NO318731B1 - Tropanderivater, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter og fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye tropanderivater som kan være verdifulle gjenopptaksinhibitorer for monoaminneurotransmitter, det vil si dopamin, serotonin og noradrenalin, farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene, fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene og anvendelsen av de nye tropanderivatene til fremstilling av medikamenter for behandling av forstyrrelser eller sykdommer som er ansvar-lige for inhiberingen av monoaminneurotransmittergjenopptak, slik som Parkinsons sykdom, depresjon, obsessiv-kompulsive forstyrrelser, panikkforstyrrelser, demens, hukommelsessvikt, hyperaktivitetsforstyrrelse med oppmerksomhetssvikt, fedme, angst, spiseforstyrrelser og legemiddelavhengighet eller - misbruk inkludert kokainmisbruk.

Oppfinnelsens bakgrunn

Hjernen består av et stort antall neuroner som kom-muniserer med hverandre via kjemiske budbringere. Hvert neuron genererer neurokjemikalier eller neurotransmittere som virker på steder som henvises til som reseptorer, på cellemembranen til neuronene. En gruppe neurotransmittere, henvist til som monoaminneurotransmitterne, omfatter serotonin, dopamin og noradrenalin.

Monoaminneurotransmittere frigjøres i synapsespalten mellom neuroner for å stimulere postsynaptisk reseptoraktivi-tet. Fjerningen (eller inaktiveringen) av monoaminneurotransmittere inntrer hovedsakelig ved hjelp av en gjenopptaksmeka-nisme i presynapseendene. Ved å inhibere gjenopptaket inntrer en økning i den fysiologiske aktivitet av monoaminneurontrans-mittere. Det serotonerge nervesystem i hjernen er blitt påvist å virke inn på mange forskjellige fysiologiske funksjoner, og forbindelser som har serotoningjenopptaksinhiberende aktivitet, forutsis å ha evne til å behandle hos pattedyr, inkludert mennesker, mange forskjellig forstyrrelser forbundet med dette nervesystemet, f eks spiseforstyrrelser, depresjon, obsessiv-kompulsive forstyrrelser, panikkforstyrrelser, alkoholisme, smerte, hukommelsessvikt og angst. Inkludert blant disse for-styrrelsene er forstyrrelser relatert til depresjon, slik som pseudodemens eller Gansers syndrom, migrenesmerter, bulimi, fedme, premenstruelt syndrom eller sen lutealfasesyndrom, tobakksavhengighet, panikkforstyrrelser, posttraumatisk syndrom, hukommelsestap, aldersdemens, ervervet immunsviktsyn-drom, demenskompleks, hukommelsesdysfunksjon ved aldring, sosial fobi, hyperaktivitetsforstyrrelser med oppmerksomhet ssvikt, kronisk tretthetssyndrom, for tidlig ejakulasjon, ereksjonsvanskelighet, anoreksia nervosa, søvnforstyr-relser, autisme, mutisme eller trichotillomani.

Patofysiologien ved alvorlig emosjonell sykdom er dårl ig forstått og flere neurotransmittere har vært implisert i patofysiologien ved alvorlig depresjon.

Blandede noradrenalin- og serotoningjenopptaksinhibi-torer, slik som imipramin og amitriptylin, og noradrenalin-gjenopptaksinhibitorer, slik som desipramin, nortriptylin og protriptylin, er for tiden anvendte farmasøytika ved antide-presjonsterapitest. Dessuten indikerer flere linjer med pre-kliniske og kliniske bevis at en forøkning av serotoninmediert neurotransmisjon kan ligge under den terapeutiske effekt av de fleste nylig og for tiden anvendte legemidler innen antidepre-sjonsterapi: fluoxetin, citalopram og paroxetin.

For tiden anvendte paradoksikalserotoningjenopptaks-inhibitorer inhiberer serotonintransportøren innen minutter, mens deres fulle antidepressive effekt ses bare etter tre til fire ukers behandling, noe som indikerer at gjenopptaksin-hiber ing per se ikke er ansvarlig for antidepresjonsresponsen, men snarere at ytterligere adaptive endringer ligger under og/eller bidrar til deres terapeutiske effekt. Den forsinkede inntreden av antidepressiv effekt anses for å være en alvorlig ulempe for monoamingjenopptaksinhibitorer som for tiden anvendes .

En sterk dopamingjenopptaksinhiberende aktivitet vur-deres, med risiko for uønskede sentralstimulerende effekter. På den annen side menes en aktiverende effekt på mesolimdopa-minsystemet å ligge bak den vanlige mekanisme til for tiden anvendt antidepresjonsbehandling ved hjelp av en mekanisme som øker det endogene "belønnings"-system. Forbindelser med en sterk serotoningjenopptaksinhiberende aktivitet kombinert med en godt avveid, middels dopamingjenopptaksinhiberende aktivitet kan derfor gi midler med en hurtig oppstart av antidepressiv effekt.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også verdifulle dopamingjenopptaksinhibitorer og anses som sådanne nyttige for behandlingen av Parkinsonisme, depresjon, fedme, narkolepsi, legemiddelavhengighet eller -misbruk, inkludert kokainmisbruk, hyperaktivitetsforstyrrelser med oppmerksomhetssvikt, Gilles de la Tourettes sykdom og senil demens. Dopamingjenopptaksinhibitorer øker indirekte via dopamin-neuronene frigjørelsen av acetylcholin og kan derfor også anvendes til behandling av hukommelsessvikt, som f eks ved Alzheimers sykdom, presenil demens, hukommelsesdysfunksjon ved aldring og kronisk tretthetssyndrom. Noradrenalingjenopptaks-inhibitorer anses som anvendbare for å øke oppmerksomhet, år-våkenhet, seksuell opphisselse, vaktsomhet og for behandling av depresjon.

Formålet med oppfinnelsen

Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye tropanderivater som er monoaminneurotransmit-tergjenopptaksinhibitorer og derfor anvendbare til behandlingen av slike forstyrrelser som Parkinsons sykdom, depresjon og beslektede sykdommer, obsessiv-kompulsive forstyrrelser, panikkforstyrrelser, demens, hukommelsessvikt, hyperaktivitetsforstyrrelse med oppmerksomhetssvikt, fedme, angst, spiseforstyrrelser, legemiddelavhengighet og -misbruk, inkludert kokainmisbruk. Et annet formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye farmasøytiske preparater som inneholder de nye tropanderivatene.

Nok et annet formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe en anvendelse av forbindelsene til fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer eller forstyrrelser som gir respons på inhiberingen av monoaminneurotransmittergjenopptak, slik som Parkinsonisme, depresjon og beslektede sykdommer, obsessiv-kompulsive forstyrrelser, panikkforstyrrelser, demens, hukommelsessvikt, hyperaktivitetsforstyrrelse med oppmerksomhetssvikt, fedme, angst, spiseforstyrrelser, legemiddelavhengighet eller -misbruk, inkludert kokainmisbruk.

Et ytterligere formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene.

Foreliggende oppfinnelse

Oppfinnelsen omfatter således det følgende, alene eller i kombinasjon: En 2,3-trans-disubstituert tropanforbindelse med formelen

eller hvilken som helst blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

hvor

R er hydrogen, metyl, etyl eller propyl;

R<3> er -CH2-X-R', hvor X er 0 eller S, og R' er metyl,

etyl, propyl eller syklopropylmetyl; og

R<4> er fenyl som kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, CF3 og CN<?>

en forbindelse som ovenfor, som er

2-metoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, 2-isopropoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, 2-etoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

2-syklopropylmetyloksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

2-metoksymetyl-3 -(4-klorfenyl)-tropan, N-normetyl-2-metoksymetyl-3-(4-klorfenyl)-tropan, 2-etoksymetyl-3-(4-klorfenyl)-tropan, N-normetyl-2-metoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, N-normetyl-2-etoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, N-normetyl-2-etoksymetyl-3 -(4-klorfenyl)-tropan,

2-etyltiometyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

2-syklopropylmetyloksymetyl-3-(4-klorfenyl)-tropan eller

N-normetyl-2-syklopropylmetyloksymetyl-3 -(4-klor-fenyl)-tropan,

eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav;

en forbindelse som ovenfor som er

(1R,2R,3S)-2-metoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-2-isopropoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-2-etoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(1R,2R,3S)-2-syklopropylmetyloksymetyl-3-(3,4-diklor-fenyl)-tropan,

