DE602004009344T2 - Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ste llt ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Aminomethyl-substituierten Oxazolinidonen, den Schlüsselintermediaten für antibakterielle Oxazolidinone, bereit.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • US-Patent Nr. 5 688 792 ( US 5 688 792 ) offenbart Oxazin- und Thiazin-Oxazolidinon-Derivate. Die Verbindungen sind antimikrobielle Mittel. Unter ihnen ist Linezolid, chemisch N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, das wichtigste antibakterielle Mittel. Linezolid wird durch die folgende Struktur dargestellt:
    Figure 00010001
  • Verfahren zur Herstellung von Linezolid sind in US 5 837 870 , WO 99/24393 , WO 95/07271 , J. Med. Chem. 39(3), 673–679, 1996 und Tetrahedron Lett., 40(26), 4855, 1999 beschrieben.
  • Gemäß Verfahren aus dem Stand der Technik werden die 5-Hydroxymethyl-substituierten Oxazolidinone zu den entsprechenden 5-Aminomethyl-substituierten Oxazolidonen, den Schlüsselintermediaten bei der Herstellung von antibakteriellen Oxazolidinon-Pharmazeutika, umgewandelt.
  • Die Verfahren aus dem Stand der Technik zur Herstellung von 5-Aminomethyl-substituierten Oxazolidinonen sind mit vielen Nachteilen verbunden. So wird zum Beispiel gemäß WO 95/07271 bei der Herstellung von Linezolid Butyllithium bei sehr niedrigen Temperaturen (–78°C) und gemäß WO 99/24393 Phosgen-Gas verwendet. Es ist bekannt, dass die Handhabung von Butyllithium und Phosgen-Gas schwierig ist und der Fachmann wird ein Verfahren begrüßen, dass das Produkt bei guter Ausbeute unter Vermeidung von „Schwierig-zu-Handhabenden"-Reagentien erzeugt.
  • Wir haben ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Aminomethyl-substituierten Oxazolidinon-Schlüsselintermediaten unter Verwendung neuer Intermediate entdeckt. Das neue Verfahren behebt die mit den früheren Verfahren verbundenen Nachteile und ist damit kommerziell brauchbar zur Herstellung dieser und verwandter Verbindungen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Aminomethyl-substituierten Oxazolidinonen der Formel I
    Figure 00020001
    bereit, worin
    X O, S, SO oder SO2 ist,
    R1 H, CH3 oder CN ist,
    R2 unabhängig H, F oder Cl ist,
    R3 H oder CH3 ist,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    das das
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II:
      Figure 00030001
      worin R1, R3, X, R2 und n wie in Formel I definiert sind, mit R-Epichlorhydrin der Formel III:
      Figure 00030002
      zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV:
      Figure 00030003
      worin R1, R3, X, R2 und n wie oben in Formel I definiert sind;
    • b) Umwandlung des Produkts aus Schritt (a) zur Chlormethyloxazolidinon-Verbindung der Formel V:
      Figure 00040001
      worin R1, R3, X, R2 und n wie in Formel I definiert sind, und
    • c) Umwandlung der Chlormethyloxazolidinon-Verbindung aus Schritt (b) zu Aminomethyloxazolidinon der Formel I umfasst.
  • Die Verbindungen der Formel IV sind neu und stellen ein weiteres erfindungsgemäßes Ziel dar.
  • Die Verbindungen der Formel V sind neu mit Ausnahme der Verbindung der Formel V, worin R1 = R3 H, ein R2 H und das andere R2 F ist, X O und n 1 ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Aminomethyl-substituierten Oxazolidinonen der Formel I:
    Figure 00040002
    worin
    X O, S, SO oder SO2 ist,
    R1 H, CH3 oder CN ist,
    R2 unabhängig H, F oder Cl ist,
    R3 H oder CH3 ist,
    n 0, 1 oder 2 ist.
  • Schritt – a)
  • Phenylamin-Verbindung der Formel II:
    Figure 00050001
    worin R1, R3, X, R2 und n wie in Formel I definiert sind,
    mit R-Epichlorhydrin der Formel III:
    Figure 00050002
    zur Bereitstellung der Chlorhydrinverbindung der Formel IV umgesetzt wird:
    Figure 00050003
    worin R1, R3, X, R2 und n wie in Formel I definiert sind.
