BG63945B1

BG63945B1 - Тропанови производни, тяхното получаване и приложение

Info

Publication number: BG63945B1
Application number: BG102637A
Authority: BG
Inventors: Jorgen Scheel-Krueger; Peter Moldt; Frank Waetjen
Original assignee: Neurosearch A/S
Priority date: 1996-02-22
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2003-07-31
Also published as: JP3238414B2; IL125146A; IS1824B; KR100446571B1; NO983877L; NO318731B1; HUP9901199A2; PT885220E; KR19990087127A; EP0885220A1; SI0885220T1; HU228356B1; US20020128284A1; IL125146A0; DE69705608T2; UA49872C2; NZ330886A; CN1077574C; GR3036829T3; CA2244773C

Abstract

Изобретението се отнася до нови тропанови производни с формула@@или до техни смеси или тяхна фармацевтично приемлива сол. Във формулата R означава водород, метил, етил или пропил; R3 е CH2-X-R', където Х е О или S и R' означават метил, етил, пропил или циклопропилметил и R4 е фенил, който може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, CF3 и CN. Съединенията имат ценни фармацевтични свойства като инхибитори на обратното поемане на моноаминовите невротрансмитери, като допамин, серотонин, норадреналин, и могат да се използват за лечение на разстройства или заболявания, свързани с инхибирането наобратното поемане на моноаминовите невротрансмитери.

Description

Изобретението се отнася до нови тропанови производни, които са ценни моноаминови невротрансмитери, т.е. допамин, серотонин и норадреналин, инхибитори на обратното поемане и използването на новите допаминови производни за лечение на разстройства или заболявания, реагиращи на инхибиране на обратното поемане на моноаминовите невротрансмитери, като болестта на Parkinson, депресия, маниакални разстройства, панически разстройства, деменция, отслабване на паметта, разстройства с намалена концентрация, затлъстяване, потиснатост, разстройства в храненето, пристрастяване или злоупотреба с наркотици, включително злоупотреба с кокаин.

Предшестващо състояние на техниката

Мозъкът се състои от съвкупност от неврони, които осъществяват връзка помежду си чрез химически посредници. Всеки неврон генерира неврохимикали или невротрансмитери, които действат на места, известни като рецептори на клетъчните мембрани на невроните. Една група невротрансмитери, известни като моноаминови невротрансмитери, включва допамин, серотонин и норадреналин.

Моноаминовите невротрансмитери се отделят в синаптичната цепнатина между невроните, с цел да стимулират постсинаптичната рецепторна активност. Отстраняването (или инактивирането) на моноаминовите невротрансмитери става главно чрез механизъм на обратното им поемане в пресинаптичните терминали. Чрез инхибиране на обратното поемане настъпва засилване на физиологичната активност на моноаминовите невротрансмитери.

Известно е, че серотонергичната нервна система на мозъка влияе върху редица физиологични функции, така че се очаква съединения, притежаващи серотонинова инхибираща активност върху обратното поемане, да са способни да лекуват бозайници, включително хора от редица свързани с нервната система разстройства, например разстройства в храненето, депресия, маниакални и панически разстрой ства, алкохолизъм, болки, отслабване на паметта и потиснатост. Към тези разстройства се включват разстройства, свързани с депресия, като псевдодеменция или синдром на Ganser, мигренни болки, булимия, затлъстяване, предменструален синдром или синдром на късната лутеална фаза, злоупотреба с тютюн, панически разстройства, посттравматичен синдром, загуба на памет, старческа деменция, комплекс на деменция при придобит синдром на имунна недостатъчност, старческо разстройство на паметта, социална фобия, разстройства, свързани с намалена концентрация, синдром на хронична умора, преждевременна еякулация, затруднения при ерекция, анорексия, невроза, разстройства в съня, аутизъм, мутизъм или трихотиломания.

Патофизиологията на основни нервни болести не е добре позната и патофизиологията на основните депресии се свързва с няколко невротрансмитера.

Смесени норадреналинови и серотонинови инхибитори на обратното приемане като имипрамин и амитриптилин, както и норадреналинови инхибитори на обратното поемане като десипрамин, нортриптилин и протриптилин се използват като фармацевтични препарати при антидепресивното лечение. Освен това, предклинични и клинични резултати в няколко посоки показват, че повишаването на невропренасянето посредством серотонин може да обуславя лечебния ефект на повечето съвременни и използвани антидпресивни лекарства: флуксетин, циталопрам и пароксетин.

Използваните понастоящем парадоксикални серотонинови инхибитори на обратното поемане потискат за минути серотониновия преносител, докато техният пълен антидепресивен ефект се проявява една след три до четири седмици на лечение, което показва, че инхибирането на обратното поемане само по себе си не обуславя антидепресивната реакция, а поскоро по-нататъшни адаптивни промени са в основата и/ или допринасят за техния терапевтичен ефект. Забавеното настъпване на антидепресивния ефект се счита за сериозен недостатък на използваните понастоящем моноаминови инхибитори на обратното поемане. Силна допаминова инхибиторна активност на обратното поемане се свързва с риск от нежелани централно-стимулиращи ефекти. От друга страна се приема, че активиращият ефект на мезо2 лимбната допаминова система е в основата на механизма на съвременното антидепресивно лечение чрез механизъм, който засилва ендогенната компенсаторна система. Поради това съединения със силна серотонинова инхибираща активност на обратното поемане, съчетана с добре балансирана умерена допаминова инхибираща активност на обратното поемане, могат да служат като средства с бърза проява на антидепресивен ефект.

Съединенията от изобретението са също така ценни допаминови инхибитори на обратното поемане и като такива се смятат за полезни при лечението на паркинсонизъм, депресия, затлъстяване, нарколепсия, пристрастяване или злоупотреба с наркотици, включително злоупотреба с кокаин, разстройства с намаляване на концентрацията, болест на Gilles de la Tourettes и старческа деменция. Допаминовите инхибитори на обратното поемане повишават индиректно чрез допаминовите неврони отделянето на ацетилхолин и поради това са полезни за лечение на нарушения в паметта, например при болестта на Alzheimer, предстарческа деменция, нарушение на паметта при стареене и синдром на хронична умора. Норадреналиновите инхибитори на обратното поемане се считат за полезни за повишаване на концентрацията, готовността за действие, възбудата и бдителността, както и за лечение на депресия.

Техническа същност на изобретението

Изобретението предлага нови тропанови производни, които са инхибитори на обрат$ ното поемане на моноаминовите невротрансмитери и поради това са полезни за лечение на разстройства като болестта на Parkinson, депресия и сродни заболявания, маниакални разстройства, панически разстройства, деменция, отслабване на паметта, разстройства с намалена концентрация, θ затлъстяване, потиснатост, разстройства при храненето, пристрастяване или злоупотреба с наркотици, включително злоупотреба с кокаин.

Друг предмет на изобретението е получаването на нови фармацевтични състави, съ15 държащи новите тропанови производни.

Следващ предмет на изобретението е предлагането на метод за лечение на болести или разстройства, свързани с инхибиране на обратното поемане на невротрансмитерите ка2Q то паркинсонизъм, депресия и сродни заболявания, маниакални разстройства, панически разстройства, деменция, отслабване на паметта, разстройства с намалена концентрация, затлъстяване, потиснатост, разстройства при храненето, пристрастяване или злоупотреба с наркотици, включително злоупотреба с кокаин.

За специалисттгге в областта следващите обекти на изобретението ще станат ясни по-нататък.

Изобретението включва и следните елементи, самостоятелно или в комбинация.

Съединение с формула

или всякакви техни смеси или тяхна фармацевтично приемлива сол, където: R означава водород, метил, етил или пропил; R³ означава CHj-X-R’, където X е О или S и R’ означава метил, етил, пропил или циклопропилметил и R⁴ означава фенил, който може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, CF₃и CN. ₅₀

Съединение от посочените, което може да е:

2-метоксиметил-З- (3,4-дихлорофенил) тропан,

2-изопропоксиметил-3-(3,4-дихлорофенил)-тропан,

2-егоксиметто1-3-(3,4-дихлорофенил)-тропан, 2-циклопропилметилоксиметил-З- (3,4дихлорофенил) -тропан,

2-метоксиметил-3-(4-хлорофенил) -тропан,

N -норметил-2-метоксиметил-З- (4-хлорофенил) -тропан,

2-етоксиметил-З- (4-хлорофенил) -тропан,

К-норметил-2-метоксиметил-3- (3,4-дихлорофенил) -тропай,

М-норметил-2-етоксиметил-3-(3,4-дихлорофенил) -тропай,

Н-норметил-2-етоксиметил-3- (4-хлорофенил)-тропан,

2-етилтиометил-З- (3,4-дихлорофенил) тропай,

2-циклопропилметилоксиметил-З- (4-хлорофенил) -тропай или

N-HopMeTiu-2-циклопропилметилоксиметил-3- (4-хлорофенил) -тропал

Или тяхна фармацевтично приемлива присъединителна сол.