(1R,2R,3S)-2-metoksymetyl-3 -(4-klorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-N-normetyl-2-metoksymetyl-3-(4-klorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-2-etoksymetyl-3-(4-klorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-N-normetyl-2-metoksymetyl-3-(3,4-diklor-fenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-N-normetyl-2-etoksymetyl-3-(3,4-diklor-fenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-N-normetyl-2-etoksymetyl-3-(4-klorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-N-normetyl-2-syklopropylmetyloksymetyl-3-(4-klorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-2-syklopropylmetyloksymetyl-3-(4-klor-fenyl)-tropan, eller

(IR,2R,3S)-2-etyltiometyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav;

et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som hvilken som helst ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner;

anvendelse av en forbindelse som hvilken som helst ovenfor, til fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse eller sykdom i en levende dyrekropp, inkludert

et menneske, hvor forstyrrelsen eller sykdommen er Parkinsons sykdom, depresjon, fedme, bulimi, narkolepsi, stoffavhengighet og/eller -misbruk, kokainmisbruk, tobakkavhengighet, alkoholisme, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelser, Gilles de la Tourettes sykdom, demens, senil demens, presenil demens, pseudodemens, Gansers syndrom, Alzheimers sykdom, en kognitiv dysfunksjon, hukommelsesdysfunksjon, kronisk tretthetssyndrom, obsessiv-kompulsive forstyrrelser, panikkforstyrrelser, post-traumatisk syndrom, sosial fobi, angst, spiseforstyrrelse, ervervet immunsviktssyndrom, demenskompleks, smerte, migrenesmerte, premenstruelt syndrom, senlutealfasesyndrom, for tidlig ejakulasjon, erektilproblem, anorexia nervosa, søvnforstyrrelser, autisme, mutisme eller trikotillomani;

fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene som ovenfor, som omfatter trinnet med omsetning av en forbindelse med formel

eller hvilken.som helst av dens enantiomerer eller hvilken som helst blanding derav, hvor R og R<4> er som definert i krav 1, med et alkoholat R'-Z-Na, hvor R' er som definert i krav 1, og Z er 0 eller S, hvorved det dannes en forbindelse ifølge oppfinnelsen hvor X er 0 eller S; eller

omsetning av en forbindelse med formel

eller hvilken som helst av dens enantiomerer eller hvilken som helst blanding derav, hvor R og R4 er som definert i krav 1, med natriumhydrid og en forbindelse med formel R'-S02, hvor R' er som definert i krav 1, hvorved det dannes en forbindelse ifølge oppfinnelsen hvor X er 0.

Eksempler på farmasøytisk akseptable addisjonssalter omfatter uorganiske og organiske syreaddisjonssalter, slik som hydrokloridet, hydrobromidet, fosfatet, nitratet, perkloratet, sulfatet, sitratet, laktatet, tartratet, maleatet, fumaratet, mandelatet, benzoatet, askorbatet, cinnamatet, benzensul-fonatet, metansulfonatet, stearatet, succinatet, glutamatet, glykollatet, toluen-p-sulfonatet, formiatet, malonatet, naf-talen-2-sulfonatet, salisylatet og acetatet. Slike salter dannes ved hjelp av fremgangsmåter som er godt kjent innen teknikken .

Andre syrer, som oksalsyre, kan, selv om de ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable, være nyttige ved frem-stillingen av salter som kan anvendes som mellomprodukter for oppnåelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen og deres farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter.

Halogen er fluor, klor, brom eller jod.

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan videre foreligge i usolvatiserte så vel som solvatiserte former med farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler slik som vann, etanol og lignende. Generelt anses de solvatiserte formene som ekvivalente med de usolvatiserte formene for denne oppfinnel-ses formål.

Det vil forstås av fagfolk innen teknikken at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder flere kirale senter og at slike forbindelser foreligger i form av isomerer {dvs. enantiomerer). Oppfinnelsen omfatter alle slike isomerer og hvilke som helst blandinger derav, inkludert racemiske blandinger.

Racemiske former kan oppløses i de optiske antipodene ved hjelp av kjente metoder, f eks ved separasjon av diastere-omersalter derav med optisk aktiv syre, og frigjørelse av den optisk aktive aminforbindelse ved behandling med en base. En annen metode for oppløsning av racemater i optiske antipoder er basert på kromatografi på en optisk aktiv matriks. Racemiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan således oppløses i sine optiske antipoder, f eks ved fraksjonert krystallisasjon av f eks d- eller 1-(tartrater, mandelater eller kamfersulfonat)salter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også oppløses ved dannelsen av diastereomer-amider ved omsetning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med en optisk aktiv, aktivert karboksylsyre slik som den som er avledet fra (+) eller (-)fenylalanin, (+) eller (-) fenylglysin, (+) eller kamfansyre eller ved dannelsen av diastereomerkarbamater ved omsetning av oppfinnelsen ifølge foreliggende forbindelse med et optisk aktivt klorformiat eller lignende.

Ytterligere metoder for oppløsningen av optiske isomerer, som er kjent for fagfolk innen teknikken, kan anvendes og vil være åpenbare for en person med gjennomsnittlige fag-kunnskaper. Slike metoder omfatter de som er omtalt av J. Jaques, A. Collet, og S. Wilen i "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).

Optisk aktive forbindelser kan også fremstilles fra optisk aktive utgangsmaterialer.

Det følgende reaksjonsskjema illustrerer fremgangsmåtene hvorved forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles:

Fremgangsmåtene i reaksjonsskjemaet ovenfor utføres på vanlig måte. Substituenten Z i reaksjonsskjemaet ovenfor betyr 0 eller S.

Utgangsmaterialer for fremgangsmåtene beskrevet i den foreliggende patentsøknad er kjent eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter fra kommersielt tilgjengelige materialer (se WO 95/28401).

En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan omdannes til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen ved å anvende vanlige fremgangsmåter.

Produktene av reaksjonene som er beskrevet her, iso-leres ved hjelp av vanlige midler, slik som ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, kromatografi og lignende.

Biologi

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er blitt testet med hensyn på deres evne til å binde til dopamin-transportøren i de følgende tester for inhibering in vitro av <3>H-WIN 35428.

In vitro inhibering av <3>H-WIN 35 35428-binding

■ Bakgrunn

Dopamintransportører/opptaksseter på nerveender virker sannsynligvis til å avslutte nervesignalisering ved å fjerne dopamin fra synapsespalten. Aktiviteten eller tilstede-værelsen av dopamintransportørintegralproteinet kan måles in vitro med synaptosomopptaket av <3>H-dopamin eller membranbin-dingsanalyser med 3H-ligander som er kjent for å bindes til transportøren.

In vitro bindingsundersøkelser av kokain har vist at kokain bindes til dopamintransportøren og inhiberer 3H-dopaminopptak. Et stort antall ligander av flere strukturtyper har blitt rapportert å binde i dopaminopptakssetet, men det er fortsatt usikkert hvorvidt deres bindingsseter er identiske med kokainens. En strukturanalog av kokain, <3>H-WIN 35428, bindes selektivt og med høy affinitet til dopamintranspor-tørkomplekset.

Vevspreparering: Prepareringer utføres ved 0-4 °C med mindre annet er angitt. Corpus striatum fra Wistar-hannrotter (150-200 g) homogeniseres i 5-10 sekunder i 10 ml NaH2P04 (50 mM, pH 7,4) under anvendelse av et Ultra-Turrax homogeniseringsapparat. Suspensjonen sentrifugeres ved 27.000 x g i 15 min. Supernatanten kasseres og pelleten oppslemmes på nytt i 50 mM NaH2P04, pH 7,4 (1000 ml pr. g av opprinnelig vev) og brukes til bindingsanalyser.