  • Die Menge an Epichlorhydrin ist nicht kritisch, aber zur besseren Ausbeute ist mindestens ein Moläquivalent pro Äquivalent an Phenylamin der Formel II erforderlich.
  • Die Reaktion kann mit oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
  • Falls die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird, werden die Verbindungen der Formel II und der Formel III üblicherweise zusammen während einer zum Erhalten der Verbindung der Formel IV ausreichenden Zeit erwärmt. Die Reaktanden werden vorzugsweise auf etwa 40 bis 150°C erwärmt und mehr bevorzugt auf etwa 40 bis 120°C. Die zur Umwandlung erforderliche Zeit beträgt 30 min bis 10 h, vorzugsweise 2 bis 6 h.
  • Vorzugsweise wird die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel II und der Formel III in einem Lösungsmittel durchgeführt. Es kann jedes gegenüber den Reaktanden neutrale Lösungsmittel verwendet werden. Einsatzfähige Lösungsmittel beinhalten cyclische Ether wie Tetrahydrofuran, Amide wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril und Alkohole wie Methanol, Ethanol, t-Amylalkohol, t-Butylalkohol und Isopropylalkohol sowie eine Mischung davon. Das bevorzugte Lösungsmittel ist aus Methanol, Isopropylalkohol und N,N-Dimethylformamid ausgewählt.
  • Die Umsetzung wird bei oder unter der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, mehr bevorzugt zwischen 10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels und sogar noch mehr bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • Die für den vollständigen Reaktionsablauf erforderliche Zeit hängt von Faktoren wie dem verwendeten Lösungsmittel und der Temperatur ab, bei der die Reaktion durchgeführt wird.
  • Das erhaltene Produkt kann direkt im nächsten Schritt verwendet werden oder es kann aus der Reaktionsmischung isoliert und dann im nächsten Schritt verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel IV sind neu und stellen ein weiteres erfindungsgemäßes Ziel bereit.
  • Schritt – b)
  • Die wie oben hergestellte Chlorhydrin-Verbindung der Formel IV wird zur Bereitstellung der Chlormethyloxazolidinon-Verbindung der Formel V der Carbonylierung unterworfen:
    Figure 00070001
    worin R1, R3, X, R2 und n wie in Formel I definiert sind.
  • Die Carbonylierung wird unter Verwendung irgendeines üblicherweise für diesen Zweck bekannten Carbonylierungsmittels durchgeführt. Unter diesen sind Carbonyldiimidazol, Phosgen, Methylchlorformiat, Benzylchlorformiat und Phenylchlorformiat bevorzugt; Carbonyldiimidazol ist mehr bevorzugt.
  • Die Carbonylierungs-Reaktion wird vorzugsweise durch in Kontakt bringen der Chlorhydrin-Verbindung der Formel IV mit dem Carbonylierungsmittel in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon durchgeführt. Mehr bevorzugt wird die Chlorhydrin-Verbindung der Formel IV mit mindestens einem Moläquivalent des Carbonylierungsmittels in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels wie Methylendichlorid, Ethylendichlorid oder Chloroform umgesetzt.
  • Die Verbindung der Formel V ((5R)-5-(Chlormethyl)-3-[3-fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxazolidinon), worin R1 = R3 H, X O, ein R2 H und das andere R2 F und n 1 ist, ist in J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2002, 30(3), 635–642 als eine mögliche Verunreinigung von Linezolid erwähnt. Wir haben die Verwendung dieser Verbindung und verwandter Verbindungen bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I offenbart.
  • Die Verbindungen der Formel V, worin X, R1, R2, R3 und n wie in Formel 1 definiert sind, sind mit Ausnahme der Verbindung der Formel V, worin R1 = R3 H ist, ein R2 H und das andere R2 F ist, X O und n 1 ist, neu und stellen ein weiteres erfindungsgemäßes Ziel bereit.
  • Schritt – c:
  • Die wie oben hergestellte Chlormethyloxazolidinon-Verbindung der Formel V wird zu der Aminomethyloxazolidinon-Verbindung der Formel I umgewandelt.
