CN105764895A - 氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途 - Google Patents

氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物或其生理上耐受的盐。本发明涉及包含这样的氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物的药物组合物，及这样的氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物用于治疗目的的用途。所述氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物为GlyT1抑制剂。

Description

氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物，包含其的药物组合物 及其在治疗中的用途
发明背景
本发明涉及氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物，包含这样的氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物的药物组合物，和这样的氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物用于治疗目的的用途。所述氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物为GlyT1抑制剂。
在人的中枢神经系统(CNS)中，谷氨酸能途径的功能障碍会引起多种疾病状态，包括但不限于精神分裂症、认知缺陷、痴呆、帕金森病(Parkinson disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)和双相性精神障碍。在动物模型中的大量研究有助于支持精神分裂症的NMDA功能减退假设。
NMDA受体功能可以通过改变辅助激动剂(co-agonist)甘氨酸的利用度(availability)进行调节。这种方法具有维持NMDA受体的活性依赖性活化的重要优势，因为在谷氨酸不存在时，甘氨酸突触浓度的增加将不会产生NMDA受体的活化。由于突触谷氨酸水平是通过高亲合力转运机制严格维持的，因此甘氨酸位点活化的增加将会只提高活化突触的NMDA组分。
两种特异性甘氨酸转运体(glycine transporters)即GlyT1和GlyT2已经被鉴定出来，并且显示属于神经递质转运体的Na/Cl依赖性家族，该家族包括牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤儿转运体。GlyT1和GlyT2已经从不同的物种中分离出来并且显示在氨基酸水平上只具有50%同一性。它们在哺乳动物中枢神经系统中也具有不同的表达模式，其中GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，而GlyT1在这些区域以及前脑部位(例如皮质、海马、隔膜和丘脑)中存在。在细胞水平上，据报道GlyT2由大鼠脊髓中的甘氨酸能神经末梢表达，而GlyT1似乎优先由神经胶质细胞表达。这些表达研究导致提出了GlyT2主要负责甘氨酸能突触部位的甘氨酸摄取，而GlyT1参与监控NMDA受体表达突触附近的甘氨酸浓度。在大鼠中的最新功能研究表明，用强效抑制剂(N-[3-(4'-氟苯基)-3-(4'-苯基苯氧基)丙基])-肌氨酸(NFPS)阻断GlyT1能增强大鼠的NMDA受体活性和NMDA受体依赖性长期增强作用。
分子克隆技术进一步揭示出GlyT1的三种变异体(称为GlyT-1a、GlyT-1b和GlyT-1c)的存在，它们每一种都显示出在大脑及周围组织中的独特分布。这些变异体是由于差别剪接和外显子使用而产生的，并且在其N-末端区有所不同。
GlyT1在前脑区域中的生理作用连同显示GlyT1抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者的症状方面的有益效果的临床报道一起，提示选择性GlyT1抑制剂代表了一类新的抗精神病药物。
本领域中已经已知了甘氨酸转运体抑制剂，例如：
(也可参见Hashimoto K., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2006, 1, 43-53; Harsing L.G.等, Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044; JavittD.C., Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997; Lindsley, C.W.等, CurrentTopics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 771-785; Lindsley C.W.等, CurrentTopics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 1883-1896)。
其它甘氨酸转运体抑制剂自以下文献获知。
WO 2009024611描述了下式的4-苄基氨基喹啉类：
WO 2009121872描述了下式的四氢异喹啉：
WO 2010092180描述了下式的氨基四氢化萘衍生物：
WO 2010092181描述了下式的杂环化合物：
WO 2012020131描述了下式的氨基二氢化茚衍生物：
WO 2012020130描述了下式的苯烷基胺衍生物：
WO 2012020133描述了下式的四氢化萘及二氢化茚衍生物：
WO 2012152915描述了下式的苯并氮杂䓬（benzazepine）衍生物：
WO 2012020134描述了下式的苯烷基胺衍生物：
WO 2013020930描述了下式的氨基色满（chromane）、氨基硫代色满及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物：
WO 2013072520描述了下式的N-取代的氨基苯并环庚烯、氨基四氢化萘、氨基二氢化茚及苯烷基胺衍生物：
WO 2013120835描述了下式的异吲哚啉衍生物：
本发明的一个目的是提供其它甘氨酸转运体抑制剂。本发明的另一个目的是提供将高稳定性与高亲合力结合的甘氨酸转运体抑制剂。本发明的另一个目的是提供显示有利流出特性的甘氨酸转运体抑制剂。本发明的另一个目的是提供将高稳定性及高亲合力与有利流出特性结合的甘氨酸转运体抑制剂。
发明概述
本发明涉及式(I)的氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物，或其生理上耐受的盐
其中
A为5或6元环；
R1为氢、烷基、环烷基烷基、卤代烷基、三烷基甲硅烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基氨基羰基氨基烷基、二烷基氨基羰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、(任选取代的芳基烷基)氨基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、(卤代烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、烯基、炔基、任选取代的芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、芳基羰基氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基烷氧基、芳基烷氧基、烷基磺酰基氨基烷氧基、(卤代烷基)磺酰基氨基烷氧基、芳基磺酰基氨基烷氧基、(芳基烷基)磺酰基氨基烷氧基、杂环基磺酰基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基氨基、(卤代烷基)氨基、二烷基氨基、二-(卤代烷基)氨基、烷基羰基氨基、(卤代烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、(卤代烷基)磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基或任选取代的杂环基；
W为-NR7-或键；
A1为任选取代的亚烷基或键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR8-或键；
n1为0、1、2或3，
n2为0、1、2或3，
X1为>N-或>CH-；
R6为氢、卤素、烷基、卤代烷基、-CN、羟基、烷氧基或卤代烷氧基，或两个基团R6连同其所连接的碳原子一起形成羰基；
R2为氢、卤素、烷基、卤代烷基、-CN、烯基、炔基、任选取代的芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氧基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、硝基或任选取代的杂环基，或两个基团R2连同其所键合的A的环原子一起形成5-或6-元环；
m为0或1；
R3为氢、卤素、烷基或烷氧基，或两个基团R3连同其所连接的碳原子一起形成羰基；
Y1为键或任选取代的亚烷基；
R4a为氢、烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、-CH2CN、芳基烷基、任选取代的环烷基、-CHO、烷基羰基、(卤代烷基)羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、-NO或任选取代的杂环基；或
R4a为任选取代的亚烷基，其与Y1中的碳原子键合；
R4b为氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、-CH2CN、-CHO、烷基羰基、(卤代烷基)羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、-NO或杂环基；或
R4a、R4b
一起为任选取代的亚烷基，其中亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR10替代；
X2为-O-、-NR11a-、-S-、>CR12aR12b或键；
X3为-O-、-NR11b-、-S-、>CR13aR13b或键；
R5为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
R7为氢或烷基；
R8为氢、烷基、环烷基、氨基烷基、任选取代的芳基烷基或杂环基；或
R8、R1
一起为亚烷基；
R10为氢或烷基；
R11a为氢或烷基；
R11b为氢或烷基；
R12a为氢、任选取代的烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂环基烷基、任选取代的芳基或羟基；
R12b为氢或烷基，或
R12a、R12b
连同其所连接的碳原子一起形成羰基或为任选取代的亚烷基，其中亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR14-替代；
R13a为氢、任选取代的烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂环基烷基、任选取代的芳基或羟基；
R13b为氢或烷基，
R13a、R13b
连同其所连接的碳原子一起形成羰基或为任选取代的亚烷基，其中亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR15-替代；
R14为氢或烷基；且
R15为氢或烷基。
因此，术语氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物在本文中用于表示氨基四氢化萘及氨基二氢化茚，其中苯环被5或6元杂环替代。
所述式(I)的化合物，即式(I)的氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物及其生理上耐受的盐为甘氨酸转运体抑制剂且因此可用作药物。式(I)的化合物将高代谢稳定性与高亲合力结合。式(I)的化合物显示有利的流出特性，其可导致提高的口服生物利用度和/或增加的脑利用度。式(I)的化合物将高代谢稳定性及高亲合力与有利的流出特性结合。
因此，本发明进一步涉及用于治疗的式(I)的化合物。
本发明还涉及药物组合物，其包含载体及式(I)的化合物。
特别地，所述化合物，即氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物及其生理上耐受的盐为甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂。
因此，本发明进一步涉及用于抑制甘氨酸转运体GlyT1的式(I)的化合物。
本发明还涉及式(I)的化合物在制备用于抑制甘氨酸转运体GlyT1的药物中的用途及抑制甘氨酸转运体GlyT1的相应方法。
甘氨酸转运抑制剂和特别是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂已知可用于治疗多种神经障碍和精神障碍。
因此，本发明进一步涉及用于治疗神经障碍或精神障碍的式(I)的化合物。
本发明进一步涉及用于治疗疼痛的式(I)的化合物。
本发明也涉及式(I)化合物在制备用于治疗神经障碍或精神障碍的药物中的用途及治疗所述障碍的相应方法。本发明也涉及式(I)化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途及治疗疼痛的相应方法。
发明详述
假设具有给定结构的式(I)的氨基四氢化萘和氨基二氢化茚衍生物可以不同的空间排布存在，例如如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代的环或双键的话；或者作为不同的互变异构体存在，也可以使用对映体混合物，特别是外消旋体，非对映体混合物和互变异构体混合物，然而优选的是式(I)化合物的各自基本纯的对映体、非对映体和互变异构体和/或其盐。
根据一个实施方案，本发明的化合物的对映体具有下式：
其中R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、A、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5为如本文所定义的。
根据另一个实施方案，本发明的化合物的对映体具有下式：
其中R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、A、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5为如本文所定义的。
根据一个实施方案，本发明的化合物的对映体具有下式：
其中R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、A、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5为如本文所定义的。
根据另一个实施方案，本发明的化合物的对映体具有下式：
其中R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、A、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5为如本文所定义的。
式(I)的氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物的生理上耐受的盐尤其是与生理上耐受的酸所成的酸加成盐。合适的生理上耐受的有机酸和无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸(例如甲磺酸)、脂环族磺酸(例如S-(+)-10-樟脑磺酸)、芳族磺酸(例如苯磺酸和甲苯磺酸)、具有2-10个碳原子的二-和三羧酸和羟基羧酸，例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、羟基乙酸、己二酸和苯甲酸。其它可利用的酸描述于例如Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research],第10卷, 第224 页以后, Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966。氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物的生理上耐受的盐还包括生理上耐受的阴离子与氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物的盐，其中一个或多于一个的氮原子被例如烷基残基（例如甲基和乙基）季铵化。
此外，本发明涉及如本文中定义的式(I)化合物，其中至少一个原子已被其稳定的非放射性同位素替代(例如氢被氘替代，12C被13C替代，14N被15N替代，16O被18O替代)，优选其中至少一个氢原子已被氘原子替代。
当然，这样的化合物含有比天然存在且因此不管怎样都存在于化合物(I)中的同位素更多的相应同位素。
稳定的同位素(例如氘、13C、15N、18O)是非放射性同位素，其与相应原子的正常丰度同位素相比含有一个或多个额外中子。氘化化合物一直在药物研究中使用，以通过评价非氘化母体化合物的作用机制和代谢途径来研究化合物的体内代谢命运(Blake等, J.Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975))。这样的代谢研究在安全、有效的治疗药物的设计中是重要的，或者是因为要将体内活性化合物给予患者或者是因为由母体化合物产生的代谢物证明是有毒的或致癌的(Foster等, Advances in Drug Research, 第14卷, 第2-36页, Academic press, London, 1985; Kato等, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut.,36(10): 927-932 (1995)；Kushner等, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88(1999)。
重原子的掺入、特别是用氘取代氢可以产生同位素效应，这种同位素效应能改变药物的药代动力学。如果标记是位于分子的代谢惰性位置上的话，这种效应通常是不明显的。
药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质，例如pKa和脂溶性。这些变化可能沿着药物通过机体的通路在不同的步骤影响药物的命运。吸收、分布、代谢或排泄都可以被改变。吸收和分布是主要依赖于物质的分子大小和亲脂性的过程。如果同位素取代影响参与配体受体间相互作用的区域的话，这些效应和改变可以影响药物分子的药效动力学反应(pharmacodynamic response)。
如果氘原子的化学键断裂是此过程中的限速步骤，药物代谢可以产生巨大的同位素效应。尽管稳定同位素标记分子的一些物理性质与未标记分子的物理性质不同，但是其化学性质和生物学性质是相同的，其中一个重要的例外是：因为重同位素的质量增加，涉及重同位素和另一原子的任何键都将强于轻同位素和该原子之间的相同键。在这种键的断裂是限速步骤的任何反应中，具有重同位素的分子的反应将进行得较慢，这是由于“动力学同位素效应(kinetic isotope effect)”所致。涉及使C--D键断裂的反应可能比涉及使C--H键断裂的类似反应慢高达700%。如果C--D键不参与导致产生代谢物的任何步骤，那么对改变药物的行为可能没有任何作用。如果将氘置于参与药物代谢的位点上，那么仅当C--D键的断裂是限速步骤时才会观测到同位素效应。有证据表明，无论何时发生脂肪族C--H键的裂解（通常通过混合功能氧化酶的氧化催化），氢被氘替代将会导致可观察到的同位素效应。这对于理解下述过程也是重要的：氘在代谢位点上的掺入能减慢其速率以致在未被氘取代的碳原子上攻击而产生另一代谢物变成主要途径，这一过程称为“代谢转换(metabolic switching)”。
氘示踪剂(例如氘标记的药物)和数千毫克的氘化水的给药(在某些情况下重复)也可用于所有年龄的健康人，包括新生儿和孕妇，还没有报导一例出事(例如Pons G和ReyE, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A等, Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P,Control. Clin. Trials 1984 5(4 Suppl): 573; Rodewald L E等, J. Pediatr. 1989114: 885; Butte N F等, Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan A H等, Am. J.Obstet Gynecol. 1981 139: 948)。因此，显而易见的是，例如在本发明化合物代谢期间释放的任何氘都不会有健康风险。
氢在哺乳动物中的重量百分数(约9%)和氘的自然丰度(约0.015%)表明，70 kg人在正常情况下含有接近1克的氘。此外，在哺乳动物(包括啮齿动物和狗)中，已经实现了至多约15%的正常氢被氘替代并能维持数天到数周，而且极少观察到副作用(Czajka D M和Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New YorkAcad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M等, Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。较高的氘浓度，通常为过量20%，可能对动物有毒性。然而，在人的体液中高达15%-23%的氢被氘急性替代(acute replacement)尚未发现引起毒性(Blagojevic N等, "Dosimetry &Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G和Harling O编著. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134;Diabetes Metab. 23: 251 (1997))。
将化合物中存在的氘量增加到超过其自然丰度被称为富集或氘-富集。富集量的实例包括从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96到约100 mol %。
具体的有机化合物中存在的氢具有不同的与氘交换的能力。某些氢原子在生理条件下可容易交换，并且如果被氘原子替代，那么预期在给予患者后，它们将容易地交换为质子。某些氢原子通过含氘酸例如D2SO4/D2O的作用可以交换为氘原子。作为一种选择，在本发明化合物的合成期间，在各种组合中都可以掺入氘原子。某些氢原子是不容易交换为氘原子的。然而，在本发明化合物的构建期间，在剩余位置上的氘原子可能因氘化起始原料或中间体的使用而掺入。
本发明的氘化和氘富集的化合物可以通过使用文献中所述的已知方法来制备。使用相应的氘化和任选其它的含同位素试剂和/或中间体来合成本文中描述的化合物，或者援引本领域已知的标准合成方案来将同位素原子引入到化学结构中，就可以实现这样的方法。有关的程序和中间体公开于例如Lizondo, J等, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996)；Brickner, S J等, J Med Chem, 39(3), 673 (1996)；Mallesham, B等, Org Lett, 5(7), 963 (2003)；PCT公布文本WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美国专利号7538189、7534814、7531685、7528131、7521421、7514068、7511013；和美国专利申请公布号20090137457、20090131485、20090131363、20090118238、20090111840、20090105338、20090105307、20090105147、20090093422、20090088416、20090082471；这些方法都通过引用结合到本文中。
上述变量定义中提及的有机部分 – 如术语卤素 – 对各基团成员的独立列表来说都是集体术语(collective terms)。前缀Cn-Cm在各种情况下都表示所述基团中碳原子的可能数目。前缀Mn-Mm在各种情况下都表示所述基团中的成环原子（环成员）的可能数目。
除非另外指明，术语“取代”表示基团被1、2或3个，尤其1个取代基取代，根据本发明的具体实施方案，该取代基独立地选自：卤素、C1-C4烷基、C3-C6芳基-C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、羟基-(卤代C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、M3-M12杂环基-C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、-CN、-CO2H、C1-C4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、(二-C1-C4烷基氨基)羰基、C6-C12芳基氨基羰基、M3-M12杂环基氨基羰基、C6-C12芳基、氧代(=O)、OH、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C3-C7环烷氧基、羧基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳氧基、M3-M12杂环基-C1-C4烷氧基、SH、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基磺酰基、二-C1-C4烷基氨基磺酰基、C3-C6芳基磺酰基、氨基磺酰基、C3-C6芳基氨基磺酰基、M3-M12杂环基氨基磺酰基、NH2、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、C6-C12芳基-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、C6-C12芳基羰基氨基、M3-M12杂环基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基、M3-M12杂环基磺酰基氨基及M3-M12杂环基，其中芳基及杂环基可未被取代或被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷氧基的取代基取代。
在各种情况下，术语卤素表示氟、溴、氯或碘，特别是氟或氯。
C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例是甲基、C2-C4-烷基例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基。C1-C2-烷基是甲基或乙基，C1-C3-烷基另外还是正丙基或异丙基。