Съединение от посочените, което може да е:

(1 R,2R,3S) -2-метоксиметил-З- (3,4-дихлорофенил) -тропан, (1 R,2R,3S) -2-изопропоксиметил-З- (3,4дихлорофенил) -тропан, (1 R,2R,3S) -2-етоксиметил-З- (3,4-дихлорофенил) -тропан, (1 R,2R,3S) -2-циклопропилметилоксиметил-З- (3,4-дихлорофенил) -тропан, (1 R,2R,3S) -2-метоксиметил-З- (4-хлорофенил)-тропан, (1R, 2R,3S) -N -норметил-2-метоксиметил·

3- (4-хлорофенил) -тропан, (1 R,2R,3S) -2-етоксиметил-З- (4-хлорофенил)-тропан, (1 R,2R,3S) -М-норметил-2-метоксиметил-

3- (3,4-дихлорофенил) -тропан, (lR,2R,3S)-N-HopMerHn-2-erokCHMewi-3(3,4-дихлорофенил) -тропан, (Ш,2К,38)-Н-норметил-2-етоксиметил-3(4-хлорофенил)-тропан, (1К,2Д,38)-2-циклопропилметилоксиметил-3-(4-хлорофенил)-тропан или (1 R,2R,3S) -N-норметил-2-циклопропилметилоксиметил-3-(4-хлорофенил)-тропан или (1R,2R,3S) -2-етилтиометил-З- (3,4-дихлорофенил) -тропан или тяхна фармацевтично приемлива присъединителна сол.

Фармацевтичен състав, съдържащ лечебно ефективно количество от което и да е от посочените съединения или фармацевтично приемлива тяхна присъединителна сол, заедно с поне един фармацевтично приемлив носител или разредител.

Използването на което и да е от посочените съединения за получаването на лекарство за лечение на разстройства или заболявания в жив организъм, включително човек, които разстройства или заболявания са чувствителни към инхибиране на обратното поемане на мо ноаминови невротрансмитери в централната нервна система.

Използване на което и да е от посочените съединения за получаване на лекарство за лечение на паркинсонизъм, депресия, псевдодеменция, затлъстяване, нарколепсия, пристрастяване и/или злоупотреба с наркотици, разстройства със загуба на концентрация, старческа деменция или познавателни разстройства.

Метод за получаване на горните съединения, включващ етап на взаимодействие на съединение с формула

или който и да е от неговите енантиомери или каквато и да е тяхна смес, където R и R⁴ имат значенията, посочени в претенция 1, с алкохолат R’-Z-Na, в който R’ има посоченото в претенция 1 значение и Z означава 0 или S, за да образува съединение от изобретението, н което X е О или S, или при взаимодействие на съединение с формула

или който и да е от неговите енантиомери или каквато и да е тяхна смес, където R и R⁴ имат значенията, посочени в претенция 1, с натриев хидрид и съединение с формула R’SO₂, за да се получи съединение от изобретението, в което X е 0.

Примери на фармацевтично приемливи присъединителни соли включват неорганични и органични киселинни присъединителни соли, като хидрохлорид, хидробромид, фосфат, нитрит, перхлорат, сулфат, цитрат, лактат, тартарат, малеат, фумарат, манделат, бензоат, аскорбат, цинамат, бензенсулфонат, метансулфонат, стеарат, сукцинат, глутамат, гликолат, толуен-р-сулфонат, формиат, малонат, нафтален2-сулфонат, салицилат и ацетат. Такива соли се получават по известни методи.

Други киселини като оксалова, които сами по себе си не са фармацевтично приемливи, могат да бъдат използвани за получаването на соли, полезни като междинни продукти при получаването на съединения от изобретението и техни фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.

Халогенът е флуор, хлор, хлор, бром или йод.

Съединенията от изобретението могат да съществуват както в несолватирана, така и в солватирана форма с фармацевтично приемливи разтворители като вода, етанол и други подобни. Най-общо, солватираните форми се считат равностойни на несолватираните за целите на изобретението.

За специалист от областта е ясно, че съединенията от изобретението съдържат няколко хирални центъра и че тези съединения съществуват под формата на изомери (т.е. енантиомери). Изобретението включва всички такива изомери и всякакви техни смеси, включително рацемични смеси.

Рацемичните форми могат да се разделят на оптични антиподи чрез познати методи, например чрез разделяне на техни диастереоизомерни соли с оптически активна киселина и освобождаване на оптически активното аминосъединение чрез обработка с основа. Друг метод за разделяне на рацемати на оптични антиподи се основава на хроматография върху оптично активни матрици. По такъв начин рацемични съединения от настоящото изобретение могат да бъдат разделени на техните оптични антиподи, например чрез фракционна кристализация d- или I- (тартарати, манделати или камфорсулфонати). Съединенията от изобретението могат 5 също да се разделят чрез получаване на диастереомерни амиди чрез взаимодействие на съединенията от изобретението с оптично активна активирана карбоксилна киселина като тази произлизаща от (+) или (-) фенилаланин, (+) или (-) фенилглинин, (+) или (-) камфорова киселина или чрез получаване на диастереомерни карбамати чрез взаимодействие на съединенията от изобретението с оптично активен хлороформиат или други.

За разделяне на оптични изомери могат да бъдат използвани и други методи, познати на специалистите от областта, като са достъпни за средноквалифициран персонал. Такива методи са описани от J. Jaques, A. Collet и S. Wilen в “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981).

Оптично активните съединения могат също така да бъдат получени от оптично активни изходни вещества.

Следващата схема илюстрира методи, по които могат да се получат съединенията от изобретението.

Процесите в горната схема се провеждат по обикновени начини. Заместителят Z в горната схема означава 0 или S.

Изходните съединения за реакциите, описани тук, са познати или могат да се получат по познати начини от търговски достъпни вещества (виж WO 95/28401).

Съединение от изобретението може да бъде превърнато в друго съединение от изобретението при използването на известни методи.

Продуктите на реакциите, описани тук, се изолират чрез обикновени методи като екстракция, кристализация, дестилация, хроматография и други подобни.

Биология

Съединенията от изобретението могат да бъдат проверени за тяхната способност да се свързват с допаминов трансмитер посредством следващите тестове за in vitro инхибиране на ³H-WIH 35428.

In vitro инхибиране на ³H-WIH 35428 свързване

Местата за поемане на допаминови преносители на нервните окончания вероятно функционират за прекратяване на невросигналите чрез отстраняване на допамина от синаптичната цепнатина. Активността или присъствието на допамин пренасящия интегрален протеин може да се измери in vitro чрез синаптосомално поемане на ³Н-допамин или тестове за мембранно свързване с ³Н-лиганди, за които е известно, че се свързват с преносителя.

In vitro изследвания та свързването на кокаина са показали, че кокаинът се свързва към допаминов преносител и инхибира поемането на ³Н-допамин. Има данни, че голям брой лиганди от няколко структурни вида се свързват на местата за поемане на допамина, но остава под въпрос дали техните места на свърз ване са идентични с това на кокаина. Структурният аналог на кокаина ’H-WIN 35428 се свързва избирателно и с висок афинитет към комплекта на допаминовия преносител.

Подготовка на тъкани. Препаратите се приготвят при 0-4°С, ако не е указано друго. Corpus striatum от мъжки плъхове Wistar (150200 g) се хомогенизира за 5-10 s в 10 ml NaH₂PO₄(50 mmol, pH 7,4) при използване на хомогеиизатор Ultra-Turrax. Суспензията се центрофугира при 27000 х g за 15 min. Течността над утайката се изхвърля и твърдата утайка се суспендира отново в 50 mmol NaH₂PO₄, pH

7,4 (100 ml за грам от изходната тъкан) и се използва в тестовете за свързване.

Тест. Аликвотни части от по 0,5 ml тъкан се прибавят към 75 ml тестов разтвор и 25 ml от ’H-WIN 35428 (In mol, крайна концентрация) , смесват се и се инкубират за 60 min при 2°С. Неспецифичното свързване се определя при използване на кокаин (30 тМ, крайна концентрация). След инкубирането към пробите се прибавя 5 ml леденостуден буфер, изливат се направо върху филтри от стъклени влакна Whatman GF/ С при засмукване и веднага се промиват с 5 ml леденостуден буфер. Количеството радиоактивност върху филтрите се определя чрез стандартно течно-сцинтилационно броене. Специфичното свързване е равно на общото свързване минус неспецифичното свързване.