  • Bevorzugte 5-Aminomethyl-substituierte Oxazolidinone sind Verbindungen der Formel I, worin R1 = R3 H, R2 unabhängig H und F, X O oder S und n 1 sind. Mehr bevorzugte 5-Aminomethyl-substituierte Oxazolidinone sind Verbindungen der Formel I, worin R1 = R3 H, R2 unabhängig H und F, X O und n 1 sind. Noch mehr bevorzugte 5-Aminomethyl-substituierte Oxazolidinone sind die Verbindungen der Formel I, worin R1 = R3 H, ein R2 H und das andere R2 F ist, X O und n 1 sind. Noch mehr bevorzugte 5-Aminomethyl-substituierte Oxazolidinone sind die Verbindungen der Formel I, worin R1 = R2 H, ein R2 H und das andere R2 F, X O und n 1 sind.
  • Die Umwandlung der Verbindung der Formel V zu der Verbindung der Formel I kann durch ein für die Umwandlung von aliphatischem Chlorid zu dem entsprechenden Amid bekanntes Verfahren erreicht werden.
  • Somit wird zum Beispiel das Chlor-Atom der Chlormethyloxazolidinon-Verbindung zuerst unter Verwendung einer Azidquelle wie Natriumazid oder Kaliumazid zur Bereitstellung der Azid-Verbindung der Formel VI ersetzt:
    Figure 00090001
    worin R1, R3, X, R2 und n wie in Formel I definiert sind.
  • Die Azid-Verbindung ist bekannt und kann durch bekannte Verfahren wie die in US 5 688 792 beschriebenen zu der Aminomethyloxazolidinon-Verbindung umgewandelt werden. Zum Beispiel wird die Azid-Verbindung zum Beispiel unter Verwendung eines Palladium/Kohlenstoff-Katalysators zur Bereitstellung der Aminomethyloxazolidinon-Verbindung hydriert.
  • Alternativ wird die Chlormethyloxazolidinon-Verbindung mit Kaliumphthalimid zur Bereitstellung der Phthalimido-Verbindung der Formel VII umgesetzt:
    Figure 00090002
    worin R1, R3, X, R2 und n wie in Formel I definiert sind.
  • Die Reaktion wird durch in Kontakt bringen der 5-Chlormethyloxazolidinone mit Kaliumphthalimid in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln durchgeführt. Die Auswahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, aber bevorzugte Lösungsmittel sind diejenigen, die sowohl Chlormethyloxazolidinone als auch Kaliumphthalimid lösen, um maximalen Kontakt zwischen den Reaktanden sicher zu stellen, was zu rascher Reaktion führt. Das Verfahren ist jedoch auch mit Lösungsmitteln einsatzfähig, die Chlormethyloxazolidinone oder Kaliumphthalimid nur teilweise lösen. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dimethylformamid oder Acetonitril.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise zwischen etwa 10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, mehr bevorzugt zwischen 40°C und 100°C und am meisten bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • Die zum vollständigen Ablauf der Reaktion erforderliche Zeit hängt von Faktoren wie dem verwendeten Lösungsmittel und der Temperatur ab, bei der die Reaktion durchgeführt wird. Zum Beispiel sind etwa 2 bis 10 h für den vollständigen Reaktionsablauf erforderlich, wenn die Reaktion durch in Kontakt bringen des 5-Chlormethyloxazolidinons mit Kaliumphthalimid in Dimethylformamid unter Refluxbedingungen durchgeführt wird.
  • Die Phthalimido-Verbindungen der Formel sind bekannt und können unter Verwendung von z. B. Hydrazinhydrat oder wässrigem Methylamin zu den Aminomethyloxazolidinon-Verbindungen umgewandelt werden. Die Verfahren sind bekannt und sind zum Beispiel in US 5 688 792 beschrieben.