C1-C6-烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲基、本文中所提及的C2-C4-烷基，还包括戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
卤代C1-C6-烷基是具有1-6个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或者全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子替代，例如在以下基团中：卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、(R)-1-卤代乙基、(S)-1-卤代乙基、2-卤代乙基、1,1-二卤代乙基、2,2-二卤代乙基、2,2,2-三卤代乙基、(R)-1-卤代丙基、(S)-1-卤代丙基、2-卤代丙基、3-卤代丙基、1,1-二卤代丙基、2,2-二卤代­丙基、3,3-二卤代丙基、3,3,3-三卤代丙基、(R)-2-卤代-1-甲基乙基、(S)-2-卤代-1-甲基乙基、(R)-2,2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-2,2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-1,2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-1,2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙基、(S)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙基、1-(二卤代甲基)-2,2-二卤代乙基、(R)-1-卤代丁基、(S)-1-卤代丁基、2-卤代丁基、3-卤代丁基、4-卤代­丁基、1,1-二卤代丁基、2,2-二卤代丁基、3,3-二卤代丁基、4,4-二卤代丁基、4,4,4-三卤代丁基等。具体的实例包括如定义的氟代C1-C6烷基，例如三氟甲基。
C3-C12环烷基-C1-C4烷基是具有1-4个碳原子，优选1-3个碳原子，更优选1或2个碳原子，特别是1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被具有3-12个碳原子的脂环族基团替代，例如在环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基及环己基甲基中。
C6-C12-芳基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C6-C12-芳基替代，例如在苄基中。
羟基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或两个氢原子被一个或两个羟基替代，例如在以下基团中：羟基甲基、(R)-1-羟基乙基、(S)-1-羟基乙基、2-羟基乙基、(R)-1-羟基丙基、(S)-1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、(R)-2-羟基-1-甲基乙基、(S)-2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-(羟基甲基)乙基、(R)-1-羟基丁基、(S)-1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基。
C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或两个氢原子被一个或两个具有1-6，优选1-4，特别是1或2个碳原子的烷氧基替代，例如在以下基团中：甲氧基甲基、(R)-1-甲氧基乙基、(S)-1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、(R)-1-甲氧基丙基、(S)-1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、(R)-2-甲氧基-1-甲基乙基、(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基、(R)-1-甲氧基丁基、(S)-1-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、乙氧基甲基、(R)-1-乙氧基乙基、(S)-1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、(R)-1-乙氧基丙基、(S)-1-乙氧基丙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基、(R)-2-乙氧基-1-甲基乙基、(S)-2-乙氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基、(R)-1-乙氧基丁基、(S)-1-乙氧基丁基、2-乙氧基丁基、3-乙氧基丁基、4-乙氧基丁基。
氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被氨基替代，例如在氨基甲基、2-氨基乙基中。
C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基氨基、特别是被C1-C4-烷基氨基替代，例如在以下基团中：甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、正丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、正丁基氨基甲基、2-丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基或叔丁基氨基甲基。
二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被二-C1-C6-烷基氨基、特别是被二-C1-C4-烷基氨基替代，例如在二甲基氨基甲基中。
C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基羰基氨基、特别是被C1-C4-烷基羰基氨基替代，例如在以下基团中：甲基羰基氨基甲基、乙基羰基氨基甲基、正丙基羰基氨基甲基、异丙基羰基氨基甲基、正丁基羰基氨基甲基、2-丁基羰基氨基甲基、异丁基羰基氨基甲基或叔丁基羰基氨基甲基。
C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基氨基羰基氨基、特别是被C1-C4-烷基氨基羰基氨基替代，例如在以下基团中：甲基氨基羰基氨基甲基、乙基氨基羰基氨基甲基、正丙基氨基羰基氨基甲基、异丙基氨基羰基氨基甲基、正丁基氨基羰基氨基甲基、2-丁基氨基羰基氨基甲基、异丁基氨基羰基氨基甲基或叔丁基氨基羰基氨基甲基。
二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基、特别是被二-C1-C4-烷基氨基羰基氨基替代，例如在以下基团中：二甲基氨基羰基氨基甲基、二甲基氨基羰基氨基乙基、二甲基氨基羰基氨基正丙基。
C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基磺酰基氨基、特别是被C1-C4-烷基磺酰基氨基替代，例如在以下基团中：甲基磺酰基氨基甲基、乙基磺酰基氨基甲基、正丙基磺酰基氨基甲基、异丙基磺酰基氨基甲基、正丁基磺酰基氨基甲基、2-丁基磺酰基氨基甲基、异丁基磺酰基氨基甲基或叔丁基磺酰基氨基甲基。
(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基、特别是被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)氨基替代，例如在苄基氨基甲基中。
M3-M12-杂环基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被M3-M12-杂环基替代，例如在N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基、N-吗啉基甲基中。
C3-C12-环烷基是具有3-12个碳原子的脂环族基团。特别是，3-6个碳原子构成了环状结构，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环状结构可以是未取代的或者可带有1、2、3或4个C1-C4烷基，优选一个或多个甲基。
羰基是>C=O。
C1-C6-烷基羰基是式R-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4、特别是1或2个碳原子的烷基。实例包括乙酰基、丙酰基、正丁酰基、2-甲基丙酰基、新戊酰基。
卤代C1-C6-烷基羰基是如本文中定义的C1-C6-烷基羰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子替代。实例包括氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基。进一步实例是1,1,1-三氟乙-2-基羰基、1,1,1-三氟丙-3-基羰基。
C6-C12-芳基羰基是式R-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯甲酰基。
C1-C6-烷氧基羰基是式R-O-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4、特别是1或2个碳原子的烷基。实例包括甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。
卤代C1-C6-烷氧基羰基是如本文中定义的C1-C6-烷氧基羰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子替代。
C6-C12-芳氧基羰基是式R-O-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯氧基羰基。
氰基为-C≡N。
氨基羰基是NH2C(O)-。
C1-C6-烷基氨基羰基是式R-NH-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4、特别是1或2个碳原子的烷基。实例包括甲基氨基羰基。
(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基是如本文中定义的C1-C4-烷基氨基羰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的氢原子替代。
C6-C12-芳基氨基羰基是式R-NH-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基氨基羰基。
C2-C6-烯基是具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等。C3-C5-烯基特别是烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、甲代烯丙基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2-乙基丙-2-烯-1-基。
C2-C6-炔基是具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，例如乙炔基、2-丙炔-1-基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-2-基等。C3-C5-炔基特别是2-丙炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基。
C1-C4-亚烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链亚烷基。实例包括亚甲基和亚乙基。一个进一步实例是亚丙基。
C2-C6亚烷基是具有2-6个碳原子的直链或支链亚烷基。实例包括亚乙基。一个进一步实例是亚丙基。
C2-C4-亚烯基是具有2-4个碳原子的直链或支链亚烯基。
C2-C4-亚炔基是具有2-4个碳原子的直链或支链亚炔基。实例包括亚丙炔基。
C6-C12-芳基是6-12元、特别是6-10元芳族环状基团。实例包括苯基和萘基。
C3-C12-亚芳基是芳二基(aryl diradical)。实例包括苯-1,4-亚基和苯-1,3-亚基。
羟基是-OH。
C1-C6-烷氧基是式R-O-基团，其中R为具有1-6、特别是1-4个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基(2-甲基丙氧基)、叔丁氧基戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。
卤代C1-C6-烷氧基是具有1-6、优选1-4、特别是1或2个碳原子的直链或支链烷氧基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子替代，例如在以下基团中：卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、(R)-1-卤代乙氧基、(S)-1-卤代乙氧基、2-卤代乙氧基、1,1-二卤代乙氧基、2,2-二卤代乙氧基、2,2,2-三卤代乙氧基、(R)-1-卤代丙氧基、(S)-1-卤代丙氧基、2-卤代丙氧基、3-卤代丙氧基、1,1-二卤代丙氧基、2,2-二卤代丙氧基、3,3-二卤代丙氧基、3,3,3-三卤代丙氧基、(R)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(R)-1,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(S)-1,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2,2,2-三­卤代-1-甲基乙氧基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙氧基、1-(二卤代­甲基)-2,2-二卤代乙氧基、(R)-1-卤代丁氧基、(S)-1-卤代丁氧基、2-卤代丁氧基、3-卤代丁氧基、4-卤代丁氧基、1,1-二卤代丁氧基、2,2-二卤代丁氧基、3,3-二卤代丁氧基、4,4-二卤代丁氧基、4,4,4-三卤代丁氧基等。具体的实例包括如上定义的氟代C1-C4烷氧基，例如三氟甲氧基。
C1-C6-羟基烷氧基是如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷氧基，其中一个或两个氢原子被羟基替代。实例包括2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙氧基、1-甲基-2-羟基乙氧基等。
C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个碳原子、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个或两个氢原子被一个或两个如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷氧基替代。实例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、1-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、1-甲基-1-甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、1-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-乙氧基丙氧基、1-甲基-1-乙氧基乙氧基等。
氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被氨基替代。实例包括2-氨基乙氧基。
C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基氨基替代。实例包括甲基氨基甲氧基、乙基氨基甲氧基、正丙基氨基甲氧基、异丙基氨基甲氧基、正丁基氨基甲氧基、2-丁基氨基甲氧基、异丁基氨基甲氧基、叔丁基氨基甲氧基、2-(甲基氨基)乙氧基、2-(乙基氨基)乙氧基、2-(正丙基氨基)乙氧基、2-(异丙基氨基)­乙氧基、2-(正丁基氨基)乙氧基、2-(2-丁基氨基)乙氧基、2-(异丁基氨基)乙氧基、2-(叔丁基氨基)乙氧基。
二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的二烷基氨基替代。实例包括二甲基氨基甲氧基、二乙基氨基甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(二乙基氨基)乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基。
C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被烷基羰基氨基替代，其中所述烷基具有如本文定义的1-6、优选1-4个碳原子。实例包括甲基羰基氨基甲氧基、乙基羰基氨基甲氧基、正丙基羰基氨基甲氧基、异丙基羰基氨基甲氧基、正丁基羰基氨基甲氧基、2-丁基羰基氨基甲氧基、异丁基羰基氨基甲氧基、叔丁基羰基氨基甲氧基、2-(甲基羰基氨基)乙氧基、2-(乙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丙基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丁基羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁基羰基氨基)乙氧基、2-(异丁基羰基氨基)乙氧基、2-(叔丁基羰基氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C6-C12-芳基羰基氨基替代。实例包括2-(苯甲酰基氨基)乙氧基。
C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被烷氧基羰基氨基替代，其中所述烷氧基具有如本文中定义的1-6、优选1-4个碳原子。实例包括甲氧基羰基氨基甲氧基、乙氧基羰基氨基甲氧基、正丙氧基羰基氨基甲氧基、异丙氧基羰基氨基甲氧基、正丁氧基羰基氨基甲氧基、2-丁氧基羰基氨基甲氧基、异丁氧基羰基氨基甲氧基、叔丁氧基羰基氨基甲氧基、2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基、2-(乙氧基羰基­氨基)乙氧基、2-(正丙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙氧基羰基­氨基)乙氧基、2-(正丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(异丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基。
C2-C6-烯氧基是式R-O-基团，其中R为具有2-6、特别是2-4个碳原子的直链或支链烯基。实例包括乙烯基氧基、烯丙基氧基(2-丙烯-1-基氧基)、1-丙烯-1-基氧基、2-丙烯-2-基氧基、甲代烯丙基氧基(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)等。C3-C5-烯氧基特别是烯丙基氧基、1-甲基丙-2-烯-1-基氧基、2-丁烯-1-基氧基、3-丁烯-1-基氧基、甲代烯丙基氧基、2-戊烯-1-基氧基、3-戊烯-1-基氧基、4-戊烯-1-基氧基、1-甲基丁-2-烯-1-基氧基或2-乙基丙-2-烯-1-基氧基。
C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C6-C12-芳基替代。实例包括苄氧基。
C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基替代。实例包括2-(甲基磺酰基氨基)乙氧基、2-(乙基磺酰基氨基)乙氧基、2-[(2-甲基丙基)磺酰基氨基]乙氧基。
(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基替代，其中所述烷基是卤代的。实例包括2-(三氟甲基磺酰基氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C6-C12-芳基磺酰基氨基替代。实例包括2-(苯基磺酰基氨基)乙氧基、2-(萘基磺酰基氨基)乙氧基。
(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基、优选被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)磺酰基氨基替代。实例包括2-(苄基磺酰基氨基)乙氧基。
M3-M12-杂环基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的M3-M12-杂环基磺酰基氨基替代。实例包括2-(吡啶-3-基-磺酰基氨基)乙氧基。
M3-M12-杂环基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的M3-M12-杂环基替代。实例包括2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(N-吗啉基)乙氧基和2-(N-咪唑基)乙氧基。
C1-C2-亚烷基二氧代(alkylenedioxo)是式-O-R-O-基团，其中R为如本文中定义的具有1或2个碳原子的直链或支链亚烷基。实例包括亚甲基二氧代。
C6-C12-芳氧基是式R-O-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12、特别是6个碳原子的芳基。实例包括苯氧基。
M3-M12-杂环基氧基是式R-O-基团，其中R为如本文中定义的具有3-12、特别是3-7个成环原子（环成员）的M3-M12-杂环基。实例包括吡啶-2-基氧基。
C1-C6-烷基硫基是式R-S-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基、1-甲基丁基硫基、2-甲基丁基硫基、3-甲基丁基硫基、2,2-二甲基丙基硫基、1-乙基丙基硫基、己基硫基、1,1-二甲基丙基硫基、1,2-二甲基丙基硫基、1-甲基戊基硫基、2-甲基戊基硫基、3-甲基戊基硫基、4-甲基戊基硫基、1,1-二甲基丁基硫基、1,2-二甲基丁基硫基、1,3-二甲基丁基硫基、2,2-二甲基丁基硫基、2,3-二甲基丁基硫基、3,3-二甲基丁基硫基、1-乙基丁基硫基、2-乙基丁基硫基、1,1,2-三甲基丙基硫基、1,2,2-三甲基丙基硫基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
卤代C1-C6-烷基硫基是式R-S-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的卤代烷基。实例包括卤代甲基硫基、二卤代甲基硫基、三卤代甲基硫基、(R)-1-卤代乙基硫基、(S)-1-卤代乙基硫基、2-卤代乙基硫基、1,1-二卤代乙基硫基、2,2-二卤代乙基硫基、2,2,2-三卤代乙基硫基、(R)-1-卤代丙基硫基、(S)-1-卤代丙基硫基、2-卤代丙基硫基、3-卤代丙基硫基、1,1-二卤代丙基硫基、2,2-二卤代­丙基硫基、3,3-二卤代丙基硫基、3,3,3-三卤代丙基硫基、(R)-2-卤代-1-甲基乙基硫基、(S)-2-卤代-1-甲基乙基硫基、(R)-2,2-二卤代-1-甲基乙基硫基、(S)-2,2-二卤代-1-甲基乙基硫基、(R)-1,2-二卤代-1-甲基乙基硫基、(S)-1,2-二卤代-1-甲基乙基硫基、(R)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙基硫基、(S)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙基硫基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙基硫基、1-(二卤代甲基)-2,2-二卤代乙基硫基、(R)-1-卤代丁基硫基、(S)-1-卤代丁基硫基、2-卤代丁基硫基、3-卤代丁基硫基、4-卤代丁基硫基、1,1-二卤代丁基硫基、2,2-二卤代丁基硫基、3,3-二卤代丁基硫基、4,4-二卤代丁基硫基、4,4,4-三卤代丁基硫基等。具体的实例包括如上定义的氟代C1-C4烷基硫基，例如三氟甲基硫基。
C1-C6-烷基亚磺酰基是式R-S(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、3-甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、己基亚磺酰基、1,1-二甲基丙基亚磺酰基、1,2-二甲基丙基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、4-甲基戊基亚磺酰基、1,1-二甲基丁基亚磺酰基、1,2-二甲基丁基亚磺酰基、1,3-二甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丁基亚磺酰基、2,3-二甲基丁基亚磺酰基、3,3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、1,1,2-三甲基丙基亚磺酰基、1,2,2-三甲基丙基亚磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
C1-C6-烷基磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1,1-二甲基丙基­磺酰基、1,2-二甲基丙基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1,1-二甲基丁基磺酰基、1,2-二甲基丁基磺酰基、1,3-二甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丁基磺酰基、2,3-二甲基丁基磺酰基、3,3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1,1,2-三甲基丙基磺酰基、1,2,2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
(卤代C1-C6-烷基)磺酰基是如本文中定义的C1-C6-烷基磺酰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子替代。
C6-C12-芳基磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基磺酰基。
(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、特别是C6-C12-芳基-C1-C2-烷基。实例包括苄基磺酰基。
