SK281813B6 - Tropánové deriváty, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom - Google Patents

Tropánové deriváty, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK281813B6
SK281813B6 SK929-98A SK92998A SK281813B6 SK 281813 B6 SK281813 B6 SK 281813B6 SK 92998 A SK92998 A SK 92998A SK 281813 B6 SK281813 B6 SK 281813B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tropane
dichlorophenyl
chlorophenyl
normethyl
methoxymethyl
Prior art date
Application number
SK929-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK92998A3 (en
Inventor
Jorgen Scheel-Kr�Ger
Peter Moldt
Frank W�Tjen
Original Assignee
Neurosearch A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch A/S filed Critical Neurosearch A/S
Publication of SK92998A3 publication Critical patent/SK92998A3/sk
Publication of SK281813B6 publication Critical patent/SK281813B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Sú opísané 2,3-trans di-substituované tropánové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo akékoľvek ich zmesi, alebo ich farmaceuticky prijateľné soli, kde R je vodíkový atóm, metyl, etyl alebo propyl, R3 je CH2-X-R', kde X je O, S, a kde R' je metyl, etyl, izopropyl alebo cyklopropylmetyl, R4 je fenyl, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný substituentom vybraným zo skupiny, tvorenej halogénom, CF3 a CN. Tieto tropánové deriváty sa používajú na výrobu liečiva na liečenie poruchy alebo choroby živého živočíšneho tela, vrátane ľudského, kedy porucha alebo choroba reaguje na inhibíciu resorpcie monoamínového neurotransmiteru v centrálnom nervovom systéme. Ďalej je opísaný spôsob prípravy 2,3-trans di-substituovaných tropánových derivátov a farmaceutická kompozícia s ich obsahom.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových derivátov tropánu, ktoré sú inhibítormi resorpcie významných monoamínových neurotransmiterov, t. j. dopamínu, serotonínu a noradrenalínu, a použitia nových tropánových derivátov na liečenie ťažkostí alebo chorôb reagujúcich na inhibíciu resorpcie monoamínových neurotransmiterov, ako Parkinsonovej choroby, depresie, obsesívno-kompulzívnych porúch, panického strachu, demencie, výpadkov pamäti, roztržitosti pri hyperaktívnych poruchách, obezity, úzkostlivosti, diétnych ťažkostí, návyku alebo zneužívania drog, vrátane abúzu kokaínu.
Doterajší stav techniky
Mozog je tvorený množstvom neurónov, ktoré navzájom komunikujú pomocou chemických prostredníkov. Každý neurón generuje neurochemikálie teda neurotransmitery, ktoré pôsobia na bunkovej membráne neurónov na miestach označovaných ako receptory. Jedna skupina neurotransmiterov, ktorá sa nazýva monoamínovými neurotransmitermi, je predstavovaná serotonínom, dopamínom a noradrenalínom.
Monoamínové neurotransmitery sú uvoľňované do synaptickej medzery medzi neuróny, aby stimulovali postsynaptickú aktivitu receptora. Odstránenie (alebo inaktivácia) monoamínového neurotransmiteru prebieha hlavne resorpčným mechanizmom v presynaptických zakončeniach. Pri inhibícii resorpcie dochádza ku zvýšeniu fyziologickej aktivity monoamínového transmiteru.
Ukázalo sa, že serotoncrgický neurálny systém mozgu ovplyvňuje rozličné fyziologické funkcie a predpokladá sa, že zlúčeniny, ktoré majú inhibičnú aktivitu pre serotonínovú resorpciu, sú schopné u cicavcov, vrátane ľudí, liečiť rad porúch spojených s týmto neurálnym systémom, napríklad diétne problémy, depresie, obsesívne-kompulzívne poruchy, panický strach, alkoholizmus, bolesť, výpadky pamäti a úzkostlivosť. Medzi týmito problémami sú choroby, ktoré súvisia s depresiou, ako pseudodemencie teda Ganserov syndróm, bolesť pri migréne, bulímia, obezita, predmenštruačný syndróm alebo syndróm neskorej luteálnej fázy, abúzus tabaku, panický strach, posttraumatický syndróm, strata pamäti, starecká demencia, komplex demencie pri syndróme získanej imunitnej nedostatočnosti, poruchy pamäti pri starnutí, sociálne fóbie, roztržitosť pri poruche hyperaktivity, syndróm chronickej únavy, predčasná ejakulácia, problémy s erekciou, nervová anorexia, poruchy spánku, autizmus, mutizmus alebo trichotilománia.
O patofyziológii väčšiny emočných chorôb je málo známe a niektoré neurotransmitery boli preukázané v patofyziológii hlavnej depresie.
Zmiešané resorpčné inhibítory noradrenalínu a serotonínu, ako Imipramine a Amitriptyline a inhibítory resorpcie noradrenalínu ako Desipramine, Nortriptyline a Protriptyline sú bežne používanými medikamentmi v terapii antidepresív. Okrem toho niektoré smery v preklinickej a klinickej evidencii naznačujú, že zvýšenie serotonínom sprostredkovanej neurotransmisie môže podliehať terapeutickému efektu najnovších a v terapii antidepresív bežne používaných liečiv, ktorými sú: Fluoxetine, Citalopram a Paroxetine.
Je paradoxné, že bežne používané inhibítory resorpcie serotonínu inhibujú transport serotonínu počas minút, zatiaľ čo ich plný antidepresívny efekt sa pozoruje až po troch až štyroch týždňoch ošetrenia, čo naznačuje, že inhibícia resorpcie per se nie je zodpovedná za antidepresívnu odozvu, ale že ich terapeutickému efektu podliehajú a/alebo prispievajú skôr ďalšie adaptívne zmeny. Oneskorený počiatok antidepresívneho efektu je považovaný za vážnu nevýhodu bežne užívaných monoamínových inhibítorov resorpcie.
S rizikom nežiaducich centrálnych stimulačných efektov sa spája silná inhibičná aktivita resorpcie dopamínu. Na druhej strane sa má za to, že aktivačný efekt na mezolimbický dopamínový systém je základom všeobecného mechanizmu bežnej antidepresívnej liečby mechanizmom, ktorý zvyšuje systém endogénneho úžitku. Zlúčeniny so silnou serotonínovou resorpčnou inhibičnou aktivitou v spojení s dobre vyváženou moderovanou dopamínovou resorpčnou inhibičnou aktivitou, môžu preto poskytovať činidlá s rýchlym začiatkom antidepresívneho efektu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú rovnako cennými inhibítormi resorpcie dopamínu a samy osebe sú užitočné na liečenie parkinsonizmu, depresie, obezity, narkolepsie, návyku alebo zneužívania drog, vrátane abúzu kokaínu, roztržitosti pri hyperaktivitných poruchách, Gilles de la Tourettesovej choroby a senilnej demencie. Dopamínové resorpčné inhibítory zvyšujú nepriamo prostredníctvom dopamínových neurónov uvoľňovanie acetylcholínu, a preto sú tiež užitočné na liečenie výpadkov pamäti, napr. pri Alzheimerovej chorobe, presenilnej demencii, dysfunkcii pamäti pri starnutí a syndróme chronickej únavy. Inhibítory resorpcie noradrenalínu sa považujú za užitočné na zvyšovanie pozornosti, bystrosti, prebudenia, bdelosti a na liečenie depresie.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové deriváty tropánu, ktoré sú inhibítormi resorpcie významných monoamínových neurotransmiterov, a preto sú užitočné na liečenie problémov alebo chorôb, ako Parkinsonovej choroby, depresie a príbuzných chorôb, obsesívne-kompulzívnych porúch, panického strachu, demencie, výpadkov pamäti, roztržitosti pri poruche hyperaktivity, obezity, úzkostlivosti, diétnych problémov, návyku alebo zneužívania drog, vrátane abúzu kokaínu.