  • Die Aminomethyloxazolidinon-Verbindungen der Formel I werden mit bekannten Verfahren unter Verwendung von Acylierungsmitteln wie Acylhalogeniden oder Acylanhydriden zur Bildung der entsprechenden 5-Acylaminomethyloxazolidinon-Verbindungen der Formel VIII
    Figure 00110001
    acyliert, worin R1, R3, X, R2 und n wie in Formel I definiert sind und R C1 bis C6 gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-Gruppen bedeutet. Die bevorzugte Alkylgruppe ist CH3.
  • Die Acylierung kann durch bekannte Verfahren wie die in US 5 688 792 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel VIII kann zu einer anderen Verbindung der Formel VIII umgewandelt werden. So können zum Beispiel Verbindungen der Formel VIII, worin X S ist, durch Verfahren wie die in US 5 688 792 offenbarten zu Verbindungen der Formel VIII umgewandelt werden, in denen X SO oder SO2 ist.
  • Die 5-Acylaminomethyl-substituierten Oxazolidinone der Formel VIII sind als antibakterielle pharmazeutische Mittel bekannt.
  • R-Epichlorhydrin hat die richtige Konfiguration, um die Verbindungen der Formeln I und VIII zu erhalten. Die Konfiguration von Epichlorhydrin wird während der erfindungsgemäßen Reaktionsabfolge beibehalten. Es ist jedoch für den Fachmann offensichtlich, dass man die identischen Verfahrensschritte leicht mit der entgegengesetzten enantiomeren oder racemischen Form zum Erhalt der entsprechenden Stereoisomere durchführen kann.
  • Deshalb wird die Verwendung der Chemie des beanspruchten Verfahrens mit allen enantiomeren Formen als äquivalent zu den beanspruchten Verfahren betrachtet.
  • Die in besonderem Maße wichtigste Verbindung der Formel VIII ist Linezolid (VIII, R1 und R3 ist H, X ist O, ein R2 ist H und das andere R2 ist F, n ist 1).
  • Das in besonderem Maße wichtigste Verfahren zur Herstellung von Linezolid ist unten beschrieben:
    • a) 3-Fluor-4-morpholinylanilin (Formel II, R1 = R3 ist H, X ist O, ein R2 ist H und das andere R2 ist F und n ist 1) wird mit R-Epichlorhydrin (Formel III) zur Herstellung von N-[3-Chlor-2-(R)-hydroxypropyl]-3-fluor-4-morpholinylanilin (Formel IV, R1 = R3 ist H, X ist O, ein R2 ist H und das andere R2 ist F und n ist 1) umgesetzt.
  • Die Menge an Epichlorhydrin ist nicht kritisch, aber zur besseren Ausbeute ist mindestens ein Moläquivalent pro Äquivalent 3-Fluor-4-morpholinylanilin erforderlich.
  • Jedes gegenüber den Reaktanden neutrale Lösungsmittel kann verwendet werden. Einsatzfähige Lösungsmittel beinhalten cyclische Ether wie Tetrahydrofuran, Amide wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril und Alkohole wie Methanol, Ethanol, t-Amylalkohol, t-Butylalkohol und Isopropylalkohol. Bevorzugte Lösungsmittel sind aus Methanol, Isopropylalkohol und N,N-Dimethylformamid ausgewählt.
  • Die Reaktion wird bei oder unter der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, mehr bevorzugt zwischen 10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels und sogar noch mehr bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
  • Die für den vollständigen Reaktionsablauf erforderliche Zeit hängt von Faktoren wie dem verwendeten Lösungsmittel und der Temperatur ab, bei der die Reaktion durchgeführt wird. Es sind zum Beispiel etwa 15 h für den vollständigen Reaktionsablauf erforderlich, wenn die Reaktion in Isoproyplalkohol als Lösungsmittel bei dessen Siedetemperatur durchgeführt wird.
  • Das erhaltene Produkt kann direkt im nächsten Schritt verwendet werden oder es kann aus dem Reaktionsgemisch isoliert und dann im nächsten Schritt verwendet werden.
    • b) Wie oben hergestelltes N-[3-Chlor-2-(R)-hydroxypropyl]-3-fluor-4-morpholinylanilin wird zur Bereitstellung von (5R)-5-(Chlormethyl)-3-[3-fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxazolidinon (Formel V, R1 = R3 ist H, X ist O, ein R2 ist H und das andere R2 ist F und n ist 1) der Carbonylierung unterworfen.