Преди да се изчисли 1С₅₀, е необходимо да се получи 25-75% инхибиране на специфичното свързване. Опитните резултати са дадени като IC_J0 (концентрацията μΜ) от изпитваното вещество, която инхибира с 50% специфичното свързване на ³H-WIN 35428).

Резултатите, получени от изпитанията със съединенията от изобретението, са показани в следващата таблица 1.

Таблица 1.

изпитвано съединение	In vitro ICsq мкМ
(1R, 2R, 38)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорофенил)тропан	0.015
(1R, 2R, 38)-2-етоксиметил-3-(3,4-дихлорофенил)- тропан	0.035

Представените по-горе опитни резултати показват, че съединенията от изобретението се свързват с висок афинитет към комплекса на допаминовия преносител.

Съединенията от изобретението се изпитват също така за способността им да инхибират обратното поемане на допамин (DA), норадреналин (NA) и серотонин (5-НТ) в синаптозоми.

Въведение

Местата за поемане на специфичните невротрансмитерни преносители върху нервните окончания вероятно функционират за прекратяване на невросигнализирането чрез отстраняване на съответните невропреносители допамин, норадреналин и серотонин от синаптичната цепнатина. Активността на пренасящия интегрален протеин може да се измери in vitro чрез синаптосомално поемане съответно на ³Н-допамин, ³Н-норадреналин и ³Н-серотонин.

In vitro инхибиране на поемането на ³Ндопамин ³H-DA) в стратиални синаптозоми

Подготовка на тъкани. Препаратите се приготвят при 0-4°С, ако не е указано друго. Corpus striatrum от мъжки плъхове Wistar (150200 g) се хомогенизира за 5-10 s в 100 обема леденостудена 0,32 М захароза, съдържаща 1 тМ паргилин при използване на хомогенизатор Ultra-Turrax. Присъствието на паргилин инхибира активността на моноаминоксидазата. Хомогенатът се центрофугира при 1000 х g за 10 min и течността над утайката се изхвърля. Твърдата утайка (Р₂) се суспендира отново в оксигениран (еквилибриран с атмосфера от 96% О₂; 4% СО₂ за най-малко 30 min) инкубационен буфер на Krebs Ringer (8000 ml за грам от изходната тъкан) при pH 7,2, съдържащ 122 mM NaCl, 0,16 EDTA, 4,8 mM КС1,

12,7 mM Na₂HPO₄, 1,2 mM MgSO₄,1 mM CaCL,, 10 mM глюкоза и 1 mM аскорбинова киселина.

Тест. Аликвотни части от по 4,0 ml сус пендирана тъкан се прибавят към 100 μΐ изпитателен разтвор и 100 μΐ ³H-DA (1 пМ, крайна концентрация), смесват се и се инкубират 25 min при 37°С. Неспецифичното поемане се определя при използване на бензотропин (10 μΜ, крайна концентрация). След инкубирането пробите се изливат направо върху филтри от стъклени влакна Whatman GF/ С при засмукване и веднага се промиват трикратно с 5 ml леденостуден 0,9% (т/о) разтвор на натриев хлорид. Количеството радиоактивност върху филтрите се определя чрез стандартно течносцинтилационно броене. Специфичното поемане се изчислява като разлика между общото поемане и неспецифичното поемане.

Преди да се изчисли IC_J0 е необходимо да се получи 25-75% инхибиране на специфичното свързване.

Опитните резултати са дадени като 1С_Я(концентрацията (кМ) от изпитваното вещество, която инхибира с 50% специфичното свързване на ³H-DA).

In vitro инхибиране на поемането на ³Ннорадреналин (Ή-NA) в хипокампални синаптозоми.

Подготовка на тъкани. Препаратите се приготвят при 0-4°С, ако не е указано друго. Hippocampi от мъжки плъхове Wistar (150-200 g) се хомогенизира за 5-10 s в 100 обема леденостудена 0,32 М захароза, съдържаща 1 тМ паргилинт при използване на хомогенизатор Ultra-Turrax. Присъствието на паргилин инхибира активността на моноаминоксидазата. Хомогенатът се центрофугира при 1000 х g за 10 min и течността над утайката се изхвърля. Твърдата утайка (Р₂) се суспендира отново в оксигениран (еквилибриран с атмосфера от 96% О₂; 4% СО₂ за най-малко 30 min) инкубационен буфер на Krebs - Ringer (2000 ml за грам от изходната тъкан) при pH 7,2, съдържащ

122 mM NaCl, 0,16 EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na₂HPO₄, 3,0 NaH₂PO₄, 1,2 mM MgSO₄, 0,97 mM СаС1_г, 10 mM глюкоза и 1 mM аскорбинова киселина.

Тест. Аликвотни части от по 4,0 ml суспендирана тъкан се прибавят към 100 μΐ изпитателен разтвор и 100 μΐ ³Η-ΝΑ (1 пМ, крайна концентрация), смесват се и се инкубират 90 min при 37°С. Неспецифичното поемане се определя при използване на дезипрамин (1 μΜ, крайна концентрация). След инкубирането пробите се изливат направо върху филтри от стъклени влакна Whatman GF/ С при засмукване и веднага се промиват трикратно с 5 ml леденостуден 0,9% (т/о) разтвор на натриев хлорид. Количеството радиоактивност върху филтрите се определя чрез стандартно течно-сцинтилационно броене. Специфичното поемане се изчислява като разлика между общото поемане и неспецифичното поемане.

Преди да се изчисли 1С₅₀, е необходимо да се получи 25-75% инхибиране на специфичното свързване.

Опитните резултати са дадени като 1С₅₀(концентрацията (μΜ) от изпитваното вещество, която инхибира с 50% специфичното свързване на ³Η-ΝΑ).

In vitro инхибиране на ³Н-5-хидрокситриптамин (³Н-5-НТ, серотонин) поемането в кортикални синаптозоми

Подготовка на тъкани. Препаратите се приготвят при 0-4°С, ако не е указано друго. Церебрални кори от мъжки плъхове Wistar (150200 g) се хомогенизират за 5-10 s в 100 обема леденостудена 0,32 М захароза, съдържаща 1 шМ паргилин при използване на хомогенизатор Ultra-Turrax. Присъствието на паргилин инхибира активността на моноаминоксидазата. Хомо генатът се центрофугира при 1000 х g за 10 min. Получената течност над утайката се центрофугира при 27000 х g за 50 min и така получената течност над утайката се изхвърля. Твърдата утайка (Р₂) се суспендира отново в оксигениран (еквилибриран с атмосфера от 96% О₂; 4% СО₂ за най-малко 30 min) инкубационен буфер на Krebs-Ringer (1000 ml за грам от изходната тъкан) при pH 7,2, съдържащ 122 тМ NaCl, 0,16 EDTA, 4,8 тМ КС1, 3,0 тМ Na₂HPO₄, 3,0 NaH₂PO₄, 1,2 тМ MgSO₄, 1 тМ СаС12, 10 тМ глюкоза и 1 тМ аскорбинова киселина.

Тест. Аликвотни части от по 4,0 суспендирана тъкан се прибавят към 100 μΐ изпитвателен разтвор и 100 μΐ Ή-5-ΗΤ (1 пМ, крайна концентрация), смесват се и се инкубират 30 min при 37°С. Неспецифичното поемане се определя при използване на циталопрам (1 μΜ, крайна концентрация). След инкубирането пробите се изливат направо върху филтри от стъклени влакна Whatman GF/С при засмукване и филтрите се промиват трикратно с 5 ml леденостуден 0,9% (т/о) разтвор на натриев хлорид. Количеството радиоактивност върху филтрите се определя чрез стандартно течно-сцинтилационно броене. Специфичното поемане се изчислява като разлика между общото поемане и неспецифичното поемане.

Опитните резултати са дадени като IC_S0(концентрацията (μΜ) от изпитваното вещество, която инхибира с 50% специфичното свързване на ³Н-5-НТ).

Опитните резултати на съединения от изобретението са показани на таблицата по-долу.

Таблица 2.

опитно съединение	DA-поемане ICso(hM)	Na-поемане ICgQ (нМ)	5-НТ-поемане ΙΟ® (нМ)
(1R, 2R, 38)-2-метоксиметил- 3-(3,4-дихлорофенил)-тропан	10	2	10
(1R, 2R, 38)-2-етоксиметил- 3-(3,4-дихлорофенил)-тропан	8	3.2	11
(1R, 2R, 38)-2-фенилтиометил-3-(3,4-дихлорофенил)тропан	4.3	2.8	9.2

Дадените по-горе резултати показват, че изпитаните съединения инхибират ефективно обратното поемане на допамин, норадреналин и серотонин при синаптозоми.

Фармацевтични състави

Макар да е възможно съединение от изобретението да се приложи за лечение като суров химикал, за предпочитане е активната съставка да е като фармацевтичен състав.