M3-M12-杂环基磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的M3-M12-杂环基。
氨基磺酰基是NH2-S(O)2-。
C1-C6-烷基氨基磺酰基是式R-NH-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、正丁基氨基磺酰基、2-丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基。
二-C1-C6-烷基氨基磺酰基是式RR’N-S(O)2-基团，其中R和R’彼此独立地为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、N-甲基-N-乙基氨基磺酰基。
C6-C12-芳基氨基磺酰基是式R-NH-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12、优选6个碳原子的芳基。
氨基是NH2。
C1-C6-烷基氨基是式R-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、2-丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基。
(卤代C1-C6-烷基)氨基是如本文中定义的C1-C6-烷基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子替代。
二-C1-C6-烷基氨基是式RR’N-基团，其中R和R’彼此独立地为如本文中定义的具有1-6、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基。
二-(卤代C1-C6-烷基)氨基是如本文中定义的二-C1-C6-烷基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子替代。
C1-C6-烷基羰基氨基是式R-C(O)-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括乙酰胺基(甲基羰基氨基)、丙酰胺基、正丁酰胺基、2-甲基丙酰胺基(异丙基羰基氨基)、2,2-二甲基丙酰胺基等。
(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基是如本文中定义的C1-C6-烷基羰基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子替代。
C6-C12-芳基羰基氨基是式R-C(O)-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基羰基氨基。
C2-C6-烯基氨基是式R-NH-基团，其中R为具有2-6、特别是2-4个碳原子的直链或支链烯基。实例包括乙烯基氨基、烯丙基氨基(2-丙烯-1-基氨基)、1-丙烯-1-基氨基、2-丙烯-2-基氨基、甲代烯丙基氨基(2-甲基丙-2-烯-1-基氨基)等。C3-C5-烯基氨基特别是烯丙基氨基、1-甲基丙-2-烯-1-基氨基、2-丁烯-1-基氨基、3-丁烯-1-基氨基、甲代烯丙基氨基、2-戊烯-1-基氨基、3-戊烯-1-基氨基、4-戊烯-1-基氨基、1-甲基丁-2-烯-1-基氨基或2-乙基丙-2-烯-1-基氨基。
C1-C6-烷基磺酰基氨基是式R-S(O)2-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、2-丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基。
(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基是如本文中定义的C1-C6-烷基磺酰基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子替代。
C6-C12-芳基磺酰基氨基是式R-S(O)2-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基磺酰基氨基。
硝基是-NO2。
M3-M12-杂环基是3-12元杂环基团，包括饱和杂环基团(其一般具有3、4、5、6或7个成环原子(环成员))、不饱和非芳族杂环基团(其一般具有5、6或7个成环原子)和杂芳族基团(杂芳基) (其一般具有5、6或7个成环原子)。所述杂环基可以通过碳原子(C-键合)或氮原子(N-键合)键合。优选的杂环基团包含1个氮原子作为环成员原子和任选1、2或3个其它杂原子作为环成员，所述其它杂原子彼此独立地选自O、S和N。同样，优选的杂环基团包含1个杂原子作为环成员(所述杂原子选自O、S和N)，和任选1、2或3个其它氮原子作为环成员。
M3-M12-杂环基的实例包括：
C-或N-键合的3-4元饱和环，例如2-氧杂环丙烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-氮杂环丙烷基、3-硫杂环丁烷基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基；
C-键合的5元饱和环，例如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢-吡唑-4-基、四氢异噁唑-3-基、四氢异噁唑-4-基、四氢异噁唑-5-基、1,2-氧硫杂环戊烷-3-基、1,2-氧硫杂环戊烷-4-基、1,2-氧硫杂环戊烷-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢­异噻唑-5-基、1,2-二硫杂环戊烷-3-基、1,2-二硫杂环戊烷-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢噁唑-2-基、四氢噁唑-4-基、四氢噁唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊烷-2-基、1,3-二氧戊环-4-基、1,3-氧硫杂环戊烷-2-基、1,3-氧硫杂环戊烷-4-基、1,3-氧硫杂环戊烷-5-基、1,3-二硫杂环戊烷-2-基、1,3-二硫杂环戊烷-4-基、1,3,2-二氧硫杂环戊烷-4-基；
C-键合的6元饱和环，例如四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1,3-二氧杂环己烷-2-基、1,3-二氧杂环己烷-4-基、1,3-二氧杂环己烷-5-基、1,4-二氧杂环己烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1,3-氧硫杂环己烷-2-基、1,3-氧硫杂环己烷-4-基、1,3-氧硫杂环己烷-5-基、1,3-氧硫杂环己烷-6-基、1,4-氧硫杂环己烷-2-基、1,4-氧硫杂环己烷-3-基、1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-2-基、四氢-1,3-噁嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-5-基、四氢-1,3-噁嗪-6-基、四氢-1,3-噻嗪-2-基、四氢-1,3-噻嗪-4-基、四氢-1,3-噻嗪-5-基、四氢-1,3-噻嗪-6-基、四氢-1,4-噻嗪-2-基、四氢-1,4-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噁嗪-2-基、四氢-1,4-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-5-基、四氢-1,2-噁嗪-6-基；
N-键合的5元饱和环，例如四氢吡咯-1-基(吡咯烷-1-基)、四氢吡唑-1-基、四氢异噁唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢噁唑-3-基、四氢噻唑-3-基；
N-键合的6元饱和环，例如哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基(哌嗪-1-基)、六氢-哒嗪-1-基、四氢-1,3-噁嗪-3-基、四氢-1,3-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噻嗪-4-基、四氢-1,4-噁嗪-4-基(吗啉-1-基)、四氢-1,2-噁嗪-2-基；
C-键合的5元部分不饱和环，例如2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、4,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢-噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-2-基、4,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡咯-2-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4-二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-3-基、3,4-二氢-5H-吡咯-2-基、3,4-二氢-5H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-4-基、4,5-二氢-1H-吡唑-5-基、2,5-二氢-1H-吡唑-3-基、2,5-二氢-1H-吡唑-4-基、2,5-二氢-1H-吡唑-5-基、4,5-二氢异噁唑-3-基、4,5-二氢异噁唑-4-基、4,5-二氢异噁唑-5-基、2,5-二氢异噁唑-3-基、2,5-二氢异噁唑-4-基、2,5-二氢异噁唑-5-基、2,3-二氢异噁唑-3-基、2,3-二氢异噁唑-4-基、2,3-二氢异噁唑-5-基、4,5-二氢异噻唑-3-基、4,5-二氢异噻唑-4-基、4,5-二氢­异噻唑-5-基、2,5-二氢异噻唑-3-基、2,5-二氢异噻唑-4-基、2,5-二氢异噻唑-5-基、2,3-二氢异噻唑-3-基、2,3-二氢异噻唑-4-基、2,3-二氢异噻唑-5-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,5-二氢-1H-咪唑-2-基、2,5-二氢-1H-咪唑-4-基、2,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-咪唑-2-基、2,3-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢-噁唑-2-基、4,5-二氢­噁唑-4-基、4,5-二氢噁唑-5-基、2,5-二氢噁唑-2-基、2,5-二氢­噁唑-4-基、2,5-二氢噁唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢­噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、4,5-二氢噻唑-2-基、4,5-二氢­噻唑-4-基、4,5-二氢噻唑-5-基、2,5-二氢噻唑-2-基、2,5-二氢­噻唑-4-基、2,5-二氢噻唑-5-基、2,3-二氢噻唑-2-基、2,3-二氢噻唑-4-基、2,3-二氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊烯-2-基、1,3-二氧杂环戊烯-4-基、1,3-二硫杂环戊烯-2-基(dithiol-2-yl)、1,3-二硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-2-基、1,3-氧硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-5-基；
C-键合的6元部分不饱和环，例如2H-3,4-二氢吡喃-6-基、2H-3,4-二氢吡喃-5-基、2H-3,4-二氢吡喃-4-基、2H-3,4-二氢吡喃-3-基、2H-3,4-二氢吡喃-2-基、2H-3,4-二氢噻喃-6-基、2H-3,4-二氢噻喃-5-基、2H-3,4-二氢噻喃-4-基、2H-3,4-二氢噻喃-3-基、2H-3,4-二氢噻喃-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡啶-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-3-基、2H-5,6-二氢吡喃-4-基、2H-5,6-二氢吡喃-5-基、2H-5,6-二氢吡喃-6-基、2H-5,6-二氢噻喃-2-基、2H-5,6-二氢噻喃-3-基、2H-5,6-二氢噻喃-4-基、2H-5,6-二氢噻喃-5-基、2H-5,6-二氢噻喃-6-基、1,2,5,6-四氢吡啶-2-基、1,2,5,6-四氢吡啶-3-基、1,2,5,6-四氢吡啶-4-基、1,2,5,6-四氢吡啶-5-基、1,2,5,6-四氢吡啶-6-基、2,3,4,5-四氢吡啶-2-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-4-基、2,3,4,5-四氢吡啶-5-基、2,3,4,5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基-、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1,4-二氢吡啶-2-基、1,4-二氢吡啶-3-基、1,4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1,2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢-吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢-吡啶-6-基、3,4-二氢吡啶-2-基、3,4-二氢吡啶-3-基、3,4-二氢-吡啶-4-基、3,4-二氢吡啶-5-基、3,4-二氢­吡啶-6-基、2,5-二氢吡啶-2-基、2,5-二氢吡啶-3-基、2,5-二氢­吡啶-4-基、2,5-二氢吡啶-5-基、2,5-二氢吡啶-6-基、2,3-二氢­吡啶-2-基、2,3-二氢吡啶-3-基、2,3-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢­吡啶-5-基、2,3-二氢吡啶-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-3-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-5-基、2,3,4,5-四氢­哒嗪-6-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-3-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-5-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-6-基、1,2,3,6-四氢-哒嗪-3-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-6-基、3,4,5-6-四氢嘧啶-2-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-5-基、1,2,3,4-四氢-嘧啶-2-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-6-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-2-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-5-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,3-噻嗪-2-基、2H-1,3-噻嗪-4-基、2H-1,3-噻嗪-5-基、2H-1,3-噻嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噻嗪-2-基、4H-1,3-噻嗪-4-基、4H-1,3-噻嗪-5-基、4H-1,3-噻嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噻嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噻嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、2H-1,4-噻嗪-2-基、2H-1,4-噻嗪-3-基、2H-1,4-噻嗪-5-基、2H-1,4-噻嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噻嗪-2-基、4H-1,4-噻嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-5-基、1,4-二氢哒嗪-6-基、1,4-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-3-基、1,2-二氢吡嗪-5-基、1,2-二氢吡嗪-6-基、1,4-二氢嘧啶-2-基、1,4-二氢嘧啶-4-基、1,4-二氢嘧啶-5-基、1,4-二氢嘧啶-6-基、3,4-二氢嘧啶-2-基、3,4-二氢嘧啶-4-基、3,4-二氢嘧啶-5-基或3,4-二氢嘧啶-6-基；
N-键合的5元部分不饱和环，例如2,3-二氢-1H-吡咯-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、4,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,3-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢异噁唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、2,5-二氢异噻唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噻唑-3-基；
N-键合的6元部分不饱和环，例如1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,5,6-四氢吡啶-1-基、1,4-二氢-吡啶-1-基、1,2-二氢吡啶-1-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-2-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-1-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-2-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-1-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1,2-噻嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噻嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-1-基、1,4-二氢吡嗪-1-基、1,2-二氢吡嗪-1-基、1,4-二氢嘧啶-1-基或3,4-二氢嘧啶-3-基；
C-键合的5元杂芳族环，例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4,-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑基-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基；
C-键合的6元杂芳族环，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基(4-吡啶基)、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,4,5-四嗪-3-基；
N-键合的5元杂芳族环，例如吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基。
杂环基也包括双环杂环，其包含所述5或6元杂环中的一个及另外一个稠合的(anellated)饱和或不饱和或芳族碳环，例如苯、环己烷、环己烯或环己二烯环，或另外一个稠合的5或6元杂环，这种杂环是饱和或不饱和或芳族的。这些包括喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基（benzodioxol）、苯并噻唑基和苯并咪唑基。包含稠合的环烯基环的五元或六元杂芳族化合物的实例包括二氢吲哚基、二氢吲嗪基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、苯并吡喃基和苯并二氢吡喃基。
M3-M12-亚杂芳基是杂芳二基。实例包括吡啶-2,5-亚基和吡啶-2,4-亚基。
关于化合物抑制甘氨酸转运体1的能力，变量R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、A、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5特别具有以下含义，当单独或组合采用时，其表示式(I)或本文公开的任何其它式的化合物的特定实施方案。
在所述式(I)中，可存在一个或多于一个的取代基R2、R3、R6及一个或多于一个的以下取代基：
。
更特别地，可存在多至3个取代基R2、多至4个取代基R3及多至6个取代基R6。优选地，存在一个以下取代基：
及1、2或3个取代基R2。因此，式(I)可描述如下：
其中A、R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3及R5为如本文所定义的，a为1、2或3，b为1、2、3或4，c为1且d为1、2、3、4、5或6。如果存在多于一个的基团R2，则其可为相同或不同基团。如果存在多于一个的基团R3，则其可为相同或不同基团。如果存在多于一个的基团R6，则其可为相同或不同基团。根据一个实施方案，a为1，b为1或2，c为1，且d为1或2。
在下文中，基团
也被称作R。
A为5或6元环，其包含来自与A稠合的四氢吡喃、四氢噻喃及四氢吡啶部分的两个碳原子。A可为同素环或杂环。该环可为饱和、不饱和非芳族或芳族的。根据特定实施方案，A为苯环。作为杂环，A可包含1、2或3个作为环成员原子的杂原子，其彼此独立地选自N、S及O。优选的杂环包含1个作为环成员原子的氮原子及任选地1或2个作为环成员的其它杂原子，其彼此独立地选自O、S及N。同样优选的杂环包含1个作为环成员原子的杂原子(其选自O、S及N)，及任选地1或2个作为环成员原子的其它氮原子。根据特定实施方案，A为选自以下5或6元杂环的杂环：
。
在所述式中，氢原子未显示。这意味着说明碳或氮原子的自由价可以是或者与氢原子、与R或者与R2键合。因此，R和R2在环A的任何位置上可以是C-或N-键合的。
技术人员将会认识到，上述某些环可以用不同的结构表示，例如用与上文所示位置相比具有其它位置的氢原子的结构表示，例如在下列结构中给出的：
。
优选地，A为选自以下5或6元杂环的杂环：
。
如果环A为5元杂环，优选的是R键合至G1或G2，特别是G2：
。
在所述式中，G1、G2及G3独立地为-CH=、-CH2-、-N=、-NH-、S或O，G1、G2及G3中的至少一个为-CH=或-CH2-，虚线表示单或双键，且m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5均如本文定义的。
如果环A为6元杂环，优选的是R键合至G1或G2，特别是G2：
在所述式中，G1、G2、G3及G4独立地为-CH=、-CH2-、-N=、-NH-、S或O，G1、G2、G3及G4中的至少一个为-CH=或-CH2-，虚线表示单或双键，且m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5均如本文定义的。
优选具有以下部分结构的杂环化合物：
。
特别优选具有以下部分结构的杂环化合物：
。
在所述式中，R及R2为如本文所定义的。如果存在多于一个的基团R2，则其可为相同或不同基团。
R1为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或正戊基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)、卤代C1-C6烷基(例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基或3,3,3-三氟丙-1-基)、三-(C1-C4烷基)-甲硅烷基-C1-C4烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基(例如乙氧基乙基)、氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷基、(任选取代的C6-C12芳基-C1-C6烷基)氨基-C1-C4烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基、任选取代的M3-M12杂环基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基(例如环丙基或环丁基)、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、(卤代C1-C4烷基)氨基羰基、C6-C12芳基氨基羰基、C2-C6烯基(例如丙-1,2-烯-1-基)、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基(例如苯基、2-甲基苯基)、羟基、C1-C6烷氧基(例如叔丁氧基)、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、(C6-C12芳基-C1-C6烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、M3-M12杂环基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、M3-M12杂环基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳氧基、M3-M12杂环基氧基、C1-C6烷基硫基、卤代C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基氨基、(卤代C1-C6烷基)氨基、二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基)、二-(卤代C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、(卤代C1-C6烷基)羰基氨基、C6-C12芳基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基或任选取代的M3-M12杂环基(例如3-吡啶基、2-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2,5-二甲基-3-噻吩基、1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1,3-二甲基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1,2-二唑-4-基、2-甲基-1,3-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基、3-吡咯烷基、1-甲基-吡咯-3-基、2-吡啶基、1-甲基-1,2-二唑-3-基、1-甲基-3-三氟甲基-1,2-二唑-4-基、1,2-二甲基-1,3-二唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基、1-甲基-1,2,4-三唑-3-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、呋喃-3-基、5-甲基-呋喃-2-基、2,5-二甲基-呋喃-3-基、3-甲基-哌啶基、噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、噻吩-3-基或吗啉-4-基)。