  • Die Carbonylierung wird unter Verwendung irgendeines zu diesem Zweck bekannten Carbonylierungsmittels durchgeführt. Unter diesen sind Carbonyldiimidazol, Phosgen, Methylchlorformiat, Benzylchlorformiat und Phenylchlorformiat bevorzugt, wobei Carbonyldiimidazol mehr bevorzugt ist.
  • Die Carbonylierungsreaktion wird vorzugsweise durch in Kontakt bringen von N-[3-Chlor-2-(R)-hydroxypropyl]-3-fluor-4-morpholinylanilin mit Carbonylierungsmittel in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels oder einer Mischung aprotischer Lösungsmittel durchgeführt. Mehr bevorzugt wird das N-[3-Chlor-2-(R)-hydroxypropyl]-3-fluor-4-morpholinylanilin mit mindestens einem Moläquivalent des Carbonylierungsmittels in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels wie Methylendichlorid, Ethylendichlorid oder Chloroform umgesetzt.
    • c) Wie oben hergestelltes (5R)-5-(Chlormethyl)-3-[3-fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxazolidinon wird zur Bereitstellung von (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-morpholinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]phthalimid (Formel VII, R1 = R3 ist H, X ist O, ein R2 ist H und das andere R2 ist F und n ist 1) umgesetzt.
  • Die Reaktion wird durch in Kontakt bringen von (5R)-5-(Chlormethyl)-3-[3-fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxazolidinon mit Kaliumphthalimid in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln durchgeführt. Die Auswahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, aber bevorzugte Lösungsmittel sind diejenigen, die sowohl die Chlormethyloxazolidinone als auch das Kaliumphthalimid lösen, um den maximalen Kontakt zwischen den Reaktanden sicherzustellen, was zu einer raschen Reaktion führt. Das Verfahren ist jedoch mit Lösungsmitteln einsatzfähig, die die Chlormethyloxazolidinone oder das Kaliumphthalimid nur teilweise auflösen. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dimethylformamid oder Acetonitril.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise zwischen etwa 10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, mehr bevorzugt zwischen 40°C und 100°C und mehr bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • Die für den vollständigen Reaktionsablauf erforderliche Zeit hängt von Faktoren wie dem verwendeten Lösungsmittel und der Temperatur ab, bei der die Reaktion durchgeführt wird. Zum Beispiel sind etwa 3 bis 7 h für den vollständigen Reaktionsablauf erforderlich, wenn die Reaktion durch in Kontakt bringen der 5-Chlormethyloxazolidinone mit Kaliumphthalimid in Dimethylformamid unter Refluxbedingungen durchgeführt wird.
    • d) Wie oben hergestelltes (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-morpholinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]phthalimid wird zur Herstellung von (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-morpholinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]amin (Formel I, R1 = R2 ist H, X ist O, ein R2 ist H und das andere R2 ist F und n ist 1) mit Hydrazinhydrat oder wässrigem Methylamin umgesetzt. Diese Entschützungsverfahren sind bekannt und zum Beispiel in US 5 688 792 beschrieben.
    • e) S-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-morpholinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]amin wird zur Herstellung von Linezolid mit essigsaurem Anhydrid umgesetzt.
  • Die folgenden Beispiele sind zum Zwecke der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung angegeben.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • 3-Fluor-4-morpholinylanilin (39 g) wird mit R-Epichlorhydrin (18,5 g) gemischt, Isopropylalkohol (200 ml) wird zugegeben und während 16 h bei Refluxtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird destilliert, wodurch 57 g N-[3-Chlor-2-(R)-hydroxypropyl]-3-fluor-4-morpholinylanilin erhalten werden.
  • Beispiel 2
  • N-[3-Chlor-2-(R)-hydroxypropyl]-3-fluor-4-morpholinylanilin (57 g) wird in Methylendichlorid (600 ml) gelöst, Diimidazolylcarbonyl (32 g) wird bei Raumtemperatur zugegeben und das Reaktionsgemisch während 20 h gerührt. Nach Waschen mit Wasser und destilliertem Methylendichlorid werden 48 g (5R)-5-(Chlormethyl)-3-[3-fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxazolidinon erhalten.