Изобретението осигурява фармацевтични състави, съдържащи съединение от изобретението или негова фармацевтично приемлива сол или производно заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители и евентуално други лечебни и/или профилактични съставки. Носителите трябва да бъдат “приемливи” в смисъл да са съвместими с другите съставки от състава и да не са вредни за приемащия.

Фармацевтичните състави могат да бъдат за орално приложение, за ректално приложение, за прилагане през носа, за външно (включително върху и под езика), вагинално или парентерално (включващо мускулно, подкожно и венозно) приложение или като форми, подходящи за инхалация или впръскване.

Така, съединенията от изобретението, заедно с обичайни спомагателни вещества, носител или разредител, могат да представляват фармацевтични състави и единични техни дози и в такива форми да се използват във вид на твърди вещества като таблетки и пълнени капсули; течности като разтвори, суспензии, емулсии, елексири или напълнени с тях капсули, всички те за орално приложение; под формата на супозитории за ректално приложение; стерилни инжекционни разтвори за парентерално (включително подкожно) приложение. Такива фармацевтични състави и техните единични дозиращи форми могат да съдържат обичайни съставки в обичайни съотношения, със или без допълнителни активни съединения, като такива единични дозиращи форми могат да съдържат подходящо ефективно количество от активната съставка, съобразено с предварителната за използване дневна доза. Представителни единични дозирани форми съдържат 10 mg от активната съставка или по-общо 0,1 до 100 mg за таблетка.

Съединенията от изобретението могат да се прилагат при широко многообразие на орални и парентерални дозирани форми. За специалист от областта е ясно, че следните дозирани форми могат да съдържат като активна съставка съединение от изобретението или негова фармацевтично приемлива сол.

За получаване на фармацевтичните състави от съединения от изобретението могат да се използват както твърди, така и течни фармацевтично приемливи носители. Твърдите състави включват прахове, таблетки, хапчета, капсули, супозитории и диспергиращи се гранули. Твърдият носител може да се състои от едно или повече вещества, които могат също така да действат като разредители, ароматизатори, сол ю бил из ат ори, смазващи вещества, суспендиращи средства, свързващи средства, консерванти, дезинтегратори или капсулиращ материал.

При праховете носителят е фино разпратено твърдо вещество, което е в смес с фино разпратена активна съставка.

При таблетките активната съставка е смесена с носител, притежаващ необходимия свързващ капацитет, в подходящи пропорции и компримирани в желана форма и размер.

Праховете и таблетките с предпочитание съдържат от пет или десет до около седемдесет процента от активното съединение. Подходящи носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, захар, лактоза, пектин, декстрин, нишесте, желатин, трагаканта, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, нискотопящи восъци, какаово масло и друга подобни. Терминът “препарат” се има предвид да включва и формулировка на активното съединение с капсулиращ материал като носител, при което се получава капсула, в която активната съставка е със или без носители и е заобиколена от носител, който по такъв начин е във връзка с него. По подобен начин се приготвят сашетки и лозенджи. Таблетки, прахове, капсули, пилюли, сашетки и лозенджи могат да се използват като подходящи за орално приложение твърди форми.

За приготвянето на супозитории най-напред се стопява нискотопим восък като смес от глицериди на мастни киселини или какаово масло и активната съставка се диспергира равномерно в сместа чрез бъркане. Стопенета хомогенна смес след това се излива във форми с подходящ размер, оставя се да се охлади и по такъв начин да се втвърди.

Състави, подходящи за вагинално приложение, могат да бъдат като песари, тампо ни, кремове, гелове, пасти, пени или спрейове, съдържащи в допълнение към активната съставка и известни, подходящи за целта носители.

Течните състави включват разтвори, суспензии и емулсии, например вода или разтвори на вода с пропиленгликол. Например, течни препарати за парентерално инжектиране могат да се формулират като разтвори във воден полиетиленгликолов разтвор.

Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат приготвени за парентерално приложение (например чрез инжекции или за продължителна инфузия) и могат да се предлагат като единични дози в ампули, предварително напълнени спринцовки, малкообемни опаковки за инфузия или в контейнери за няколко дози с прибавен консервант. Съставите могат да са под формата на суспензии, разтвори или емулсии в маслени или водни носители и могат да съдържат спомагателни вещества за формулирането като суспендатори, стабилизатори и/или диспергатори. Активната съставка може да бъде също под формата на прах, получен чрез асептично изолиране на стерилно твърдо вещество или чрез лиофилизация от разтвор, като преди употреба се смесват с подходяща течност, например стерилна вода.

Водни разтвори, подходящи за орално приложение, могат да бъдат приготвени чрез разтваряне на активната съставка във вода и прибавяне по желание на подходящи оцветители, ароматизатори, стабилизатори и сгъстители.

Водни суспензии, подходящи за орално приложение, могат да се получат чрез диспергиране на фино диспергирана активна съставка във вода с вискозен материал като природни или синтетични лепила, смоли, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза или други добре известни суспендиращи средства.

Тук се включват също и твърди препарати, които са предназначени за превръщане в течни препарати за орално приложение непосредствено преди употреба. Такива течни форми включват разтвори, суспензии и емулсии. Тези препарати могат да съдържат в допълнение към активната съставка оцветители, ароматизатори, стабилизатори, буфери, изкуствени и естествени подсладители, диспергатори, сгъстители, солюбилизиращи средства и подобни.

За външно приложение към епидермиса, съединенията от изобретението могат да се фор мулират като мазила, кремове или лосиони или като лепенки за действие през кожата. Мазилата и кремовете могат например да се приготвят на водна или маслена основа с прибавяне на подходящи сгъстители и/или желиращи средства. Лосионите могат да се получат на водна или маслена основа и в общия случай съдържат също един или повече емулгатори, стабилизатори, диспергатори и суспендиращи средства, сгъстители и оцветители. Съставите, подходящи за приложение през устата, включват лозенджи, съдържащи активната съставка в ароматизирана основа, обикновено захар и акация; пастили, съдържащи активната съставка върху инертна основа като желатин и глицерин или захар и акация; течности за промиване на устата, съдържащи активната съставка в подходящ течен носител.

Разтвори и суспензии се прилагат директно към носната кухина по обичайни начини, например с капкомер, пипета или спрей. Съставите могат да се приготвят като единична или съдържаща повече дози форма. В случай на капкомер или пипета, това може да се извърши от пациента чрез прилагане на подходящ предварително определен обем от разтвора или суспензията. В случай на спрей, това може да се постигне например чрез използване на дозираща разпръскваща спрей-помпа.

Прилагането в дихателния път може да се постигне чрез аерозолни състави, в които активната съставка се намира в опаковка под налягане с подходящ носител като хлорфлуоровъглеродни (CFC), например дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан или дихлоротетрафлуороетан, въглероден двуокис или дург подходящ газ. Удобно е аерозолът да съдържа повърхностно активно вещество като лецитин. Дозата на лекарството може да се контролира чрез поставяне на дозиращия вентил.

При друг вариант активните съставки могат да се прилагат под формата на сух прах, например прахообразна смес от съединението в подходяща прахообразна основа като лактоза, нишесте, нишестени производни като хидроксипропилметилцелулоза и поливинилпиролидон (PVP). Удобно е прахообразният носител да образува гел в носната кухина. Прахообразният състав може да бъде под формата на единична доза, например в капсули или патрони, направени например от желатин, или блистерни опаковки, от които прахът може да се приложи чрез инхалатор.

При състави, предназначени за приложение към дихателния път, включително вътрешноносови състави, съединението най-често трябва да има малък размер на частичките, например от порядъка на 5 μ или по-малък. Такъв размер на частичките може да се постигне по познат начин, например чрез микронизиране.

При желание съставите могат да са пригодени за забавено отделяне на активното вещество.

Предпочита се фармацевтичните състави да са в единична дозирана форма. При такава форма препаратът е разделен на единични дози, съдържащи подходящо количество от активната съставка. Единично дозираният състав може да бъде под формата на пакетиран препарат, като пакетът съдържа определено количество от препарата като таблетки, капсули и прахове в шишета или ампули. Единичните дози също така могат да бъдат под формата на различни видове капсули, таблетки, сашетки или лозенджи и също да са пакетирани в подходящ брой.

Предпочитани са съставите под формата на таблетки или капсули за орално приложение и течности за венозно приложение.