R1优选为C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、正丁基或正戊基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)、卤代C1-C6烷基(例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基或3,3,3-三氟丙-1-基)、三-(C1-C4烷基)-甲硅烷基-C1-C4烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基(例如乙氧基乙基)、氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、C6-C12芳基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基(例如环丙基或环丁基)、C2-C6烯基(例如丙-1,2-烯-1-基)、任选取代的C6-C12芳基(例如苯基)、羟基、C1-C6烷基氨基、(卤代C1-C6烷基)氨基、二-C1-C6烷基氨基或任选取代的M3-M12杂环基(例如3-吡啶基、2-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2,5-二甲基-3-噻吩基、1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1,3-二甲基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1,2-二唑-4-基、2-甲基-1,3-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、3-吡咯烷基、呋喃-3-基、5-甲基-呋喃-2-基、2,5-二甲基-呋喃-3-基、3-甲基-哌啶基、噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、噻吩-3-基或吗啉-4-基)。
R1更优选为C1-C6烷基(例如乙基、正丙基、异丙基、2-丁基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基)、C3-C12环烷基(例如环丁基)或任选取代的M3-M12杂环基(例如3-吡啶基、2-吡啶基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1,3-二甲基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、3-氧杂环丁基、1-甲基-吡咯-3-基、呋喃-3-基、5-甲基-呋喃-2-基、2,5-二甲基-呋喃-3-基、3-甲基-哌啶基、噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、噻吩-3-基或吗啉-4-基)。
根据特定实施例，R1为C1-C6烷基(例如乙基、正丙基、异丙基、2-丁基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基)或C3-C12环烷基(例如环丁基)。
关于R1，取代的C6-C12芳基特别包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的C6-C12芳基，例如苯基或萘基，所述取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、吗啉基及哌啶基。相同情况适用于取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基中的取代的C6-C12芳基。
关于R1，取代的M3-M12杂环基特别包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的M3-M12杂环基，例如吡啶基、噻吩基(thienyl)、二唑基、喹啉基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，吡咯基、异噁唑基及三唑基为这样的M3-M12杂环基的其它实例，所述取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基羰基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C6-C12芳基氨基及M3-M12杂环基(例如吗啉基或哌啶基)。相同情况适用于取代的M3-M12杂环基-C1-C4烷基中的取代的M3-M12杂环基。
W为-NR7-或键。Y为-NR8-或键。根据一个实施方案，W为-NR7-且Y为键。根据一个替代实施方案，W为键且Y为-NR8-。根据另一个替代实施方案，W为键，且Y为键，尤其当R1为氮键合的基团，例如氮键合的杂环基，例如哌嗪基或吗啉基时。
Q为-S(O)2-或-C(O)-。根据一个实施方案，Q为-S(O)2-，尤其当Y为-NR8-时。根据一个优选实施方案，-Q-Y-为-S(O)2-NR8-。
根据一个特定实施方案，-W-A1-Q-Y-为-W-A1-S(O)2-NR8-、-NR7-S(O)2-、-A1-S(O)2-或-S(O)2-。根据另一个特定实施方案，-W-A1-Q-Y-为-W-A1-CO-NR8-或-NR7-CO-。
A1为任选取代的C1-C4亚烷基或键。关于A1，取代的C1-C4亚烷基特别包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的C1-C4亚烷基，所述取代基选自：卤素、C1-C4烷基及氰基。A1优选为键。如果A1为C1-C4亚烷基，则W优选为NR7-。
根据一个特定实施方案，R1-W-A1-Q-Y-为R1-S(O)2-NH-、R1-NH-S(O)2-、R1-C(O)-NH-或R1-NH-C(O)-。
根据另一个特定实施方案，W为键且A1为键。
指数n1为0、1、2或3。优选地，n1为1、2或3。特别地，n1为1或2。
指数n2为0、1、2或3。优选地，n2为1、2或3。特别地，n2为1或2。
根据一个特定实施方案，n1及n2中的至少一个为1、2或3。
环状部分的以下实例举例说明n1及n2的组合：
其中X1及R6为如本文所定义的。
根据另一个特定实施方案，n1及n2的总和为2、3或4。
根据另一个特定实施方案，n1及n2的组合包括n1=1，n2=1；n1=1，n2=2；n1=2，n2=1；n1=2，n2=2；n1=1，n2=3；或n1=3，n2=1。
根据一个实施方案，X1为>N-。根据一个替代实施方案，X1为>CH-。
环状部分的以下实例举例说明n1、n2及X1的优选组合：
其中R6如本文中定义的。
n1、n2及X1的更优选的组合包括其中n1为1、n2为1且X1为->N-；n1为1、n2为1且X1为>CH-；n1为1、n2为2且X1为->N-；n1为1、n2为2且X1为>CH-；n1为2、n2为1且X1为->N-；n1为2、n2为1且X1为>CH-；n1为2、n2为2且X1为->N-；n1为2、n2为2且X1为>CH-；n1为1、n2为3且X1为->N-；n1为1、n2为3且X1为>CH-；n1为3、n2为1且X1为->N-；或n1为3、n2为1且X1为>CH-的环状部分。
环状部分因此可以由下式描述：
其中R6如本文中定义的。
n1、n2及X1的特别优选的组合包括其中n1为1、n2为1且X1为->N-(氮杂环丁基)；或n1为1、n2为1且X1为>CH-(环丁基)的环状部分。
环状部分上的取代基R1-W-A1-Q-Y-及-A可为如由下式描述的顺式或反式构型：
其中R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1及A为如本文所定义的。
根据一个特定实施方案，取代基R1-W-A1-Q-Y-及-A是反式构型。
在式(I)中，可存在一个或多于一个的基团R6。更特别地，可存在多至6个基团R6。优选地，可存在多至4个基团R6。特别地，可存在1或2个基团R6。如果存在多于一个的基团R6，则其可为相同或不同基团。本发明的化合物因此可由下式表示：
其中R6a、R6b、R6c、R6d、R6e独立地具有给予R6的含义之一，且A、R1、W、A1、Q、Y、R6、X1、n1、n2、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5为本文所定义的(X1为>N-或>CR6f-且R6f具有给予R6的含义之一)。
根据一个特定实施方案，本发明的化合物具有下式：
其中R6e具有给予R6的含义之一，且A、R1、W、A1、Q、Y、R6、X1、n1、n2、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5为如本文所定义的。
R6为氢、卤素(例如氟)、C1-C4烷基(例如甲基或乙基)、卤代C1-C4烷基(例如1,1,1-三氟甲-1-基)、-CN、羟基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)或卤代C1-C6烷氧基。
根据一个替代实施方案，两个R6可连同其所键合的碳原子一起形成羰基。
环状部分的以下实例举例说明n1、n2及R6的组合，其中两个R6连同其所键合的碳原子一起形成羰基：
环状部分的以下实例举例说明n1、n2及R6的特定组合，其中两个R6连同其所键合的碳原子一起形成羰基：
环状部分的以下实例举例说明n1、n2、X1及R6的优选组合，其中两个R6连同其所键合的碳原子一起形成羰基。
优选地，R6为氢或C1-C4烷基(例如甲基、乙基)。特别地，R6为氢。
如果A为苯环，则基团
原则上可键合至本发明化合物的骨架的5-、6-、7-或8-位：
。
在所述式中，R1、W、A1、Q、Y、R6、X1、n1、n2、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5为如本文所定义的。
优选在5-、6-、7-位具有基团
的本发明的化合物。
特别优选的是在6-位具有基团
的本发明的化合物。
除基团
以外，本发明的化合物可具有一个或多于一个的与环A键合的其它取代基。在这些位置中，本发明化合物的骨架因此可被一个或多于一个的基团R2取代。如果存在多于一个的基团R2，则其可为相同或不同基团。特别地，如果A为苯环，则本发明化合物的骨架可被一个或多于一个的基团R2在5-、6-、7-和/或8-位取代。本发明化合物因此可由下式之一表示：
其中R2a、R2b、R2c、R2d独立地具有给予R2的含义之一，且R1、W、A1、Q、Y、R6、X1、n1、n2、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5为如本文所定义的。
R2为氢、卤素(例如氟)、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、-CN、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基氨基、硝基或任选取代的M3-M12杂环基，或两个基团R2连同其所键合的A的环原子一起形成5或6元环。
由两个基团R2连同其所键合的A的环原子一起形成的任选取代的5或6元环为例如苯环。
关于R2，取代的C6-C12芳基特别包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的C6-C12芳基，例如苯基，所述取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷氧基。
关于R2，取代的M3-M12杂环基特别包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的M3-M12杂环基，例如吗啉基、吡咯烷基及哌啶基，所述取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷氧基。
优选地，R2为氢、卤素(例如氟)、CN或C1-C6烷氧基。特别地，R2为氢或卤素(例如氟)。
根据一个特定实施方案，本发明化合物具有下式之一：
其中R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3及R5为如本文所定义的。
m为0或1。优选地，m为1。
本发明化合物可在2-、3-和/或4-位被一个或多于一个的基团R3取代。如果存在多于一个的基团R3，则其可为相同或不同基团。本发明化合物因此可由下式表示：
其中R3a、R3b、R3c、R3d独立地具有给予R3的含义之一，且A、R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5为如本文所定义的。
根据一个特定实施方案，本发明化合物具有下式之一：
其中R3a、R3b、R3d独立地具有R3的含义且A、R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5为如本文所定义的。
R3为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或两个基团R3连同其所连接的碳原子一起形成羰基。
优选地，R3为氢或C1-C6烷基(例如甲基)。特别地，R3为氢。
Y1为键或任选取代的C1-C4亚烷基(例如亚甲基或1,2-亚乙基)。关于Y1，取代的C1-C4亚烷基特别包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的C1-C4亚烷基，所述取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C12环烷基及氰基。特别地，Y1为键。
R4a为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C4烷基(例如2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、-CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基(例如苄基)、任选取代的C3-C12环烷基(例如环丙基或环丁基)、-CHO、C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基或异丙基羰基)、(卤代C1-C4烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、1,1,1-三氟乙-2-基羰基或1,1,1-三氟丙-3-基羰基)、C6-C12芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C6-C12芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、C1-C6烷基氨基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、氨基、-NO或任选取代的M3-M12杂环基(例如3-氧杂环丁基)。
关于R4a，取代的C3-C12环烷基特别包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的C3-C12环烷基，例如环丙基、环丁基或环己基，所述取代基选自：卤素、任选取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基及M3-M12杂环基。
关于R4a，取代的M3-M12杂环基特别包括被一个或多个取代基R4g和/或R4b'取代的M3-M12杂环基。本发明化合物因此可由下式表示：
其中A、R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、R2、m、R3、Y1、R4b、X2、X3及R5为如本文所定义的，
R4b'为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)-甲硅烷基-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷基、(任选取代的C6-C12芳基-C1-C6烷基)氨基-C1-C4烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基、任选取代的C3-C12杂环基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、(卤代C1-C4烷基)氨基羰基、C6-C12芳基氨基羰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、(C6-C12芳基-C1-C6烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C3-C12杂环基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C3-C12杂环基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳氧基、C3-C12杂环基氧基、C1-C6烷基硫基、卤代C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基氨基、(卤代C1-C6烷基)氨基、二-C1-C6烷基氨基、二-(卤代C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、(卤代C1-C6烷基)羰基氨基、C6-C12芳基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基或任选取代的C3-C12杂环基，
R4g为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)-甲硅烷基-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷基、(任选取代的C6-C12芳基-C1-C6烷基)氨基-C1-C4烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基、任选取代的C3-C12杂环基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、(卤代C1-C4烷基)氨基羰基、C6-C12芳基氨基羰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、(C6-C12芳基-C1-C6烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C3-C12杂环基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C3-C12杂环基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳氧基、C3-C12杂环基氧基、C1-C6烷基硫基、卤代C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基氨基、(卤代C1-C6烷基)氨基、二-C1-C6烷基氨基、二-(卤代C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、(卤代C1-C6烷基)羰基氨基、C6-C12芳基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基或任选取代的C3-C12杂环基，
指数q为1、2或3；且特别地，q为1或2，
指数r为1、2或3；且特别地，r为1或2，
X4为-O-、-NR17-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或键且优选地，X4为-O-或键，且
R17为氢、C1-C6烷基或C3-C12环烷基。优选地，R17为氢。
q及r的特定组合包括其中q为1且r为1，或q为2且r为1的部分。
q、r及X4的特定组合包括其中q为1、r为1且X4为-O-(氧杂环丁基)；q为1、r为1且X4为键(环丙基)；或q为2、r为1且X4为键(环丁基)的部分。
根据一个优选实施方案，R4b'为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C3-C12杂环基氧基或任选取代的C3-C12杂环基。
根据一个特定实施方案，R4b'为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、任选取代的C6芳基-C1-C4烷基、任选取代的C6芳基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基或C6芳基-C1-C4烷氧基。
根据一个优选实施方案，R4g为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基、氰基或任选取代的C3-C12杂环基。
根据一个特定实施方案，R4g为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、任选取代的C6芳基-C1-C4烷基、任选取代的C6芳基、氰基或C6芳基-C1-C4烷氧基。
如果R4g为吸电子基团，则特别优选。
关于R4a，取代的C1-C6烷基特别包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基，尤其为C1-C4烷基，所述取代基选自：羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基及M3-M12杂环基(例如吗啉基或哌啶基)。
优选地，R4a为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-丁-4-基或2-甲基-丙-3-基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、1-环丙基-乙-2-基、1-环戊基-乙-2-基或环己基甲基)、卤代C1-C4烷基(例如2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、氨基-C1-C4烷基、-CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基(例如苄基)、任选取代的C3-C12环烷基(例如环丙基或环丁基)、C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基或异丙基羰基)、(卤代C1-C4烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基或三氟甲基羰基)、C6-C12芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C6-C12芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、氨基、-NO或任选取代的M3-M12杂环基(例如3-氧杂环丁基)。
更优选地，R4a为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-丁-4-基或2-甲基-丙-3-基)、任选取代的C3-C12环烷基(例如环丙基或环丁基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、1-环丙基-乙-2-基、1-环戊基-乙-2-基或环己基甲基)或M3-M12杂环基(例如3-氧杂环丁基)。
特别地，R4a为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-丁-4-基或2-甲基-丙-3-基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、1-环丙基-乙-2-基、1-环戊基-乙-2-基或环己基甲基)或任选取代的C3-C12环烷基(例如环丙基或环丁基)。
或者，R4a为与Y1中的碳原子键合的任选取代的C1-C4亚烷基(例如亚甲基、1,2-亚乙基或1,3-亚丙基)。关于R4a，取代的C1-C4亚烷基特别包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的C1-C4亚烷基，所述取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、羟基及C1-C4烷氧基。特别地，R4a为与Y1中的碳原子键合的C1-C4亚烷基(例如亚甲基或1,2-亚乙基)，其中Y1为任选取代的C1-C4亚烷基(例如1,2-亚乙基或1,3-亚丙基)使得R4a及至少一部分Y1连同R4a及Y1所键合的氮原子一起形成特别具有4、5或6个环成员原子(包括氮原子)的含N杂环。具有这样的环的本发明衍生物可由以下部分结构表示：
其中A、R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、R2、m、R3、R4b、X2、X3、R5为如本文所定义的，s为0、1或2，且t为0、1、2或3。s及t的特定组合包括s=1，t=1；s=0，t=1；s=1，t=2；及s=0，t=2。
R4b为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基)、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、-CH2CN、-CHO、C1-C4烷基羰基、(卤代C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、氨基、-NO或M3-M12杂环基。
优选地，R4b为氢或C1-C6烷基(例如甲基或乙基)。特别地，R4b为氢。
或者，R4a、R4b一起为任选取代的C2-C6亚烷基(例如1,4-亚丁基、1,3-亚丙基、2-氟-1,4-亚丁基、1-氧代-1,4-亚丁基、2-甲基-1,3-亚丙基、2,2-二甲基-1,3-亚丙基或2-甲基-2-羟基-1,3-亚丙基)，其中C2-C6亚烷基的一个-CH2-可被氧原子替代(例如-CH2-CH2-O-CH2-CH2-)或被-NR10替代。
关于R4a及R4b，取代的C2-C6亚烷基特别包括被一个或多个取代基R4c、R4d和/或R4e取代的C2-C6亚烷基。
本发明化合物因此可由下式表示：