  • Beispiel 3
  • Die Mischung aus (5R)-5-(Chlormethyl)-3-[3-fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxazolidinon (60 g), Kaliumphthalimid (40 g) und Dimethylformamid (400 ml) wird während 5 h bei Refluxtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in 2 l Wasser geschüttet und der Feststoff abfiltriert, wodurch 50 g (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-morpholinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]phthalimid erhalten werden.
  • Beispiel 4
  • Methanol (240 ml) und Hydrazinhydrat (26 g) werden in einen (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-morpholinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]phthalimid (40 g) enthaltenden Kolben gegeben, während 1 h bei Refluxtemperatur erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wird dann Wasser (500 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben und mit Methylendichlorid (300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extraktionen werden mit Wasser (100 ml) gewaschen und das Lösungsmittel destilliert, wodurch 20 g S-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-morpholinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]amin erhalten werden.
  • Beispiel 5
  • S-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-morpholinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]amin (20 g) wird in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Essigsäureanhydrid (20 g) wird bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben und es wird während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0 bis 5°C abgekühlt, der Feststoff abfiltriert und aus Isopropylalkohol (400 ml) umkristallisiert, wodurch 16 g N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid erhalten werden.

Claims (58)

  1. Verfahren zur Herstellung von 5-Aminomethyl-substituierten Oxazolidinonen der Formel I:
    Figure 00170001
    worin X O, S, SO oder SO2 ist, R1 H, CH3 oder CN ist, R2 unabhängig H, F oder Cl ist, R3 H oder CH3 ist, n 0, 1 oder 2 ist, das: a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel II:
    Figure 00170002
    worin R1, R3, X, R2 und n wie in der Formel I definiert sind; mit R-Epichlorhydrin der Formel III:
    Figure 00180001
    zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 00180002
    worin R1, R3, X, R2 und n wie in der Formel I definiert sind; b) Umwandlung des Produkts aus Schritt (a) zur Chlormethyloxazolidinon-Verbindung der Formel V:
    Figure 00180003
    worin R1, R3, X, R2 und n wie in der Formel I definiert sind; und c) Umwandlung der Chlormethyloxazolidinon-Verbindung aus Schritt (b) zu Aminomethyloxazolidinon der Formel I umfasst.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das gebildete Aminomethyloxazolidinon die Verbindung der Formel I ist, worin R1 = R3 H, R2 unabhängig H und F, X O oder S und n 1 sind.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, worin das Aminomethyloxazolidinon die Verbindung der Formel I ist, worin R1 = R3 H, R2 unabhängig H und F, X O und n 1 sind.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, worin das Aminomethyloxazolidinon die Verbindung der Formel I ist, worin R1 = R3 H, ein R2 H und das andere R2 F, X O und n 1 sind.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Menge von Epichlorhydrin mindestens ein Moläquivalent pro Äquivalent Phenylamin der Formel II ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktion in Schritt (a) ohne die Verwendung von Lösungsmittel durchgeführt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, worin die Reaktion bei ca. 40 bis 150°C durchgeführt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, worin die Reaktion bei ca. 40 bis 120°C durchgeführt wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, worin das in Schritt (a) verwendete Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Methanol, Ethanol, tert-Amylalkohol, t-Butylalkohol und Isopropylalkohol ausgewählt ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, worin das Lösungsmittel aus Methanol, Isopropylalkohol und N,N-Dimethylformamid ausgewählt ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, worin das Lösungsmittel Methanol ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 10, worin das Lösungsmittel Isopropylalkohol ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 10, worin das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktion in Schritt (a) bei oder unter der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, worin die Reaktion zwischen 10°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, worin die Reaktion bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
  17. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Chlorhydrinverbindung der Formel IV in Schritt (b) der Carbonylierung unter Verwendung eines Carbonylierungsmittels unterworfen wird, um die Chlormethyloxazolidinon-Verbindung der Formel V bereitzustellen.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, worin das Carbonylierungsmittel aus Carbonyldiimidazol, Phosgen, Methylchlorformiat, Benzylchlorformiat und Phenylchlorformiat ausgewählt ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, worin das Carbonylierungsmittel Carbonyldiimidazol oder Phosgen ist.
