IIIc-D 내 히드록실기의 이탈기로의 메실화는 IIIc-E를 제공한다. PCl5의 존재하에서 클로로설폰산을 사용한 IIIc-E의 설폰화는 IIIc-F를 제공하고 IIIc-F의 NH3으로의 처리는 IIIc-G를 제공한다. 식 IIIc의 화합물은 생성된 IIIc-G와 IIIa-E의 결합에 의해 제조될 수 있다.
일부 경우에 전술한 반응 방식을 수행하는 순서는 반응을 촉진시키거나 원치않는 반응 생성물을 회피하기 위해 변경될 수 있다. 이하의 실시예는 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
중간체의 제조
중간체 A
(S)-2-(
아이오도메틸
)-7-
니트로인돌린
-5-
설폰아미드
(
중간체 A
)
(S)-
인돌린
-2-
일메탄올
(A-1)
(S)-인돌린-2-일메탄올 (A- 1)을 WO2009/109364에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-9,9a-
디히드로
-
1H,3H
-
옥사졸로[3,4-a]인돌
-3-원
(A-2)
THF (25 mL) 중의 (S)-인돌린-2-일메탄올 (A-1) (1.63 g, 10.9 mmol) 및 CDI (1.78 g, 10.9 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 EtOAc로 추출하고, 추출물을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였으며, 잔사를 PE/EtOAc (8:1~6:1)로 용출하는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (S)-9,9a-디히드로-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-3-원 (A- 2)을 제공하였다. MS-ESI (m/z): 176 [M + 1]+.
(S)-3-옥소-9,9a-
디히드로
-
1H,3H
-
옥사졸로[3,4-a]인돌
-7-
설포닐
클로라이드
(A-3)
설푸로클로리딕산 (sulfurochloridic acid) (1 mL)에 (S)-9,9a-디히드로-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-3-원 (A-2) (0.10 g, 0.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 0℃에서 얼음물 (20 mL)로 ??칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (2×50 mL)로 추출하고, 추출물을 식염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 (S)-3-옥소-9,9a-디히드로-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-7-설포닐 클로라이드 (A- 3)의 미정제 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
(S)-5-니트로-3-옥소-9,9a-
디히드로
-
1H,3H
-
옥사졸로[3,4-a]인돌
-7-
설포닐
클로라이드
(A-4)
농축 H2SO4 (1 mL) 중의 (S)-3-옥소-9,9a-디히드로-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-7-설포닐 클로라이드 (A-3) (0.05 g, 0.18 mmol)의 용액에 0℃에서 KNO3 (0.038 g, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 0℃에서 얼음물 (20 mL)로 ??칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 식염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 증발시켜 (S)-5-니트로-3-옥소-9,9a-디히드로-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-7-설포닐 클로라이드 (A- 4)의 미정제 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
(S)-(7-니트로-5-
설파모일인돌린
-2-일)
메틸
카르바메이트
(A-5)
MeOH (3 mL) 중의 (S)-5-니트로-3-옥소-9,9a-디히드로-1H,3H-옥사졸로[3,4-a]인돌-7-설포닐 클로라이드 (A-4) (51 mg, 0.16 mmol) 및 NH3의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 (S)-(7-니트로-5-설파모일인돌린-2-일)메틸 카르바메이트 (A- 5)의 미정제 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI (m/z): 315 [M -1]-.
(S)-2-(
히드록시메틸
)-7-
니트로인돌린
-5-
설폰아미드
(A-6)
MeOH (1 mL) 중의 (S)-(7-니트로-5-설파모일인돌린-2-일)메틸 카르바메이트 (A-5) (21 mg, 0.068 mmol) 및 NaOH (2 N, 0.2 mL)의 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 수상을 1 N HCl로 pH = 4~5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (4×80 mL)로 추출하고, 추출물을 식염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하여 (S)-2-(히드록시메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (A- 6)의 미정제 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI (m/z): 272 [M -1]-.
(S)-2-(
아이오도메틸
)-7-
니트로인돌린
-5-
설폰아미드
(
중간체 A
)
CH3CN (10 mL) 중의 (S)-2-(히드록시메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (A-6) (0.2 g, 0.73 mmol), PPh3 (0.48 g, 1.83 mmol) 및 이미다졸 (0.12 g, 1.83 mmol)의 용액에 I2 (0.37 g, 1.46 mmol)를 0℃에서 10분간 첨가하였다. 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고 RT에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 Na2S2O3 수용액 (50 mL)으로 ??칭시키고 EtOAc (2×30 mL)로 추출하였다. 추출물을 식염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 PE/EtOAc (4:1~2:1)로 용출하는 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (S)-2-(아이오도메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (중간체 A)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 384 [M + 1]+.
중간체 B
(R)-2-(
아이오도메틸
)-7-
니트로인돌린
-5-
설폰아미드
(중간체 B)
표제 화합물 (R)-2-(아이오도메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (중간체 B)를 (S)-인돌린-2-일메탄올 (A- 1)을 (R)-인돌린-2-일메탄올로 대체하여 (S)-2-(아이오도메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (중간체 A)의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 384 [M + 1]+.
중간체 C
(R)-(5-니트로-7-
설파모일
-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-3-일)
메틸
메탄설포네이트
(중간체 C)
3-
브로모
-4-
클로로
-5-
니트로벤젠설폰아미드
(C-1)
농축 H2SO4 (30 mL) 중의 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 (10 g, 42.5 mmol)의 혼합물을 50℃에서 교반하고 NBS (11 g, 61.8 mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가온하고 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에 혼합물을 얼음 (200 g) 중에 붓고, 10분간 교반 후 여과하였다. 여과된 케이크를 물 (30 mL)로 세척하고 증발시켜 3-브로모-4-클로로-5-니트로벤젠설폰아미드 (C- 1)의 미정제 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI (m/z): 313 [M -1]-.