Analyse: Aliquoter av 0,5 ml vev tilsettes til 25 ml testoppiøsning og 25 ml <3>H-WIN 35428 (1 nM

sluttkonsentrasjon), blandes og inkuberes i 60 min ved 2 °C. Ikke-spesifikk binding bestemmes ved å anvende kokain (3 0 mM sluttkonsentrasjon). Etter inkubasjon tilsettes prøvene 5 ml iskald buffer og helles direkte på Whatman GF/C glassfiberfiltre under sug og vaskes umiddelbart med 5 ml iskald buffer. Mengden av radioaktivitet på filtrene bestemmes ved hjelp av vanlig væskescintillasjonstelling. Spesifikk binding er total binding minus ikke-spesifikk binding.

25-75 % inhibering av spesifikk binding må oppnås før beregning av en IC50. Testverdien er angitt som IC50 (den konsentrasjon (uM) av teststoffet som inhiberer den spesifikke binding av <3>H-WIN 35428 med 50 %) .

Resultatene oppnådd ved å teste forbindelser ifølge oppfinnelsen er angitt i den følgende tabell 1:

Testresultatene presentert ovenfor viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen bindes med høy affinitet til dopa-mintransportørkomplekset.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også blitt testet med hensyn på deres evne til å inhibere gjenopptak av dopamin(DA), noradrenalin(NA) og serotonin(5-HT) i synaptosomer.

Bakgrunn:

Spesifikke neurotransmittertransportører/gjenopptaks-seter på nerveender virker sannsynligvis til å avslutte nervesignalisering ved å fjerne neurotransmitterne, henholdsvis dopamin, noradrenalin og serotonin fra synapsespalten. Aktiviteten av transportørintegralproteinene kan måles in vitro ved hjelp av synaptosomopptak av henholdsvis <3>H-dopamin, ^-noradrenalin og <3>H-serotonin.

Tu vitro inhibering av <3>H-dopamin, (3H-DA) -opptak i striatal-synaptosomer

Vevspreparering: Prepareringer utføres ved 0-4 °C med mindre annet er angitt. Corpi striati fra Wistar-hannrotter (150-200 g) homogeniseres i 5-10 sek i 100 volumdeler iskald 0,32M sukrose inneholdende 1 mM pargylin under anvendelse av et Ultra-Turrax homogeniseringsapparat. Monoaminoksidaseaktivitet vil bli inhibert i nærvær av pargylin. Homogenatet sentrifugeres ved 1000 x g i 10 minutter. Den resulterende supernatant sentrifugeres så ved 27.000 x g i 50 min og supernatanten kasseres. Pelleten (P2) oppslemmes på nytt i oksygenert (ekvilibrert med en atmosfære av 96 % 02, 4 % C02 i minst 30 min) Krebs-Ringer-inkubasjonsbuffer (8000 ml pr. g av opprinnelig vev) ved pH 7,2, inneholdende 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KCl, 12, 7 mM Na2HP04, 3, 0 mM NaH2P04, 1,2 mM MgS04/ ImM CaCl2, 10 mM glukose og 1 mM askorbinsyre.

Analyse: Aliquoter av 4,0 ml vevssuspensjon tilsettes til 100 ul testoppløsning og 100 ul <3>H-DA (1 nM, sluttkonsentrasjon), blandes og inkuberes i 25 min ved 37 °C. Ikke-spesifikt opptak bestemmes ved å anvende benztropin (10 uM, sluttkonsentrasjon). Etter inkubasjon helles prøvene direkte på Whatman GF/C glassfiberfiltre under sug. Filtrene vaskes så tre ganger med 5 ml iskald 0,9 % (v/v) NaCl-oppløsning. Radioaktivitet smengden på filtrene bestemmes ved hjelp av vanlig væskescintillasjonstelling. Spesifikt opptak beregnes som forskjell mellom totalt opptak og ikke-spesifikt opptak.

25-75 % inhibering av spesifikk binding må oppnås før beregning av en IC50.

Testverdien er gitt som IC50 (den konsentrasjon (uM) av teststoffet som inhiberer den spesifikke binding av <3>H-DA med 50%).

In vitro inhibering av <3>H-noradrenalin (<3>H-NA) opptak i hippo-kampalsynatosomer

Vevspreparering: Prepareringer utføres ved 0-4 °C med mindre annet er angitt. Hippocampi fra Wistar-hannrotter (150-200 g) homogeniseres i 5-10 sek i 100 volumdeler iskald 0,32M sukrose inneholdende 1 mM pargylin under anvendelse av et Ultra-Turrax homogeniseringsapparat. Monoaminoksidaseaktivitet vil bli inhibert i nærvær av pargylin. Homogenatet sentrifugeres ved 1000 x g i 10 min. Den resulterende supernatant sentrifugeres så ved 27.000 x g i 50 min og supernatanten kasseres. Pelleten (P2) oppslemmes på nytt i oksygenert (ekvilibrert med en atmosfære av 96 % 02, 4 % C02 i minst 30 min) Krebs-Ringer-inkubasjonsbuffer (2 000 ml pr. g av opprinnelig vev) ved pH 7,2, inneholdende 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na2HP04, 3,0 mM NaH2P04, 1,2 mM MgS04, 0,97 mM CaCl2, 10 mM glukose og 1 mM askorbinsyre.

Analyse: Aliquoter av 4,0 ml vevssuspensjon tilsettes til 100 ul testoppløsning og 100 ul <3>H-NA (1 nM, sluttkonsentrasjon), blandes og inkuberes i 90 min ved 37 °C. Ikke-spesifikt opptak bestemmes ved å anvende desipramin (1 uM, sluttkonsentrasjon). Etter inkubasjon helles prøvene direkte på Whatman GF/C glassfiberfiltre under sug. Filtrene vaskes så tre ganger med 5 ml iskald 0,9 % (v/v) NaCl-oppløsning. Radioaktivitet smengden på filtrene bestemmes ved hjelp av vanlig væskescintillasjonstelling. Spesifikt opptak beregnes som for-skjellen mellom totalt opptak og ikke-spesifikt opptak.

25-75 % inhibering av spesifikk binding må oppnås før beregning av en IC50.

Testverdien er angitt som IC50 (den konsentrasjon (uM) av teststoffet som inhiberer den spesifikke binding av <3>H-NA med 50%).

In vitro inhibering av <3>H-5-hydroksytryptamin (<3>H-5-HT, serotonin) -opptak i corticalsynaptosomer

Vevspreparering: Prepareringer utføres ved 0-4 °C med mindre annet er angitt. Hjernebarken fra Wistar-hannrotter (150-200 g) homogeniseres i 5-10 sek i 100 volumdeler iskald 0,32M sukrose inneholdende 1 mM pargylin under anvendelse av et Ultra-Turrax homogeniseringsapparat. Monoaminoksidaseaktivitet vil bli inhibert i nærvær av pargylin. Homogenatet sentrifugeres ved 1000 x g i 10 minutter. Den resulterende supernatant sentrifugeres så ved 27.000 x g i 50 min og supernatanten kasseres. Pelleten (P2) oppslemmes på nytt i oksygenert (ekvilibrert med en atmosfære av 96 % 02, 4 % C02 i minst 30 min) Krebs-Ringer-inkubasjonsbuffer (1000 ml pr. g av opprinnelig vev) ved pH 7,2, inneholdende 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KCl, 12,7 mM Na2HP04, 3,0 mM NaH2P04, 1,2 mM MgS04, 0,97 mM CaCl2, 10 mM glukose og 1 mM askorbinsyre.

Analyse: Aliquoter av 4,0 ml vevssuspensjon tilsettes til 100 ul testoppløsning og 100 ul <3>H-NA (1 nM, sluttkonsentrasjon), blandes og inkuberes i 3 0 min ved 37 °C. Ikke-spesifikt opptak bestemmes under anvendelse av citalopram (1 uM, sluttkonsentrasjon). Etter inkubasjon helles prøvene direkte på Whatman GF/C glassfiberfiltre under sug. Filtrene vaskes så tre ganger med 5 ml iskald 0,9 % (v/v) NaCl-oppløs-ning. Radioaktivitetsmengden på filtrene bestemmes ved hjelp av vanlig væskescintillasjonstelling. Spesifikt opptak beregnes som forskjell mellom totalt opptak og ikke-spesifikt opptak.

25-75 % inhibering av spesifikk binding må oppnås før beregning av en IC50.