  20. Verfahren nach Anspruch 19, worin das Carbonylierungsmittel Carbonyldiimidazol ist.
  21. Verfahren nach Anspruch 17, worin die Carbonylierungsreaktion in Anwesenheit eines aprotischen Lösungsmittels oder eines Gemisches davon durchgeführt wird.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, worin das aprotische Lösungsmittel aus Methylendichlorid, Ethylendichlorid und Chloroform ausgewählt ist.
  23. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Chlormethyloxazolidinon-Verbindung der Formel V in Schritt (c) in die wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel I umgewandelt wird, das das Umsetzen des Chlormethyloxazolidinons mit einer Azidquelle umfasst, um eine Azid-Verbindung der Formel VI zu ergeben:
    Figure 00210001
    worin R1, R3, X, R2 und n wie in der Formel I definiert sind; und anschließende Reduktion der Azid-Verbindung zum Erhalt der Verbindung der Formel I.
  24. Verfahren nach Anspruch 23, worin die Azidquelle Natriumazid oder Kaliumazid ist.
  25. Verfahren nach Anspruch 23, worin die Reduktion mit Wasserstoff unter Verwendung eines Palladium auf Kohlenstoff-Katalysators durchgeführt wird.
  26. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Chlormethyloxazolidinon-Verbindung der Formel V in Schritt (c) in die wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel I umgewandelt wird, die das Umsetzen des Chlormethyloxazolidinons mit Kaliumphthalimid umfasst, um die Phthalimido-Verbindung der Formel VII zu ergeben:
    Figure 00220001
    worin R1, R3, X, R2 und n wie in Formel I definiert sind; und anschließendes Umsetzen der mit Hydrazinhydrat gebildeten Phthalimido-Verbindung zum Erhalt der Verbindung der Formel I.
  27. Verfahren nach Anspruch 26, worin die Reaktion mit Kaliumphthalimid in Anwesenheit von Lösungsmittel oder einem Gemisch davon durchgeführt wird.
  28. Verfahren nach Anspruch 27, worin das Lösungsmittel Dimethylformamid oder Acetonitril ist.
  29. Verfahren nach Anspruch 27, worin die Reaktion zwischen ca. 10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
  30. Verfahren zur Herstellung von Linezolid der Formel
    Figure 00220002
    das das: a) Umsetzen von 3-Fluor-4-morpholinylanilin mit R-Epichlorhydrin zum Herstellen von N-[3-Chlor-2-(R)-hyxroxypropyl]-3-fluor-4-morpholinylanilin; b) Unterwerfen des in Schritt (a) hergestellten N-[3-Chlor-2-(R)-hyxroxypropyl]-3-fluor-4-morpholinylanilin der Carbonylierung unter Verwendung eines Carbonylierungsmittels zum Bereitstellen von (5R)-5-(Chlormethyl)-3-[3-fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxazolidinon; c) Umsetzen des in Schritt (b) hergestellten (5R)-5-(Chlormethyl)-3-[3-fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxazolidinons mit Kaliumphthalimid zum Bereitstellen von (S)-N-[[3-Fluor-4-[4-morpholinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]phthalimid; d) Umsetzen des in Schritt (c) hergestellten (S)-N-[[3-Fluor-4-[4-morpholinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]phthalimids mit Hydrazinhydrat zum Herstellen von S-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-morpholinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]amin; und e) Umsetzen des in Schritt (d) hergestellten S-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-morpholinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]amins mit Essigsäureanhydrid zum Herstellen von Linezolid, umfasst.
  31. Verfahren nach Anspruch 30, worin das in Schritt (a) verwendete Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Methanol, Ethanol, tert-Amylalkohol, t-Butylalkohol und Isopropylalkohol ausgewählt ist.
  32. Verfahren nach Anspruch 31, worin das in Schritt (a) verwendete Lösungsmittel aus Methanol, Isopropylalkohol und N,N-Dimethylformamid ausgewählt ist.