메틸
O-(
터트
-
부틸디메틸실릴
)-L-
세리네이트
(C-2)
메틸 O-(터트 -부틸디메틸실릴)-L-세리네이트 (C- 2)를 문헌 [Synthesis 2009, 6, 951]에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
(R)-2-아미노-3-((
터트
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)프로판-1-올
(C-3)
(R)-2-아미노-3-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-올 (C- 3)을 문헌 [Synthesis 2009, 6, 951]에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
(R)-3-
브로모
-4-((1-((
터트
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-3-히드록시프로판-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드
(C-4)
CH3CN (25 mL) 중의 3-브로모-4-클로로-5-니트로벤젠설폰아미드 (C-1) (2.9 g, 9.26 mmol) 및 (R)-2-아미노-3-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-올 (C-3) (1.73 g, 8.44 mmol) 및 DIPEA (5.5 g, 42.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 농축된, 잔사를 용출하는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (R)-3-브로모-4-((1-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시프로판-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (C- 4)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 484 [M + 1]+.
(R)-3-(((
터트
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)
메틸
)-5-니트로-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-설폰아미드
(C-5)
톨루엔 (1.5 mL) 중의 (R)-3-브로모-4-((1-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시프로판-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (C-4) (10 mg, 0.021 mmol), Me4phen (2.5 mg, 0.010 mmol), CuI (4.0 mg, 0.021 mmol) 및 Cs2CO3 (10 mg, 0.032 mmol)의 혼합물을 105℃에서 5시간 동안 N2 대기하에서 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 농축하였다. 잔사를 용출하는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (R)-3-(((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (C- 5)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 404 [M + 1]+.
(S)-3-(
히드록시메틸
)-5-니트로-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
설폰아미드
(C-6)
MeOH (1 mL) 중의 (R)-3-(((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (C-5) (1.7 mg, 0.042 mmol), 2 N HCl (0.3 mL)의 혼합물을 RT에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 수성액 (10 mL)으로 ??칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 식염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 (S)-3-(히드록시메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (C- 6)의 미정제 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI (m/z): 290 [M + 1]+.
(R)-(5-니트로-7-
설파모일
-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-3-일)
메틸
메탄설포네이트
(중간체 C)
DCM/CH3CN (2 mL/ 0.5 mL) 중의 (S)-3-(히드록시메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (C-6) (10.0 mg, 0.0346 mmol)의 용액에 MsCl (4.8 mg, 0.415 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. DCM 중의 TEA (3.5 mg, 0.0346 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 수성액으로 ??칭시키고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 식염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (R)-(5-니트로-7-설파모일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 C)의 미정제 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI (m/z): 368 [M + 1]+.
중간체 D
(S)-(5-니트로-7-
설파모일
-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-3-일)
메틸
메탄설포네이트
(중간체 D)
표제 화합물 (S)-(5-니트로-7-설파모일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 D)를 메틸 O-(터트 -부틸디메틸실릴)-L-세리네이트 (C- 2)를 메틸 O-(터트 -부틸디메틸실릴)-D-세리네이트로 대체하여 (R)-(5-니트로-7-설파모일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 C)의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 368 [M + 1]+.
중간체 E
(R)-3-(2-
아이오도에틸
)-5-니트로-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
설
폰아미드
(중간체 E)
염산메틸
D-
호모세리네이트
(E-1)
MeOH (100 mL) 중의 D-호모세린 (4.76 g, 40.0 mmol)의 용액에 SOCl2 (3.5 mL, 40.0 mmol)를 얼음-물 수조에서 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 농축하여 염산메틸 D-호모세리네이트 (E- 1)의 미정제 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI (m/z): 170 [M + 1]+.
(R)-3-
브로모
-4-((4-((
터트
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-1-
히드록시부탄
-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드
(E-2)
표제 화합물 (R)-3-브로모-4-((4-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (E- 2)를 염산메틸 L-세리네이트를 염산메틸 D-호모세리네이트 (E- 1)로 대체하여 (R)-3-브로모-4-((1-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시프로판-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (C- 4)의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 418 [M + 1]+.
(R)-3-(2-((
터트
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)에틸)-5-니트로-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-설폰아미드
(E-3)
표제 화합물 (R)-3-(2-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (E- 3)를 (R)-3-브로모-4-((1-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시프로판-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (C- 4)를 (R)-3-브로모-4-((4-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (E- 2)로 대체하여 (R)-3-(((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (C- 5)의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 418 [M + 1]+.
(R)-3-(2-
히드록시에틸
)-5-니트로-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
설폰아미드
(E-4)
표제 화합물 (R)-3-(2-히드록시에틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (E- 4)를 (R)-3-(((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (C- 5)를 (R)-3-(2-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (E- 3)로 대체하여 (S)-3-(히드록시메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (C- 6)의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 304 [M + 1]+.
(R)-3-(2-
아이오도에틸
)-5-니트로-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
설
폰아미드
(중간체 E)
표제 화합물 (R)-3-(2-아이오도에틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (중간체 E)를 (S)-2-(히드록시메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (A- 6)를 (R)-3-(2-히드록시에틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (E- 4)로 대체하여 (S)-2-(아이오도메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (중간체 A)의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 414 [M + 1]+.
중간체 F
(S)-3-(2-
아이오도에틸
)-5-니트로-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
설
폰아미드
(중간체 F)
표제 화합물 (S)-3-(2-아이오도에틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]-옥사진-7-설폰아미드 (중간체 F)를 D-호모세린을 L-호모세린으로 대체하여 (S)-2-(아이오도메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (중간체 E)의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 414 [M + 1]+.
중간체 G
(R)-(5-니트로-7-
설파모일
-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[b][1,4]티아진
-3-일)
메틸
메탄설포네이트
(중간체 G)
(S)-3-
브로모
-4-((1-((
터트
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-3-히드록시프로판-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드
(G-1)
표제 화합물 (S)-3-브로모-4-((1-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시프로판-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (G- 1)를 염산D-세리네이트를 염산L-세리네이트로 대체하여 (R)-3-브로모-4-((1-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시프로판-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (C- 4)의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 484 [M + 1]+.
(R)-2-((2-
브로모
-6-니트로-4-
설파모일페닐
)아미노)-3-((
터트
-
부틸디메틸실릴
)옥시)프로필
메탄설포네이트
(G-2)
표제 화합물 (R)-2-((2-브로모-6-니트로-4-설파모일페닐)아미노)-3-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)프로필 메탄설포네이트 (G- 2)를 (S)-3-(히드록시메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (C- 6)를 (S)-3-브로모-4-((1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시프로판-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (G- 1)로 대체하여 (R)-(5-니트로-7-설파모일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 C)의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 562 [M + 1]+.