Iným predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové farmaceutické kompozície obsahujúce nové tropánové deriváty.
Ešte iným predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť liečivo na liečenie chorôb alebo porúch reagujúcich na inhibíciu resorpcie monoamínových neuorotransmiterov, ako je parkinsonizmus, depresie a príbuzné choroby, obsesívno-kompulzívne poruchy, panický strach, demencia, výpadky pamäti, roztržitosť pri poruche hyperaktivity, obezita, úzkostlivosť, diétne problémy, návyk alebo zneužívanie drog, vrátane abúzu kokaínu.
Podstatou vynálezu sú teda 2,3-trans di-substituované tropánové deriváty všeobecného vzorca (I)
alebo akákoľvek ich zmes; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, kde
R je vodíkový atóm, metyl, etyl alebo propyl;
R3 je CHj-X-R', kde X je O, S a R1 je metyl, etyl, izopropyl alebo cyklopropylmetyl;
R4 je fenyl, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný substituentom vybraným zo skupiny, tvorenej halogénom, CF3 a CN.
SK 281813 Β6
Výhodnými zlúčeninami sú najmä tie 2,3-trans di-substituované tropánové deriváty, pri ktorých
R je vodík alebo metyl,
R3 je CH2-O-R', kde R' je metyl, etyl, izopropyl alebo cyklopropylmetyl, a
R4 je fenyl, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný halogénom.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie 2,3-trans di-substituované tropánové deriváty, kde R je vodík alebo metyl, R3 j e CH2-O-R', kde R' je metyl, etyl a R4 je 3,4-dichlórfenyl.
Významnú skupinu 2,3-trans di-substituovaných tropánových derivátov tvoria nasledujúce zlúčeniny: 2-metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, 2-izopropoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, 2-etoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, 2-cyklopropylmetyloxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, 2-metoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán, N-normetyl-2-metoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán, 2-etoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán, N-normetyl-2-metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, N-normetyl-2-etoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, N-normetyl-2-etoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán, 2-etyltiometyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, 2-cyklopropylmetyloxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán alebo N-normetyl-2-cyklopropylmetoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán, alebo ich farmaceutický vyhovujúca adičná soľ.
Inou dôležitou skupinou zlúčenín, ktoré taktiež patria k podstate vynálezu, sú nasledujúce 2,3-trans di-substituované tropánové deriváty:
(1 R,2R,3 S)-2-metoxymetyl-3 -(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (lR,2R,3S)-2-izopropoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (lR,2R,3S)-2-etoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (lR,2R,3S)-2-cyklopropylmetyloxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (lR,2R,3S)-2-metoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán, (lR,2R,3S)-N-normetyl-2-metoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán, (1 R,2R,3 S)-2-etoxymety 1-3 -(4-chlórfenyl)-tropán, (lR,2R,3S)-N-normetyl-2-metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (lR,2R,3S)-N-normetyl-2-etoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (1 R,2R,3 S)-N-normetyl-2-etoxymetyl-3 -(4-chlórfeny 1)-tropán, (1 R,2R,3S)-N-normetyl-2-cyklopropylmetoxymetyl-3-(4-chlórfenylj-tropán, (lR,2R,3S)-2-cyklopropylmetyloxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán alebo (1 R,2R,3 S)-2-ety ltiomety 1-3-(3,4-dichlórfeny l)-tropán, alebo ich farmaceutický vyhovujúca adičná soľ.
Taktiež nasledujúca skupina 2,3-trans di-substituovaných tropánových derivátov tvorí ďalšiu podstatu vynálezu: (1R,2R,3 S)-2-metoxymety 1-3 -(3,4-dichlórfeny l)-tropán, (lR,2R,3S)-2-etoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (lR,2R,3S)-2-izopropoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (lR,2R,3S)-N-normetyl-2-metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (1 R,2R,3 S)-N-normetyl-2-etoxymety 1-3 -(3,4-dichlórfenyl)-tropán alebo ich farmaceutický vyhovujúca adičná soľ.
Podstatou vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, obsahujúca terapeuticky účinné množstvo tropánového derivátu podľa vynálezu alebo jeho farmaceutický vyhovujúcej adičnej soli spolu s najmenej jedným farmaceutický vyhovujúcim nosičom alebo rozpúšťadlom.
Súvisiacim vynálezom je tiež použitie tropánového derivátu podľa vynálezu na výrobu liečiva na liečenie poru
chy alebo choroby živého živočíšneho tela, vrátane ľudského, keď porucha alebo choroba reaguje na inhibíciu resorpcie monoamínového neurotransmiteru v centrálnom nervovom systéme. Uvedenou poruchou alebo chorobou je parkinsonizmus, depresia, pseudodemencia, obezita, narkolepsia, návyk a/alebo zneužívanie drog, roztržitosť pri hyperaktivitných poruchách, senilná demencia alebo poruchy pamäti.
Konečne k podstate vynálezu patrí tiež spôsob prípravy tropánového derivátu podľa vynálezu, ktorý zahrnuje: reakciu zlúčeniny vzorca alebo niektorého z jej enantiomérov, alebo akejkoľvek zmesi z nich, kde R a R4 majú uvedený význam, s alkoholátom R'-Z-Na, kde R' má uvedený význam a Z je O alebo S, za vzniku tropánového derivátu vzorca (I).
Príklady farmaceutický vyhovujúcich adičných solí zahrnujú adičné soli anorganických a organických kyselín ako hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, dusičnan, chloristan, síran, citrát, laktát, vínan maleinát, fiimarát, mandlán, benzoát, askorbát, škorican, benzénsulfonát, metánsulfonát, stearát, jantaran, glutamát, glykolát, p-toluénsulfonát, mravčan, 2-naftalénsulfonát, salicylát a octan. Také soli sa pripravujú postupmi, ktoré sú v odbore bežné.
Iné kyseliny ako kyselina šťaveľová, ktoré farmaceutický nevyhovujú, môžu byť užitočné pri príprave solí používaných ako intermediáty na získanie zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický vyhovujúcich adičných solí kyselín.
Halogénom je fluór, chlór, bróm alebo jód.
Zlúčeniny podľa toho vynálezu môžu ďalej existovať tak v nesolvátovaných, ako v solvátovaných formách s farmaceutický vyhovujúcimi rozpúšťadlami ako je voda, etanol a im podobné. Na účely tohto vynálezu sa solvátované formy všeobecne považujú za rovnocenné formám nesolvátovaným.
Odborníci skúsení v odbore ocenia, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú niekoľko chirálnych centier, a že také zlúčeniny existujú vo forme izomérov (t. j. enantiomérov). Vynález zahrnuje všetky také izoméry a všetky ich zmesi, vrátane zmesí racemických.
Racemické zmesi môžu byť rozštiepené na optické antipódy známymi spôsobmi, napríklad separáciou ich diastereomémych solí s opticky aktívnou kyselinou a uvoľnením opticky aktívnej amínovej zložky pôsobením bázy. Iná metóda štiepenia racemátov na opticky aktívne antipódy je založená na chromatografii na opticky aktívnej matrici. Racemické zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť teda rozštiepené na ich optické antipódy, napr. frakčnou kryštalizáciou D- alebo L-solí, napríklad s kyselinou vínnou, mandľovou alebo gáforsulfónovou.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu tiež resolvovať pomocou prípravy diastereomémych amidov reakciou zlúčenín podľa predloženého vynálezu s opticky aktívnymi karboxylovými kyselinami ako je (+) alebo (-) fenylalanín, (+) alebo (-) fenylglycín, (+) alebo (-) kyselina kamfanová alebo pomocou prípravy diastereomémych karbamátov reakciou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s opticky aktívnym chlórmravčanom a tak podobne.