Метод на лечение

Съединенията от изобретението са полезни при лечение на разстройства или заболявания, реагиращи на инхибираща активност на съединения върху обратното поемане на моноаминовия невротрансмитер. Тази активност на съединенията от изобретението ги прави особено полезни при лечението на паркинсонизъм, депресия, затлъстяване, нарколепсия, зло употреба с наркотици, например злоупотреба с кокаин, свързани с намаляване на концентрацията разстройства, старческа деменция и разстройства на паметта, както и други разстройства, чувствителни към инхибиращата активност на съединенията върху обратното приемане на моноаминовия невротрансмитер. Съединенията от изобретението могат съответно да се прилагат към живи същества, включително човек, нуждаещ се от лечение, облекчаване или елиминиране на симптоми, свързани със или реагиращи на инхибиращата активност върху обратното поемане на моноаминовите невротрансмитери. Това включва особено паркинсонизъм, депресия, затлъстяване, нарколепсия, злоупотреба с кокаин, свързани с намаляване н концентрацията разстройства, старческа деменция и разстройства на паметта с възрастта. Подходящи граници на дозите са 0,1-500 mg на ден и по-специално 10-7 mg дневно, прилагани наведнаж или на два пъти, както винаги в зависимост от начина на приложение, формата на приложение, индикациите, към които е насочено приложението, състоянието и теглото на пациента, както и от предпочитанията и опита на лекуващия лекар или ветеринар.

Ι.ρ. означава интраперитонеално, което е добре познат начин на приложение.

P.O. означава през устата (перорално), което е също добре познат начин на приложение.

Следващите примери ще илюстрират понататък изобретението, без да се счита, че го ограничават.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1.

Метилов естер на (1)-анхидроекгонин

(1 R,2R,3S) -2-карбометокси-З-бензокситропан хидрохлорид (100 g, 0,20 mol) в 1000 ml 1 М разтвор на хлороводородна киселина се кипи на обратен хладник в продължение на 18 h и след това разтворът се охлажда с лед. Бензоената киселина се отделя чрез филтриране и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се стрива с етанол и се филтрира, при което се получава (lR,2R,3S)-3-XHflpokcHTpoпан-2-карбоксилат хидрохлорид като бяло кристално вещество, което без допълнително пречистване се суши и се кипи с фосфорен оксихлорид (50 ml) два часа. Разтворът се концентрира под вакуум и при охлаждане с лед се прибавя бавно абсолютен метанол (150 ml). Разтворът се бърка при стайна температура 16 h и се концентрира под вакуум. Остатъкът се охлажда с лед и се алкализира чрез прибавяне на разтвор на натриев хидроксид (10 М, приблизително 100 ml) и се екстрахира 5 пъти с диетилов етер. Събраните органични фази се сушат и концентрират под вакуум, за да дадат масло, което се дестилира под вакуум (7074°С, 1 mbar), за да се получи съединението от заглавието като бистро масло.

Алтернативно метилов естер на (-)-ан10 хидроекгонин се получава както следва.

Към 103 g (3,05 екв.) натрий в 3,25 I абе. етанол се прибавят 3 1 етилацетат (ВЕХТстепен на чистота) и 500 g кокаин хидрохлорид. Реакционната смес се кипи на обратен хладник 2,5 h. Прибавят се 150 ml оцетна киселина, pH “ 8, последвано от 1,5 g толуен. Изпаряват се 2 1 от разтворителя под вакуум. Прибавят се нови 2 1 толуен и отново се изпаряват 2 1 разтворители. Това се повтаря още веднъж. Общо прибавеното количество толуен е 5,5 1 и около 6 1 разтворители се изпаряват. Реакционната смес се филтрира и солите се промиват с общо 1 1 толуен. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът, 570 g, се дестилира на 15 сантиметрова колонка на Вигрьо. Етилбензоатът дестилира при 12 mm Hg, т.к. 80-95°С и съединението от заглавието се дестилира без използване на колонка на Вигрьо при 0,2-0,4 mbar, т.к. 56-80°С. Продуктът е бистра жълта течност. Добив 218 g (76%).

Пример 2.

(1 R,2S,3S) -2-карбометокси-З-(4-флуорофенил)тропан и (1R, 2R.3S) -2-карбометокси-З- (4-флуорофенил) тропай

МдВг \ СООМе м

В тригьрлена колба, снабдена с механична бъркалка, ефективен хладник и фуния с изравнено налягане, се приготвя Гриняров реактив, като се използва 4-бромфлуоробензен (27,5 ml, 250 mmol) и магнезиеви стружки (6,3 g, 260 mmol) в 250 ml абсолютен диетилов етер. 45 Разтворът на Гриняровия реактив се охлажда до -20°С и за 1/2 h се прибавя метилов естер на (-)-анхидроекгонин (21,7 g, 120 mmol) и 100 ml абсолютен диетилов етер. Реакционната смес се бърка един час при -20°С и реакция- 50 та се прекъсва по един от следните два начина:

1) Реакционната смес се бърка с 250 ml натрошен лед и водната фаза се подкислява чрез прибавяне на около 100 ml 4 М солна киселина. Органичната фаза се отделя и водната фаза се промива с 10 ml диетилов етер. Водната фаза се алкализира чрез прибавяне на 25% разтвор на амониев хидроксид, след което се насища с натриев хлорид и накрая се екстрахира трикратно с диетилов етер. Комбинираната органична фаза се суши и се концентрира под вакуум, при което се получава масло, което се дестилира под вакуум (150160°С, 2 mbar). Този метод дава смес от два стереоизомера (2S/2R - 1/3), която смес се разделя чрез колонна хроматография, като за елуент се използва смес от диетилов етер и пентан (1+1) и 1 % триетиламин. Суровите продукти се стриват в пентан, при което се полу- 5 чава (1 R,2S,3S) -2-карбометокси-З- (4-флуорофенил)тропан, бели кристали с т.т. 91-92°С и (1R,2R,3S)-2-карбометокси-З-(4-флуорофенил) тропан, бели кристали с т.т. 65-66°С.

2) Реакционната смес се охлажда до -7 8°С θ и за 10 min се прибавя разтвор на трифлуороцетна киселина (20 ml, 250 mmol) в 50 ml диетилов етер. Охлаждащата баня се отстранява и когато температурата достигне 0°С, сместа се разбърква в 700 ml вода. РН на водната фаза се нагласява на 1 чрез прибавяне на концентрирана солна киселина, последвано от разработка с вода и пречистване по същия начин, както е описано по-горе. Този метод дава смес от два стереоизомера (2S/2R)-2/l). По аналогичен начин се получават следните съединения: 20 (1 R,2R,3S) -2-карбометокси-З-бензилтропан и (1Р,28,38)-2-карбометокси-3-бензилтропан, метод 2, получава се само (lR,2S,3S)-2карбометокси-3-бензилтропан, без онечиствания от другия изомер, като масло, което из- 25 кристализира при престояване, т.т. 53-54°С. (lR,2R,3S)-2-kap6oMeTokcH-3-6eH3wrrponaH се получава чрез изомеризация на сместа, както е описано в пример 3.

(1R,2R,3S)-2-карбометокси-З-(4-хлорофе- ₃θ нил)тропан и (lR,2S,3S)-2-kap6oMeTokcH-3-(4хлорофенил) тропан, метод 2. Двата изомера не са разделяни, а сместа се изомеризира както е описано в пример 3.

(1 R,2R,3S) -2-карбометокси-З- (4-хлорофенил)тропан, (lR,2S,3S)-2-kap6oMeTokcH-3-(4хлорофенил)тропан, (1 S,2S,3R)-2-карбометокси-3-(4-хлорофенил)тропан и (1S,2R,3R)-2-карбометокси-З- (4-хлорофенил)тропан, метод 2. Двете групи енантиомерни двойки не са разделяни, а сместа се изомеризира, както е описа- 40 но в пример 3.

(1 R,2R,3S) -2-карбометокси-З- (4-метилфенил)тропан и (lR,2S,3S)-2-kap6oMeTOkcH-3-(4метилфенил) тропан. Двата изомера не са разделяни, а сместа се изомеризира, както е опи- 45 сано в пример 3.

(1 R,2S,3S) -2-карбометокси-З- (2-нафтил)тропан и (lR,2R,3S)-2-kap6oMerokcH-3-kapбометокси-3-(2-нафтил) тропан, метод 2. Приготвя се Гриняров реактив чрез прибавяне на смес от един еквивалент 2-бромонафтален и 1,2-дибромоетан в диетилов етер към кипяща на обратен хладник суспензия от два еквивалента магнезий. И двете съединения са бели кристали с т.т. 79-80°С и съответно 86-87°С.

(1 R,2R,3S) -2-карбометокси-З- (2-нафтил) тропан и (1R,2S,3S) -2-карбометокси-З-(2нафтил) тропан, метод 2. Приготвя се Гриняров реактив чрез прибавяне на смес от един еквивалент 2-бромонафтален и 1,2-дибромоетан в диетилов етер към кипяща на обратен хладник суспензия от два еквивалента магнезий. И двете съединения са бели кристали с т.т. 133135°С и съответно като аморфно съединение.