(R)-S-(2-((2-
브로모
-6-니트로-4-
설파모일페닐
)아미노)-3-((
터트
-
부틸디메틸실릴
)옥시)프로필) 에탄티오에이트
(G-3)
DMF (10 mL) 중의 (R)-2-((2-브로모-6-니트로-4-설파모일페닐)아미노)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)프로필 메탄설포네이트 (G-2) (0.5 g, 0.89 mmol)의 용액에 AcSK (0.3 g, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 ??칭시키고 혼합물을 EtOAc (2×25 mL)로 추출하였다. 유기상을 식염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc/PE (1:4)로 용출하는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (R)-S-(2-((2-브로모-6-니트로-4-설파모일페닐)아미노)-3-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)프로필) 에탄티오에이트 (G- 3)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 542 [M + 1]+.
(R)-3-
브로모
-4-((1-((
터트
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-3-
머캅토프로판
-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드
(G-4)
MeOH (15 mL) 중의 (R)-S-(2-((2-브로모-6-니트로-4-설파모일페닐)아미노)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)프로필) 에탄티오에이트 (G-3) (0.3 g, 0.55 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.26 g, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 10분간 교반하였다. 반응을 물로 ??칭시키고 농축 HCl로 pH = 6~7로 조절하였다. 혼합물을 DCM (3×25 mL)으로 추출하였다. 추출물을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하여 표제 화합물 (R)-3-브로모-4-((1-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)-3-머캅토프로판-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (G- 4)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 500 [M + 1]+.
(R)-3-(((
터트
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)
메틸
)-5-니트로-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[b][1,4]티아진
-7-설폰아미드
(G-5)
표제 화합물 (R)-3-(((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-설폰아미드 (G- 5)를 (R)-3-브로모-4-((1-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시프로판-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (C- 4)를 (R)-3-브로모-4-((1-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-3-머캅토프로판-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (G- 4)로 대체하여 (R)-3-(((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (C- 5)의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 420 [M + 1]+.
(R)-3-(
히드록시메틸
)-5-니트로-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[b][1,4]티아진
-7-
설폰아미드
(G-6)
표제 화합물 (R)-3-(히드록시메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-설폰아미드 (G- 6)를 (R)-3-(((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (C- 5)를 (R)-3-(((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-설폰아미드 (G-5)로 대체하여 (S)-3-(히드록시메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (C- 6)의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 306 [M + 1]+.
(R)-(5-니트로-7-
설파모일
-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[b][1,4]티아진
-3-일)
메틸
메탄설포네이트
(중간체 G)
표제 화합물 (R)-(5-니트로-7-설파모일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-3-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 G)를 (S)-3-(히드록시메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (C- 6)를 (R)-3-(히드록시메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-설폰아미드 (G- 6)로 대체하여 (R)-(5-니트로-7-설파모일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 C)의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 384 [M + 1]+.
중간체 H
(R)-2-(5-니트로-7-
설파모일
-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[b][1,4]티아진
-3-일)에틸 메탄설포네이트
(중간체 H)
표제 화합물 (R)-2-(5-니트로-7-설파모일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-3-일)에틸 메탄설포네이트 (중간체 H)를 (S)-3-브로모-4-((1-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시프로판-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (G- 1)를 (R)-3-브로모-4-((4-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (E- 2)로 대체하여 (R)-(5-니트로-7-설파모일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-3-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 G)의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 398 [M + 1]+.
중간체 I
(S)-(8-니트로-6-
설파모일
-1,2,3,4-
테트라히드로퀴녹살린
-2-일)
메틸
메탄설포네이트
(중간체 I)
(S)-4-((1-
아지도
-3-((
터트
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)프로판-2-일)아미노)-3-
브로모
-5-니트로벤젠설폰아미드
(I-1)
DMF (1.5 mL) 중의 (R)-2-((2-브로모-6-니트로-4-설파모일페닐)아미노)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)프로필 메탄설포네이트 (G-2) (30 mg, 0.0534 mmol)의 용액에 NaN3 (17 mg, 0.267 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 ??칭시키고 혼합물을 EtOAc (2×25 mL)로 추출하였다. 유기상을 식염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc/PE (1:5~1:3)로 용출하는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (S)-4-((1-아지도-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-일)아미노)-3-브로모-5-니트로벤젠설폰아미드 (I- 1)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 509 [M + 1]+.
(S)-4-((1-아미노-3-((
터트
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)프로판-2-일)아미노)-3-
브로모
-5-니트로벤젠설폰아미드
(I-2)
H2O/THF (0.125 mL/5 mL) 중의 (S)-4-((1-아지도-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-일)아미노)-3-브로모-5-니트로벤젠설폰아미드 (I-1) (0.235 g, 0.463 mmol)의 용액에 PPh3 (0.346 g, 1.388 mmol)를 N2 대기하에서 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 밤새 N2 대기하에서 교반하였다. 반응을 물로 ??칭시키고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 식염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 PE/DCM (50:1~20:1)으로 용출하는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (S)-4-((1-아미노-3-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-일)아미노)-3-브로모-5-니트로벤젠설폰아미드 (I- 2)을 제공하였다. MS-ESI (m/z): 483 [M + 1]+.
(S)-2-(((
터트
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)
메틸
)-8-니트로-1,2,3,4-
테트라히드로퀴녹살린
-6-설폰아미드
(I-3)
디옥산 (1.5 mL) 중의 (S)-4-((1-아미노-3-((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-일)아미노)-3-브로모-5-니트로벤젠설폰아미드 (I-2) (20 mg, 0.0415 mmol), Me4phen (10 mg, 0.0415 mmol), CuI (12 mg, 0.0622 mmol) 및 Cs2CO3 (20 mg, 0.0622 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 N2 대기하에서 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 농축하였다. 잔사를 EtOAc/PE (1:3~1:1)로 용출하는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (S)-2-(((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-설폰아미드 (I- 3)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 403 [M + 1]+.
(S)-2-(
히드록시메틸
)-8-니트로-1,2,3,4-
테트라히드로퀴녹살린
-6-
설폰아미드
(I-4)
표제 화합물 (S)-2-(히드록시메틸)-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-설폰아미드 (I- 4)를 (R)-3-(((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (C- 5)를 (S)-2-(((터트 -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-설폰아미드 (I- 3)로 대체하여 (S)-3-(히드록시메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (C-6)의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 289 [M + 1]+.