Testverdien er angitt som ICS0 (den konsentrasjon (uM) av teststoffet som inhiberer den spesifikke binding av <3>H-5-HT med 50%).

Testresultater oppnådd ved å teste forbindelser som ifølge foreliggende oppfinnelse fremgår fra tabellen neden-under :

Resultatene presentert ovenfor viser at forbindelsene som ble testet, inhiberer gjenopptak av dopamin, noradrenalin og serotonin i synaptosomer.

Farmasøytiske preparater

Selv om det er mulig at en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i terapi, kan administreres som råkjemi-kaliet, er det foretrukket å presentere den aktive bestanddel som et farmasøytisk preparat.

Oppfinnelsen tilveiebringer således videre farma-søytiske preparater som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddeler. Bæreren eller bærerne må være "akseptable" i den betydning at de er forenlige med de øvrige bestanddelene i preparatet og ikke skadelige for mottakeren.

Farmasøytiske preparater omfatter de som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (inkludert bukal og sublingual), vaginal eller parenteral (inkludert intramuskulær, subkutan og intravenøs) administrering, eller i en form som er egnet for administrering ved inhalering eller insufflasjon.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således, sammen med en passende adjuvans, bærer eller fortynner, plasseres i form av farmasøytiske preparater eller enhetsdoseringer derav, og kan i slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller væsker, slik som oppløs-ninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med de samme, alt for oral anvendelse, i form av suppositorier for rektal administrering, eller i form av sterile, injiser-bare oppløsninger for parenteral (inkludert subkutan) bruk. Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseringsformer derav kan omfatte vanlige bestanddeler i vanlige mengdeforhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseringsformer kan inneholde hvilken som helst egnet, effektiv mengde av den aktive bestanddel i overensstem-melse med det påtenkte daglige doseringsområde som skal anvendes. Preparater som inneholder ti (10) milligram aktiv bestanddel eller, mer omfattende, 0,1 til et hundre (100) milligram, pr. tablett, er følgelig egnede representative en-het sdoserings former.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i mange forskjellige orale eller parenterale doseringsformer. Det vil være åpenbart for fagfolk innen teknikken at de følgende doseringsformer kan omfatte som den aktive bestanddel, enten en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.

For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Fastformpreparater omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, kapsler med pulver, suppositorier og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være ett eller flere stoffer som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, oppløseliggjøringsmidler, smøremidler, oppslemmingsmidler, bindemidler, preser-veringsmidler, tablettdesintegrasjonsmidler eller et innkapslingsmateriale.

I pulvere er bæreren et fint oppdelt, fast stoff som er i en blanding med den fint oppdelte aktive bestanddel.

I tabletter er den aktive bestanddel blandet med bæreren som har den nødvendige bindingsevne, i egnede mengdeforhold og komprimert i den ønskede form og størrelse.

Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra fem eller ti til ca sytti prosent av den aktive forbindelse. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Uttrykket "preparat" er ment å omfatte formuleringen av den aktive forbindelse med innkapslingsmateriale som bærer som tilveiebringer en kapsel hvor den aktive bestanddel, med eller uten bærer, er omgitt av en bærer som således er i forbindelse med den. Likeledes er kapsler med pulver og sugetabletter omfattet. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, kapsler med pulver, og sugetabletter kan brukes som faste former beregnet for oral administrering.

For fremstilling av suppositorier smeltes først en lavtsmeltende voks, slik som en blanding av fettsyreglyserider og kakaosmør, og den aktive bestanddel dispergeres homogent deri, som ved omrøring. Den smeltede, homogene blanding helles så i støpeformer med passende størrelse, for å avkjøles og derved størkne.

Preparater egnet for vaginal administrering kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayer som, i tillegg til den aktive bestanddel, inneholder slike bærere som er kjent innen teknikken, for å være passende.

Væskeformpreparater omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, f eks vann eller vann-propylenglykol-oppløsninger. F eks kan flytende preparater for parenteral injeksjon administreres som oppløsninger i vandig polyetylen-glykoloppløsning.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således formuleres for parenteral administrering, (f eks ved injeksjon, f eks bolusinjeksjon eller kontinuerlig innsprøy-ting) og kan presenteres i enhetsdoseform i ampuller, på for-hånd fylte sprøyter, beholdere for småvoluminfusjon eller i flerdosebeholdere med tilsatt preserveringsmiddel. Preparatene kan innta slike former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i olje- eller vannbærere, og kan inneholde for-muleringsmidler, slik som oppslemmings-, stabiliserings-og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform, erholdt ved hjelp av aseptisk iso-lering av sterilt fast stoff eller lyofilisering fra oppløs-ning for kondisjonering med en egnet bærer, f eks sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.

Vandige oppløsninger egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved å oppløse den aktive bestanddel i vann og tilsette egnede fargestoffer, smaksstoffer, stabiliserings- og fortykningsmidler etter ønske.

Vandige suspensjoner egnet for oral anvendelse kan lages for å dispergere den fint oppdelte aktive bestanddel i vann med viskøst materiale, slik som naturlige eller syn-tetiske gummier, harpiks, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose eller andre velkjente oppslemmingsmidler.

Også inkludert er fastformpreparater som er ment for å bli omdannet kort tid før bruk til væskeformpreparater for oral administrering. Slike væskeformer omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparatene kan, i tillegg til den aktive bestanddel, inneholde fargestoffer, smaksstoffer, stabiliseringsmidler, buffere, kunstige og naturlige søt-ningsstoffer, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, oppløse-liggjøringsmidler og lignende.

For topisk administrering til epidermen kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres som salver, kremer eller lotions, eller som et transdermalt plaster. Salver og kremer kan f eks formuleres med en vann- eller oljebase med tilsetning av egnede fortyknings- og/eller geldanningsmidler. Lotions kan formuleres med vann- eller oljebase og vil generelt også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, oppslemmingsmidler, fortykningsmidler eller fargemidler.

Formuleringer egnet for topisk administrering i mun-nen omfatter sugetabletter som omfatter aktivt middel i en smaksatt base, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; pastiller som omfatter den aktive bestanddel i en slik inert base som gelatin og glyserol eller sukrose og akasie; og munn-vann som omfatter den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.

Oppløsninger eller suspensjoner tilføres direkte til nesehulen ved hjelp av vanlige midler, f eks en drypper, pipette eller spray. Preparatene kan tilveiebringes i en enkelt- eller flerdoseform. I det sistnevnte tilfelle med en drypper eller pipette, kan dette oppnås ved at pasienten admi-nistrerer et passende forutbestemt volum av oppløsningen eller suspensjonen. I tilfellet med en spray kan dette oppnås f eks ved hjelp av en forstøvningsspraypumpe med utmåling. Administrering til åndedrettskanalen kan også oppnås ved hjelp av et aerosolpreparat hvor den aktive bestanddel er tilveiebrakt i en pakning under trykk med et slikt egnet drivmiddel som et klorfluorkarbon (CFC), f eks diklordifluormetan, triklorfluor-metan eller diklortetrafluormetan, karbondioksid eller annen egnet gass. Aerosolen kan passende også inneholde et slikt overflateaktivt middel som lecitin. Dosen av legemiddel kan reguleres ved tilveiebringelse av en utmålingsventil.

Alternativt kan de aktive bestanddelene tilveiebringes i form av tørt pulver, f eks en pulverblanding av forbindelsen i en slik egnet pulverbase som laktose, stivelse, stivelsesderivater, slik som hydroksypropylmetylcellulose og polyvinylpyrrolidon (PVP). Pulverbæreren vil passende danne en gel i nesehulen. Pulverpreparatet kan presenteres i en enhetsdoseform, f eks i kapsler eller patroner av f eks gelatin, eller i blisterpakninger hvorfra pulveret kan administreres ved hjelp av en inhalator. 1 preparater ment for administrering til åndedrettskanalen, inkludert intranasale preparater, vil forbindelsen generelt ha en liten partikkelstørrelse, f eks i størrelses-orden 5 um eller mindre. En slik partikkelstørrelse kan oppnås ved hjelp av midler som er kjent innen teknikken, f eks ved mikronisering.

Når det er ønsket, kan det anvendes preparater til-passet for å gi langvarig frigjørelse av den aktive bestanddel.