  33. Verfahren nach Anspruch 32, worin das Lösungsmittel Methanol darstellt.
  34. Verfahren nach Anspruch 32, worin das Lösungsmittel Isopropylalkohol darstellt.
  35. Verfahren nach Anspruch 30, worin die Menge von verwendetem Epichlorhydrin ein Moläquivalent pro Äquivalent 3-Fluor-4-morpholinylanilin ist.
  36. Verfahren nach Anspruch 30, worin die Reaktion in Schritt (a) bei oder unter der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
  37. Verfahren nach Anspruch 36, worin die Reaktion bei zwischen 10°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
  38. Verfahren nach Anspruch 37, worin die Reaktion bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
  39. Verfahren nach Anspruch 30, worin das Carbonylierungsmittel aus Carbonyldiimidazol, Phosgen, Methylchlorformiat, Benzylchlorformiat und Phenylchlorformiat ausgewählt ist.
  40. Verfahren nach Anspruch 39, worin das Carbonylierungsmittel Carbonyldiimidazol oder Phosgen ist.
  41. Verfahren nach Anspruch 40, worin das Carbonylierungsmittel Carbonyldiimidazol ist.
  42. Verfahren nach Anspruch 30, worin die Carbonylierungsreaktion in Schritt (b) in Anwesenheit eines aprotischen Lösungsmittels oder eines Gemisches davon durchgeführt wird.
  43. Verfahren nach Anspruch 42, worin das aprotische Lösungsmittel aus Methylendichlorid, Ethylendichlorid und Chloroform ausgewählt ist.
  44. Verfahren nach Anspruch 30, worin in Schritt (c) die Reaktion in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch davon durchgeführt wird.
  45. Verfahren nach Anspruch 44, worin das Lösungsmittel Dimethylformamid oder Acetonitril darstellt.
  46. Verfahren nach Anspruch 30, worin die Reaktion zwischen etwa 10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
  47. Verfahren nach Anspruch 46, worin die Reaktion in Schritt (c) zwischen etwa 40°C und der Siedetemperatur durchgeführt wird.
  48. Verfahren nach Anspruch 47, worin die Reaktion bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
  49. Verfahren nach Anspruch 30, worin in Schritt (d) die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  50. Verfahren nach Anspruch 49, worin das Lösungsmittel aus Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol ausgewählt ist.
  51. Verfahren nach Anspruch 30, worin in Schritt (e) die Reaktion in Ethylacetat oder Methylendichlorid durchgeführt wird.
  52. Verbindung der Formel IV:
    Figure 00250001
    worin X O, S, SO oder SO2 ist, R1 H, CH3 oder CN ist, R2 unabhängig H, F oder Cl ist, R3 H oder CH3 ist, n 0, 1 oder 2 ist.
  53. Verbindung der Formel IV, wie in Anspruch 52 definiert, worin R1 = R3 H, R2 unabhängig H und F, X O oder S und n 1 sind.
  54. Verbindung der Formel IV, wie in Anspruch 53 definiert, worin R1 = R3 H, ein R2 H und das andere R2 F, X O und n 1 sind.
  55. Verwendung der Verbindung der Formel V:
    Figure 00260001
    worin X O, S, SO oder SO2 ist, R1 H, CH3 oder CN ist, R2 unabhängig H, F oder Cl ist, R3 H oder CH3 ist, n 0, 1 oder 2 ist, zum Herstellen der in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I.
  56. Verwendung der wie in Anspruch 55 definierten Verbindung der Formel V, worin R1 = R3 H ist, R2 unabhängig H und F ist, X O oder S und n 1 ist.
  57. Verbindung der wie in Anspruch 56 definierten Formel V, worin R1 = R3 H, ein R2 H und das andere R2 F, X O und n 1 sind.
  58. Verbindung der Formel V:
    Figure 00270001
    worin X O, S, SO oder SO2 ist, R1 H, CH3 oder CN ist, R2 unabhängig H, F oder Cl ist, R3 H oder CH3 ist, n 0, 1 oder 2 ist, mit Ausnahme der Verbindung der Formel V, worin R1 = R3 H, ein R2 H und das andere R2 F, X O und n 1 sind.
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