Na rezolúciu optických izomérov môžu byť využité i ďalšie metódy, ktoré sú pre odborníkov bežné a sú jasné priemerne skúseným pracovníkom. Také metódy diskutujú J. Jaques, A. Colleť a S. Wilen v „Enantiomers, Racemates, and Resolutions“, John Wiley and Sons, New York (1961).
SK 281813 Β6
Opticky aktívne zlúčeniny môžu byť pripravené tiež z východiskových opticky aktívnych materiálov.
Nasledujúca schéma ilustruje spôsoby, pomocou ktorých možno pripraviť zlúčeniny podľa vynálezu:
~N CH,OH χ; --
CH,-NR--Fr
-•k/V1 N-CfMO,
JFU ---►
Procesy, uvedené v schéme, sa uskutočňujú konvenčným spôsobom. Substituentom Z v schéme je O alebo S.
Východiskové materiály pre procesy opísané v predloženej patentovej prihláške sú známe alebo môžu byť pripravené z komerčne dostupných materiálov známymi postupmi (pozri WO-95/28401).
Zlúčenina podľa vynálezu môže byť premenená na inú zlúčeninu podľa vynálezu pomocou bežných metód.
Produkty tu opisovaných reakcií sa izolujú konvenčnými postupmi, ako sú extrakcia, kryštalizácia, destilácia, chromatografia a im podobné.
Biológia
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa testovali na schopnosť viazať sa na transportér dopamínu v nasledujúcich testoch in vitro na inhibíciu 3H-WIN 35428.
Inhibícia väzby 3H-WIN 35428 in vitro Základný predpoklad
Resorpčné miesta dopamínových prenášačov na nervových zakončeniach pravdepodobne spôsobujú zakončenie neuronálnej signalizácie odstraňovaním dopamínu zo synaptickej medzery. Aktivita alebo prítomnosť integrálnych proteínov dopamínového prenášača môže byť in vitro meraná synaptosomálnou resorpciou 3H-dopamínu alebo essayom väzby membrány s 3H-ligandmi, o ktorých je známe, že sa viažu na prenášač.
Väzobné štúdie kokaínu in vitro ukázali, že sa kokaín viaže na prenášač dopamínu a inhibuje resorpciu 3H-dopamínu. Bolo opísané, že sa početné ligandy rôznych štruktúrnych typov viažu na resorpčné miesto dopamínu, ale otázkou zostáva, či ich väzobné miesta sú identické s tými pri kokaíne. Štrukturálny analóg kokaínu, 3H-WIN 35428, sa viaže selektívne a s vysokou afinitou na komplex prenášača dopamínu.
Príprava tkaniva
Pokiaľ nie je uvedené inak, boli prípravy uskutočňované pri 0 - 4 °C. Corpus striatum zo samcov krýs Wistar (150 až 200 g) bolo 5-10 sekúnd homogenizované v 10 ml NaH2PO4 (50 mM, pH 7,4) použitím homogenizéru Ultra-Turrax. Suspenzia bola centrifugovaná pri 27 000 x g 15 minút. Supematant bol odstránený a peleta bola znovu suspendovaná v 50 mM NaH2PO4, pH 7,4 (1000 ml na g pôvodného tkaniva) a použitý na väzobné skúšky. Skúška
0,5 ml alikvóty tkaniva boli pridané k 25 ml testovacieho roztoku a 25 ml 3H-WIN 35428 (konečná koncentrácia nM), premiešané a inkubované 60 min. pri 2 °C. Nešpecifická väzba bola zisťovaná pomocou kokaínu (konečná koncentrácia 30 mM). Po inkubácii boli vzorky doplnené 5 ml ľadom ochladeného pufra a naliate priamo na Whatman GF/C filtre zo sklenených vlákien za odsávania a bezprostredne premyté 5 ml ľadom ochladeného pufra. Množstvo rádioaktivity na filtroch sa zisťovalo konvenčným určením scintilácie kvapaliny. Špecifická väzba je celková väzba mínus nešpecifická väzba.
Pred výpočtom IC50 musí byť dosiahnutá 25 - 75 % inhibícia špecifickej väzby. Testovacia hodnota je daná ako IC50 (koncentrácia testovanej substancie v μΜ, ktorá z 50 % inhibuje špecifickú väzbu 3H-WIN 35428).
Výsledky získané pri testovaných zlúčeninách podľa vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
Tabuľka 1
Testovaná zlúčenina IC50 μΜ in vitro
(ÍR,2R,35)-2-metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl}-cropán 0,015
(ÍR,2R,3S)-2-etoxymetyl-3-(3,4-dlchlórfenyl)-tropán 0,035
Uvedené výsledky testu ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sa viažu s vysokou afinitou na komplex transportéru dopamínu.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli tiež testované na ich schopnosť inhibovať reabsorpciu dopamínu (DA), noradrenalínu (NA) a serotonínu (5-HT) v synaptozómoch.
Základný predpoklad
Resorpčné miesta prenášačov špecifických neurotansmiterov na zakončení nervov pravdepodobne spôsobujú zakončenie neuronálnej signalizácie odstránením neurotransmiterov dopamínu, respektíve noradrenalínu a serotonínu zo synaptickej medzery. Aktivita integrálnych proteínov prenášača môže byť meraná in vitro synaptosomálnou resorpciou 3H-dopamínu, respektíve 3H-noradrenalínu a 3H-serotonínu.
Inhibícia resorpcie 3H-dopamínu (3H-DA) v striatálnych synaptozómoch in vitro
Prípravy tkanív
Pokiaľ nie je uvedené inak, boli prípravy uskutočňované pri 0-4 °C. Corpi striati zo samcov krýs Wistar (150 až 200 g) bola 5-10 sekúnd homogenizovaná v 100 objemoch ľadom ochladenej 0,32M sacharózy obsahujúcej 1 mM pargylínu použitím homogenizéru Ultra-Turrax. V prítomnosti pargylínu je inhibovaná aktivita monoamínovej oxidázy. Homogenizovaný roztok bol centrifugovaný 10 minút pri 1000 x g. Vzniknutý supematant bol potom 50 minút centrifugovaný pri 27 000 x g a supematant bol odstránený. Peleta (P2) bola znovu suspendovaná v okysličenom (ekvilibrovanom najmenej 30 min. atmosférou 96 % O2 a 4 % CO2) Krebsovom-Ringerovom inkubačnom pufre (8000 ml na gram pôvodného tkaniva), obsahujúcom 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na2HPO4, 3,0 mM NaH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 1 mM CaCl2, 10 nM glukózy a 1 mM askorbovej kyseliny pri pH 7,2.
Skúška:
4,0 ml alikvóty tkanivovej suspenzie boli pridané ku 100 μΐ testovacieho roztoku a 100 μΐ 3H-DA (konečná koncentrácia 1 nM), premiešané a inkubované 25 min. pri 37 °C. Nešpecifická resorpcia bola stanovená pomocou benztropínu (konečná koncentrácia 10 μΜ). Po inkubácii boli vzorky naliate priamo na Whatman GF/C filtre zo
SK 281813 Β6 sklenených vlákien za odsávania. Filtre boli potom trikrát premyté 5 ml ľadom ochladeného 0,9 %-ného roztoku. Množstvo rádioaktivity na filtroch sa zisťovalo konvenčným určením scintilácie kvapaliny. Špecifická resorpcia bola vypočítaná ako rozdiel medzi celkovou resorpciou a nešpecifickou resorpciou.