(S)-(8-니트로-6-
설파모일
-1,2,3,4-
테트라히드로퀴녹살린
-2-일)
메틸
메탄설포네이트
(중간체 I)
표제 화합물 (S)-(8-니트로-6-설파모일-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 I)를 (S)-3-(히드록시메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (C- 6)를 (S)-2-(히드록시메틸)-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-설폰아미드 (I- 4)로 대체하여 (R)-(5-니트로-7-설파모일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 C)의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 367 [M + 1]+.
실시예 1-1
(S)-2-((1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
옥시
)-4-(4-((4'-
클로로
-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((2-(모르폴리노메틸)-7-니트로인돌린-5-일)설포닐)벤즈아미드
(1-1)
(S)-2-(모르폴리노메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드
(1-1a)
CH3CN (1.5 mL) 중의 (S)-2-(아이오도메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (중간체 A) (15.3 mg, 0.04 mmol), K2CO3 (6.0 mg, 0.04 mmol) 및 모르폴린 (0.1 mL)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하고, 추출물을 식염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH (20:1)으로 용출하는 분취 TLC로 정제하여 표제 화합물 (S)-2-(모르폴리노메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (1-1a)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 343 [M + 1]+.
2-((1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
옥시
)-4-(4-((4'-
클로로
-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
(
1-1b
)
표제 화합물 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 (1-1b)을 US 2014/0275540, (A1)에 기술된 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 571 [M + 1]+.
(S)-2-((1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
옥시
)-4-(4-((4'-
클로로
-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((2-(모르폴리노메틸)-7-니트로인돌린-5-일)설포닐)벤즈아미드
(1-1)
DCM (4 mL) 중의 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 (1-1b) (0.010 g, 0.02 mmol), (S)-2-(모르폴리노메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (1-1a) (6.7 mg, 0.02 mmol), EDCI (0.011 g, 0.06 mmol), Et3N (6.0 mg, 0.06 mmol) 및 DMAP (8.0 mg, 0.06 mmol)를 30℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (25 mL)으로 추출하고, 식염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH (15:1)로 용출하는 분취 TLC로 정제하여 표제 화합물 (S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((2-(모르폴리노메틸)-7-니트로인돌린-5-일)설포닐)벤즈아미드 (1- 1)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 895 [M + 1]+.
실시예 1-2
(S)-2-((1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
옥시
)-4-(4-((4'-
클로로
-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((2-(2-모르폴리노에틸)-7-니트로인돌린-5-일)설포닐)벤즈아미드
(1-2)
(S)-2-(
시아노메틸
)-7-
니트로인돌린
-5-
설폰아미드
(1-2a)
DMF (12 mL) 중의 (S)-2-(아이오도메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (중간체 A) (1.04 g, 2.72 mmol) 및 NaCN (160 mg, 3.26 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH (60:1~15:1)로 용출하는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (S)-2-(시아노메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (1-2a)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 283 [M + 1]+.
(S)-2-(7-니트로-5-
설파모일인돌린
-2-일)아세트산
(1-2b)
농축 HCl (5 mL) 중의 (S)-2-(시아노메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (1-2a) (265 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 (S)-2-(7-니트로-5-설파모일인돌린-2-일)아세트산 (1-2b)의 미정제 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI (m/z): 302 [M + 1]+.
(S)-2-(2-
모르폴리노
-2-
옥소에틸
)-7-
니트로인돌린
-5-
설폰아미드
(1-2c)
DMF (1.5 mL) 중의 (S)-2-(7-니트로-5-설파모일인돌린-2-일)아세트산 (1-2b) (52 mg, 0.173 mmol), EDCI (66 mg, 0.35 mmol), HOBT (47 mg, 0.35 mmol), Et3N (48 ml, 0.35 mmol) 및 모르폴린 (50 ml, 0.35 mmol)의 혼합물을 30℃에서 밤새 교반한 후, 더 많은 EDCI (40 mg, 0.21 mmol) 및 HOBT (25 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 분취 TLC (DCM/MeOH=15:1)로 정제하여 표제 화합물 (S)-2-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (1-2c)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 371 [M + 1]+.
(S)-2-(2-
모르폴리노에틸
)-7-
니트로인돌린
-5-
설폰아미드
(1-2d)
THF (1 ml) 중의 (S)-2-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (1-2c) (18.0 mg, 0.048 mmol)의 용액에 THF 중의 BH3 (150 ml, 0.144 mmol)을 RT에서 첨가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, MeOH (0.5 ml) 및 농축 HCl (0.1 mL)의 용액을 첨가하였다. 이를 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 4 N Na2CO3로 pH=10으로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 분취 TLC (DCM/MeOH=15:1)로 정제하여 표제 화합물 (S)-2-(2-모르폴리노에틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (1-2d)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 357 [M + 1]+.
(S)-2-((1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
옥시
)-4-(4-((4'-
클로로
-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((2-(2-모르폴리노에틸)-7-니트로인돌린-5-일)설포닐)벤즈아미드
(1-2)
표제 화합물 (S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((2-(2-모르폴리노에틸)-7-니트로인돌린-5-일)설포닐)벤즈아미드 (1- 2)를 (S)-2-(모르폴리노메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (1-1a)를 (S)-2-(2-모르폴리노에틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (1-2d)로 대체하여 1-1의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 909 [M + 1]+.
실시예 1-1 ~ 1-2에 기술된 것과 본질적으로 동일한 과정을 따르거나 유사한 합성 방법 또는 전략을 사용하여, 표 1에 열거된 실시예 1-3 ~ 1-27을 제조하였다. 실시예 1-3 ~ 1-27의 구조 및 명칭이 표 1에 제공된다.
실시예
2-1
(S)-2-((1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
옥시
)-4-(4-((4'-
클로로
-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)벤즈아미드
(2-1)
(S)-3-((4-
메틸피페라진
-1-일)
메틸
)-5-니트로-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
설폰아미드
(2-1a)
CH3CN (4 mL) 중의 (R)-(5-니트로-7-설파모일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 C) (11.0 mg, 0.03 mmol), 1-메틸피페라진 (12.0 mg, 0.12 mmol) 및 K2CO3 (20.7 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 ??칭시키고 EtOAc (2×30 mL)로 추출하였다. 추출물을 식염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH (10:1)로 용출하는 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (S)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (2-1a)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 372 [M + 1]+.