De farmasøytiske preparater er fortrinnsvis i enhetsdoseringsformer. I slik form er preparatet oppdelt i enhets-doser som inneholder passende mengder av den aktive bestanddel. Enhetsdoseringsformen kan være et emballert preparat, hvor pakningen inneholder atskilte mengder av preparat, slik som emballerte tabletter, kapsler og pulvere i små glass eller ampuller. Enhetsdoseringsformer kan også være en kapsel, tablett, kapsel med pulver eller sugetablett i seg selv, eller den kan være det passende antall av hvilken som helst av disse i emballert form. Tabletter eller kapsler for oral administrering og væsker for intravenøs administrering er foretrukne preparater.

Behandlingsmetode

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan

anvendes ved behandlingen av forstyrrelser eller sykdommer som gir respons på den monoaminneurotransmittergjenopptaksinhiberende aktivitet av forbindelsene. Denne aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen gjør dem svært nyttige ved behandlingen av Parkinsonisme, depresjon, fedme, narkolepsi, legemiddelavhengighet, f eks kokainmisbruk, hyperaktivitetsforstyrrelser med oppmerksomhetssvikt, senil demens og kognitiv dysfunksjon samt andre forstyrrelser som er følsomme for den monoaminneurotransmittergjenopptaksinhiberende aktivitet av forbindelsene. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan følgelig administreres til en levende dyrekropp, inkludert et menneske, som trenger behandling, lindring eller fjerning av indikasjon forbundet med eller som gir respons på monoaminneurotransmittergjenopptaksinhiberende aktivitet. Dette omfatter spesielt parkinsonisme, depresjon, fedme, narkolepsi, kokainavhengighet, hyperaktivitetsforstyrrelser med oppmerksomhetssvikt, senil demens og hukommelsesdysfunksjon ved

. aldring. Egnet doseringsområde er 0,1-500 mg daglig, og spesielt 10-70 mg daglig, administrert én eller to ganger pr dag, vanligvis avhengig av den nøyaktige administreringsmåte, for-men som det administreres i, indikasjonen som administreringen er rettet mot, det involverte individ og kroppsvekten til det involverte individ, og videre preferansen og erfaringen til den behandlende lege eller veterinær. I.p. betyr intraperitonealt, som er en velkjent admi-nistreringsvei. P.o. betyr peroralt, som er en velkjent admi-nistrer ingsvei.

De følgende eksempler vil illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

(-)-anhydroecgoninmetylester

(IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-benzoksytropanhydroklorid (100 g, 0,2 9 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1000 ml 1 M saltsyre i 18 timer, og oppløsningen ble isavkjølt. Benzo-syre ble samlet opp ved filtrering og filtratet ble konsentrert under vakuum. Triturering av resten med etanol og filtrering ga (IR,2R,3S)-3-hydroksytropan-2-karboksylathydro-klorid som en hvit krystallinsk forbindelse som uten ytterligere rensing ble tørket og kokt under tilbakeløpskjøling i fosforoksyklorid (50 ml) i to timer. Oppløsningen ble konsentrert under vakuum og absolutt metanol (150 ml) ble sakte tilsatt under isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer og ble konsentrert under vakuum. Resten ble isavkjølt og gjort basisk ved tilsetning av en natriumhydroksidoppløsning (10 M, omtrent 100 ml) og ble ekstrahert 5 ganger med dietyleter. Den kombinerte organiske fase ble tørket og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en olje som ble destillert under vakuum (70-74 °C, 1 mBar) , hvorved man fikk tittelforbindelsen som klar olje.

Alternativt ble (-)-anhydroecgoninmetylester fremstilt på følgende måte: 103 g (3,05 ekv.) natrium i 3,25 1 absolutt etanol tilsatt 3 1 etylacetat (HPLC-finhetsgrad) og 500 g kokain-hydroklorid. Reaksjonsblandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 2,5 timer. 150 ml eddiksyre ble tilsatt, pH ca 8, fulgt av 1,5 1 toluen. 2 1 oppløsningsmiddel ble avdampet under redusert trykk. Ytterligere 2 1 toluen ble tilsatt og ytterligere 2 1 oppløsningsmiddel avdampet. Denne behandlingen ble gjentatt en gang til. Den totale tilsetning av toluen var 5,5 1 og ca 6 1 oppløsningsmiddel ble avdampet. Reaksjonsblandingen ble filtrert og saltene ble vasket med i alt 1 1 toluen. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og resten, 570 g, ble avdestillert under anvendelse av en 15 cm Vigreuxkolonne. Etylbenzoat ble avdestillert ved 12 mmHg, kp 80-95 °C, og tittelforbindelsen ble destillert uten Vigreux-kolonnen ved 0,2-0,4 mbar, kp 56-80 °C. Produktet var en klar, gul væske.

Utbytte: 218 g (76 %).

Eksempel 2

(1R,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-fluorfenyl)tropan og (1R,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(4-fluorfenyl)tropan

Grignard-reagens ble laget i en trehalset reaksjons-kolbe utstyrt med mekanisk røreverk, en sterk kondensator og en trykkutlignet trakt, under anvendelse av 4-brom-fluorbenzen (27,5 ml, 250 mmol) og magnesiumringer (6,3 g, 260 mmol) i 250 ml absolutt dietyleter. Oppløsningen av grignard-reagens ble avkjølt til -20 °C og en oppløsning av (-)-anhydroecgonin-metylester (21,7 g, 120 mmol) i 100 ml absolutt dietylester ble tilsatt i løpet av 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble om-rørt en time ved -2 0 °C og reaksjonen stanset på en av de føl-gende to måter: 1) Reaksjonsblandingen ble omrørt i 250 ml knust is og vannfasen ble gjort sur ved tilsetning av omtrent 100 ml 4 M saltsyre. Den organiske fase ble kassert og vannfasen ble vasket med 100 ml dietyleter. Vannfasen ble gjort basisk ved tilsetning av 25 % ammoniumhydroksidoppløsning og ble så met-tet med natriumklorid, og ble til slutt ekstrahert tre ganger med dietyleter. Den kombinerte organiske fase ble tørket og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk olje som ble destillert under vakuum (150-160 °C, 2 mBar). Denne metoden ga en blanding av to stereoisomerer (2S/2R - 1/3) som ble separert ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av en blanding av dietyleter og pentan (1+1) + 1 % trietylamin som elueringsmiddel. Råproduktene ble triturert i pentan, hvorved men fikk (IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-fluorfenyl)tropan, hvite krystaller, smp 91-92 °C og (IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(4-fluorfenyl)tropan, hvite krystaller, smp 65-66 °C. 2) Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C og en opp-løsning av trifluoreddiksyre (20 ml, 250 mmol) i 50 ml dietyleter ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Kjølebadet ble fjernet og når temperaturen hadde nådd 0 °C, ble blandingen omrørt i 700 ml vann. Ph-verdien i vannfasen ble regulert til pH 1 ved tilsetning av konsentrert saltsyre, etterfulgt av vandig opparbeidelse og rensing på samme måte som beskrevet ovenfor. Denne fremgangsmåten ga en blanding av to stereoisomerer (2S/2R - 2/1).

De følgende forbindelser ble laget på en lignende måte: (1R,2R,3S)-2-karbometoksy-3-benzyltropan og (IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-benzyltropan, metode 2, bare (IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-benzyltropan ble erholdt uten for-urensning av den andre isomer, som olje som krystalliserer etter å ha stått, smp 53-54 °C. (IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-benzyltropan ble erholdt ved isomerisering av blandingen som beskrevet i eksempel 3.

(1R,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(4-klorfenyl)tropan og (IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-klorfenyl)tropan, metode 2. De to isomerene ble ikke separert, men blandingen ble isomerisert som beskrevet i eksempel 3.

(IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(4-klorfenyl)tropan, (1R,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-klorfenyl)tropan, (1S,2S,3R)-2-karbometoksy-3-(4-klorfenyl)tropan og (IS,2S,3R)-2-karbome-toksy- 3-(4-klorfenyl)tropan, metode 2. De to settene av enan-tiomerpar ble ikke separert, men blandingen ble isomerisert som beskrevet i eksempel 3.