Pred výpočtom IC^ musí byť dosiahnutá 25 - 75 % inhibícia špecifickej väzby. Testovacia hodnota je daná ako ICjo (koncentrácia testovanej substancie v μΜ, ktorá z 50 % inhibuje špecifickú väzbu 3H-DA).
Inhibícia resorpcie 3H-noradrenalínu (3H-NA) v hippocampálnych synaptozómoch in vitro
Príprava tkaniva
Pokiaľ nie je uvedené inak, boli prípravy uskutočňované pri 0 - 4 °C. Hippocampi zo samcov krýs Wistar (150 až 200 g) boli 5-10 sekúnd homogenizované v 100 objemoch ľadom ochladenej 0,32M sacharózy obsahujúcej 1 mM pargylínu použitím homogenizéru Ultra-Turrax. V prítomnosti pargylínu je inhibovaná aktivita monoamínovej oxidázy. Homogenizovaný roztok bol centrifugovaný 10 minút pri 1000 x g. Vzniknutý supematant bol potom 50 minút centrifugovaný pri 27 000 x g a supematant bol odstránený. Peleta (P2) bola znovu suspendovaná v okysličenom (ekvilibrovanom najmenej 30 min. atmosférou 96 % O2 a 4 % CO2) Krebsovo-Ringerovom inkubačnom pufre (2000 ml na gram pôvodného tkaniva), obsahujúcom 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na2HPO4, 3,0 mM NaH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 1 mM CaCl2, 10 nM glukózy a 1 mM askorbovej kyseliny pri pH 7,2.
Skúška
4,0 ml alikvóty tkanivovej suspenzie boli pridané k 100 μΐ testovacieho roztoku a 100 μΐ 3H-NA (konečná koncentrácia 1 nM), premiešané a inkubované 25 min. pri 37 °C. Nešpecifická resorpcia bola stanovená pomocou dezipramínu (konečná koncentrácia 10 μΜ). Po inkubácii boli vzorky nalíate priamo na Whatman GF/C filtre zo sklenených vlákien za odsávania. Filtre boli potom trikrát premyté 5 ml ľadom ochladeného 0,9 %-ného roztoku NaCl. Množstvo rádioaktivity na filtroch sa zisťovalo konvenčným určením scintilácie kvapaliny. Špecifická resorpcia bola vypočítaná ako rozdiel medzi celkovou resorpciou a nešpecifickou resorpciou.
Pred výpočtom IC50 musí byť dosiahnutá 25 - 75 % inhibícia špecifickej väzby. Testovacia hodnota je daná ako IC50 (koncentrácia testovanej substancie v μΜ, ktorá z 50 % inhibuje špecifickú väzbu 3H-NA).
Inhibícia resorpcie 3H-5-hydroxytriptamínu (3H-5-HT, serotonín) v kortikálnych synaptozómoch in vitro
Príprava tkaniva
Pokiaľ nie je uvedené inak, boli prípravy uskutočňované pri 0 - 4 °C. Mozgové kôry zo samcov krýs Wistar (150 až 200 g) boli 5-10 sekúnd homogenizované v 100 objemoch ľadom ochladenej 0,32M sacharózy obsahujúcej 1 mM pargylínu použitím homogenizéru Ultra-Turrax. V prítomnosti pargylínu bude inhibovaná aktivita monoamínovej oxidázy. Homogenizovaný roztok bol centrifugovaný 10 minút pri 1000 x g. Vzniknutý supematant bol potom 50 minút centrifugovaný pri 27 000 x g a supematant bol odstránený. Peleta (P2) bola znovu suspendovaná v okysličenom (ekvilibrovanom najmenej 30 min. atmosférou 96 % O2 a 4 % CO2) Krebsovo-Ringerovom inkubačnom pufre (1000 ml na gram pôvodného tkaniva), obsahujúcom 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na2HPO4, 3,0 mM NaH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 1 mM
CaCl2, 10 nM glukózy a 1 mM askorbovej kyseliny pri pH 7,2.
Skúška
4,0 ml alikvóty tkanivovej suspenzie boli pridané k 100 μΐ testovacieho roztoku a 100 μΐ 3H-NA (konečná koncentrácia 1 nM), premiešané a inkubované 25 min. pri 37 °C. Nešpecifická resorpcia bola stanovená pomocou dezipramínu (konečná koncentrácia 10 μΜ). Po inkubácii boli vzorky naliate priamo na Whatman GF/C filtre zo sklenených vlákien za odsávania. Filtre boli potom trikrát premyté 5 ml ľadom ochladeného 0,9 %-ného roztoku. Množstvo rádioaktivity na filtroch sa zisťovalo konvenčným určením scintilácie kvapaliny. Špecifická resorpcia bola vypočítaná ako rozdiel medzi celkovou resorpciou a nešpecifickou resorpciou.
Pred výpočtom IC50 musí byť dosiahnutá 25 - 75 % inhibícia špecifickej väzby. Testovacia hodnota je daná ako IC50 (koncentrácia testovanej substancie v μΜ, ktorá z 50 % inhibuje špecifickú väzbu 3H-5-HT).
Výsledky testov získané pri testovaní zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú uvedené v tabuľke.
Tabuľka 2
Testovaná zlúčenina Resorpcia
DA IC50(nM) NA ICs0(nM) 5-HT IC50(nN)
<ÍR, 2R, 3S)-2-metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán 10 2 10
11R,2R,3S)-2-etoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán B 3,2 n
(1R,2R,3S}-2-fenyltÍpmetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán 4,3 2,8 9/2
Výsledky uvedené v tabuľke ukazujú, že testované zlúčeniny účinne inhibujú resorpciu dopamínu, noradrenalínu a serotonínu v synaptozómoch.
Farmaceutické kompozície
Zatiaľ čo je pre terapeutické použitie možné podávať zlúčeninu podľa vynálezu i ako zbavenú chemikálií, je dávaná prednosť podávať ju ako aktívnu ingredienciu vo farmaceutickej formulácii.
Vynález teda ďalej poskytuje farmaceutické formulácie zahrnujúce zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický vyhovujúcu soľ či derivát spolu s jedným alebo viac farmaceutický vyhovujúcimi nosičmi i prípadne inými terapeutickými a/alebo profylaktickými ingredienciami. Nosiče) musí(ia) byť „vyhovujúci“ v tom zmysle, že je(sú) kompatibilný(é) s ostatnými ingredienciami formulácie a nie je(nie sú) škodlivý(é) pre jej príjemcu.
Medzi farmaceutické formulácie patria tie, ktoré sú vhodné na orálne, rektálne, nazálne, miestne (vrátane bukálneho a sublingválneho), vaginálne alebo parenterálne (vrátane intramuskulámeho, subkutánneho a intravenózneho) podávanie alebo sú vo forme vhodnej na aplikáciu inhalácií alebo insuflácií.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť teda spolu s konvenčným adjuvantom, nosičom alebo rozpúšťadlom umiestnené do formy farmaceutických kompozícií a ich jednotkových dávok a v takej forme môžu byť použité ako pevné látky, teda ako tablety alebo plnené kapsuly, alebo ako kvapaliny, teda ako roztoky, suspenzie, emulzie, tinktúry alebo nimi plnené kapsuly, všetko na orálne užívanie, či vo forme čapíkov na rektálne použitie alebo vo forme sterilných injekčných roztokov na parenterálne, vrátane subkutánnych, aplikácie. Také farmaceutické kompozície a
SK 281813 Β6 formy ich jednotkových dávok môžu obsahovať konvenčné ingrediencie v obvyklých pomeroch, s alebo bez ďalších aktívnych zlúčenín alebo princípov a také jednotkové dávky môžu obsahovať akékoľvek množstvo aktívnej ingrediencie primeranej rozsahu predpokladanej dennej dávky, ktorá má byť aplikovaná. Podľa toho sú vhodnými predstaviteľmi foriem jednotkových dávok formulácie obsahujúce desať (10) miligramov aktívnej ingrediencie alebo všeobecne 0,1 až sto (100) miligramov v tablete.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané v širokej palete foriem orálnych a parenterálnych dávok. Skúseným odborníkom bude zrejmé, že nasledujúce formy dávok môžu ako aktívne komponenty obsahovať buď zlúčeninu podľa vynálezu, alebo farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny podľa vynálezu.