(S)-2-((1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
옥시
)-4-(4-((4'-
클로로
-5,5-디메틸-3,4,5,6-
테트라히드로
-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)벤즈아미드
(2-1)
표제 화합물 (S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)벤즈아미드 (2- 1)를 (S)-2-(모르폴리노메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (1-1a)를(S)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (2-1a)로 대체하여 1-1의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 924 [M + 1]+.
실시예 2-2
(R)-2-((1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
옥시
)-4-(4-((4'-
클로로
-5,5-디메틸-3,4,5,6-
테트라히드로
-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-(2-모르폴리노에틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)벤즈아미드
(2-2)
표제 화합물 (R)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((4'-클로로 -5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-(2-모르폴리노에틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)벤즈아미드 (2- 2)를 (S)-2-(아이오도메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (중간체 A)를 (R)-3-(2-아이오도에틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (중간체E)로 대체하여 1-1의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 925 [M + 1]+.
실시예 2-3
(R)-2-((1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
옥시
)-4-(4-((4'-
클로로
-5,5-디메틸-3,4,5,6-
테트라히드로
-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-(4-히드록시-4-메틸사이클로헥실)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)벤즈아미드
(
2-3-A 및 2-3-B
)
메틸
(R)-2-아미노-2-(4-
히드록시페닐
)아세테이트
(
2-3a
)
MeOH (10 mL) 중의 (R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세트산 (1.0 g, 6.0 mmol)의 용액에 SOCl2 (1.3 ml, 18.0 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 메틸 (R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (2-3a)의 미정제 생성물을 제공하였다. MS-ESI (m/z): 182 [M + 1]+.
메틸(R)-2-((
터트
-
부톡시카르보닐
)아미노)-2-(4-
히드록시페닐
)아세테이트
(
2-3b
)
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 메틸 (R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (2-3a) (1.0 g, 5.5 mmol)의 현탁액에 K2CO3 (1.2 g, 8.8 mmol) 및 (Boc)2O (1.3 g, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 PE/EtOAc로의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 (R)-2-((터트 -부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (2-3b)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 282[M + 1]+.
터트
-부틸 (R)-(2-히드록시-1-(4-
히드록시페닐
)에틸)
카르바메이트
(
2-3c
)
THF (40 mL) 중의 메틸 (R)-2-((터트 -부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (2-3b) (1.0 g, 3.55 mmol)의 용액에 LAH (445 mg, 11.7 mmol)를 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 Na2SO4 .10·H2O를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔사를 용출하는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 터트 -부틸 (R)-(2-히드록시-1-(4-히드록시페닐)에틸)카르바메이트 (2-3c)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 254 [M + 1]+.
터트
-부틸 (R)-4-(4-
히드록시페닐
)-2,2-
디메틸옥사졸리딘
-3-
카르복실레이트
(
2-3d
)
아세톤 (3 mL) 중의 터트 -부틸 (R)-(2-히드록시-1-(4-히드록시페닐)에틸)카르바메이트 (2-3c) (847 mg, 3.33 mmol), DMP (3.05 g, 29.34 mmol) 및 BF3 .Et2O (40 μl, 0.33 mmol)의 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음물로 ??칭시키고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 PE/EtOAc (6:1)로 용출하는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 터트 -부틸 (R)-4-(4-히드록시페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2-3d)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 294 [M + 1]+.
터트
-부틸 (R)-4-(4-
히드록시사이클로헥실
)-2,2-
디메틸옥사졸리딘
-3-
카르복실레이트
(
2-3e
)
IPA (60 mL) 및 HOAc (4 mL) 중의 터트 -부틸 (R)-4-(4-히드록시페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2-3d) (760 mg, 2.55 mmol) 및 PtO2 (100 mg)의 혼합물을 H2 대기 하의 RT에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 표제 화합물 터트 -부틸 (R)-4-(4-히드록시사이클로헥실)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2-3e)의 미정제 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI (m/z): 300 [M + 1]+.
터트
-부틸 (R)-2,2-디메틸-4-(4-
옥소사이클로헥실
)
옥사졸리딘
-3-
카르복실레이트
(
2-3f
)
DCM (10 mL) 중의 터트 -부틸 (R)-4-(4-히드록시사이클로헥실)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2-3e) (233 mg, 0.773 mmol) 및 DMP (424 mg, 2.18 mmol)의 혼합물을 RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 농축하였다. 잔사를 용출하는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 터트 -부틸 (R)-2,2-디메틸-4-(4-옥소사이클로헥실)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2-3f)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 298 [M + 1]+.
터트
-부틸 (R)-4-(4-히드록시-4-
메틸사이클로헥실
)-2,2-
디메틸옥사졸리딘
-3 -카르복실레이트
(
2-3g
)
THF (6 mL) 중의 터트 -부틸 (R)-2,2-디메틸-4-(4-옥소사이클로헥실)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2-3f) (200 mg, 0.87 mmol)의 용액에 MeLi (1.5 mL, 1.6 M)를 -78~-40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78~-40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 ??칭시키고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 식염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 터트 -부틸 (R)-4-(4-히드록시-4-메틸사이클로헥실)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2-3g)의 미정제 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI (m/z): 314 [M + 1]+.
(R)-4-(1-아미노-2-
히드록시에틸
)-1-
메틸사이클로헥산
-1-올
트리플루오로아세테이트
(
2-3h
)
DCM (5 mL) 중의 터트 -부틸 (R)-4-(4-히드록시-4-메틸사이클로헥실)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2-3g) (200 mg, 0.63 mmol) 및 TFA (0.5 mL, 5 mmol)의 혼합물을 RT에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 (R)-4-(1-아미노-2-히드록시에틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올 트리플루오로아세테이트 (2-3h)의 미정제 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI (m/z): 174 [M + 1]+.
(R)-3-
브로모
-4-((2-히드록시-1-(4-히드록시-4-
메틸사이클로헥실
)에틸)아미노)-5-
니트로벤젠설폰아미드
(
2-3i-A 및 2-3i-B
)
ACN (6 mL) 중의 (R)-4-(1-아미노-2-히드록시에틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올 트리플루오로아세테이트 (2-3h) (250 mg, 0.81 mmol), 3-브로모-4-클로로-5-니트로벤젠설폰아미드 (C-1) (250 mg, 0.138 mmol) 및 DIPEA (500.0 mg, 3.815 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 농축하였다. 잔사의 상부 지점을 분취 TLC로 정제하여 표제 화합물 (R)-3-브로모-4-((2-히드록시-1-(4-히드록시-4-메틸사이클로헥실)에틸)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (2-3i-A)를 제공하였다. 하부 지점을 분취 TLC로 정제하여 표제 화합물 (R)-3-브로모-4-((2-히드록시-1-(4-히드록시-4-메틸사이클로헥실)에틸)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (2-3i-B)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 452 [M + 1]+.