(1 R,2S,3S) -2-карбометокси-З- (3,4-дихлорофенил) тропан и (lR,2R,3S)-2-kap6oMeTokcn-

3-(3,4-дихлорофенил)тропан, метод 2. Двата продукта са бели кристални съединения с т.т. 69-70°С и съответно т.т. 61-63°С.

Рацемичната смес от (lR,2R,3S)-2-kapбометокси-3-(3,4-дихлорофенил)тропан и неговия енантиомер (lS,2S,3R)-2-kap6oMeTokcH-3(3,4-дихлорофенил) тропан се получава при използване на метилов естер на (+-) анхидроекгонин като изходно вещество, метод 2. Следва изомеризация както в пример 3.

(1 R,2S,3R) -2-карбометокси-З- (3,4-дихлорофенил) тропан се получава при използване на метод 2. Съединението не се изолира, а се изомеризира, както е описано в пример 3.

(1 R,2S,3S)-2-карбометокси-З-(4-фенилфенил)тропан и (lR,2R,3S)-2-kap6oMeTokcH-3(4-фенил-фенил) тропан, метод 2. Двата продукта са бели кристални съединения с т.т. 130132°С и съответно т.т. 95-96°С.

(1 R,2S,3S) -2-карбометокси-З- (4-трет.-бутил-фенил) тропан и (1 R,2R,3S) -2-карбометокси-З- (4-трет.-бутил-фенил) тропан, метод 2. Двата продукта са бели кристални съединения с т.т. 84-85°С и съответно т.т. 83-84°С.

Пример 3.

(1 R,2R,3S) -2-карбометокси-З-бензилтропан хидрохлорид

Към разтвор на (lR,2S,3S)-2-kap6oMerokси-3-бензилтропан (5,6 g, 20,5 пшю1) в абсолютен метанол се прибавя разтвор на натриев метолат в метанол (2 М, 2 ml) и сместа се кипи 16 h. Реакционната смес се концентрира 5 под вакуум и остатъкът се разтваря в диетилов етер и се промива с вода. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография, като за елуент се използва смес 10 ___„

Към суспензия от натриев хидрид (3,2 g, 80%, 107 mmol, предварително промит с циклохексан) и диметилкарбонат (9,13 ml, 108 mmol) в абсолютен циклохексан, загрята до температура на кипене, се прибавя за 15 min разтвор на (+-)3-тропанон (6,9 g, 50 mmol) в 50 ml абсолютен циклохексан. Не се наблюдава отделяне на водород, така че се прибавят 0,2 ml метанол. Реакционната смес се бърка една нощ на обратен хладник и след охлаждане до стайна температура се прибавят внимателно 75 ml вода. Към водната фаза се прибавят 40 g амониев хлорид и получената смес се екстрахира осем пъти с метиленхлорид. Събраните мети от диетилов етер и пентан (1+1) +1 % триетиламин, за да се получи (lR,2R,3S)-2-kap6oMeтокси-3-бензилтропан хидрохлорид под формата на масло. При разтваряне на този продукт в диетилов етер и прибавяне на разтвор на хлороводород в диетилов етер, съединението от заглавието се утаява под формата на бели кристали с т.т. 188-190°С.

Пример 4.

2-карбометокси-З-тропанон

ленхлоридни органични фази се сушат и се концентрират под вакуум, след което суровият продукт се подлага на колонна хроматография, като се елуира с метиленхлорид с увеличаващи се количества (до 10%) метанол. Съдържащите продукта фракции се концентрират под вакуум и полученото масло се подлага на дестилация на сферичен апарат (1 mbar, 120°С), при което се получава съединението от заглавието като оранжеви кристали с т.т. 104-107°С.

Пример 5.

2-карбометокси-З-хидрокси-тропан хидрохлорид

Към разтвор на 2-карбометокси-З-тропанон, получен в пример 4, (17 g, 85 mmol) в 750 ml метанол, охладен до -35°С, се прибавя натриев борохидрид (17 g, 450 mmol) и сместа се бърка 4 h. След охлаждане на разтвора реакцията се прекъсва чрез бавно прибавяне на концентрирана солна киселина (40 ml) и сместа се концентрира под вакуум. Прибавя се вода (400 ml) и pH се нагласява на 3 чрез прибавяне на концентрирана солна киселина. След трикратно промиване на водната фаза с диетилов етер, pH се нагласява на 11 с кон45 центриран амониев хидроксид и водната фаза се екстрахира трикратно с метиленхлорид. Концентриране под вакуум дава масло, което се разтваря в етанол и се прибавя концентрирана хлороводородна киселина, последвано от концентриране под вакуум. Лиофилизиране на остатъка води до получаване на съединението от заглавието като аморфен продукт.

(18)-карбометокси-3-хидроко1-тронан, аморфно твърдо вещество, се получава по подобен начин при използване като изходно съединение (1S)карбометокси-З-хидрокси-тропанон, получен чрез разделяне, както е описано в J. Med. Chem. 37, 2007 (1994), от полученото в пример 4 съединение.

Пример 6.

Метилов естер на (1к8)-анхидроекгонин

ОН

Смес от 2-карбометокси-З-хидрокси-тропан хидрохлорид, получен в пример 5 (0,5 g,

2,1 mmol) и тионилхлорид (0,4 ml, 5,3 mmol) се бърка при 60°С 2 h, при което се получава бистър разтвор. След охлаждане до стайна температура се прибавя натрошен лед и pH се нагласява на 11 чрез прибавяне на концентриран амониев хидроксид. Сместа се екстрахира двукратно с метиленхлорид и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получа ва съединението от заглавието като масло, което дестилира при 1 mbar 70-85°С.

Метиловият естер на (15)-анхидроекгонин, масло, се получава по аналогичен начин, като се използва за изходно вещество (1S)карбометокси-3-хидрокси-тропан, получен в пример 5.

Пример 7.

(1 R.2R.3S) -Ь1-норметил-2-карбометокси-

3- (3,4-дихлорофенил) тропан

Смес от (lR,2R,3S)-2-kap6oMeTokcn-3(3,4-дихлорофенил) тропан (8,7 g, 27 mmol) и 2,2,2трихлороетилхлороформиат (14,6 ml, 106 mmol) в сух толуен (100 ml) се кипят 18 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум и към остатъка се прибавя метиленхлорид и се промива с вода. Органичната фаза се суши и кон- 35 центрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в 75% воден разтвор на оцетна киселина (60 ml) и към реакционната смес се прибавя цинков прах (8,7 g), след което се бърка 18 h при стайна температура. Прибавя се концентриран разтвор на амониев хидроксид (pH > 7) и сместа се екстрахира двукратно с диетилов етер. Събраните органични фази се сушат и концентрират под вакуум, при което се получава съединението от заглавието като масло, което се използва без следващо пречистване.

Пример 8.

(1 R,2R,3S) -N-HopMenui-N- (трет.-бутоксикарбонил) -2-карбометокси-З- (3,4-дихлорофенил) тропан

Разтвор на (lR,2R,3S)-N-HopMerwi-2-kapбометокси-3-(3,4-дихлорофенил)тропан (7 g, 22,3 mmol) и ди-трет.-бутил-дикарбонат (7,7 ml,

33,6 mmol) в сух тетрахидрофуран (50 ml) се бърка при стайна температура един час. Реакция- та се прекъсва чрез прибавяне на лед (100 ml) и сместа се екстрахира двукратно с диетилов етер, органичните извлеци се сушат и концентрират под вакуум, при което се получава съединението от заглавието като масло, което се използ15 ва без допълнително пречистване. Пример 9.

(1 R,2S,3S) -2-хидроксиметил-З- (4-флуорофенил)тропан

Към суспензия от литиево-алуминиев хидрид (0,8 g, 21 mmol) в диетилов етер (30 ml) при стайна температура бавно се прибавя разтвор на (1Е,28,38)-2-карбометокси-3-(4-флуорофенил)тропан (5 g, 18 mmol) в 100 ml диетилов етер. Реакцията приключва за 10 min и се прекъсва чрез прибавяне на 0,8 ml вода, 0,8 ml натриев хидроксид (15%) и 2 ml вода. Алуминиевите соли се отделят чрез филтриране и разтворителят се отстранява под вакуум, при което остава масло. При стриване в пентан съединението от заглавието се утаява като бели кристали с т.т. 79-80°С.

По подобен начин се получават следните съединения:

(1 R,2R,3S) -2-хидроксиметил-З- (4-флуорофенил)тропан, бели кристали с т.т. 169170°С.

(1Е,2К38)-2-хигфоксиметип-3-(3,4-дихлорофенил)тропан, бели кристали с т.т. 145-150°С.

(1 R,2R,3S) -N-HopMeTwi-N- (трет.-бутоксикарбонил) -2-хидроксиметил-З- (3,4-дихлорофенил)тропан, масло.