Farmaceutický vyhovujúce nosiče na prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu môžu byť buď pevné, alebo kvapalné. Preparáty pevných foriem predstavujú prášky, tablety, pilulky, kapsuly, oplátky, čapíky a disperzibilné granuly. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viac substancií, ktoré môžu mať úlohu rozpúšťadiel, aromatizačných činidiel, solubilizérov, mazadiel, suspendačných činidiel, spojív, konzervačných prostriedkov, činidiel na dezintegráciu tabliet alebo enkapsulačného materiálu.
Pri práškoch je nosičom jemne rozmelnená pevná látka, ktorá je v zmesi s jemne rozptýleným aktívnym komponentom.
V tabletách je aktívny komponent vo vhodných proporciách zmiešaný s nosičom, ktorý má potrebnú spojivovú kapacitu a je zlisovaný do žiadaného tvaru a veľkosti.
Prášky a tablety obsahujú najlepšie od päť alebo desať do zhruba sedemdesiat percent aktívneho komponentu. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, nízkotopiaci sa vosk, kakaové maslo a tak podobne. Termínom „prípravok“ sa rozumie formulácia aktívnej zlúčeniny s enkapsulačným materiálom poskytujúca kapsulu, v ktorej je aktívny komponent s alebo bez nosiča obklopený nosičom, ktorý je tak s ním spojený. Podobné platí pre oplátky a pastilky. Tablety, prášky, kapsuly a pastilky môžu byť používané v pevnej forme vhodnej na orálne podávanie.
Na prípravu čapíkov sa najskôr roztaví nízkotopiaci sa vosk, napríklad s prímesou glyceridov mastných kyselín alebo kakaového masla, a v ňom sa napríklad miešaním homogénne disperguje aktívny komponent. Potom sa roztavená zmes naleje do príslušných foriem, nechá sa ochladiť a tým stuhne.
Formulácie vhodné na vaginálnu aplikáciu môžu predstavovať pesary, tampóny, krémy, gély, pasty, peny alebo spreje, ktoré vedľa aktívnej ingrediencie obsahujú také nosiče, o ktorých je v tomto odbore známe, že sú vhodné.
Kvapalné formy prípravkov zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad vodné roztoky alebo roztoky voda-propylénglykol. Kvapalné prípravky na parenterálnu injekciu môžu byť formulované napríklad ako roztoky v roztoku vodného polyetylénglykolu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť takto formulované na parenterálnu aplikáciu (napr. injekciou napríklad ako bolus injekcie alebo kontinuálne infúzie) a môžu byť prezentované vo forme jednotkovej dávky v ampulách, vopred naplnených injekčných striekačiek, máloobjemových infúzií alebo kontajnerov pre multidávky s pridanými konzervačnými prostriedkami. Kompozície môžu byť v takých formách, ako sú suspenzie, roztoky alebo emulzie v olejových alebo vodných vehikulách a môžu obsahovať formulačné činidlá ako suspendačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže byť aktívna ingrediencia v práškovitej forme získanej aseptickou izoláciou sterilnej pevnej látky alebo lyofilizáciou z roztoku a pred použitím sa doplňuje vhodným vehikulom, napr. sterilnou, nepyrogénnou vodou.
Vodné roztoky na orálnu aplikáciu môžu byť pripravené rozpustením aktívneho komponentu vo vode a pridaním vhodných farbív a aromatizačných, stabilizačných a zahusťujúcich činidiel podľa potreby.
Vodné suspenzie na orálnu aplikáciu môžu byť pripravené dispergovaním jemne rozptýleného aktívneho komponentu vo vode spolu s viskóznym materiálom, ako sú prírodné alebo syntetické gumy, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy alebo iné bežne suspendačné činidlá.
Patrí sem tiež pevná forma prípravkov, určená na to, aby sa krátko pred použitím predviedla na kvapalnú formu prípravkov na orálne použitie. Také kvapalné formy predstavujú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prípravky môžu spolu s aktívnym komponentom obsahovať farbivá, aromatizačné látky, stabilizátory, pufre, umelé a prírodné sladidlá, dispergátory, zahusťovadlá, solubilizačné činidlá a im podobné.
Na miestnu aplikáciu na epidermis môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu formulované ako masti, krémy alebo pleťové vody, alebo ako transdermálne náplasti. Masti a krémy môžu byť napríklad formulované na vodnom alebo olejovom základe s pridaním vhodných zahusťovacích a/alebo želatinizujúcich činidiel. Pleťové vody môžu byť formulované na vodnom alebo olejovom základe a všeobecne tiež obsahujú jedno alebo viac emulzifikačných činidiel, stabilizačné činidlá, dispergačné činidlá, suspendačné činidlá, zahusťovacie činidlá alebo farbiace činidlá.
Formulácie vhodné na miestnu aplikáciu v ústach zahrnujú zdravotné cukríky obsahujúce účinnú látku v ochucovacom základe, spravidla v sacharóze, arabskej gume alebo tragante; pastilky obsahujú aktívnu ingredienciu v inertnom základe, ako je želatína a glycerol alebo sacharóza a arabská guma; ústne vody obsahujú aktívnu ingredienciu vo vhodnom kvapalnom nosiči.
Roztoky a suspenzie sa aplikujú priamo do nosnej dutiny bežnými spôsobmi, napríklad kvapkadlom, pipetou alebo sprejom. Formulácie sa vyskytujú vo forme jednotlivej dávky alebo viac dávok. V druhom prípade, s kvapkadlom a pipetou, uskutočňuje pacient aplikáciu braním príslušného, vopred určeného objemu roztoku alebo suspenzie. V prípade spreja sa môže používať dávkovacia rozprašovacia pumpička na sprej.
Aplikácia do dýchacieho traktu môže byť dosiahnutá tiež pomocou aerosólovej formulácie, v ktorej je aktívna ingrediencia v tlakovej nádobke spolu s vhodným vyháäačom ako je chlórfluórkarbón (CFC), napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán alebo dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. Aerosól môže obvykle obsahovať i povrchovo aktívne činidlo ako je lecitín. Dávkovanie liečiva možno kontrolovať pomocou dávkovacieho ventilu.
Aktívna ingrediencia môžu byť k dispozícii tiež vo forme suchého púdru napríklad práškovitej zmesi zlúčeniny vo vhodnom práškovitom základe ako je laktóza, škrob, deriváty škrobu ako hydroxypropylmetylcelulóza a ako je polyvinylpyrolidón (PVP). Práškovitý nosič obvykle vytvára v nosnej dutine gél. Práškovitá kompozícia môže byť prezentovaná vo forme jednotkových dávok napríklad v kapsulách alebo patrónach, napr. zo želatíny alebo transparentných obalov, z ktorých môže byť púder aplikovaný pomocou inhalátora.