(1R,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(4-metylfenyl)tropan og

(IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-metylfenyl)tropan, metode 2. De to isomerene ble ikke separert, men blandingen ble isomerisert som beskrevet i eksempel 3.

(IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(2-naftyl)tropan og (1R,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(2-naftyl)tropan, metode 2. Grignard-reagens laget ved tilsetning av en blanding av én ekvivalent 2-bromnaftalen og 1,2-dibrometan i dietyleter til en suspensjon av to ekvivalenter magnesium under koking med tilbakeløpskjøling. Begge produktene var hvite krystallinske forbindelser med smp henholdsvis 79-80 °C og smp 86-87 °C.

(IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(1-naftyl)tropan og (IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(1-naftyl)tropan-hydroklorid, metode 2. Grignard-reagens laget ved tilsetning av en blanding av én ekvivalent 1-bromnaftalen og 1,2-dibrometan i dietyleter til en suspensjon av to ekvivalenter magnesium under koking med tilbakeløpskjøling. Tittelforbindelsen ble isolert som henholdsvis en hvit krystallinsk forbindelse, smp 133-135 °C og en amorf forbindelse.

(1R,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan ' og (IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(3,4-diklorfenyl)tropan, metode 2. Begge produktene var hvite krystallinske forbindelser med smp henholdsvis 69-70 °C og 61-63 °C.

En racemisk blanding av (IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(3,4-diklorfenyl)tropan og dens enantiomer (1S,2S,3R)-2-karbo-metoksy-3-(3,4-diklorfenyl)tropan ble fremstilt ved å anvende (+-)-anhydroecgoninmetylester som utgangsmateriale, metode 2, etterfulgt av isomerisering som beskrevet i eksempel 3.

(IS,2S,3R)-2-karbometoksy-3-(3,4-diklorfenyl)tropan ble fremstilt ved å anvende metode 2. Forbindelsen ble ikke isolert, men isomerisert som beskrevet i eksempel 3.

(1R,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-fenylfenyl)tropan og (IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(4-fenylfenyl)tropan, metode 2. Begge produktene var hvite krystallinske forbindelser med smp henholdsvis 130-132 °C og 95-96 °C.

(1R,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-t-butylfenyl)tropan og (IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(4-butylfenyl)tropan, metode 2. Begge produktene var hvite krystallinske forbindelser med smp henholdsvis 84-85 °C og 83-84 °C.

Eksempel 3

(IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-benzyltropan-hydroklorid

Til en oppløsning av (IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-benzyl tropan (5,6 g, 20,5 mmol) i absolutt metanol (100 ml) ble det tilsatt en oppløsning av natriummetanolat i metanol (2 M, 2ml) og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten ble oppløst i dietyleter og ble vasket med vann. Den organiske fase ble tørket og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av en blanding av dietyleter og pentan (1 + 1)+ 1 % trietylamin som elueringsmiddel, hvorved man fikk (1R,2R,3S)-2-karbometoksy-3-benzyltropan som olje. Ved oppløsning av dette produktet i dietyleter og etterfølgende tilsetning av en oppløsning av saltsyre i dietyleter utfeltes tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp 188-190 °C.

Eksempel 4

2-karbometoksy-3-tropanon

Til en suspensjon av natriumhydrid (3,2 g, 80 %, 107 mmol, forvasket i sykloheksan) og dimetylkarbonat (9,13 ml, 108 mmol) i absolutt sykloheksan varmet opp til reflukstemperatur ble det tilsatt en oppløsning av (+-)-3-tropanon (6,9 g, 50 mmol) i 50 ml absolutt sykloheksan i løpet av 15 minutter. Det kunne ikke ses noen hydrogenutvikling, så 0,2 ml metanol ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved reflukstemperatur og etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble 75 ml vann forsiktig tilsatt. Til vannfasen ble det tilsatt 40 g ammoniumklorid og den resulterende blanding ble ekstrahert 8 ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske metylenkloridfaser ble tørket og konsentrert under vakuum, etterfulgt av kolonnekromatografi av råproduktet under anvendelse av metylenklorid med økende mengder (opptil 10 %) metanol som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholder produktet, ble konsentrert under vakuum og den resulterende olje ble underkastet kulerørdestillasjon (1 mbar, 120 °C, hvorved man fikk tittelforbindelsen som oransje krystaller, smp 104-107 °C.

Eksempel 5

2-karbometoksy-3-hydroksytropan-hydroklorid

Til en oppløsning av 2-karbometoksy-3-tropanonet erholdt i eksempel 4 (17 g, 85 mmol) i 750 ml metanol avkjølt til -35 "C ble det tilsatt natriumborhydrid (17 g, 450 mmol) og blandingen ble omrørt i 4 timer. Reaksjonen i den avkjølte oppløsning ble stanset ved sakte tilsetning av konsentrert saltsyre (40 ml) og blandingen ble konsentrert under vakuum. Vann (400 ml) ble tilsatt og pH-verdien ble regulert til 3 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Etter å ha vasket vannfasen tre ganger med dietyleter, ble pH regulert til 11 ved tilsetning av konsentrert ammoniumhydroksid og vannfasen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid. Konsentrering under vakuum ga olje som ble oppløst i etanol og tilsatt konsentrert saltsyre etterfulgt av konsentrering under vakuum. Frysetør-king av resten ga tittelforbindelsen som et amorft produkt.

(IS)-karbometoksy-3-hydroksytropan, amorft, fast stoff, ble laget på en lignende måte ved å anvende som utgangsmateriale (IS)-2-karbometoksy-3-tropanon erholdt ved opp-løsning som beskrevet i J. Med. Chem., 37, 2007 (1994), av forbindelsen erholdt i eksempel 4.

Eksempel 6

(IRS)-anhydroecgoninmetylester

En blanding av 2-karbometoksy-3-hydroksytropan-hydro-klorid erholdt i eksempel 5 (0,5 g, 2,1 mmol) og tionylklorid (0,4 ml, 5,3 mmol) ble omrørt ved 60 °C i to timer, hvorved man fikk en klar oppløsning. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble knust is tilsatt og pH ble regulert til 11 ved tilsetning av konsentrert ammoniumhydroksid. Blandingen ble ekstrahert to ganger med metylenklorid og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen som olje som ble destillert, 1 mbar, 70-85 °C.

(IS)-anhydroecgoninmetylester, olje, ble laget på en lignende måte under anvendelse av (IS)-karbometoksy-3-hydrok-sytropan erholdt i eksempel 5, som utgangsmateriale.

Eksempel 7

(1R,2R,3S)-N-normetyl-2-karbometoksy-3-(3,4-diklorfenyl)tropan

En blanding av (IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(3,4-diklorfenyl)tropan (8,7 g, 27 mmol) og 2,2,2-trikloretylklor-formiat (14,6 ml, 106 mmol) i tørr toluen (100 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten ble tilsatt metylenklorid som deretter ble vasket med vann. Den organiske fase ble tørket og konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i 75 % vandig eddiksyre (60 ml) og sinkstøv (8,7 g) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Konsentrert ammoniumhydroksid ble tilsatt (pH>7) og blandingen ble ekstrahert to ganger med dietyleter. Den kombinerte organiske fase ble tørket og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk forbindelsen som olje som ble brukt uten ytterligere rensing.

Eksempel 8

(1R,2R,3S)-N-normetyl-(N-tert.-butoksykarbonyl)-2-karbome-toksy- 3-(3,4-diklorfenyl)tropan

En oppløsning av (IR,2R,3S)-N-normetyl-2-karbome-toksy-3-(3,4-diklorfenyl)tropan (7 g, 22,3 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (7,7 ml, 33,6 mmol) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i en time. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av is (100 ml) og blandingen ble ekstrahert to ganger med dietyleter som ble tørket og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen som olje som ble brukt uten ytterligere rensing.

Eksempel 9

(IR, 28,3S)-2-hydroksymetyl-3-(4-fluorfenyl)tropan

Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,8 g, 21 mmol) i dietyleter (30 ml) ved romtemperatur ble det sakte tilsatt en oppløsning av (IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-fluor-fenyl)tropan (5 g, 18 mmol) i 100 ml dietyleter. Reaksjonen var fullført etter omrøring i 10 minutter og stanset ved tilsetning av 0,8 ml natriumhydroksid (15 %) og 2 ml vann. Alumi-niumsaltene ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk olje. Tittelforbindelsen utfeltes ved triturering med pentan som hvite krystaller, smp 79-80 °C.