(R)-3-(4-히드록시-4-
메틸사이클로헥실
)-5-니트로-3,4-
디히드로
-2H-
벤조
[b][1,4]-
옥사진
-7-
설폰아미드
(
2-3j-A
)
디옥산 (5 mL) 중의 (R)-3-브로모-4-((2-히드록시-1-(4-히드록시-4-메틸사이클로헥실)-에틸)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (2-3i-A) (50 mg, 0.11mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0.016 mmol), Xantphos (16 mg, 0.028 mmol) 및 Cs2CO3 (71 mg, 0. 22 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔사를 분취 TLC (DCM/MeOH=15:1)로 정제하여 표제 화합물 (R)-3-(4-히드록시-4-메틸사이클로헥실)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]-옥사진-7-설폰아미드 (2-3j-A)를 제공하였다. MS-ESI (m/z): 372 [M + 1]+.
(R)-3-(4-히드록시-4-
메틸사이클로헥실
)-5-니트로-3,4-
디히드로
-2H-
벤조
[b][1,4]-
옥사진
-7-
설폰아미드
(
2-3j-B
)
표제 화합물 (R)-3-(4-히드록시-4-메틸사이클로헥실)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]-옥사진-7-설폰아미드 (2-3j-B)를 (R)-3-브로모-4-((2-히드록시-1-(4-히드록시-4-메틸사이클로헥실)-에틸)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (2-3i-A)를 (R)-3-브로모-4-((2-히드록시-1-(4-히드록시-4-메틸사이클로헥실)에틸)아미노)-5-니트로벤젠설폰아미드 (2-3i-B)로 대체하여 2-3j-A의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 372 [M + 1]+.
(R)-2-((1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
옥시
)-4-(4-((4'-
클로로
-5,5-디메틸-3,4,5,6-
테트라히드로
-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-(4-히드록시-4-메틸사이클로헥실)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)벤즈아미드
(
2-3-A 및 2-3-B
)
표제 화합물 (R)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-(4-히드록시-4-메틸사이클로헥실)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)벤즈아미드 (2-3A 및 2-3B)를 (S)-2-(모르폴리노메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (1-1a)를 (R)-3-(4-히드록시-4-메틸사이클로헥실)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]-옥사진-7-설폰아미드 (2-3j-A) 또는 (R)-3-(4-히드록시-4-메틸사이클로헥실)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]-옥사진-7-설폰아미드 (2-3j-B)로 대체하여 1-1의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 924 [M + 1]+.
실시예 2-1 ~ 2-3에 기술된 것과 본질적으로 동일한 과정을 따르거나 유사한 합성 방법 또는 전략을 사용하여, 표 2에 열거된 실시예 2-4 ~ 2-252를 제조하였다. 실시예 2-4 ~ 2-252의 구조 및 명칭이 표 2에 제공된다.
실시예 3-1
(R)-2-((1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
옥시
)-4-(4-((4'-
클로로
-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)설포닐)벤즈아미드
(3-1)
표제 화합물 (R)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)설포닐)벤즈아미드 (3- 1)를 (S)-2-(아이오도메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (중간체 C)를 (R)-(5-니트로-7-설파모일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-3-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 G)로 대체하여 2-1의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 940 [M + 1]+.
실시예
3-2
(R)-2-((1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
옥시
)-4-(4-((4'-
클로로
-5,5-디메틸-3,4,5,6-
테트라히드로
-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-(2-모르폴리노에틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)설포닐)벤즈아미드
(3-2)
표제 화합물 (R)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-(2-모르폴리노에틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)설포닐)벤즈아미드 (3- 2)를 1-메틸피페라진 및 (R)-(5-니트로-7-설파모일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 C)를 모르폴린 및 (R)-2-(5-니트로-7-설파모일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-3-일)에틸 메탄설포네이트 (중간체 H)로 대체하여 2-1의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 941 [M + 1]+.
실시예 3-1 ~ 3-2에 기술된 것과 본질적으로 동일한 과정을 따르거나 유사한 합성 방법 또는 전략을 사용하여, 표 3에 열거된 실시예 3-3 ~ 3-20을 제조하였다. 실시예 3-3 ~ 3-20의 구조 및 명칭이 표 3에 제공된다.
실시예
4-1
(S)-2-((1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
옥시
)-4-(4-((4'-
클로로
-5,5-디메틸-3,4,5,6-
테트라히드로
-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)설포닐)벤즈아미드
(4-1)
표제 화합물 (S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)설포닐)벤즈아미드 (4- 1)를 (R)-(5-니트로-7-설파모일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 C)를 (S)-(8-니트로-6-설파모일-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 I)로 대체하여 2-1의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 923 [M + 1]+.
실시예 4-1에 기술된 것과 본질적으로 동일한 과정을 따르거나 유사한 합성 방법 또는 전략을 사용하여, 표 4에 열거된 실시예 4-2 ~ 4-5를 제조하였다. 실시예 4-2 ~ 4-5의 구조 및 명칭이 표 4에 제공된다.