SK 281813 Β6
Vo formuláciách, ktoré sú určené na aplikáciu do dýchacieho traktu, vrátane intranazálnych formulácií mávajú čiastočky zlúčeniny obvykle napríklad veľkosť rádu 5 mikrónov alebo menšiu. Také veľkosti častíc možno dosiahnuť v praxi známymi postupmi, napríklad mikronizáciou.
Pokiaľ sa to žiada, možno používať formulácie, ktoré sú adaptované na plynulé uvoľňovanie aktívnej ingrediencie.
Farmaceutické prípravky bývajú najlepšie vo forme jednotlivých dávok. V takej forme je preparát členený na jednotlivé dávky obsahujúce príslušné množstvo aktívneho komponentu. Formou jednotlivej dávky môže byť balený prípravok, balenie obsahujúce oddelené množstvo preparátu, ako balené tablety, kapsuly a prášok vo fiolách alebo ampulách. Formou jednotkovej dávky môže byť tiež samotná kapsula, tableta, oplátka alebo cukrík, alebo v balíčku môže byť príslušné množstvo niektorej z nich.
Preferovanými kompozíciami sú tablety alebo kapsuly na orálnu aplikáciu a kvapaliny na aplikáciu intravenóznu.
Tropánové deriváty podľa predloženého vynálezu sa uplatňujú pri výrobe liečiva na liečenie porúch či chorôb reagujúcich na inhibičnú aktivitu zlúčenín proti resorpcii monoamínových neurotransmiterov. Aktivita zlúčenín podľa vynálezu ich robí neobyčajne užitočnými pri liečbe parkinsonizmu, depresie, obezity, narkolepsie, abúzu drog, napr. zneužívania kokaínu, roztržitosti pri poruche hyperaktivity, stareckej demencie a kognitívnej dysfunkcie rovnako ako ďalších porúch citlivých na inhibičnú aktivitu zlúčenín proti resorpcii monoamínových neurotransmiterov. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť preto podávané živým tvorom, vrátane ľudí, ktorí potrebujú ošetrenie, zmiernenie alebo odstránenie indikácie, ktorá je spojená alebo citlivá na inhibičnú aktivitu proti resorpcii monoamínových neurotransmiterov. To zahrnuje najmä parkinsonizmus, depresiu, obezitu, narkolepsiu, abúzus kokaínu, roztržitosť pri poruche hyperaktivity, stareckú demenciu a poruchy pamäti v starobe. Vhodný rozsah dávkovania je 0,1 až 500 miligramov denne, najmä potom 10 až 70 miligramov denne, podáva sa raz alebo dvakrát denne a ako je obvyklé, v závislosti od presného spôsobu aplikácie, od formy, v ktorej sa podáva, od indikácie, na ktorú je aplikácia zameraná, od subjektu, ktorého sa to týka a telesnej hmotnosti subjektu, o ktorý ide a ďalej od výberu a skúsenosti ošetrujúceho lekára alebo veterinára.
i. p. znamená intraperitoneálne, čo je bežný spôsob aplikácie, p. o. znamená perorálne, čo je rovnako bežný spôsob aplikácie.
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu ďalej ilustrujú vynález, ale nie sú mienené ako obmedzujúce.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (-)-Anhydroekgonín metylester
o
Hydrochlorid (lR,2R,3S)-karbometoxy-3-benzoxytropánu (100 g, 0,29 mol) bol 18 hodín varený pod spätným chladičom v 1000 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a roztok bol ochladený ľadom. Benzoová kyselina bola odstránená filtráciou a filtrát bol vo vákuu koncentrovaný. Rozotrenie zvyšku s etanolom a filtrácia poskytli hydrochlorid (lR,2R,3S)-3-hydroxytropán-2-karboxylátu ako bielu kryštalickú zlúčeninu, ktorá bola bez ďalšieho čistenia vysušená a dve hodiny varená pod spätným chladičom v 50 ml fosforoxychloridu. Roztok bol koncentrovaný vo vákuu a za chladenia ľadom bolo pomaly pridávané 150 ml absolútneho metanolu. Roztok bol potom 16 hodín miešaný pri okolitej teplote a skoncentrovaný vo vákuu. Zvyšok bol ochladený ľadom, zalkalizovaný pridaním približne 100 ml 10 M roztoku hydroxidu sodného a 5-krát extrahovaný dietyléterom. Spojená organická fáza bola vysušená a vo vákuu koncentrovaná, pričom poskytla olej, ktorý bol vo vákuu pri 1 mbar medzi 70-74 °C predestilovaný a poskytol titulnú zlúčeninu ako číry olej.
Alternatívne bol metylester (-)-anhydroekgonínu pripravený takto:
K 103 g (3,05 ekv.) sodíka v 3,25 1 absolútneho etanolu boli pridané 3 1 etylacetátu (HPLC čistota) a 500 g hydrochloridu kokaínu. Reakčná zmes bola 2,5-hodiny zahrievaná pod spätným chladičom. Bolo pridané 150 ml octovej kyseliny, pH 8, a potom 1,5 1 toluénu. Za zníženého tlaku boli oddestilované 2 1 rozpúšťadiel. Boli pridané ďalšie 2 1 toluénu a ďalšie 2 1 rozpúšťadiel boli odparené. Tento postup bol ešte raz opakovaný. Celkom bolo pridané 5,5 1 toluénu a oddestilované bolo asi 6 1 rozpúšťadiel. Reakčná zmes bola sfiltrovaná a soli boli premyté celkom 1 1 toluénu. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a odparok s hmotnosťou 570 g bol destilovaný použitím 15 cm Vigreuxovej kolóny. Pri 12 mm Hg destiloval etylbenzoát o b. v. 80 - 95 °C a titulná zlúčenina bola destilovaná bez Vigreuxovej kolóny pri 0,2 - 0,4 mbar, b. v. 56 - 80 °C. Produktom bola číra, žltá kvapalina, výťažok 218 g (76 %).
Príklad 2 (lR,2S,3S)-2-Karbometoxy-3-(4-fluórfenyl)tropána (lR,2R,3S)-2-karbometoxy-3-(4-fluórfenyl)tropán
V trojhrdlej reakčnej banke vybavenej mechanickým miešaním, intenzívnym chladičom a kvapkacou nálevkou s vyrovnávaním tlaku bolo pripravené Grignardovo činidlo z 4-brómfluórbenzénu (27,5 ml, 250 mmol) a horčíkových hoblín (6,3 g, 260 mmol) v 250 ml absolútneho dietyléteru. Roztok Grignardovho činidla bol ochladený na -20 °C a počas pol hodiny bol do neho pridaný roztok metylesteru (-)-anhydroekgonínu (21,7 g, 120 mmol) v 100 ml absolútneho dietyléteru. Reakčná zmes bola miešaná pri -20 °C jednu hodinu a reakcia bola zakončená jedným z dvoch nasledujúcich spôsobov:
1. Reakčná zmes bola vmiešaná do 250 ml drveného ľadu a vodná vrstva bola okyslená pridaním približne 100 ml 4 M kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza bola odliata a vodná fáza bola premytá 100 ml dietyléteru. Vodná vrstva bola zalkalizovaná prídavkom 25 %-ného roztoku amónium hydroxidu a potom bola nasýtená chloridom sodným a nakoniec trikrát extrahovaná dietyléterom. Spojená organická fáza bola vysušená, koncentrovaná vo vákuu a poskytla olej, ktorý bol vo vákuu predestilovaný medzi 150 až 160 °C pri 2 mbar. Tento postup poskytol zmes dvoch stereoizomérov (2S : 2R = 1 : 3), ktorá bola rozdelená stĺpcovou chromatografiou pomocou zmesi dietyléteru a pentánu (1+1) a 1 % trietylamínu ako eluentu. Surový produkt bol rozotrený v pentáne a poskytol biele kryštály (1 R,2S,3 S)-2-karbometoxy-3 -(4-fluórfenyl)tropánu, b. t 91 - 92 °C, a biele kryštály (lR,2R,3S)-2-karbometoxy-3-(4-fluórfenyl)-tropánu, b. t. 65 - 66 °C.