De følgende forbindelser ble laget på en lignende måte: (1R,2R,3S)-2-hydroksymetyl-3-(4-fluorfenyl)tropan, hvite krystaller, smp 169-170 °C.

(1R,2R,3S)-2-hydroksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, hvite krystaller, smp 145-150 °C.

(1R,2R,3S)-N-normetyl-N-(tert-butoksykarbonyl)-2-hydroksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, olje,

(IR,2S,3S)-2-hydroksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, hvite krystaller, smp 83-89 °C.

En racemisk blanding av (IR,2R,3S)-2-hydroksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan og dens enantiomer (IS,2S,3R)-2-hydroksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)tropan, smp 186-187 °C.

(1S,2S,3R)-2-hydroksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)tropan, smp 179-184 °c.

(IR,2R,3S)-2-hydroksymetyl-3-(4-klorfenyl)tropan, hvite krystaller, smp 200-202 °C.

Eksempel 10

(1R,2R,3S)-2-hydroksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)tropantosylat

Til en suspensjon av (IR,2R,3S)-2-hydroksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)tropan (15 g, 0,05 mol) i metylenklorid (250 ml) ble det tilsatt trietylamin (8 ml) og tosylklorid (10,5 g, 0,06 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten oppløst i eter. Eterfasen ble vasket med natriumhydroksid (IN) og to ganger med vann. Tørking over magnesiumsulfat og avdamping av oppløsningsmidlet ga 21,1 g (93,3 %) av det tilsvarende tosylat.

Alternativt ble tosylatet fremstilt på følgende måte: Til en kald (5 °C) suspensjon av (IR, 2R, 3S) -2-hydrok-symetyl-3-(3,4-diklorfenyl)tropan (1,5 g, 5 mmol) i pyridin (5 ml) ble det tilsatt tosylklorid (1,15 g, 6 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time. Vann (50 ml) ble tilsatt ved temperatur lavere enn 10 °C og blandingen ble omrørt i 15 min. 4 N NaOH (2,5 ml) ble tilsatt. Produktet ble isolert, vasket med vann og tørket. Utbytte 2,12 g (93 %).

Rekrystallisasjon fra 100 ml heptan ga 1,61 g rent tosylat. Smp 124-125 °C.

Eksempel 11

(1R,2R,3S)-2-hydroksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)tropan

(1R,2R,3S)-2-metoksymetyl-3-(3,4-diklor-fenyl)tropantosylat (9,2 g, 0,02 mol) ble oppløst i vannfri metanol (100 ml). Natriummetoksid i metanol (15 ml, 2 N, 30 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 96 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten oppløst i eter. Eterfasen ble vasket tre ganger med vann og tørket over magnesiumsulfat. Avdamping av oppløs-ningsmidlet ga 5,98 g (95 %) av tittelforbindelsen. Smp 73-

76 °C. (IR,2R,3S)-2-metoksymetyl-3-(3,4-diklor-fenyl)tropansitrat ble fremstilt på følgende måte: En oppløsning av (IR,2R,3S)-2-metoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)tropan (16 g, 50 mmol) i 96 % etanol (200 ml) ble tilsatt sitronsyre (10,5 g, 55 mmol). Blandingen ble varmet til en klar oppløsning. Oppløsningen ble avkjølt og utfellingen frafiltrert og vasket med 2 x 25 ml etanol. Utbytte 21,0 g (83 %). Smp 159-150 °C. (IR,2R,3S)-2-metoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)tropan-sulfat ble fremstilt på følgende måte: En oppløsning av (IR,2R,3S)-2-metoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)tropan (2,2 g, 7 mmol) i isopropanol (10 ml) ble tilsatt svovelsyre i isopropanol (2 M, 3,6 ml). Sulfatet ut-krystalliserte etter avkjøling og inokulering. Krystallene ble frafiltrert, vasket med kald isopropanol og tørket. Utbytte 1,61 g. Smp 171-172 °C.

De følgende forbindelser ble fremstilt analogt: (1R,2R,3S)-2-isopropoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan-fumarat. Smp 154-155 °C.

(IR,2R,3S)-2-syklopropylmetyloksymetyl-3-(3,4-diklor-fenyl)tropan-sulfat. Smp 66-75 °C.

(1R,2R,3S)-2-metoksymetyl-3-(4-klorfenyl)tropan-sitrat . Smp 165-166 °C.

(1R,2R,3S)-2-etoksymetyl-3-(4-klorfenyl)tropan-sitrat. Smp 166-167 °C.

(IR,2R,3S)-N-normetyl-2-etoksymetyl-3-(4-klor-fenyl)tropan-fumarat. Smp 184-186 °C.

(IR,2R,3S)-N-normetyl-2-metoksymetyl-3-(4-klor-fenyl)tropan-sitrat. Smp 112-114 °C.

(1R,2R,3S)-2-syklopropylmetyloksymetyl-3-(4-klor-fenyl)tropan-sitrat. Smp 155-157 °C.

(IR,2R,3S)-N-normetyl-2-syklopropylmetyloksymetyl-3-(4-klorfenyl)tropan-fumarat. Smp 176-178 °C.

Eksempel 13

(IR,2R,3S)-2-etoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)tropan

(1R,2R,3S)-2-hydroksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)tropan-tosylat (2,5 g, 5,5 mmol) ble oppløst i vannfri etanol (20 ml). Natriumetoksid i etanol (2,4 ml, 2,5 M, 6 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 72 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble omrørt med vann og eter, og ekstrahert tre ganger med eter (3 x 50 ml) og tørket over MgS04. Avdamping av oppløsningsmidlet ga 1,75 g av tittelforbindelsen. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av EtOAc:Et3N (99:1). Utbytte 1,24 g.

Fumaratsaltet av den ovenfor nevnte forbindelse ble fremstilt på følgende måte: En oppløsning av (IR,2R,3S)-2-etoksymetyl-3-(3,4-di-klorf enyl)tropan (450 mg, 1,38 mmol) i eter ble tilsatt fumarsyre (160 mg, 1,38 mmol) oppslemmet i MeOH og blandingen ble varmet opp inntil det ble erholdt en klar oppløsning. Oppløs-ningen ble inndampet og resten ble triturert i eter, inokulert og omrørt over natten. Utfellingen ble frafiltrert, vasket med eter og tørket, hvorved man fikk 370 mg av fumaratsaltet. Smp 134-137 °C.

Eksempel 14

(IR,2R,3S)-2-etoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)tropan

(IR,2R,3S)-2-hydroksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)tropan (26,9 g, 0,09 mol) i THF (200 ml) ble tilsatt natriumhydrid, 60 % i olje (4,6 g, 0,12 mol) og etylsulfat (15,7 ml, 0,12 mol)og oppvarmet til 30-40 °C på et oljebad i 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble så varmet opp til 30-40 °C på et

oljebad i 1 time og helt over i vann (500 ml). Blandingen ble ekstrahert to ganger med tert.butylmetyleter, de organiske fasene ble vasket med vann og tørket over MgS04 og inndampet, hvorved man fikk 32,82 g av tittelforbindelsen.

(1R,2R,3S)-2-etoksymetyl-3-(3,4-diklor-fenyl)tropansitrat ble fremstilt på følgende måte: En oppløsning av (IR,2R,3S)-2-etoksymetyl-3-(3,4-di-klorf enyl)tropan i 96 % etanol (275 ml) ble tilsatt sitronsyre (19,2, 0,1 mol). Oppløsningen ble varmet opp til refluks. Opp-løsningen fikk stå ved omgivelsestemperatur i 3 timer, hvorved man fikk utkrystallisering. Blandingen fikk stå på isbad i 1/2 time, krystallproduktet ble frafiltrert og vasket med 96 %

etanol (50 ml og 25 ml). Det krystallinske produkt ble tørket. Utbytte 32,85 mg (70 %). Smp 153-155,5 °C.