其中A、R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、R2、m、R3、Y1、X2、X3及R5为如本文所定义的，
R4c及R4d为氢，或R4c、R4d一起为任选被1、2或3个取代基R4f取代的C1-C5亚烷基，其中C1-C5亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR18-替代，
R4e为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基、任选取代的C6-C12芳基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基或C6-C12芳基-C1-C4烷氧基；且特别地，R4e为氢，
t为0、1、2或3；且根据一个特定实施方案，t为1，且
R18为氢、C1-C6烷基或C3-C12环烷基。优选地，R18为氢。
关于R4a及R4e，取代的C6-C12芳基特别包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的C6-C12芳基，例如苯基，所述取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷氧基。相同情况适用于取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基中的取代的C6-C12芳基。
根据一个特定实施方案，R4c、R4d一起为任选被1、2或3个取代基R4f取代的C1-C5亚烷基，其中C1-C5亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR18-替代。
关于R4c、R4d，取代的C1-C5亚烷基特别包括任选被1、2或3个选自以下的取代基(R4f)取代的C1-C5亚烷基，所述取代基选自：氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、M3-M12杂环基氧基或任选取代的M3-M12杂环基，且更优选为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、任选取代的C1-C6芳基-C1-C4烷基、任选取代的C1-C6芳基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基或C1-C6芳基-C1-C4烷氧基。
根据另一个特定实施方案，R4c、R4d连同其所键合的一个或多个碳原子一起形成3、4、5或6元环，例如下式包括的环：
其中t如本文中定义的且u为0、1、2或3，且R4e及R4f为如本文所定义的。u及t的特定组合包括t=1且u=0。
在所述式中，可存在一个或多于一个的基团R4e和/或R4f。更特别地，可存在多至3个基团R4e和/或多至3个基团R4f。优选地，存在一个基团R4e和/或一个基团R4f。所述式因此也可描述如下：
在所述式中，e为1、2或3且f为1、2或3，R4e、R4f、t及u为如本文所定义的。如果存在多于一个的基团R4e，则其可为相同或不同基团。如果存在多于一个的基团R4f，则其可为相同或不同基团。
双环部分的以下实例举例说明本发明化合物中的t、u及R4e、R4f的特定组合：
其中R4e、R4f为如本文所定义的且特别地，二者均为氢。
特别优选具有以下双环部分的本发明化合物：
其中R4e、R4f如本文所定义且特别地，二者均为氢。
X2为-O-、-NR11a-、-S-、>CR12aR12b或键。特别地，X2不为键。优选地，X2为>CR12aR12b。
X3为-O-、-NR11b-、-S-、>CR13aR13b或键。优选地，X3为键。
因此，如果X2为>CR12aR12b，且X3为键，则为优选的。
R12a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、M3-M12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基。优选地，R12a为氢或C1-C6烷基。
R13a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、M3-M12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基。优选地，R13a为氢或C1-C6烷基。
关于R12a与R13a，取代的C1-C6烷基特别包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自：卤素、羟基、C1-C4烷氧基及氨基。
关于R12a与R13a，取代的C6-C12芳基特别包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的C6-C12芳基，例如苯基，所述取代基选自：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷氧基。
R12b为氢或C1-C6烷基。根据一个特定实施方案，R12b为氢。
R13b为氢或C1-C6烷基。根据一个特定实施方案，R13b为氢。
或者，R12a及R12b或R13a及R13b连同其所连接的碳原子一起形成羰基或优选为任选取代的C2-C4亚烷基(例如1,3-亚丙基)，其中C2-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR14-替代。
关于R12a及R12b或R13a及R13b，取代的C2-C4亚烷基特别包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的C2-C4亚烷基，所述取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷氧基。
根据一个特定实施方案，R12a为氢或C1-C6烷基且R12b为氢或C1-C6烷基，或R13a为氢或C1-C6烷基且R13b为氢或C1-C6烷基。
根据另一个特定实施方案，R12a为氢且R12b为氢，或R13a为氢且R13b为氢。
根据另一个特定实施方案，R12a及R12b一起为任选取代的1,3-亚丙基，或R13a及R13b一起为任选取代的1,3-亚丙基。
R5为任选取代的C6-C12芳基(例如苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基；3-氰基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2,4-二氯苯基或3,4-二氯苯基)、任选取代的C3-C12环烷基(例如环己基)或任选取代的M3-M12杂环基。
关于R5，取代的C3-C12环烷基特别包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的C3-C12环烷基，例如环丙基或环己基，所述取代基选自：卤素、任选取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基及M3-M12杂环基。
关于R5，取代的C6-C12芳基特别包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的C6-C12芳基，例如苯基，所述取代基选自：卤素(例如F、Cl、Br)、任选取代的C1-C6烷基(例如甲基)、卤代C1-C6烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、卤代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基及M3-M12杂环基。
关于R5，取代的M3-M12杂环基特别包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的M3-M12杂环基，所述取代基选自：卤素、任选取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基及M3-M12杂环基。
关于R5，M3-M12杂环基特别为M3-M12杂芳基。
优选地，R5为任选取代的C6-C12芳基，特别如在下式的化合物中：
其中A、R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3为如本文所定义的，且
R16a、R16b、R16c、R16d、R16e独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-C6烷基(例如甲基)、卤代C1-C6烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或M3-M12杂环基。优选地，R16a、R16b、R16c、R16d、R16e独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)或卤代C1-C6烷基(例如三氟甲基)。
如果R5为任选取代的M6-M12杂芳基，特别如在下式的化合物中，则也为优选的：
其中A、R1、W、A1、Q、Y、R6、n1、n2、X1、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3为如本文所定义的，且
R16b、R16c、R16d、R16e独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-C6烷基(例如甲基)、卤代C1-C6烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或M3-M12杂环基。优选地，R16b、R16c、R16d、R16e独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)或卤代C1-C6烷基(例如三氟甲基)。
根据一个特定实施方案，本发明涉及下式的化合物：
其中A、R、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、R5为如本文所定义的，R5优选为任选取代的芳基且特别为任选取代的苯基，或任选取代的杂芳基且特别为任选取代的吡啶基，如本文所公开的。
关于R5或R16a、R16b、R16c、R16d、R16e，取代的C1-C6烷基特别包括被1、2或3个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基，尤其为C1-C4烷基，所述取代基选自：羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基及M3-M12杂环基(例如吗啉基或哌啶基)。
根据一个特定实施方案，R16a、R16b、R16d、R16e为氢且R16c不同于氢(对位单取代)。
根据另一个特定实施方案，R16a、R16c、R16d、R16e为氢且R16b不同于氢(间位单取代)。
关于R16a、R16b、R16c、R16d、R16e，M3-M12杂环基特别包括吗啉基、咪唑基及吡唑基。
R7为氢或C1-C6烷基。优选地，R7为氢。
R8为氢、C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、C3-C12环烷基(例如环丙基)、氨基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基或M3-M12杂环基(例如3-氮杂环丁基)。优选地，R8为氢或C1-C6烷基(例如甲基或乙基)。特别地，R8为氢。
根据一个特定实施方案，R8及R1一起为C1-C4亚烷基(例如1,2-亚乙基或1,3-亚丙基)使得R8及R1连同R1所键合的Q中的原子及R8所键合的氮原子一起形成特别具有4、5或6个环成员原子(包括氮原子及Q)的杂环。在W与A1两者均为键的情况下，这样的环可由下列部分结构表示：
其中Q为如本文所定义的(例如S(O)2)且n为0、1、2、3或4。
R10为氢或C1-C6烷基。优选地，R10为氢。
R11a为氢或C1-C6烷基。优选地，R11a为氢。
R11b为氢或C1-C6烷基。优选地，R11b为氢。
R14为氢或C1-C6烷基。优选地，R14为氢。
R15为氢或C1-C6烷基。优选地，R15为氢。
R17为氢、C1-C6烷基或C3-C12环烷基。优选地，R18为氢。
R18为氢、C1-C6烷基或C3-C12环烷基。优选地，R18为氢。
在以下情况下产生本发明化合物的特定实施方案：
A为苯环；
R1为C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、正戊基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基)、卤代C1-C6烷基(例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基或3,3,3-三氟丙-1-基)、三-(C1-C4烷基)-甲硅烷基-C1-C4烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基(例如乙氧基乙基)、C3-C12环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)、C2-C6烯基(例如丙-1,2-烯-1-基)、任选取代的C6-C12芳基(例如苯基、3-甲基苯基)或任选取代的M3-M12杂环基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、2-F-吡啶-3-基、5-F-吡啶-3基、哒嗪-3-基、1-甲基-吡咯-3基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2,5-二甲基-3-噻吩基、3-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、2,5-二甲基-3-呋喃基、1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1,3-二甲基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1,2-二唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、2-甲基-1,3-二唑-4-基、1,2-二甲基-1,3-二唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基、5-甲基异噁唑-3-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1,2,4-三唑-3-基、3-吡咯烷基、3-氧杂环丁基、3-甲基-哌啶基、4-吗啉基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)；
W为键或NR7；
A1为键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为NR8或键；
n1为1或2；
n2为1或2；
R6为氢、C1-C6烷基(例如甲基)、或两个基团R6连同其所连接的碳原子一起形成羰基；
X1为>N-或>CH-；
R2为氢、卤素(例如氟)或-CN；
m为0或1；
R3为氢或C1-C6烷基(例如甲基)；
Y1为键或取代的C1-C4亚烷基(例如亚甲基、1,2-亚乙基)；
R4a为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-丁-4-基、2-甲基-丙-3-基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、1-环丙基乙-2-基、1-环戊基乙-2-基、环己基甲基)、卤代C1-C4烷基(例如2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基)、C3-C12环烷基(例如环丙基、环丁基)、-CHO、C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基)、(卤代C1-C4烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、1,1,1-三氟乙-2-基羰基、1,1,1-三氟丙-3-基羰基)、C6-C12芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、C6-C12芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)或任选取代的M3-M12杂环基(例如3-氧杂环丁基、3-氰基-3-氧杂环丁基)；或
R4a为与Y1中的碳原子键合的任选取代的C1-C4亚烷基(例如亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基)；
R4b为氢或C1-C6烷基(例如甲基、乙基)；或
R4a、R4b
一起为任选取代的C2-C6亚烷基(例如1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、2-甲基-1,3-亚丙基、2,2-二甲基-1,3-亚丙基、2-甲基-2-羟基-1,3-亚丙基、2-氟-1,4-亚丁基、1-氧代-1,4-亚丁基、-CH2-1,2-亚环丙基-CH2-)，其中C2-C6亚烷基的一个-CH2-可被氧原子替代(例如-CH2-CH2-O-CH2-CH2-)；
X2为>CR12aR12b；
X3为键；
R5为任选取代的苯基(例如苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基)或任选取代的C3-C12环烷基(例如环己基)；
R7为氢或C1-C6烷基(例如甲基)；
R8为氢、C1-C6烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12环烷基(例如环丙基)；或
R8、R1
一起为C1-C4亚烷基(例如1,3-亚丙基)；
R12a为氢、C1-C6烷基(例如甲基或乙基)；
R12b为氢；
R12a、R12b
一起为任选取代的C2-C4亚烷基(例如1,3-亚丙基)。
在以下情况下产生本发明化合物的其它特定实施方案：
A为苯环；
R1为C1-C6烷基(例如乙基、正丙基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基)或任选取代的M3-M12杂环基(例如3，例如1-甲基-1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、2-F-吡啶-3-基、5-F-吡啶-3基、哒嗪-3-基)；
W为键；
A1为键；
Q为-S(O)2-；
Y为NR8；
n1为1或2；
n2为1或2；
R6为氢、C1-C6烷基或两个基团R6连同其所连接的碳原子一起形成羰基；
X1为>N-或>CH-；
R2为氢；
m为1；
R3为氢；
Y1为键；
R4a、R4b
一起为任选取代的C2-C6亚烷基(例如1,3-亚丙基)；
X2为>CR12aR12b；
X3为键；
R5为任选取代的苯基(例如苯基)；
R8为氢，或
R12a为氢；
R12b为氢。
本发明的其它特定化合物为如在下表1至24中所列的式(Ia)的各个氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物及其生理上耐受的盐：
表1
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为氢，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为氢且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表2
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为氢，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为3-F且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表3
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为氢，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为3-Cl且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表4
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为氢，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为3-CF3且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表5
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为氢，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为4-F且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表6
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为氢，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为4-Cl且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表7
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为5-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为氢且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表8
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为5-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为3-F且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表9
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为5-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为3-Cl且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表10
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为5-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为3-CF3且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表11
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为5-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为4-F且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表12
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为5-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为4-Cl且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表13
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为7-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为氢且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表14
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为7-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为3-F且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表15
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为7-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为3-Cl且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表16
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为7-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为3-CF3且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表17
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为7-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为4-F且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表18
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为7-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为4-Cl且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表19
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为8-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为氢且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表20
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为8-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为3-F且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表21
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为8-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为3-Cl且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表22