2. Reakčná zmes bola ochladená na -78 °C a počas 10 minút bol pridaný roztok kyseliny trifluóroctovej (20 ml, 250 mmol) v 50 ml dietyléteri. Chladiaci kúpeľ bol odstránený, a keď bola dosiahnutá teplota 0 °C, bola zmes
SK 281813 Β6 vmiešaná do 700 ml vody. pH vodnej fázy bolo upravené na pH 1 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a ďalšie spracovanie vodnej fázy bolo rovnaké ako je opísané. Tento postup poskytol zmes dvoch stereoizomérov (2S:2R = 2: 1).
Podobným spôsobom boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
(1 R,2R,3 S)-2-karbometoxy-3 -benzyltropán a (lR,2S,3S)-2-karbometoxy-3-benzyltropán, metódou 2.; jedine (lR,2S,3S)-2-karbometoxy-3-benzyltropán bol získaný bez kontaminácie druhým izomérom ako olej, ktorý státím skryštalizoval a mal b. t. 53 - 54 °C. (lR,2R,3S)-2-Karbometoxy-3-benzyltropán bol získaný izomerizáciou zmesi ako je opísané v príklade 3.
(lR,2R,3S)-2-Karbometoxy-3-(4-chlórfenyl)tropán a (lR,2S,3S)-2-karbometoxy-3-(4-chlórfenyl)tropán, metódou 2). Tieto dva izoméry neboli rozdelené, ale zmes bola izomerizovaná ako je opísané v príklade 3.
(1 R,2R,3 S)-2-karbometoxy-3 -(4-chlórfenyl)tropán, (lR,2S,3S)-2-karbometoxy-3-(4-chlórfenyl)tropán, (HL2S,3R>2-kaibometoxy-3-(4-chlórfenyl)tropán a (1S,2R,3R> -2-karbometoxy-3-(4-chlórfenyl)tropán, metódou 2. Tieto dve súpravy enantiomémych párov neboli separované, ale zmes bola izomerizovaná ako je opísané v príklade 3.
(1 R,2R,3 S)-2-Karbometoxy-3 -(4-metylfenyl)tropán a (lR2S,3S)-2-karbometoxy-3-(4-metylfenyl)tropán, metódou 2.
Tieto dva izoméry neboli rozdelené, ale zmes bola izomerizovaná ako je opísané v príklade 3.
(lR,2S,3S)-2-Karbometoxy-3-(2-naftyl)tropán a (lR,2R,3S)-2-karbometoxy-3-(2-naflyl)tropán, metódou 2. Grignardovo činidlo bolo pripravené pridávaním zmesi jedného ekvivalentu 2-brómnaftalénu a 1,2-dibrómetánu v dietyléteri k suspenzii dvoch ekvivalentov horčíka, varené pod spätným chladičom. Oba produkty boli biele kryštalické zlúčeniny s b. t. 79 - 80 °C, respektíve 86 - 87 °C.
Hydrochlorid (1 R,2R,3 S)-2-karbometoxy-3 -(2-naftyl)-tropánu a hydrochlorid(lR,2S,3S)-2-karbometoxy-3-(2-naftylj-tropánu, metódou 2. Grignardovo činidlo bolo pripravené pridávaním zmesi jedného ekvivalentu 2-brómnaftalénu a 1,2-dibrómetánu v dietyléteri k suspenzii dvoch ekvivalentov horčíka, varené pod spätným chladičom. Titulné zlúčeniny boli izolované a to v uvedenom poradí jednak ako biela kryštalická zlúčenina s b. t. 133 - 135 °C a jednak ako amorfná zlúčenina. (lR,2S,3S)-2-Karbometoxy-3-(3,4-dichlórfenyl)tropán a (lR,2R,3S)-2-karbometoxy-3-(3,4-dichlórfenyl)tropán, metódou 2). Oba produkty boli biele kryštalické zlúčeniny s b. t. 69 - 70 °C, respektíve 61-63 °C.
Racemickú zmes (lR,2R,3S)-2-karbometoxy-3-(3,4-dichlórfenyljtropánu a (lR,2R,3S)-2-karbometoxy-3-(3,4-dichlórfenyljtropánu bola metódou 2. pripravená z (+,-)-anhydroekgonínu ako východiskového materiálu, a potom izomerizovaná ako je opísané v príklade 3.
(1 S,2S,3R)-2-Karbometoxy-3-(3,4-dichlórfenyl)tropán bol pripravený podľa metódy 2. Zlúčenina nebola izolovaná, ale izomerizovaná ako je opísané v príklade 3. (lR,2S,3S)-2-Karbometoxy-3-(4-fenyl-fenyl)tropána (lR,2R,3S)-2-karbometoxy-3-(4-fenyl-fenyl)tropán, metódou 2. Oba produkty boli biele kryštalické zlúčeniny s b. t. 130 - 132 °C, respektíve 95 - 96 °C.
(1 R,2S,3 S)-2-Karbometoxy-3 -(4-t-butylfenyl)tropán a (1 R,2R,3 S)-2-karbometoxy-3-(4-t-butylfenyl)tropán, metódou 2. Oba produkty boli biele kryštalické zlúčeniny s b. t. 84 - 85 “C, respektíve 83 - 84 °C.
Príklad 3
Hydrochlorid (lR,2R,3S)-2-karbometoxy-3-benzyltropánu
K roztoku (lR,2S,3S)-2-karbometoxy-3-benzyltropánu (5,6 g, 20,5 mmol) v absolútnom metanole bol pridaný roztok metanolátu sodného v metanole (2 M, 2 ml) a zmes bola 16 hodín zahrievaná pod spätným chladičom. Reakčná zmes bola vo vákuu koncentrovaná a odparok bol rozpustený v dietyléteri a premytý vodou. Organická vrstva bola odparená vo vákuu. Surový produkt bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou pomocou dietyéteru a pentánu (1 + 1) a 1 % trietylamínu ako eluentu a poskytol (lR,2R,3S)-2-karbometoxy-3-benzyltropán ako olej. Rozpustením tohto produktu v dietyléteri a nasledujúcim pridaním roztoku chlorovodíkovej kyseliny v dietyléteri sa vyzrážala titulná zlúčenina ako biele kryštály s b. 1.188 - 199 °C.
Príklad 4
2-Karbometoxy-3 -tropanón
K suspenzii hydridu sodného (3,2 g 80 %, 107 mmol, predtým cyklohexánom premytého) a dimetylkarbonátu (9,13 ml, 108 mmol) vo vrúcom absolútnom cyklohexáne, bol počas 15 minút pridaný roztok (+ -)-3-tropanónu (6,9 g, 50 mmol) v 50 ml absolútneho cyklohexánu. Nebol zaznamenaný žiadny vývoj vodíka a tak bolo pridané 0,2 ml metanolu. Reakčná zmes bola pri bode varu zahrievaná cez noc a po ochladení na teplotu okolia bolo opatrne pridané 75 ml vody. K vodnej fáze bolo pridané 40 g chloridu amónneho a vzniknutá zmes bola osemkrát extrahovaná metylénchloridom. Spojené organické fázy boli vysušené, odparené vo vákuu a surový produkt bol následne podrobený stĺpcovej chromatografii použitím metylénchloridu so stúpajúcim obsahom metanolu (až do 10 %) ako eluentu. Frakcie, ktoré obsahovali produkt boli vo vákuu skoncentrované a zvyšný olej bol podrobený pri 1 mbar a 120 °C „Kugelrohr“ destilácii a bola získaná titulná zlúčenina ako oranžové kryštály s b. 1.104 - 107 °C.