(1И,25,38)-2-хидроксиметил-3-(3,4-дихлорофенил)тропан, бели кристали с т.т. 83-89°С.

Рацемична смес от (lR,2R,3S)-2-xiwpokсиметил-3-(3,4-дихлорофенил)тропан и неговия енантиомер (1R,2S,3R) -2-хидроксиметил-З-(3,4дихлорофенил)тропан, с т.т. 186-187°С.

(1 S,2S,3R) -2-хидроксиметил-З- (3,4-дихлорофенил)тропан, с т.т. 179-184°С.

(1 R,2R,3S) -2-хидроксиметил-З- (4-хлорофенил)тропан, бели кристали с т.т. 200-202°С.

Пример 10.

(1И,2К,38)-2-хидроксиметил-3-(3,4-дихлорофенил)тропан тозилат

Към суспензия на (!R,2R,3S)-2-xHflpokcH метил-3-(3,4-дихлорофенил)тропан (15 g, 0,05 mol) в метиленхлорид (250 ml) се прибавя триетиламин (8 ml) и тозилхлорид (10,5 g, 0,06 mol). Реакционната смес се бърка една нощ при стайна температура. Етерната фаза се пробива с натриев хидроксид и двукратно с вода. Суши се над магнезиев сулфат и след изпаряване на разтворителя се получават 21,1 g (93%) от съответния тозилат.

Алтернативен начин за получаване на тозилат:

Към студена (5°С) суспензия на (1R,2R,3S)2-хидроксиметил-З- (3,4-дихлорофенил)тропан (1,5 g, 5 mmol) в пиридин (5 ml) се прибавя зд тозилхлорид (1,15 g, 6 mmol). Реакционната смес се бърка един час при стайна температура. При температура < 10°С се прибавя вода (50 ml) и сместа се бърка 15 min. Прибавя се 4 N NaOH (2,5 ml). Продуктът се изолира 25 след промиване с вода и сушене. Прекристализиране от 100 ml хептан дава 1,61 g чист тозилат с т.т. 124-125°С.

Пример 11.

(1 R,2R,3S) -2-метоксиметил-З- (3,4-дихлорофенил)тропан (1R,2R,3S) -2-хидроксиметил-З- (3,4-дихлорофенил)тропан тозилат (9,2 g, 0,02 mol) се разтваря в безводен метанол (100 ml). Прибавя се натриев метоксид в метанол (15 ml, 2N, 45 30 mmol) и реакционната смес се кипи 96 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етер. Етерната фаза се промива трикратно с вода и се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя се по5θ лучават 5,98 g (95%) от съединението от заглавието с т.т. 73-76°С.

(1R,2R,3S) -2-метоксиметил-З- (3,4-дихло рофенил)тропан цитрат се получава както следва:

Към разтвор на (lR,2R,3S)-2-MeTOkcHMeтил-3-(3,4-дихлорофенил)тропан (16 g, 50 mmol) в 96% етанол (200 ml) се прибавя лимонена киселина (10,5 g, 55 mmol). Сместа се нагрява до получаване на бистър разтвор. Разтворът се охлажда и утайката се филтрира и промива двукратно с по 25 ml етанол. Добив 21,0 g (83%) с т.т. 159-160°С.

(1R,2R,3S) -2-метоксиметил-З- (3,4-дихлорофенил)тропан сулфат се получава както следва:

Към разтвор на (IR,2R,3S)-2-MeTokcHMeтил-3-(3,4-дихлорофенил) тропан (2,2 g, 7 mmol) в изопропанол (10 ml) се прибавя сярна киселина в изопропанол (2 М, 3,6 ml). Сулфатът изкристализира след охлаждане и поставяне на зародиши. Кристалите се отфилтрират, промиват се със студен изопропанол и се сушат. Добив 1,61 g с т.т. 171-172°С.

Аналогично се получават следните съединения:

(1R, 2R.3S) -2-изопропоксиметил-З- (3,4дихлорофенил) тропан фумарат с т.т. 154-155°С.

(1 R,2R,3S) -2-циклопропилметилоксиметил-3-(3,4-дихлорофенил)тропан сулфат с т.т. 66-75°С.

(1 R,2R,3S) -2-метоксиметил-З- (4-хлорофенил) тропан цитрат с т.т. 165-166°С.

(1 R,2R,3S) -2-етоксиметил-З- (4-хлорофенил) тропан цитрат с т.т. 166-167°С.

(lR,2R,3S)-N-HopMeTmi-2-eTokCHMeriui-3(4-хлорофенил)тропан цитрат с т.т. 184-186°С.

(1 R,2R,3S) -М-норметил-2-метоксиметил-

3-(4-хлорофенил) тропан цитрат с т.т. 112114°С.

(1 R,2R,3S) -2-циклопропилметилоксиметил-3-(4-хлорофенил) тропан цитрат с т.т. 155157°С.

(1R,2R,3S) -М-норметил-2-циклопропилметилоксиметил-3-(4-хлорофенил) тропан цитрат с т.т. 176-178°С.

Пример 13.

(1 R,2R,3S) -2-етоксиметил-З- (3,4-дихлорофенил) тропан (lR,2R,3S)-2-XHApokcHMeTiui-3-(3,4-flTOCiopoфенил) тропан тозилат (2,5 g, 5,5 mmol) се разтваря в безводен етанол (20 ml). Прибавя се натриев етоксид в етанол (2,4 ml, 2,5М, 6 mmol) и реакционната смес се кипи 72 h. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разбърква с во да и етер, екстрахира се три пъти с етер (3 х 50 ml) и се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя се получават 1,75 g от съединението от заглавието. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с етилацетат:триетиламин (99:1). Добив 1,24 g.

Фумаратната сол от горното съединение се получава както следва:

Към разтвор на (lR,2R,3S)-2-eTokcHMeroi-

3-(3,4-дихлорофенил) тропан (450 mg, 1,38 mmol) в етер се прибавя фумарова киселина (160 mg,

1,38 mmol), суспендирана в метанол, и сместа се загрява до получаване на бистър разтвор. Разтворителят се изпарява и остатъкът се стрива с етер, поставят се зародиши и се бърка една нощ. Утайката се филтрира, промива се с етер и се суши до получаване на 370 mg фумаратна сол с т.т. 134-137°С.

Пример 14.

(lR,2R,3S)-2-eTokcHMeTiui-3-(3,4-дихлорофенил) тропан

Към (1R,2R,3S) -2-хидроксиметил-З- (3,4дихлорофенил) тропан (26,9 g, 0,09 mol) в тетрахидрофуран (200 ml) се прибавя натриев хидрид 60% в масло (4,6 g, 0,12 mol) и етилсулфат (15,7 ml, 0,12 mol) и се загрява при 30-40°С на маслена баня половин час. Реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ. След това сместа се излива във вода (500 ml), екстрахира се двукратно с трет.бутилметилетер, органичната фаза се промива с вода и се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване се получават 32,82 g от съединението от заглавието.

(lR,2R,3S)-2-eTokcHMeiwi-3-(3,4-дихлорофенил) тропан цитрат се получава както следва:

Към разтвор на (lR,2R,3S)-2-eTokcHMeтил-3-(3,4-дихлорофенил)тропан в 96% етанол (275 ml) се прибавя лимонена киселина (19,2 g, 0,1 mol). Разтворът се нагрява до кипене. След това се оставя 3 h при стайна температура, което води до изкристализиране.

Сместа се оставя в ледена баня половин час, кристалният продукт се отфилтрира и промива с 96% етанол (50 ml и 25 ml) и се суши. Добив 32,85 mg (70%). Т.т. 153-155,5°С.

Пример 15.

(1 R,2R,3S) -М-норметил-2-метоксиметил3-(3,4-дихлорофенил) тропан цитрат

Към разтвор на (lR,2R,3S)-2-MerokcHMe17 тил-З-(3,4-дихлорофенил)-тропан (5,98 g, 19 mmol) в дихлороетан (50 ml) се прибавя хлоретил хлороформиат (2,7 ml, 25 mmol). Реакционната смес се кипи една нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се кипи в метанол 30 min. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря във вода. Разтворът се алкализира с воден амоняк и се екстрахира с етер. Етерната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо, при което се получават 5,4 g. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с метиленхлорид/метанол/воден амоняк (40:9:1). Получават се 2,64 g пречистен продукт. Този продукт се разтваря в етанол (20 ml, 96%) и се прибавя лимонена киселина (1,7 g) в етанол (20 ml, 96%). След престояване при 5°С се получават 3,82 g (41 %) кристално твърдо вещество с т.т. 118-120°С.