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为8-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为3-CF3且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表23
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为8-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为4-F且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
表24
式(Ia)化合物，其中R6为如本文所定义的且特别表示H，-Y1-为如本文所定义的且特别表示键，R2为8-F，m为如本文定义的且特别为1，R3为如本文所定义的且特别表示氢，R16为4-Cl且化合物的R1、-X1-、n1、n2、>CR12aR12b、R4a、R4b在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-88)。
本发明的其它特定化合物为制备实施例中所公开的化合物及其生理上耐受的盐。对于各制备实施例，这些特定化合物包括示例的化合物以及相应的游离碱，及该游离碱的任何其它生理上耐受的盐(如果示例的化合物为盐)，或该游离碱的任何生理上耐受的盐(如果示例的化合物为游离碱)。这些特定化合物还包括明确地或隐含地公开的所述化合物的对映体、非对映体、互变异构体及任何其它异构形式。
式(I)化合物可由与本领域所熟知的方法类似的方法来制备。关于制备式(I)化合物的适当方法概述于以下方案中。
方案1中描述的方法可用于获得氨基四氢化萘类，其中X1为>N-，Y为-NR8-，且Q为-S(O)2-。
可如文献(WO 2010092180及WO 2012020131)中所述制备通式1的氨基四氢化萘类及氨基二氢化茚类。可通过移除保护基L1 (例如就L1=Me而言，通过用三溴化硼处理化合物1)获取游离酚2。通式2的酚可在三氟甲磺酸酐或2-[N,N-双(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶存在下转化成三氟甲磺酸酯3。如文献(例如Chem. Sci. 2011, 2, 27-50)中所述，三氟甲磺酸酯3可在钯源(例如乙酸钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(例如二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦或4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)及碱(例如碳酸铯)存在下与环胺或酰胺进行布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)型胺化或酰胺化以产生通式4的化合物。或者对于三氟甲磺酸酯3，相应的九氟丁磺酸酯（nonaflate）或溴化物可用于制备化合物4。在酸(例如三氟乙酸或甲酸)存在下的Boc-基团的去保护产生通式5的化合物。在碱(例如N,N-二甲基氨基吡啶或吡啶)存在下用磺酰氯处理产生化合物6。保护基L3的去保护(对于L3=氨基甲酸乙酯，例如乙醇氢氧化钾)将产生通式7的游离胺。在还原剂(例如氰基硼氢化钠及冰醋酸)存在下使用相应的酮或醛的还原胺化或酰胺形成、接着进行后续还原产生通式8的相应较高烷基化的胺。化合物6的氨基甲酸乙酯(L3)的还原(例如使用氢化锂铝)直接产生通式8的化合物，其中R4a=甲基且R4b=氢，或反之亦然。
在方案1中，变量R1、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R6、R8、X2、X3、n1、n2及m为如本文所定义的，X4为-O-且L1及L3为适合的保护基(例如L1=Me，且L3=COOEt)。
方案2中描述的方法可用于获得氨基四氢化萘类或氨基二氢化茚类，其中X1为-CH-，Y为-NR8-，且Q为-S(O)2-。
通式3的三氟甲磺酸酯可在锌及钯(例如锌、TMSCl、1,2-二溴乙烷、Pd(dba)2及dppf)存在下与相应的烷基碘反应以进行根岸偶合(Negishi-coupling)(Austr. J. Chem.2004, 57, 107)且产生通式9的化合物。或者，三氟甲磺酸酯3与相应硼试剂(硼酸、酯或三氟硼酸酯)在钯源(例如二亚苄基丙酮钯)、配体(例如2-二环己基-膦基-2',6'-二异丙氧基联苯)及碱(例如碳酸铯)存在下的铃木偶合(Suzuki-coupling)产生通式9的化合物。在酸(例如三氟乙酸或甲酸)存在下的Boc-基团的去保护产生通式10的化合物。在碱(例如N,N-二甲基氨基吡啶或吡啶)存在下用磺酰氯处理产生通式11的化合物。保护基L3的去保护(对于L3=氨基甲酸乙酯，例如乙醇氢氧化钾)将产生通式12的游离胺。在还原剂(例如氰基硼氢化钠及冰醋酸)存在下使用相应的酮或醛的还原胺化或酰胺形成、接着进行后续还原产生通式13的相应较高烷基化的胺。化合物11的氨基甲酸乙酯(L3)的还原(例如使用氢化锂铝)直接产生通式13的化合物，其中R4a=甲基且R4b=氢，或反之亦然。
在方案2中，变量R1、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R6、R8、X2、X3、n1、n2及m为如本文所定义的，且L3为适合的保护基(例如L3=COOEt)。
式(I)的化合物能够抑制甘氨酸转运体，特别是甘氨酸转运体1 (GlyT1)的活性。
根据本发明的化合物作为抑制甘氨酸转运体活性特别是GlyT1活性的用途可由本领域中已知的方法来证实。例如，表达人类GlyT1c的重组hGlyT1c_5_CHO细胞可用于测定甘氨酸摄取及其被式(I)化合物的抑制作用(IC50)。
在式(I)的化合物中，那些在低浓度下实现有效抑制作用的为优选的。具体地，在IC50 < 1 µMol的水平，更优选在IC50 < 0.5 µMol的水平，特别优选在IC50 < 0.2 µMol的水平，并最优选在IC50 < 0.1 µMol的水平下抑制甘氨酸转运体1 (GlyT1)的式(I)的化合物是优选的。
式(I)的化合物将高亲合力与高代谢稳定性结合。
可例如通过用来自特定物种(例如大鼠、狗或人类)的肝微粒体孵育该化合物的溶液，并测定在这些条件下化合物的半衰期来测量化合物的代谢稳定性(RS Obach, CurrOpin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44)。就此而论，可由观察到的更长半衰期断定化合物的代谢稳定性得到改进。在人类肝微粒体存在下的稳定性备受关注，因为其使得可能预测化合物在人类肝脏中的代谢降解。因此，具有提高的代谢稳定性(在肝微粒体测试中测量)的化合物在肝脏中也可能降解得更缓慢。肝脏中较慢的代谢降解可导致化合物在体内具有更高和/或更持久的浓度(活性水平)，使得本发明化合物的消除半衰期增加。增加和/或更持久的活性水平可导致化合物在治疗性治疗中的更好的活性。此外，改进的代谢稳定性可导致口服给药后增加的生物利用度，因为化合物在肠中吸收之后，在肝脏中经受更少的代谢降解(所谓的首过效应)。由于化合物增加的浓度(活性水平)，增加的口服生物利用度可导致化合物在口服给药后更好的活性。
在式(I)的化合物中，那些对于人类肝微粒体展现良好至适度代谢稳定性的为特别优选的。特别地，显示mClint,u<500 L/h/kg水平，更优选mClint,u<100 L/h/kg水平，特别优选mClint,u<50 L/h/kg水平，且最优选mClint,u<5 L/h/kg水平的微粒体清除率的式(I)的化合物为优选的。
另外，式(I)的化合物展现有利的流出特性，其可导致提高的口服生物利用度和/或增加的脑利用度。根据一个特定实施方案，本发明的化合物将高亲合力及高代谢稳定性以及有利的流出特性结合。
可以以公知的测定(例如Caco-2、MDCK测定)测量化合物的流出特性。
因此，根据本发明的式(I)化合物可用作药物。
因此，本发明也涉及包含惰性载体和式(I)化合物的药物组合物。
本发明也涉及式(I)化合物在制备用于抑制甘氨酸转运体GlyT1的药物中的用途及用于抑制甘氨酸转运体GlyT1的相应方法。
NMDA受体对于许多CNS过程极为重要，其在人或其它物种的多种疾病中的作用已有描述。GlyT1抑制剂能减慢来自突触的甘氨酸的消除，从而引起突触甘氨酸水平升高。这进而增加NMDA受体上甘氨酸结合位点的占据，这会增加来自突触前末梢的谷氨酸释放后NMDA受体的活化。因此，已知甘氨酸转运抑制剂且特别是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂可用于治疗多种神经障碍和精神障碍。此外，甘氨酸A受体在人或其它物种的多种疾病中起了一定的作用。通过抑制甘氨酸转运而增加胞外甘氨酸浓度可以增强甘氨酸A受体的活性。因此，甘氨酸转运抑制剂且特别是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂可用于治疗多种神经障碍和精神障碍。
因此，本发明还涉及式(I)化合物在制备用于治疗神经障碍或精神障碍的药物中的用途及用于治疗所述障碍的相应方法。
根据一个具体的实施方案，所述障碍与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能障碍相关。
根据另一个具体实施方案，所述障碍是下述病症或疾病中的一种或多种：精神分裂症或精神障碍，包括精神分裂症(类偏执型、错乱型、紧张型或未分化型)、精神分裂症样障碍、情感分裂障碍、妄想症、短暂精神障碍、共享型(shared)精神障碍、由于全身性医学病症引起的精神障碍和物质所致的精神障碍，包括精神分裂症的阳性和阴性症状两者及其它精神病；认知障碍，包括痴呆(与阿尔茨海默氏病、局部缺血、多发性脑梗死性痴呆、创伤、血管问题或脑卒中、HIV病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病(Huntington's disease)、皮克氏病(Pick's disease)、克—雅氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、围产缺氧、其它全身性医学病症或物质滥用相关)；谵妄、记忆缺失障碍或认知减退，包括年龄相关性认知衰退；焦虑性障碍，包括急性应激障碍、广场恐怖症、泛化性焦虑障碍、强迫症、惊恐发作症、惊恐症、创伤后应激障碍、分离焦虑障碍、社会恐怖症、特殊恐怖症、物质所致的焦虑性障碍和由于全身性医学病症引起的焦虑；物质相关性障碍和成瘾行为(包括物质所致的谵妄、持久性痴呆、持久性记忆缺失障碍、精神障碍或焦虑性障碍；由物质包括酒精、苯丙胺类、大麻、可卡因、致幻药类、吸入剂类、尼古丁、阿片类、苯环利定、镇静剂类、安眠药或抗焦虑药的耐受、依赖或戒断引起的障碍)；肥胖症、神经性贪食症和强迫性进食症；双相性精神障碍、情感障碍包括抑郁症；抑郁症包括单相性抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症、月经期前综合征(PMS)和月经期前烦躁不安障碍(PDD)、由于全身性医学病症引起的情感障碍和物质所致的情感障碍；学习障碍、乖常发育障碍包括孤独症、注意力缺陷障碍包括注意力-缺陷过度活跃(ADHD)和品行障碍；运动障碍，包括运动不能和运动不能—强直综合征(akinetic-rigidsyndrome) (包括帕金森病、药物所致的帕金森综合征(drug-induced parkinsonism)、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、多发性系统萎缩、皮质基底节变性(corticobasaldegeneration)、帕金森综合征-ALS痴呆复症和基底神经节钙化)、药物所致的帕金森综合征(例如安定药所致的帕金森综合征、安定药恶性综合征、安定药所致的急性张力障碍、安定药所致的急性静坐不能、安定药所致的迟发性运动障碍和药物所致的变位性震颤)、图雷特综合征(Gilles de la Tourette's syndrome)、癫痫、肌肉痉挛和与肌肉强直或无力相关的障碍，包括震颤；运动障碍[包括震颤(例如休息性震颤、姿势性震颤和意向性震颤)、舞蹈病(例如西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham's chorea)、亨廷顿舞蹈病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞症、症状性舞蹈病、药物所致的舞蹈病和偏侧颤搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、抽搐(包括单纯性抽搐、复杂性抽搐和症状性抽搐)和张力障碍(包括全身性张力障碍，例如特发性(iodiopathic)张力障碍、药物所致的张力障碍、症状性张力障碍和阵发性张力障碍，和局灶性张力障碍例如眼睑痉挛、口下颌张力障碍、痉挛性发声困难、痉挛性斜颈、轴式张力障碍、张力障碍性书写痉挛和偏瘫性张力障碍)]；尿失禁；神经元损伤包括眼损伤、眼的视网膜病或黄斑变性、耳鸣、听力减退和丧失，和脑水肿；呕吐；和睡眠障碍，包括失眠症和发作性睡病。
根据一个进一步的具体实施方案，所述障碍是疼痛、特别是慢性疼痛和尤其是神经病性疼痛。
疼痛可分类为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛和慢性疼痛在其病因学、病理生理学、诊断和治疗上均不相同。
急性疼痛是在组织受伤之后出现的，是自限性的，对继续进行的组织损伤以及后来的组织修复起着警惕作用，它通常会消退。除了轻微焦虑之外，与急性疼痛相关的心理症状极少。急性疼痛实质上是一种伤害感受并且常发生在A-δ和C-多觉型疼痛感受器的化学、机械和热刺激之后。
慢性疼痛在另一方面并没有起到保护性生物学功能的作用。就其本身而言，它是一种疾病，而不是组织损伤的症状。慢性疼痛是持续不断的且是非自限性的，并且可以持续数年，或许在初次受伤后持续数十年。慢性疼痛可能对多种治疗方案都不起反应。与慢性疼痛相关的心理症状包括慢性焦虑、恐惧、抑郁、失眠和社会交往减少。慢性的非恶性疼痛实质上主要是神经病性疼痛并且还涉及对周围神经系统或中枢神经系统的损伤。
急性疼痛和慢性疼痛都是由不同的神经生理过程引起的，因此往往会对不同的治疗类型起反应。急性疼痛实质上可能是躯体性或内脏性的。躯体性疼痛趋向于是十分局限性的、恒定的疼痛并且被描述为锐痛(sharp)、疼痛(aching)、跳痛(throbbing)或咬痛(gnawing)。在另一方面，内脏性疼痛往往实质上在分布、突然发作方面是很模糊的，并且就性质上说通常被描述为深部痛(deep)、疼痛(aching)、压痛(squeezing)或绞痛(colicky)。急性疼痛的实例包括手术后疼痛、创伤相关性疼痛和关节炎性疼痛。急性疼痛通常对用阿片类或非甾体抗炎药治疗起反应。
与急性疼痛相反，慢性疼痛就性质上说被描述为烧灼感、触电感、麻刺感和射痛。表象上看，它可能是连续的或是突然发作的。慢性疼痛的突出标志是慢性异常性疼痛和痛觉过敏。异常性疼痛是由正常情况下并不引起(ellicit)疼痛反应的刺激(例如轻轻触碰)所致的疼痛。痛觉过敏是对正常疼痛刺激的敏感性增加。原发性痛觉过敏在受伤部位立即发生。继发性痛觉过敏发生在受伤周围的未损伤区域。慢性疼痛的实例包括复杂性区域性疼痛综合征、由周围神经病引起的疼痛、手术后疼痛、慢性疲劳综合征性疼痛、紧张型头痛、由机械性神经损伤引起的疼痛和与诸如癌症、代谢病、嗜神经病毒性疾病、神经毒性、炎症、多发性硬化的疾病相关的严重疼痛或由应激或抑郁疾患引起的或与其相关的任何疼痛。
虽然阿片类药物既便宜又有效，但是在其使用中会发生严重、潜在危急生命的副作用，最明显的是呼吸抑制和肌强直。另外，可给予的阿片类药物的剂量还受到恶心、呕吐、便秘、瘙痒症和尿潴留的限制，这些症状通常会导致患者选择去接受亚适疼痛控制而不愿去承受这些令人痛苦的副作用。此外，这些副作用常常会导致患者需要延长住院治疗。阿片类药物是高成瘾性的，因此在许多情况下它们是一种受管制药物(scheduled drugs)。
所述式(I)化合物特别用于治疗精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁症包括单相性抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症、月经期前综合征(PMS)和月经期前烦躁不安障碍(PDD)、学习障碍、乖常(pervasive)发育障碍包括孤独症、注意力缺陷障碍包括注意力-缺陷/过度活跃、抽搐障碍包括图雷特症(Tourette's disorder)、焦虑性障碍包括恐怖症和创伤后应激障碍、与痴呆相关的认知障碍、AIDS痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、强直、肌阵挛、肌肉痉挛、耳鸣和听力减退和丧失，也具有特别的重要性。
具体的认知障碍是痴呆、谵妄、记忆缺失障碍和认知减退(impartment)，包括年龄相关的认知衰退。
具体的焦虑性障碍是泛化性焦虑障碍、强迫症和惊恐症发作。
具体的精神分裂症或精神病是类偏执型、错乱型、紧张型或未分化型精神分裂症和物质所致的精神障碍。
可用式(I)化合物治疗的具体神经障碍特别包括认知障碍例如痴呆、认知减退、注意力缺陷过度活跃。
可用式(I)化合物治疗的具体精神障碍特别包括焦虑性障碍、情感障碍例如抑郁症或双相性精神障碍、精神分裂症、精神障碍。
在治疗的上下文中，依据本发明的式(I)化合物的用途包括方法。在这种方法中，将有效量的一种或多种式(I)化合物(通常根据药学和兽医学实践配制)给予所治疗的个体，优选哺乳动物，特别是人。是否需要这样的治疗以及采用哪种治疗形式，取决于个体情况并经过医学评估(诊断)，这考虑到目前的征兆、症状和/或功能障碍，发展具体征兆、症状和/或功能障碍的危险以及其它因素。
通常，通过每天单独给药或者重复给药，恰当的时候与其它药物或者含有药物的制剂一起给药或者交替给药，来实现治疗。
本发明也涉及用于治疗个体，优选哺乳动物、特别是人的药物组合物的制备。因此，式(I)化合物通常以药物组合物的形式给予，其中药物组合物包含惰性载体(例如药学上可接受的赋形剂)和至少一种本发明化合物，以及适当的时候还包含其它药物。这些组合物可例如经口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药。
合适的药物制剂的实例为固体药物形式，例如粉末剂、颗粒剂、片剂(特别是薄膜片剂)、锭剂、小药囊、扁囊剂、糖衣片剂、胶囊剂例如硬质明胶胶囊剂和软质明胶胶囊剂；栓剂或阴道给药形式；半固体药物形式，例如软膏剂、乳膏剂、水凝胶剂、糊剂或硬膏剂；以及还有液体药物形式，例如溶液剂、乳剂(特别是水包油乳剂)、混悬剂例如洗剂、注射制剂和输注制剂；及滴眼剂和滴耳剂。植入释放装置也可用于给予根据本发明的抑制剂。另外，还可以使用脂质体或微球体。
生产组合物时，本发明化合物任选与一种或多种载体(赋形剂)混合或用其稀释。载体(赋形剂)可以是固体、半固体或液体物质，它们充当活性化合物的溶媒、载体或介质。
专业医学专著中列举了合适的载体(赋形剂)。另外，制剂可包含药学上可接受的辅助物质，例如湿润剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣助剂；乳化稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；气味掩盖剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；色素；季铵化合物；加脂剂和过脂剂(overfatting agents)；软膏、乳膏或油类的原料物质；硅酮衍生物；撒布助剂；稳定剂；杀菌剂；栓剂基质；片剂助剂，例如粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂或包衣剂；抛射剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡类；增塑剂和白矿物油。制剂在这点上基于专业人员所掌握的知识，例如Fiedler, H.P., Lexikon derHilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Encyclopedia ofauxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields)], 第4版,Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996中所述。
所述式(I)化合物也可适用于与其它的治疗剂组合。
因此，本发明也提供：
i) 一种组合产品，包含式(I)化合物及一种或多种其它的治疗剂；
ii) 一种药物组合物，包含以上i)中定义的组合产品及至少一种载体、稀释剂或赋形剂；
iii) 以上i)中定义的组合产品在制备用于治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或病症的药物中的用途；
iv) 以上i)中定义的组合产品，用于治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或病症；
v) 用于治疗本文中定义的障碍、疾病或病症的药盒(kit-of-parts)，所述药盒包含第一剂型和用于同时治疗性给药的一种或多种其它剂型，所述第一剂型包含式(I)化合物，所述其它剂型各自包含一种或多种其它的治疗剂。
vi) 用于治疗的以上i)中定义的组合产品；
vii) 一种治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或病症的方法，包括给予有效量的以上i)中定义的组合产品；
viii) 用于治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或病症的以上i)中定义的组合产品。
本发明的联合疗法可以辅助性给予。所谓辅助性给药指的是各组分以独立的药物组合物或装置的形式接连(coterminous)或交叠(overlapping)给药。两种或更多种治疗剂的这种治疗性给药方案一般由本领域技术人员并且在本文中称为辅助治疗性给药(adjunctive therapeutic administration)；也称为附加治疗性给药(add-ontherapeutic administration)。患者接受式(I)化合物和至少一种其它治疗剂的独立但接连(coterminous)或交叠(overlapping)治疗性给药的任何和所有治疗方案都在本发明的范围之内。在本文所述的辅助治疗性给药的一个实施方案中，患者通常稳定在一种或多种组分的治疗性给药一段时间后，再接受另一组分的给药。
本发明的联合疗法也可以同时给予。所谓同时给药指的是其中各个组分或者以包含或含有两种组分的单一药物组合物或装置的形式或者作为分别包含一种要同时给予的组分的独立的组合物或装置一起给予的治疗方案。用于同时组合的独立的各组分的这种组合产品可以以药盒的形式提供。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗精神障碍的方法，即通过将式(I)化合物辅助治疗性给予正在接受至少一种抗精神病药的治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗正在接受至少一种抗精神病药的治疗性给药的患者的精神障碍的供辅助治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于治疗正在接受至少一种抗精神病药的治疗性给药的患者的精神障碍的供辅助治疗性给药的式(I)化合物。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗精神障碍的方法，即通过将至少一种抗精神病药辅助治疗性给予正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供至少一种抗精神病药在制备用于治疗正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的精神障碍的供辅助治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供供辅助治疗性给药的至少一种抗精神病药，用于治疗正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的精神障碍。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗精神障碍的方法，即通过同时治疗性给予式(I)化合物和至少一种抗精神病药的组合产品。本发明还提供式(I)化合物和至少一种抗精神病药的组合产品在制备用于治疗精神障碍的供同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于治疗精神障碍的供同时治疗性给药的式(I)化合物和至少一种抗精神病药的组合产品。本发明还提供式(I)化合物在制备用于治疗精神障碍的供与至少一种抗精神病药同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于在精神障碍治疗中与至少一种抗精神病药同时治疗性给药的式(I)化合物。本发明还提供至少一种抗精神病药在制备用于在精神障碍治疗中与式(I)化合物同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于在精神障碍治疗中与式(I)化合物同时治疗性给药的至少一种抗精神病药。
在进一步的方面，本发明提供通过同时治疗性给予含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物来治疗精神障碍的方法；包含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物；包含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物在制备用于治疗精神障碍的药物中的用途；以及用于治疗精神障碍的包含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物。
抗精神病药物既包括典型的抗精神病药物又包括非典型的抗精神病药物。可用于本发明的抗精神病药物的实例包括但不限于：丁酰苯类(butyrophenones)，例如氟哌啶醇(haloperidol)、匹莫齐特(pimozide)和氟哌利多(droperidol)；吩噻嗪类(phenothiazines)，例如氯丙嗪(chlorpromazine)、硫利哒嗪(thioridazine)、美索哒嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、奋乃静(perphenazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、thiflupromazine、丙氯拉嗪(prochlorperazine)和醋奋乃静(acetophenazine)；噻吨类(thioxanthenes)，例如氨砜噻吨(thiothixene)和氯普噻吨(chlorprothixene)；噻吩并苯并二氮杂䓬类(thienobenzodiazepines)；二苯并二氮杂䓬类(dibenzodiazepines)；苯并异噁唑类(benzisoxazoles)；二苯并硫氮杂䓬类(dibenzothiazepines)；咪唑烷酮类(imidazolidinones)；苯并异噻唑基哌嗪类(benziso-thiazolyl-piperazines)；三嗪(triazine)，例如拉莫三嗪(lamotrigine)；二苯并氧氮杂䓬类(dibenzoxazepines)，例如洛沙平(loxapine)；二氢吲哚酮类(dihydroindolones)，例如吗茚酮(molindone)；阿立哌唑(aripiprazole)；及其具有抗精神病活性的衍生物。