실시예 5-1
(S)-2-((1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
옥시
)-4-(4-((4'-
클로로
-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((2-(모르폴리노메틸)-8-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)설포닐)벤즈아미드
(5-1)
3-니트로벤젠-1,2-
디올
(
5-1a
)
표제 화합물 3-니트로벤젠-1,2-디올 (5-1a)을 WO2012/92880에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
(R)-(2,2-디메틸-1,3-
디옥살론
-4-일)
메틸
메탄설포네이트
(
5-1b
)
표제 화합물 (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥살론-4-일)메틸 메탄설포네이트 (5-1b)를 US2006/63814에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-((2,2-디메틸-1,3-
디옥살론
-4-일)
메톡시
)-6-니트로페놀
(
5-1c
)
DMSO (1.5 mL) 중의 3-니트로벤젠-1,2-디올 (5-1a) (0.10 g, 0.65 mmol)의 용액에 NaOH (52 g, 1.3 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15분간 교반하였다. 그 후에 (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥살론-4-일)메틸 메탄설포네이트 (5-1b)를 혼합물에 25℃에서 첨가하고 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 얼음물 (20 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 식염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 (S)-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥살론-4-일)메톡시)-6-니트로페놀 (5-1c)의 미정제 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
(S)-(8-니트로-2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-2-일)메탄올
(
5-1d
)
HOAc (0.7 mL) 중의 (S)-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥살론-4-일)메톡시)-6-니트로페놀 (5-1d) (0.17 g, 0.63 mmol)의 용액에 HBr (HOAc 중의 35%, 0.45 mL)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에 EtOH (3.0 mL) 및 NaOH (H2O 중의 50%, 1.4 mL)를 혼합물에 25℃에서 첨가하고 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후에 농축 HCl (1.4 mL)을 25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 식염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 EtOAc/PE (1:4)으로 용출하는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (S)-(8-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄올 (5-1d)을 제공하였다.
(R)-(8-니트로-2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-2-일)
메틸
메탄설포네이트
(
5-1e
)
표제 화합물 (R)-(8-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 메탄설포네이트 (5-1e)를 (S)-3-(히드록시메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]-옥사진-7-설폰아미드 (C- 6)를 (S)-(8-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄올 (5-1d)로 대체하여 (R)-(5-니트로-7-설파모일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 C)의 합성 방법에 따라 제조하였다.
(R)-(6-(
클로로설포닐
)-8-니트로-2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-2-일)
메틸
메탄설포네이트
(
5-1f
)
설푸로클로리딕산 (1.0 mL) 중의 PCl5 (0.27 g, 1.3 mmol)의 용액에 (R)-(8-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 메탄설포네이트 (5-1e) (0.19 g, 0.67 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 얼음물 (20 mL) 내로 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 식염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 (R)-(6-(클로로설포닐)-8-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 메탄설포네이트 (5-1f)의 미정제 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
(R)-(8-니트로-6-
설파모일
-2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-2-일)
메틸
메탄설포네이트
(
5-1g
)
EtOAc (3.0 mL) 중의 (R)-(6-(클로로설포닐)-8-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 메탄설포네이트 (5-1f) (0.21 g, 0.57 mmol)의 용액에 NH3 .H2O (0.2 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분간 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 얼음물 (10 mL) 내로 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 식염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 (R)-(8-니트로-6-설파모일-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 메탄설포네이트 (5-1g)의 미정제 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
(S)-2-((1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
옥시
)-4-(4-((4'-
클로로
-5,5-디메틸-3,4,5,6-
테트라히드로
-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((2-(모르폴리노메틸)-8-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)설포닐)벤즈아미드
(
5-1
)
표제 화합물 (S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((2-(모르폴리노메틸)-8-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)설포닐)벤즈아미드 (5- 1)를 (R)-(5-니트로-7-설파모일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 C)를 (R)-(8-니트로-6-설파모일-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 메탄설포네이트 (5-1g)로 대체하여 2-1의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 912[M + 1]+.
실시예 5-1에 기술된 것과 본질적으로 동일한 과정을 따르거나 유사한 합성 방법 또는 전략을 사용하여, 표 5에 열거된 실시예 5-2 ~ 5-4를 제조하였다. 실시예 5-2 ~ 5-4의 구조 및 명칭이 표 5에 제공된다.
실시예 6-1
N-(((R)-3-(((
1S,4S
)-2-옥사-5-
아자비사이클로[2.2.1]헵탄
-5-일)
메틸
)-5-니트로-3,4-
디히드로
-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(피라졸로[4,3-b]피롤로[3,2-e]피리딘-1(5H)-일)벤즈아미드
(6-1)
4-(4-((4'-
클로로
-5,5-디메틸-3,4,5,6-
테트라히드로
-[1,1'-비페닐]-2-일)
메틸
)피페라진-1-일)-2-(피라졸로[4,3-b]피롤로[3,2-e]피리딘-1(5H)-일)벤조산
(6-1a)
4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(피라졸로[4,3-b]피롤로[3,2-e]피리딘-1(5H)-일)벤조산 (6-1a)을 WO2017/132474호에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
(R)-3-(((
1S,4S
)-2-옥사-5-
아자비사이클로[2.2.1]헵탄
-5-일)
메틸
)-5-니트로-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-설폰아미드
(6-1b)
표제 화합물 (R)-3-(((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (6-1b)를 메틸 O-(터트 -부틸디메틸실릴)-L-세리네이트 (C-2) 및 1-메틸피페라진을 메틸 O-(터트 -부틸디메틸실릴)-D-세리네이트 및 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄으로 대체하여 2-1a의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 371 [M + 1]+.
N-(((R)-3-(((
1S,4S
)-2-옥사-5-
아자비사이클로[2.2.1]헵탄
-5-일)
메틸
)-5-니트로-3,4-
디히드로
-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(피라졸로[4,3-b]피롤로[3,2-e]피리딘-1(5H)-일)벤즈아미드
(6-1)
표제 화합물 N-(((R)-3-(((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(피라졸로[4,3-b]피롤로[3,2-e]피리딘-1(5H)-일)벤즈아미드 (6- 1)를 (S)-2-(모르폴리노메틸)-7-니트로인돌린-5-설폰아미드 (1-1a) 및 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 (1-1b)을 (R)-3-(((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (6-1b) 및 4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)-피페라진-1-일)-2-(피라졸로[4,3-b]피롤로[3,2-e]피리딘-1(5H)-일)벤조산 (6-1a)으로 대체하여 1-1의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI (m/z): 947[M + 1]+.
실시예 6-1에 기술된 것과 본질적으로 동일한 과정을 따르거나 유사한 합성 방법 또는 전략을 사용하여, 표 5에 열거된 실시예 6-2 ~ 6-3을 제조하였다. 실시예 6-2 ~ 6-3의 구조 및 명칭이 표 6에 제공된다.
세포 증식 분석
MTS 테스트 키트를 Promega로부터 구입하였다. RPMI-1640, 소 태아 혈청 및 페니실린-스트렙토마이신을 Gibco로부터 구입하였다. 디메틸 설폭사이드 (DMSO)를 Sigma로부터 구입하였다.