(lR,2R,3S)-N-HOpMeriui-2-eTokcHMeTwi-3(3,4-дихлорофенил) тропан цитрат

Към разтвор на (lR,2R,3S)-2-erokcHMeiwi3-(3,4-дихлорофенил)-тропан (4,85 g, 14,8 mmol) в дихлороетан (50 ml) се прибавя хлороетил хлороформиат (2,4 ml, 22 mmol). Реакционната смес се кипи една нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се кипи в метанол (50 ml) 30 min. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря във вода. Разтворът се алкализира с воден амоняк и се екстрахира с етер. Етерната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до получаване на 4,35 g суров продукт. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (100 g), като за елуент се използва смес от метиленхлорид/метанол/воден амоняк (40:9:1). Получават се 2,49 g.

Фумаратната сал се получава чрез разтваряне на продукта в етанол и прибавяне на фумаро ва киселина в етанол (0,25 М). Солта се филтрира, промива се с етанол и се суши. Т.. 220-222°С.

Пример 16.

(1 R,2R,3S) -2-етилтиометил-З- (3,4-дихлорофенил) тропан

Към студен (0°С) разтвор на етанол (0,5 ml) в диметилформамид (30 ml) се прибавя натриев хлорид (60%, 0,27 g). Когато престане отделянето на водород, се прибавя (lR,2R,3S)-2тозилметил-3-(3,4-дихлорофенил) -тропан (2,0 g,

4,4 mmol) в диметилформамид (20 ml). Сместа се бърка при 0°С 25 min. Реакционната смес се нагрява 5 дни при 100°С, охлажда се до стайна температура и се излива в смес от вода (500 ml) и етер (100 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира още веднъж с етер (100 ml). Етерната фаза се изпарява и остатъкът се разтваря в етер (75 ml) и се промива с вода (2 х 400 ml), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо. Добив 1,4 g от съединението от заглавието. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от метиленхлорид/метанол (9:1) + 1% воден амоняк. Получава се 0,6 g масло. Към суспензия на (1 R,2R,3S) -2-етилтиометил-З- (3,4-дихлорофенил) тропан (0,3 g) в етер (3-4 ml) се прибавя фумарова киселина (1,02 екв.) в топъл метанол (4 ml). Към разтвора се прибавят зародиши и се оставя да престои една нощ при стайна температура. Кристалният продукт се изолира чрез филтриране. Кристалите се суспендират в петролеев етер, бъркат се 30 min, филтрират се и се сушат. Добив 0,38 g, с т.т. 69-71 °C.

Claims

1. 2,3-транс-дизаместено тропаново съединение с обща формула или всякакви техни смеси или тяхна фармацевтично приемлива сол, където R означава водород, метил, етил или пропил; R³ означава CH₂-X-R’, където X е О или S и R’ означава метил, етил, пропил или циклопропилметил и R⁴ означава фенил, който може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, CF₃ и CN.

2.2.3- транс-дизаместено тропаново съединение съгласно претенция 1, в което R означава водород или метил; R³ означава CH₂-O-R’, където R’ означава метил, етил, изопропил или циклопропилметил и R⁴ означава фенил, който може да бъде заместен с един или повече халогена.

3.2.3- трансдизаместено тропаново съединение съгласно претенция 1, в което R означава водород или метил; R³ означава CH₂-O-R’, където R’ означава метил или етил и R⁴ означава

3,4-дихлорофенил.

4. 2,3-транс-дизаместено тропаново съединение съгласно претенция 1, което е:

2-метоксиметил-З- (3,4-дихлорофенил) тропай,

2-етоксиметал-3-(3,4-дихлорофенил) -тропан, 2-циклопропилметилоксиметил-З- (3,4дихлорофенил) -тропан,

2-метоксиметил-З-(4-хлорофенил) -тропан, К-норметил-2-метоксиметил-3- (4-хлорофенил)-тропан,

2-етоксиметил-З- (4-хлорофенил) -тропан, М-норметил-2-метоксиметил-3- (3,4-дихлорофенил) -тропан,

1Ч-норметил-2-етоксиметил-3- (3,4-дихлорофенил) -тропан,

М-норметил-2-етоксиметил-3- (4-хлорофенил)-тропан,

2-етилтиометил-З- (3,4-дихлорофенил) тропан,

2-циклопропилметилоксиметил-З- (4-хлорофенил)-тропан или

N -норметил-2-циклопропилметилоксиметил-3- (4-хлорофенил) -тропан или тяхна фармацевтично приемлива присъединителна сол.

5. 2,3-транс-дизаместено тропаново съединение съгласно претенция 1, което е:

(1 R,2R,3S) -2-метоксиметил-З- (3,4-дихлорофенил) -тропан, (1 R,2R,3S) -2-изопропоксиметил-З- (3,4дихлорофенил) -тропан, (1 R,2R,3S) -2-етоксиметил-З- (3,4-дихлорофенил) -тропан, (1 R,2R,3S) -2-циклопропилметилоксиметил-3- (3,4-дихлорофенил) -тропан, (1 R,2R,3S) -2-метоксиметил-З- (4-хлорофенил)-тропан, (1 R,2R,3S) -М-норметил-2-метоксиметил3- (4-хлорофенил) -тропан, (1 R,2R,3S) -2-етоксиметил-З- (4-хлорофенил)-тропан, (1 R,2R,3S) -М-норметил-2-метоксиметил3- (3,4-дихлорофенил) -тропан, (1R,2R,3S) -М-норметил-2-етоксиметил-3(3,4-дихлорофенил) -тропан, (lR,2R,3S)-N-HOpMerwi-2-eTokcHMenui-3(4-хлорофенил) -тропан, (1 R,2R,3S) -2-циклопропилметилоксиметил-З-(4-хлорофенил)-тропан или (1R,2R,3S) -14-норметил-2-циклопропилметилоксиметил-3- (4-хлорофенил) -тропан или (1R,2R,3S) -2-етилтиометил-3-(3,4-дихлорофенил) -тропан или тяхна фармацевтично приемлива присъединителна сол.

6.2,3-транс-дизаместено тропаново съединение съгласно претенция 1, което е:

(1R,2R,3S) -2-метоксиметил-З-(3,4-дихлорофенил) -тропан, (1 R,2R,3S)-2-етоксиметил-З-(3,4-дихлорофенил) -тропан, (1R, 2R,3S) -2-изопропоксиметил-З- (3,4дихлорофенил) -тропан, (1R,2R,3S) -М-норметил-2-метоксиметил3- (3,4-дихлорофенил) -тропан, (1R,2R,3S) -Ь1-норметил-2-етоксиметил-3(3,4-дихлорофенил) -тропан, или тяхна фармацевтично приемлива присъединителна сол.

7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа лечебно ефективно количество от съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 6 или негова фармацевтично приемлива присъединителна сол заедно с най-малко един фармацевтично приемлив носител или разредител.

8. Използване на съединение съгласно претенции от 1 до 6 за производство на лекарство за лечение на разстройство или заболяване в жив животински организъм, включително човек, което разстройство или заболяване е болестта на Parkinson, депресия, затлъстяване, булимия, нарколепсия, привикване и/или злоупотреба с наркотици, злоупотреба с кокаин, злоупотреба с тютюн, алкохолизъм, разстройства, свързани с намаляване на концентрацията, хиперактивни разстройства, болестта на Gilles de la Tourettes, деменция, старческа деменция, предстарческа деменция, псевдодеменция, синдром на Ganser, болестта на

Alzheimer, познавателна дисфункция, дисфункция в паметта, хроничен синдром на умора, обсесивни компулсивни разстройства, панически разстройства, посттравматичен синдром, социална фобия, страх, разстройства в хранене- 5 то, комплекс на деменция при придобит синдром на имунна недостатъчност, болка, мигренна болка, предменструален синдром, къснолутеален фазов синдром, преждевременна еякулация, трудност при ерекция, анорексия 10 невроза, разстройства в съня, аутизъм, мутизъм или трихотиломания.

9. Използване съгласно претенция 8, при което разстройството или заболяването е болестта на Parkinson, болестта на Alzheimer, 15 старческа деменция, предстарческа деменция, псевдодеменция, привикване и/или злоупотреба с наркотици или злоупотреба с кокаин.

10. Метод за получаване на съединения съгласно всяка от претенциите от 1 до 6, 20 характеризиращ се с това, че включва етапите на (I) взаимодействие на съединение с формула или който и да е от неговите енантиомери или смеси от тях, в която R и R⁴ имат посочените в претенция 1 значения, с алкохолат R’-Z-Na, в който R’ има посочените в претенция 1 значения и Z е О или S, за да се получи съединение от изобретението, в което X означава 0 или S, или (II) взаимодействие на съединение с формула или който и да е от неговите енантиомери или смеси от тях, в която R и R⁴ имат посочените в претенция 1 значения с натриев хидрид и съединение, притежаващо формулата R’SO₂, в която R’ има посочените в претенция 1 значения, за да се образува съединение от изобретението, в което X означава О.