精选的抗精神病药物的商品名及供应商的实例如下：氯氮平(clozapine) (商品名为CLOZARIL®, 可得自Mylan, Zenith Goldline, UDL, Novartis)；奥氮平(olanzapine) (商品名为ZYPREX®, 可得自Lilly)；齐拉西酮(ziprasidone) (商品名为GEODON®, 可得自Pfizer)；利培酮(risperidone) (商品名为RISPERDAL®, 可得自Janssen)；富马酸喹硫平(quetiapine fumarate) (商品名为SEROQUEL®, 可得自AstraZeneca)；氟哌啶醇(haloperidol) (商品名为HALDOL®, 可得自Ortho-McNeil)；氯丙嗪(chlorpromazine) (商品名为THORAZINE®, 可得自SmithKline Beecham (GSK))；氟奋乃静(fluphenazine) (商品名为PROLIXIN®, 可得自Apothecon, Copley, Schering,Teva，和American Pharmaceutical Partners, Pasadena)；替沃噻吨(thiothixene) (商品名为NAVANE®, 可得自Pfizer)；三氟拉嗪(trifluoperazine) (10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)吩噻嗪二盐酸盐, 商品名为STELAZINE®, 可得自Smith KleinBeckman)；奋乃静(perphenazine) (商品名为TRILAFON®; 可得自Schering)；硫利哒嗪(thioridazine) (商品名为MELLARIL®; 可得自Novartis, Roxane, HiTech, Teva，和Alpharma)；吗茚酮(molindone) (商品名为MOBAN®, 可得自Endo)；和洛沙平(loxapine)(商品名为LOXITANE(D; 可得自Watson)。此外，可以使用苯哌利多(benperidol)(Glianimon®)、培拉嗪(perazine) (Taxilan®)或美哌隆(melperone) (Eunerpan®)。其它的抗精神病药物包括丙嗪(promazine) (可以以商品名SPARINE®获得)、三氟丙嗪(triflurpromazine) (可以以商品名VESPRI N®获得)、氯普噻吨(chlorprothixene) (可以以商品名TARACTAN®获得)、氟哌利多(droperidol) (可以以商品名INAPSINE®获得)、醋奋乃静(acetophenazine) (可以以商品名TINDAL®获得)、丙氯拉嗪(prochlorperazine) (可以以商品名COMPAZINE®获得)、左美丙嗪(methotrimeprazine)(可以以商品名NOZINAN®获得)、哌泊噻嗪(pipotiazine) (可以以商品名PIPOTRIL®获得)、齐拉西酮(ziprasidone)和hoperidone)。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的方法，即通过将式(I)化合物辅助治疗性给予正在接受至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物的治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗患者的神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的供辅助治疗性给药的药物中的用途，所述患者正在接受至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物的治疗性给药。本发明还提供用于辅助治疗性给药的式(I)化合物，其用于治疗患者的神经变性性疾病例如阿尔茨海默病，所述患者正在接受至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物的治疗性给药。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的方法，即通过将至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物辅助治疗性给予正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物在制备用于治疗患者的神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的供辅助治疗性给药的药物中的用途，所述患者正在接受式(I)化合物的治疗性给药。本发明还提供供辅助治疗性给药的至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物，用于治疗患者的神经变性性疾病例如阿尔茨海默病，所述患者正在接受式(I)化合物的治疗性给药。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的方法，即通过同时治疗性给予式(I)化合物与至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物的组合产品。本发明还提供式(I)化合物和至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物的组合产品在制备用于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的供同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于在神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的治疗中同时治疗性给药的式(I)化合物和至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物的组合产品。本发明还提供式(I)化合物在制备用于在神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的治疗中与至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于在神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的治疗中与至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物同时治疗性给药的式(I)化合物。本发明还提供至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物在制备用于在神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的治疗中与式(I)化合物同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于在神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的治疗中与式(I)化合物同时治疗性给药的至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物。
可用于本发明的适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物实例包括但不限于胆碱酯酶抑制剂，靶向烟碱性或毒蕈碱性乙酰胆碱受体、NMDA受体、淀粉状蛋白形成、线粒体功能障碍、疾病相关钙蛋白酶活性、神经炎症(neuroinflamation)、肿瘤坏死因子受体、NF-κB、过氧化物酶体增殖物激活受体γ、脱脂载脂蛋白(Apolipoprotein) E变异体4 (ApoE4)、HPA轴的疾病相关增加、癫痫性放电(epileptic discharge)、血管功能障碍、血管风险因子和氧化应激的药物。
可与本发明化合物联用的合适的胆碱酯酶抑制剂包括例如他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)和利凡斯的明(rivastigmine)。
可与本发明化合物联用的合适的靶向NMDA受体的药物包括例如美金刚(memantine)。
可与本发明化合物联用的合适的影响HPA轴活性增加的药物包括例如CRF1拮抗剂或V1b拮抗剂。
因此，在进一步的方面，本发明提供一种治疗疼痛的方法，即通过将式(I)化合物辅助治疗性给予正在接受至少一种适合于治疗疼痛的药物的治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗患者的疼痛的供辅助治疗性给药的药物中的用途，所述患者正在接受至少一种适合于治疗疼痛的药物的治疗性给药。本发明还提供用于辅助治疗性给药的式(I)化合物，用于治疗正在接受至少一种适合于治疗疼痛的药物的治疗性给药的患者的疼痛。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗疼痛的方法，即通过将至少一种适合于治疗疼痛的药物辅助治疗性给予正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供至少一种适合于治疗疼痛的药物在制备用于治疗正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的疼痛、供辅助治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供供辅助治疗性给药的至少一种适合于治疗疼痛的药物，用于治疗正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的疼痛。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗疼痛的方法，即通过同时治疗性给予式(I)化合物与至少一种适合于治疗疼痛的药物的组合产品。本发明还提供式(I)化合物和至少一种适合于治疗疼痛的药物的组合产品在制备用于在疼痛治疗中同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于在疼痛治疗中同时治疗性给药的式(I)化合物和至少一种适合于治疗疼痛的药物的组合产品。本发明还提供式(I)化合物在制备用于在疼痛治疗中与至少一种适合于治疗疼痛的药物同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于在疼痛治疗中与至少一种适合于治疗疼痛的药物同时治疗性给药的式(I)化合物。本发明还提供至少一种适合于治疗疼痛的药物在制备用于在疼痛治疗中与式(I)化合物同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于在疼痛治疗中与式(I)化合物同时治疗性给药的至少一种适合于治疗疼痛的药物。
可用于本发明的适合于治疗疼痛的药物的实例包括但不限于：NSAID (非甾体抗炎药)、抗惊厥药例如卡马西平(carbamazepine)和加巴喷丁(gabapentin)、钠通道阻断药、抗抑郁药、大麻素类药和局部麻醉药。
与本发明化合物联用的合适药物包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、芦米考昔(lumiracoxib)、对乙酰氨基酚(paracetamol)、曲马多(tramadol)、美沙酮(methadone)、文拉法辛(venlafaxine)、丙米嗪(imipramine)、度洛西汀(duloxetine)、安非他酮(bupropion)、加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、芬太尼(fentanyl)、帕瑞考昔(parecoxib)、奈福泮(nefopam)、瑞芬太尼(remifentanil)、哌替啶(pethidine)、双氯芬酸(diclofenac)、罗非考昔(rofecoxib)、纳布啡(nalbuphine)、舒芬太尼(sufentanil)、哌替啶(pethidine)、二醋吗啡(diamorphine)和布托啡诺(butorphanol)。
本领域技术人员将认识到，本发明的化合物可有利地与一种或多种其它治疗剂联合使用，所述其它治疗剂为例如抗抑郁药，例如5HT3拮抗剂、5-羟色胺激动剂、NK-1拮抗剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)、三环类抗抑郁药、多巴胺能抗抑郁药、H3拮抗剂、5HT1A拮抗剂、5HT1 B拮抗剂、5HT1 D拮抗剂、D1激动剂、M1激动剂和/或抗惊厥药，以及认知增强药。
可与本发明化合物联用的合适的5HT3拮抗剂包括例如昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)。
可与本发明化合物联用的合适的5-羟色胺激动剂包括舒马曲坦(sumatriptan)、萝芙辛(rauwolscine)、育亨宾(yohimbine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)。
可与本发明化合物联用的合适的SSRI包括氟西汀(fluoxetine)、西酞普兰(citalopram)、非莫西汀(femoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、吲达品(indalpine)、舍曲林(sertraline)、齐美定(zimeldine)。
可与本发明化合物联用的合适的SNRI包括文拉法辛(venlafaxine)和瑞波西汀(reboxetine)。
可与本发明化合物联用的合适的三环类抗抑郁药包括丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptiline)、chlomipramine和去甲替林(nortriptiline)。
可与本发明化合物联用的合适的多巴胺能抗抑郁药包括安非他酮(bupropion)和氨奈普汀(amineptine)。
可与本发明化合物联用的合适的抗惊厥药包括例如双丙戊酸(divalproex)、卡马西平(carbamazepine)和地西泮(diazepam)。
下面的实施例用于解释本发明而不对本发明构成限制。
化合物用质谱法表征，一般通过HPLC-MS以快速梯度记录在C18-材料上(电喷雾-电离(ESI)模式)。
制备实施例
实施例1：N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
1.1 N-(1-苄基-7-甲氧基-3,4-二氢化萘-2-基)丙酰胺
在配备有Dean-Stark装置、加热罩及磁力搅拌器的三颈烧瓶中装入1-苄基-7-甲氧基-3,4-二氢化萘-2(1H)-酮(120 g，451 mmol)、丙酰胺(82 g，1126 mmol)及对甲苯磺酸一水合物(17.14 g，90 mmol)，然后装入甲苯(1.8 L)。加热所得溶液至回流5天且通过HPLC监测(保留约16%的起始材料)。将反应混合物冷却至室温且用8%碳酸氢钠水溶液(250 mL)及水(250 mL)洗涤。将各层分离。浓缩有机层至接近干燥且用异丙醇(100 mL)进行追踪（chase）蒸馏。将粗产物转移至配备有机械搅拌器、加热罩及氮气入口的烧瓶中。添加异丙醇(500mL)至烧瓶中且加热悬浮液至62℃且使所有固体溶解。使悬浮液经2 h冷却至30℃，随后冷却至5℃。过滤固体且用庚烷/异丙醇的混合物(4:1，100 mL)洗涤。在真空下干燥固体以产生93.5 g (收率：65%)的为白色固体的产物。
ESI-MS [M+NH4+]=338 C21H23NO2计算值=321。
1.2 N-((1R,2S)-1-苄基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)丙酰胺
在金属反应器中合并氯环辛二烯铑(I)二聚体(0.802 g，1.63 mmol，3.25 mmol Rh)、Josiphos SL-J216-2 (2.199 g，3.42 mmol)及N-(1-苄基-7-甲氧基-3,4-二氢化萘-2-基)丙酰胺(440 g，1.37 mol)，且用氩气使容器呈惰性。添加脱气甲醇(4.40 l)，随后在氩气下在50℃下搅拌混合物20分钟。用60 psig的氢气使容器加压且在55℃下搅拌40 h。HPLC分析指示完全转化及95.9% ee。浓缩粗还原产物的甲醇溶液且用庚烷磨碎以产生428.2 g (收率：91%)的标题化合物。
ESI-MS [M+N+] = 324 C21H25NO2计算值=323。
1.3 (1R,2S)-1-苄基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-2-胺半硫酸盐
在25℃下将98.0 g (303 mmol) N-((1R,2S)-1-苄基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)丙酰胺在水(882 mL)及882 mL乙酸中制成浆料。向该悬浮液中添加浓硫酸(323 mL，3.3×体积)。加热混合物至回流(108-109℃)，持续68 h。将反应混合物冷却至室温且添加1.5 L水。将浆料冷却至4℃且滤出固体。随后在室温下在400 mL乙腈中将固体制成浆料。在搅拌30分钟之后，在冰浴中冷却固体、过滤、用冷乙腈洗涤且在45℃下在真空烘箱中干燥以产生71.43 g (113 mmol，75%)的目标产物。
1.4 (7S,8R)-7-氨基-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-醇
将730 g (2212 mmol)(1R,2S)-1-苄基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-2-胺半硫酸盐及3.7 L (3.27E+04 mmol，48%重量溶液)溴化氢装入装备有机械搅拌器、温度探针、氮气入口且连接至含水氢氧化钾洗涤器的10 L反应器。在110-115℃下加热反应混合物2 h。随后，蒸馏出挥发物。冷却反应器至室温且装入8.0 L水以产生浓稠白色浆料。将反应器冷却至-5℃且缓慢添加3.5 L氢氧化铵水溶液(20%)直至pH 10。添加含有5%甲醇的8 L二氯甲烷且搅拌混合物30分钟。将各层分离。用额外的含有5%甲醇的8 L二氯甲烷萃取含水层。浓缩合并的有机层直至出现沉淀。过滤由此获得的固体且用300 mL二氯甲烷及2×100 mL乙腈洗涤。在氮气吹扫的情况下在45℃下干燥产物48 h以产生451 g (1780 mmol，80%)的产物。
ESI-MS [M+N+] = 254 C17H19NO计算值=253。
1.5 (7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-醇
将173.0 g (683 mmol)(7S,8R)-7-氨基-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-醇、76 mL(751 mmol) 1,3-二溴丙烷、3 L乙腈及236 mL (1366 mmol) N,N-二异丙胺装入配备有机械搅拌器、水冷凝器及氮气入口的5 L三颈烧瓶。在氮气气氛下加热反应混合物至70℃，持续22 h。将混合物冷却至室温、过滤固体且用650 mL冷乙腈洗涤。用1.1 L水、额外550 mL乙腈洗涤滤饼且在氮气吹扫的情况下在40℃下在真空烘箱中干燥20 h以产生146.3 g (499mmol，73%)的目标产物。
ESI-MS [M+N+] = 294 C20H23NO计算值=293。
1.6 三氟甲磺酸(7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基酯
在氮气下将0.8 g (2.73 mmol)(7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-醇溶解于45 mL二氯甲烷中，添加0.6 mL (6.82 mmol)吡啶且用冰浴将溶液冷却至0℃。逐滴添加3.3 mL (3.3 mmol)三氟甲磺酸酐(二氯甲烷中的1 M溶液)且在冷却下搅拌反应物0.5 h。添加碳酸氢盐水溶液，分离含水相，且用二氯甲烷萃取一次。经MgSO4干燥合并的有机层、过滤且蒸发至干燥。通过快速色谱纯化粗材料以产生1.14 g (2.69 mmol，99%)产物。
ESI-MS [M+H+] = 426 C21H22F3NO3S计算值=425。
1.7 (1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下将0.2 g (0.47 mmol)三氟甲磺酸(7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基酯溶解于5 mL甲苯中，将0.01 g (0.05 mmol)乙酸钯(II)、0.05 g (0.11 mmol)二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(x-Phos)及0.37 g (1.14 mmol)碳酸铯添加到该溶液中且在95℃下搅拌所得混合物15分钟。随后，添加0.10 g (0.56 mmol)氯化3-((叔丁氧基羰基)氨基)氮杂环丁-1-鎓且在115℃下搅拌反应混合物4 h。添加11 mg乙酸钯(II)及45 mg二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦且在室温下搅拌混合物过夜。
将反应混合物在室温下冷却且用乙酸乙酯稀释。用水及盐水洗涤有机层。用乙酸乙酯萃取合并的水层一次。经MgSO4干燥合并的有机相、过滤且蒸发。通过快速色谱纯化粗材料以产生0.11 g (0.24 mmol，51%)的目标产物。
ESI-MS [M+H+] = 448 C28H37N3O2计算值=447。
1.8 1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-胺
将0.11 g (0.24 mmol)(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于3 mL二氯甲烷中，添加0.20 mL (2.60mmol)三氟乙酸且在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂。将残余物溶解于水中且用甲基-叔丁基醚洗涤一次。分离水层，添加碳酸氢钠水溶液直至达到pH 8，且用二氯甲烷(3×)萃取。经MgSO4干燥合并的有机萃取物且浓缩以产生0.07 g (0.21 mmol，87%)的粗物质。
ESI-MS [M+H+] = 348 C23H29N3计算值=347。
1.9 N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
将0.07 g (0.21 mmol) 1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-胺溶解于5 mL二氯甲烷中，添加0.06 g (0.52 mmol) N,N-二甲基吡啶-4-胺及0.05 g (0.28 mmol) 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯。在室温下搅拌反应混合物30分钟。蒸发溶剂且在乙酸乙酯与碳酸氢盐溶液之间分配残余物。用水洗涤有机层两次、经MgSO4干燥、过滤且蒸发。通过快速色谱纯化粗物质以产生0.07 g (0.13 mmol，63%)的目标产物。
ESI-MS [M+H+] = 492 C27H33N5O2S计算值=491。
实施例2：N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
类似于实施例1制备N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺。
ESI-MS [M+H+] = 492 C27H33N5O2S计算值=491。
实施例3：N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)甲磺酰胺
类似于实施例1制备N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)甲磺酰胺。
ESI-MS [M+H+] = 426 C24H31N3O2S计算值=425。
实施例4：N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)乙磺酰胺
类似于实施例1制备N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)乙磺酰胺。
ESI-MS [M+H+] = 440 C25H33N3O2S计算值=439。
实施例5：N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)丙-1-磺酰胺
类似于实施例1制备N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)丙-1-磺酰胺。
ESI-MS [M+H+] = 454 C26H35N3O2S计算值=453。
实施例6：N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺
类似于实施例1制备N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺。
ESI-MS [M+H+] = 468 C30H31F2N3O4S计算值=467。
实施例7：N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)-3-甲基氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
类似于实施例1制备N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)-3-甲基氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。
ESI-MS [M+H+] = 506 C28H35N5O2S计算值=505。
实施例8：N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)-3-甲基氮杂环丁-3-基)乙磺酰胺
类似于实施例1制备N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)-3-甲基氮杂环丁-3-基)乙磺酰胺。
ESI-MS [M+H+] = 454 C26H35N3O2S计算值=453。