Eksempel 15

(IR,2R,3S)-N-normetyl-2-metoksymetyl-3-(3,4-diklor-fenyl)tropan-sitrat

Til en oppløsning av (IR,2R,3S)-2-metoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)tropan (5,98 g, 19 mmol) i dikloretan (50 ml) ble det tilsatt kloretylklorformiat (2,7 ml, 25 mmol). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten kokt under til-bakeløpskjøling i metanol i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten oppløst i vann. Oppløsningen ble gjort basisk med vandig ammoniakk og ekstrahert med eter. Eterfasen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man fikk 5,4 g. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av CHaCl2/MeOH/NH3 (vandig) (40:9:1). 2,64 g renset materiale ble erholdt. Dette materialet ble oppløst i etanol (2 0 ml, 96 %) og sitronsyre (1,7 g) i etanol (20 ml, 96 %) ble tilsatt. Etter å ha stått ved 5 °C fikk man 3,82 g (41 %) krystallinsk fast stoff, smp 118-120 °C.

(1R,2R,3S)-N-normetyl-2-etoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)tropan-sitrat

En oppløsning av (IR,2R,3S)-2-etoksymetyl-3-(3,4-di-klorfenyl)tropan (4,85 g, 14,8 mmol) i dikloretan (50 ml) ble tilsatt kloretylklorformiat (2,4 ml, 22 mmol). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Oppløs-ningsmidlet ble avdampet og resten kokt under tilbakeløps-kjøling i metanol (50 ml) i 30 min. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble oppløst i vann. Oppløsningen ble gjort basisk med NH4OH og ekstrahert med eter. Eterfasen ble vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet, hvorved man fikk 4,35 g råprodukt.

Produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silika (100 g) under anvendelse av en blanding av CH2Cl2/MeOH/NH4OH (40:9:1) som elueringsmiddel. Utbytte 2,49 g.

Fumaratsaltet ble dannet ved å oppløse produktet i etanol og tilsette fumarsyre i etanol (0,25 M). Saltet ble frafiltrert, vasket med etanol og tørket. Smp 22 0-222 °C..

Eksempel 16

(lR,2R,3S)-2-etylt iome ty1-3-(3,4-diklorfenyl)tropan

Til en kald (0 °C) oppløsning av etanetiol (0,5 ml) i dimetylformamid (30 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60 %, 0,27 g). Etter at utviklingen av hydrogen hadde stanset, ble (IR,2R,3S)-2-tosylmetyl-3-(3,4-diklorfenyl)tropan (2,0 g, 4,4 mmol) i dimetylformamid (20 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 25 min. Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 100 °C i 5 dager. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og helt over i en blanding av vann (500 ml) og eter (100 ml). Fasene ble separert og vannfasen ekstrahert én gang mer med eter (100 ml). Eterfasen ble inndampet og resten oppløst i eter (75 ml) og vasket med vann (2 x 400 ml), tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet. Utbytte: 1,4 g av tittelforbindelsen. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av CH2Cl2/MeOH NH3 (vandig) (9:1) + 1 % NH3 (vandig) . 0,6 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en olje.

Til en suspensjon av (IR,2R,3S)-2-etyltiometyl-3-(3,4-diklorfenyl)tropan (0,3 g) i eter (3-4 ml) ble det tilsatt fumarsyre (1,02 ekv.) i varm MeOH (4 ml). Oppløsningen ble inokulert og fikk stå ved omgivelsestemperatur over natten. Det krystallinske produkt ble isolert ved filtrering. Krystallene ble oppslemmet i petroleter, det ble omrørt i 30 min, isolert ved filtrering og tørket. Utbytte 0,38 g, smp 69-71 °C.

Claims (10)

1. 2,3-trans-disubstituert tropanforbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel IA eller IB eller hvilken som helst blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er hydrogen, metyl, etyl eller propyl; R<3> er -CH2-X-R', hvor X er 0 eller S, og R' er metyl, etyl, propyl eller syklopropylmetyl; og R<*> er fenyl som kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, CF3 og CN.

2. 2,3-trans-disubstituert tropanforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen eller metyl; R<3> er -CH2-0-R', hvor R' er metyl, etyl, isopropyl eller syklopropylmetyl; og R<4> er fenyl som kan være substituert én eller flere ganger med halogen.

3. 2,3-trans-disubstituert tropanforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen eller metyl; R<3> er -CH2-0-R', hvor R' er metyl eller etyl; og R<4> er 3,4-diklorfenyl.

4. 2,3-trans-disubstituert tropanforbindelse ifølge krav 1( karakterisert ved at den er: 2-metoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, 2-isopropoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, 2-etoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, 2-syklopropylmetyloksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tro-pan, 2-metoksymetyl-3-(4-klorfenyl)-tropan, N-normetyl-2-metoksymetyl-3-(4-klorfenyl)-tropan, 2-etoksymetyl-3-(4-klorfenyl)-tropan, N-normetyl-2-metoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, N-normetyl-2-etoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, N-normetyl-2-etoksymetyl-3-(4-klorfenyl)-tropan, 2-etyltiometyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, 2-syklopropylmetyloksymetyl-3 -(4-klorfenyl)-tropan eller N-normetyl-2-syklopropylmetyloksymetyl-3-(4-klor-fenyl)-tropan, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

5. 2,3-trans-disubstituert tropanforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: (1R,2R,3S)-2-metoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-isopropoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-etoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-syklopropylmetyloksymetyl-3-(3,4-diklor-fenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-metoksymetyl-3-(4-klorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normetyl-2-metoksymetyl-3-(4-klorfenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-etoksymetyl-3-(4-klorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normetyl-2-metoksymetyl-3-(3,4-diklor-fenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normetyl-2-etoksymetyl-3-(3,4-diklor-fenyl) -tropan, (IR,2R,3S)-N-normetyl-2-etoksymetyl-3-(4-klorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normetyl-2-syklopropylmetyloksymetyl-3-(4-klorfenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-syklopropylmetyloksymetyl-3-(4-klor-fenyl)-tropan eller (IR,2R,3S)-2-etyltiometyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

6. 2,3-trans-disubstituert tropanforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: (1R,2R,3S)-2-metoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-etoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-isopropoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-N-normetyl-2-metoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan eller (1R,2R,3S)-N-normetyl-2-epoksymetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.

8. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1-6 til fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse eller sykdom i en levende dyrekropp, inkludert et menneske, hvor forstyrrelsen eller sykdommen er Parkinsons sykdom, depresjon, fedme, bulimi, narkolepsi, stoffavhengighet og/eller -misbruk, kokainmisbruk, tobakkavhengighet, alkoholisme, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelser, Gilles de la Tourettes sykdom, demens, senil demens, presenil demens, pseudodemens, Gansers syndrom, Alzheimers sykdom, en kognitiv dysfunksjon, hukommelsesdysfunksjon, kronisk tretthetssyndrom, obsessiv-kompulsive forstyrrelser, panikkforstyrrelser, post-traumatisk syndrom, sosial fobi, angst, spiseforstyrrelse, ervervet immunsviktssyndrom, demenskompleks, smerte, migrenesmerte, premenstruelt syndrom, senlutealfasesyndrom, for tidlig ejakulasjon, erektilproblem, anorexia nervosa, søvnforstyrrelser, autisme, mutisme eller trikotillomani.

9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor forstyrrelsen eller sykdommen er Parkinsons sykdom, demens, Alzheimers sykdom, senil demens, presenil demens, pseudodemens, stoffavhengighet og/eller -misbruk, eller kokainmisbruk.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at: (i) en forbindelse med formel eller hvilken som helst av dens enantiomerer eller hvilken som helst blanding derav, hvor R og R<4> er som definert i krav 1, omsettes med et alkoholat R'-Z-Na, hvor R' er som definert i krav 1 og Z er 0 eller S, hvorved det dannes en forbindelse ifølge oppfinnelsen hvor X er 0 eller S; eller (ii) en forbindelse med formel eller hvilken som helst av dens enantiomerer eller hvilken som helst blanding derav, hvor R og R<4> er som definert i krav 1, omsettes med natriumhydrid og en forbindelse med formel R'-S02, hvor R' er som definert i krav 1, hvorved det dannes en forbindelse ifølge oppfinnelsen hvor X er 0.