화합물이 세포에서 BCL-2의 활성을 억제하는지 여부를 조사하기 위해, DOHH2 (DSMZ No.® ACC 47) 및 RS4;11 (ATCC® CRL-1873??) 세포를 사용하는 메커니즘-기반 분석을 개발하였다. 이 분석에서, Bcl-2의 억제가 DOHH2 세포 증식의 억제에 의해 검출되었다. DOHH2 세포를 배양 플라스크 내 10% 소 태아 혈청 함유 RPMI-1640 중에서 40-80% 융합성으로 배양하였다. 세포를 수집하고 원하는 세포 밀도 (5000 세포/웰)로 96-웰 플레이트 상에 도말하였다. 플레이트를 밤새 37℃에서, 5% CO2로 인큐베이션하여 부착시켰다. 화합물을 플레이트에 첨가하고, 최종 화합물 농도는 10000, 3333, 1111, 270, 124, 41, 14, 4.6 및 1.5 nM이었다. DOHH2 또는 RS4;11 세포로 도말된 플레이트를 각각 37℃에서, 5% CO2 하에 120시간 (DOHH2) 또는 72시간 (RS4;11) 동안 놓아두었다. 20 μl MTS/100 μl 배지 혼합물 용액을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 정확히 2시간 동안 인큐베이션하였다. 웰당 25 μl 10% SDS를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 490 nm 및 650 nm (기준 파장)에서 흡광도를 측정한다. IC50을 GraphPad Prism 5.0을 사용하여 계산하였다.
상기에 기술된 바와 같이 제조된 선택 화합물을 본원에 기술된 생물학적 절차에 따라 분석하였다. 결과를 표 7에 제공한다.
Claims (35)
- 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
(I)
상기 식에서
L1은 -CH2-이고;
L2는 -O-이고;
L3은 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -CH2O-, -(CH2)2O-, -(CH2)2OC(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -CH2C(O)-, -CH2C(O)O-, -CH2OC(O)-, -C(O)NCH3-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)O-, -(CH2)2NHC(O)-, -(CH2)2NHC(O)O-, -(CH2)2SO2-, 및 -CH2NHSO2-로부터 선택되고;
L4는 -(CRCRD)u-로부터 선택되고;
Q1은 이고;
Q2는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된, 로부터 선택되고;
Q3은 이고;
X1은 N이고;
X2는 N이고;
X3은 -CH2- 및 -C(CH3)2로부터 선택되고;
Z는 C이고;
각각의 R1은 NO2이고;
각각의 R2는 수소이고;
각각의 R3은 수소이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-10 알킬로부터 선택되고;
각각의 R5a는 독립적으로 C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 C1-10 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, 및 -(CRc1Rd1)tORb1로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되고;
R5b는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA5RB5, -ORA5, -C(O)RA5, -C(O)ORA5, -OC(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)RB5, -OC(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)ORB5, -NRA5C(O)NRA5RB5, -S(O)rRA5, -N=S(O)RA5RB5, -S(O)2ORA5, -OS(O)2RA5, -NRA5S(O)rRB5, -S(O)rNRA5RB5, 및 -NRA5S(O)2NRA5RB5로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 또는 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되고;
각각의 RA5 및 RB5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 또는 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되고;
각각의 RC 및 RD는 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-10 알킬로부터 선택되고;
각각의 RX는 독립적으로 C1-10 알킬, 할로겐, CN, 및 NO2로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되고;
각각의 Ra1 및 각각의 Rb1은 독립적으로 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rc1 및 각각의 Rd1은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되고;
각각의 RY는 독립적으로 할로겐, CN, 및 NO2로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
n은 0이고;
p는 0이고;
q는 1이고;
각각의 r은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
각각의 u는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
여기서,
상기 헤테로사이클릴은, O, S, 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자에 더하여 적어도 2개의 탄소 원자를 함유하는, 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 단일 지방족 고리이고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소 또는 이미노로 선택적으로 치환되고;
상기 아릴은, 6-원 카르보사이클릭 방향족 고리이고;
상기 헤테로아릴은, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 5- 내지 8-원 방향족, 모노사이클릭 고리이다. - 제1항에 있어서,
m은 1이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
X3은 -CH2-이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
t는 0 및 1로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
각각의 R5a는 독립적으로 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제5항에 있어서,
R5a는 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되는, 페닐, 피리디닐, 및 로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제6항에 있어서,
R5a는 비치환되거나 또는 독립적으로 RX로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되는, 페닐, 피리디닐,
로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
R5b는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클릴, CN, -ORA5, -NRA5RB5, -NRA5C(O)ORB5, -N=S(O)RA5RB5, -C(O)RA5, -C(O)ORA5, -C(O)NRA5RB5 및 -S(O)rRA5로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제8항에 있어서,
R5b는 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 옥세타닐, CN, OH, -OCH3, -N(CH3)2, -N=S(O)(CH3)2, -NHC(O)OCH3, -C(O)CH3, -C(O)C2H5, -C(O)-C3H7, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)N(CH3)2, -SOCH3 및 -S(O)2CH3으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
적어도 1개는 1, 2, 3 또는 4개를 의미하는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제11항에 있어서,
화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물. - 제11항에 있어서,
화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물. - 제11항에 있어서,
화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물. - 제11항에 있어서,
화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물. - 제11항에 있어서,
화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물. - 제11항에 있어서,
화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물. - 제11항에 있어서,
화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물. - 제11항에 있어서,
화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물. - 제11항에 있어서,
화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물. - 제11항에 있어서,
화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물. - 제11항에 있어서,
화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물. - 제11항에 있어서,
화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과증식성 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 과증식성 장애가 암성 과증식성 장애인, 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 암성 과증식성 장애가 뇌암, 폐암, 편평 세포 암, 방광암, 위암, 췌장암, 유방암, 두부암(head cancer), 경부암(neck cancer), 신장암(renal cancer), 콩팥암(kidney cancer), 난소암, 전립선암, 결장직장암, 표피모양(epidermoid) 암, 식도암, 고환암, 부인과암, 또는 갑상선암 중에서 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 세포 증식성 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 제27항에 있어서, 세포 증식성 장애가 림프종, 골육종, 흑색종, 또는 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 폐, 자궁의 종양, 또는 위장관(gastrointestinal) 종양 중에서 선택되는, 약제학적 조성물.
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