实施例9：N-((R)-1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
类似于实施例1制备N-((R)-1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。
ESI-MS [M+H+] = 506 C28H35N5O2S计算值=505。
实施例10：N-((S)-1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
类似于实施例1制备N-((S)-1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。
ESI-MS [M+H+] = 506 C28H35N5O2S计算值=505。
实施例11：N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
类似于实施例1制备N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。
ESI-MS [M+H+] = 520 C29H37N5O2S计算值=519。
实施例12：N-((1R,3r)-3-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)环丁基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
12.1 ((1R,3r)-3-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将0.73 g (11.09 mmol) Zn粉添加至7.5 ml二甲基乙酰胺中，用氮气冲洗烧瓶且加热至65℃。随后，通过注射器添加0.13 mL (1.48 mmol) 1,2-二溴乙烷及0.19 mL (1.48mmol)三甲基甲硅烷基氯且在65℃下搅拌混合物30分钟。将1.10 g (3.7 mmol)((1R,3R)-3-碘环丁基)氨基甲酸叔丁酯溶解于7.5 mL二甲基乙酰胺中且在65-68℃下逐滴添加至反应混合物中。将混合物搅拌30分钟。随后，使混合物达到室温。将1.57 g (3.70 mmol)三氟甲磺酸(7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基酯、0.09 g (0.11mmol)与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)及0.08 g (0.44mmol)碘化铜添加至7.5 ml二甲基乙酰胺中且在氩气气氛下加热至70℃。通过玻璃纤维过滤器快速过滤先前制备的锌化合物以除去锌残余物。将滤液立即添加至反应混合物中。在80℃下搅拌混合物5 h，随后在室温下搅拌过夜。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配且搅拌15分钟。分离有机相、经MgSO4干燥且蒸发至干燥。通过快速色谱将目标产物富集至约3:1混合物(起始材料：产物)。通过制备型薄层层析纯化获得的富集的混合物以产生0.09 g(0.20 mmol，5%)的为褐色树脂的目标产物。
ESI-MS [M+H+] = 447 C29H38N2O2S计算值=446。
12.2 (1R,3r)-3-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)环丁胺
将0.09 g (0.20 mmol)((1R,3r)-3-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯溶解于二氯甲烷（dichloromethylene）中，添加0.38 mL (4.93 mmol)三氟乙酸且在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物在稀碳酸氢盐水溶液与二氯甲烷之间分配。分离有机相且用二氯甲烷萃取含水相两次。将合并的有机相经MgSO4干燥且蒸发至干燥。获得为浅褐色树脂的粗产物(0.06 g，0.19 mmol，94%)。
ESI-MS [M+H+] = 347 C24H30N2计算值=346。
12.3 N-((1R,3r)-3-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)环丁基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
将0.07 g (0.21 mmol)(1R,3r)-3-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)环丁胺溶解于二氯甲烷中，添加0.05 g (0.41 mmol)二甲基氨基吡啶，接着添加0.04 g (0.21 mmol) 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯。在室温下搅拌混合物过夜。蒸发反应混合物且将残余物在乙酸乙酯与碳酸氢盐水溶液之间分配。丢弃含水相且再次用碳酸氢盐水溶液洗涤有机相，随后用氯化铵水溶液(10%)洗涤两次。将有机相经MgSO4干燥且蒸发至干燥。获得为浅褐色树脂的目标产物(0.01 g，0.01 mmol，7%)。
ESI-MS [M+H+] = 491 C28H34N4O2S计算值=490。
实施例13：N-((1S,3s)-3-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)环丁基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
类似于实施例12制备N-((1S,3s)-3-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)环丁基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。
ESI-MS [M+H+] = 491 C28H34N4O2S计算值=490。
实施例14：N-((S)-1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-1-磺酰胺
类似于实施例1制备N-((S)-1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-1-磺酰胺。
ESI-MS [M+H+] = 482 C27H35N3O3S计算值=481。
实施例15：N-(1-((7S,8R)-8-苄基-7-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
类似于实施例1以(7S,8R)-8-苄基-7-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-醇开始制备N-(1-((7S,8R)-8-苄基-7-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。
ESI-MS [M+H+] = 518 C29H35N5O2S计算值=517。
实施例16：N-(1-((7S,8R)-8-苄基-7-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺
类似于实施例1以(7S,8R)-8-苄基-7-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-醇开始制备N-(1-((7S,8R)-8-苄基-7-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺。
ESI-MS [M+H+] = 519 C28H34N6O2S计算值=517。
实施例17：N-(1-((7S,8R)-8-苄基-7-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)丙-1-磺酰胺
类似于实施例1以(7S,8R)-8-苄基-7-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-醇开始制备N-(1-((7S,8R)-8-苄基-7-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)丙-1-磺酰胺。
ESI-MS [M+H+] = 480 C28H37N3O2S计算值=479。
生物学测试
1. [3H]-甘氨酸摄取到表达人类GlyT1的重组CHO细胞：
将表达人类GlyT1c的重组hGlyT1c_5_CHO细胞按20,000个细胞/孔接种到96孔Cytostar-T闪烁微量板(Amersham Biosciences)中并培养至亚融合达24小时。对于甘氨酸摄取试验，吸出培养基，用含5 mM L-丙氨酸(Merck #1007)的100 µl HBSS (Gibco BRL, #14025-050)洗涤细胞一次。加入80 µl HBSS缓冲液，再加入10 µl抑制剂或溶媒(10% DMSO)和10 µl [³H]-甘氨酸(TRK71, Amersham Biosciences)至最终浓度为200 nM以开始甘氨酸摄取。将各板置于Wallac Microbeta (PerkinElmer)中，在至多3小时期间，通过固相闪烁分光计连续计数。在10 µM Org24598存在下测定非特异性摄取。用四参数逻辑非线性回归分析法(GraphPad Prism)，使用在60分钟至120分钟之间的[³H]-甘氨酸掺入的线性增加范围内的测定值，进行IC50计算。
2. 使用表达人类GlyT1的重组CHO细胞膜的放射性配体结合试验：
如Mezler等, Molecular Pharmacology 74:1705-1715, 2008中描述的，测定放射性配体与表达人GlyT1c转运体的膜的结合。
用实施例中所公开的化合物获得了下述结果：
表1：
* 以相应的富马酸盐形式测试这些化合物。
3. 代谢稳定性
如下测定代谢稳定性：
在37℃下将0.5 µM测试物质连同人类肝微粒体(0.25毫克微粒体蛋白/毫升)在pH 7.4的0.05 M磷酸钾缓冲液中在微量滴定板中预孵育5分钟。通过添加NADPH (1.0 mM)开始反应。在0、5、10、15、20及30分钟之后，用两倍量的由乙腈/甲醇1:1组成，且含有0.2 µM氨磺丁脲的淬灭溶液使反应停止且冷却。冷冻样品直至分析。通过LC MSMS测定未降解测试物质的剩余浓度。由测试物质的信号/单位时间曲线的梯度测定半衰期(T1/2)，从而允许由化合物浓度随时间的降低来计算测试物质的半衰期(假定一级动力学)。如下计算微粒体清除率(mClint)：mClint=((ln(2)/t 1/2)/微粒体蛋白质浓度(mg/mL))*1000，使得单位为uL/min/mg。按比例调整的清除率(mClin_scaled)由mCLint_scaled = m CLint * 微粒体产量(mg/kg BW))/1000000*60计算，使得单位为L/hr/kg。由所用微粒体的特性定义微粒体产量。自以下参考文献改进计算：Di, The Society for Biomolecular Screening, 2003,453-462; Obach, DMD, 1999 第27卷. N 11, 1350-1359。
用实施例中所公开的化合物获得了下述结果：
表2：
* 以相应的富马酸盐形式测试这些化合物。
4. 使用Madin-Darby犬肾II型细胞测定流出率
在过度表达多药抗性蛋白1的Madin-Darby犬肾II型细胞(MDR1-MDCK)上进行双向转运实验以评估作为潜在P-gp底物的化合物。
将HBSS (pH 7.4)(汉克氏平衡盐溶液(hanks balanced salt solution))中的1μM化合物添加至生长于Millicell 96孔聚碳酸酯过滤器上的MDR1-MDCK细胞单层的顶侧或基底侧。在时间0点及在37℃下孵育1小时后从顶侧与基底侧收集样品，通过HPLC/MS/MS测量化合物浓度，接着在两个转运方向上测定渗透系数。随后由渗透系数计算流出率。

Claims (38)

1.式(I)的化合物，或其生理上耐受的盐
其中
A为5或6元环；
R1为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)-甲硅烷基-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷基、(任选取代的C6-C12芳基-C1-C6烷基)氨基-C1-C4烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基、任选取代的M3-M12杂环基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、(卤代C1-C4烷基)氨基羰基、C6-C12芳基氨基羰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、(C6-C12芳基-C1-C6烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、M3-M12杂环基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、M3-M12杂环基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳氧基、M3-M12杂环基氧基、C1-C6烷基硫基、卤代C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基氨基、(卤代C1-C6烷基)氨基、二-C1-C6烷基氨基、二-(卤代C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、(卤代C1-C6烷基)羰基氨基、C6-C12芳基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基或任选取代的M3-M12杂环基；
W为-NR7-或键；
A1为任选取代的C1-C4亚烷基或键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR8-或键；
n1为0、1、2或3，
n2为0、1、2或3，
X1为>N-或>CH-；
R6为氢、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-CN、羟基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基，或两个基团R6连同其所连接的碳原子一起形成羰基；
R2为氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、-CN、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基氨基、硝基或任选取代的M3-M12杂环基，或两个基团R2连同其所键合的A的环原子一起形成5或6元环；
m为0或1；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或两个基团R3连同其所连接的碳原子一起形成羰基；
Y1为键或任选取代的C1-C4亚烷基；
R4a为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、-CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基、任选取代的C3-C12环烷基、-CHO、C1-C4烷基羰基、(卤代C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、氨基、-NO或任选取代的M3-M12杂环基；或
R4a为与Y1中的碳原子键合的任选取代的C1-C4亚烷基；
R4b为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、-CH2CN、-CHO、C1-C4烷基羰基、(卤代C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、氨基、-NO或M3-M12杂环基；或
R4a、R4b
一起为任选取代的C2-C6亚烷基，其中C2-C6亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR10替代；
X2为-O-、-NR11a-、-S-、>CR12aR12b或键；
X3为-O-、-NR11b-、-S-、>CR13aR13b或键；
R5为任选取代的C6-C12芳基、任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的M3-M12杂环基；
R7为氢或C1-C6烷基；
R8为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、氨基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基或M3-M12杂环基；或
R8、R1
一起为C1-C4亚烷基；
R10为氢或C1-C6烷基；
R11a为氢或C1-C6烷基；
R11b为氢或C1-C6烷基；
R12a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、M3-M12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基；
R12b为氢或C1-C6烷基，或
R12a、R12b
连同其所连接的碳原子一起形成羰基或为任选取代的C2-C4亚烷基，其中C2-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR14-替代；
R13a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、M3-M12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基；
R13b为氢或C1-C6烷基，或
R13a、R13b
连同其所连接的碳原子一起形成羰基或为任选取代的C1-C4亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR15-替代；
R14为氢或C1-C6烷基；及
R15为氢或C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A为苯环或选自以下5或6元杂环的环：
。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基或C3-C12环烷基。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中W为键且A1为键。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物，其中Q为-S(O)2-。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中Y为-NR8-。
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物，其中n1和n2的至少一个为1、2或3。
8.如权利要求1-7任一项所述的化合物，其中n1+n2的总和为2、3或4。
9.如权利要求1-6任一项所述的化合物，其中X1为>N-，n1为1，且n2为1；或X1为>CH-，n1为1，且n2为1。
10.如权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R6为氢、C1-C4烷基，或两个基团R6连同其所连接的碳原子一起形成羰基。
11.如权利要求1-10任一项所述的化合物，其具有下式：
其中R1、W、A1、Q、Y、n1、n2、X1、R6、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5为如权利要求1-10任一项所定义的。
12.如权利要求1-11任一项所述的化合物，其中R2为氢或卤素。
13.如权利要求11或12所述的化合物，其具有下式之一：
其中R1、W、A1、Q、Y、n1、n2、X1、R6、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5为如权利要求1-12任一项所定义的。
14.如权利要求1-13任一项所述的化合物，其中R3为氢或C1-C6烷基。
15.如权利要求1-14任一项所述的化合物，其具有下式：
其中R3a、R3b、R3c、R3d独立地具有R3的含义，且A、R1、W、A1、Q、Y、n1、n2、X1、R6、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3、R5为如权利要求1-14任一项所定义的。
16.如权利要求1-15所述的化合物，其中Y1为键。
17.如权利要求1-16所述的化合物，其中R4a为氢、C1-C6烷基、任选取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基或M3-M12杂环基。
18.如权利要求1-17任一项所述的化合物，其中R4b为氢或C1-C6烷基。
19.如权利要求1-16任一项所述的化合物，其中R4a、R4b一起为任选取代的C2-C6亚烷基，其中C2-C6亚烷基的一个-CH2-可被氧原子替代。
20.如权利要求1-19任一项所述的化合物，其中X2为>CR12aR12b。
21.如权利要求1-20任一项所述的化合物，其中X3为键。
22.如权利要求1-21任一项所述的化合物，其中R12a为氢或C1-C6烷基且R12b为氢或C1-C6烷基。
23.如权利要求1-22任一项所述的化合物，其中R5为任选取代的芳基。
24.如权利要求23所述的化合物，其具有下式：
其中A、R1、W、A1、Q、Y、n1、n2、X1、R6、R2、m、R3、Y1、R4a、R4b、X2、X3为如权利要求1-23任一项所定义的；且
R16a、R16b、R16c、R16d、R16e
独立地为氢、卤素或卤代C1-C6烷基。
25.如权利要求1-24任一项所述的化合物，其中m为1。
26.如权利要求1所述的化合物，其中
A为苯环；
R1为C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基或任选取代的M3-M12杂环基；
W为键；
A1为键；
Q为-S(O)2-；
Y为-NR8-；
n1为1或2；
n2为1或2；
R6为氢、C1-C6烷基或两个基团R6连同其所连接的碳原子一起形成羰基；
X1为>N-或>CH-；
R2为氢；
m为1；
R3为氢；
Y1为键；
R4a、R4b
一起为任选取代的C2-C6亚烷基；
X2为>CR12aR12b；
X3为键；
R5为任选取代的苯基；
R8为氢；
R12a为氢；及
R12b为氢。
27.如权利要求1所述的化合物，其为：
N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)甲磺酰胺；
N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)乙磺酰胺；
N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)丙-1-磺酰胺；
N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺；
N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)-3-甲基氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)-3-甲基氮杂环丁-3-基)乙磺酰胺；
N-((R)-1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-((S)-1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-((1R,3r)-3-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)环丁基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-((1S,3s)-3-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)环丁基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-((S)-1-((7S,8R)-7-(氮杂环丁-1-基)-8-苄基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-1-磺酰胺；
N-(1-((7S,8R)-8-苄基-7-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(1-((7S,8R)-8-苄基-7-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺；
N-(1-((7S,8R)-8-苄基-7-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氮杂环丁-3-基)丙-1-磺酰胺；
或其生理上耐受的盐。
28.如权利要求1-27任一项所述的化合物，用于治疗。
29.药物组合物，其包含载体及权利要求1-27任一项所述的化合物。
30.用于抑制需要其的哺乳动物的甘氨酸转运体GlyT1的方法，其包括给药有效量的权利要求1-27任一项所述的化合物。
31.权利要求1-27任一项所述的化合物在制备用于抑制甘氨酸转运体GlyT1的药物中的用途。
32.用于治疗需要其的哺乳动物患者的神经障碍或精神障碍或疼痛的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-27任一项所述的化合物。
33.权利要求1-27任一项所述的化合物在制备用于治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的药物中的用途。
34.权利要求1-27任一项所述的化合物，用于治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的方法。
35.如权利要求29-34任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述障碍与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能障碍有关。
36.如权利要求29-35任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述神经障碍是认知障碍，例如痴呆、认知减退或注意力缺陷障碍。
37.如权利要求36所述的方法、用途或化合物，其中所述注意力缺陷障碍是过度活跃注意力缺陷障碍。
38.如权利要求29-34任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述精神障碍是焦虑性障碍、情感障碍例如抑郁症、双相性精神障碍、精神分裂症或精神病性障碍。
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