Príklad 5
Hydrochlorid 2-karbometoxy-3-hydroxytropán ~N COOM« COOMb o OH
K roztoku 2-karbometoxy-3-tropanónu získaného podľa príkladu 4 (17 g, 85 mmol) v 750 ml metanolu ochladeného na -35 °C bol pridaný nátriumborohydrid (17 g, 450 mmol) a zmes bola 4 hodiny miešaná. Ochladený roztok bol rozkladaný pomalým pridávaním 40 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes bola skoncentrovaná vo vákuu. Bolo pridané 400 ml vody a pridávaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej bolo pH upravené na
3. Po trojnásobnom premytí vodnej fázy dietyléterom bolo pridávaním koncentrovaného hydroxidu amónneho upravené pH na 11 a vodná fáza bola trikrát extrahovaná metylénchloridom. Zahustenie vo vákuu poskytlo olej, ktorý bol rozpustený v etanole, bola pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková a nasledovalo odparenie vo vákuu. Po sušení vymrazením poskytol odparok titulnú zlúčeninu ako amorfný produkt.
(lS)-2-Karbometoxy-3-hydroxytropán ako amorfná pevná látka bol pripravený podobným spôsobom z (ÍS)-2-karbometoxy-3-tropanónu ako východiskového materiálu, ktorý bol získaný rezolúciou zlúčeniny z príkladu 4, ako sa opisuje v J. Med. Chem., 37, 2007 (1994).
Príklad 6
Metylester (1RS)- anhydroekgonínu 'N COOMe COOM·
M - n
OH
Zmes hydrochloridu 2-karbometoxy-3-hydroxytropánu získaného v príklade 5 (0,5 g, 2,1 mmol) a tionylchloridu (0,4 ml, 5,3 mmol) bolo dve hodiny miešané pri 60 °C do vzniku číreho roztoku. Po ochladení na teplotu okolia bol pridaný drvený ľad a pH bolo upravené na 11 pridaním koncentrovaného hydroxidu amónneho. Zmes bola dvakrát extrahovaná metylénchloridom, rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a tak sa získala titulná zlúčenina ako olej, ktorý bol pri 70 - 80 °C a 1 mbar predestilovaný.
Metylester (1 S)-anhydroekgonínu vo forme oleja bol získaný podobným spôsobom z (lS)-2-karbometoxy-3-hydroxy-tropánu ako východiskového materiálu získaného v príklade 5.
Príklad 7 (lR,2R,3S)-N-Normetyl-2-karbometoxy-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán
H [J H
N^t-coou. n^ucoou.
Cl a
Zmes (lR,2R,3S)-2-karbometoxy-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropánu (8,7 g, 27 mmol) a 2,2,2-trichlóretyl chlórformiátu (14,6 ml, 106 mmol) v 100 ml suchého toluénu bola 18 hodín varená pod spätným chladičom. Reakčná zmes bola zahustená vo vákuu, k odparku bol pridaný metylénchlorid a bol premytý vodou. Organická fáza bola vysušená a skoncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v 75 %-nom vodnom roztoku kyseliny octovej (60 ml),k reakčnej zmesi bolo pridané 8,7 g zinkového prachu a vzniknutá zmes bola 18 hodín miešaná pri teplote okolia. Potom bol pridaný koncentrovaný hydroxid amónny do pH > 7 a zmes bola dvakrát extrahovaná dietyléterom. Spojená organická fáza bola vysušená, odparená vo vákuu a tak bola ako olej získaná titulná zlúčenina, ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia.
Príklad 8 (1 R,2R,3 S)-N-Normetyl-N-(terc.butoxykarbonyl)-2-karbometoxy-3-(3,4-dichlórfenyl)tropán
Zmes (1 R,2R,3 S)-N-normetyl-2-karbometoxy-3 -(3,4-dichlór-fenyl)tropánu (7 g, 22,3 mmol a di-terc.butyl dikarbonát (7,7 ml, 33,6 mmol) v 50 ml suchého tetrahydroíúráne bolo jednu hodinu miešané pri teplote miestnosti. Reakcia bola zakončená pridaním 100 ml ľadu a zmes bola dvakrát extrahovaná dietyléterom, ktorý bol vysušený, odparený vo vákuu a tak bola ako olej získaná titulná zlúčenina, ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia.
Príklad 9 (lR,2S,3S)-2-Hydroxymetyl-3-(4-fluórfenyl)tropán
COOMe CH,OH θ-F -*
K suspenzii lítiumalumíniumhydridu (0,8 g, 21 mmol) v 30 ml dietyléteru bol pri teplote miestnosti pomaly pridaný roztok (lR,2S,3S)-2-karbometoxy-3-(4-fluórfenyl)tropánu v 100 ml dietyléteru. Reakcia bola dokončená po 10-minútovom miešaní a zmes bola rozložená pridaním 0,8 ml vody, 0,8 ml 15 %-ného hydroxidu sodného a 2 ml vody. Hlinité soli boli odstránené filtráciou, rozpúšťadlo oddestilovaním vo vákuu a vznikol olej. Rozotrením v pentáne sa vyzrážala titulná zlúčenina vo forme bielych kryštálov s b. t. 79 - 80 °C.
Podobným spôsobom boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
(1 R,2R,3 S)-2-Hydroxymety 1-3 -(4-fluórfeny l)tropán, biele kryštály, b. 1.169 - 170 °C.
(lR,2R,3S)-2-Hydroxymetyl-3-(3,4-díchlórfenyl)tropán, biele kryštály, b. t. 145 - 150 °C.
(lR,2R,3S)-N-Normetyl-N-(terc.butoxykarbonyl)-2-hydroxymety 1-3 -(3,4-dichlórfenyl)tropán, olej.
(lR,2S,3S)-2-Hydroxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropán, biele kryštály, b. t. 83 - 89 °C.
Racemická zmes (lR,2R,3S)-2-hydroxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropánu a jeho enantioméru (lS,2S,3R)-2-hydroxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropánu, b. t. 186 až 187 °C. (lS,2S,3R)-2-Hydroxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropán, b. 1.179- 184 °C.
(1 R,2R,3 S)-2-Hydroxymetyl-3-(4-chlórfenyl)tropán, biele kryštály, b. t. 200 - 202 °C.
Príklad 10
Tosylát (lR,2R,3S)-2-hydroxymetyl-3-(4-fluórfenyl)-tropánu
K suspenzii (lR,2R,3S)-2-hydroxymetyl-3-<3,4-dichlórfenyl)tropánu (15 g, 0,05 mol) v 250 ml metylénchloridu bolo pridané 8 ml trietylamínu a 10,5 g (0,06 mol) tosylchloridu. Reakcia bola cez noc miešaná pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol rozpustený v éteri. Éterová fáza bola premytá 1 N hydroxidom sodným a dvakrát vodou. Vysušenie síranom horečnatým a odparenie rozpúšťadla poskytlo 21,1 g (93 %) zodpovedajúceho tosylátu.
Alternatívne bol tosylát pripravený takto:
Ku chladnej (5 °C) suspenzii (lR,2R,3S)-2-hydroxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropánu (1,5 g, 5 mmol) v 5 ml pyridínu bol pridaný tosylchlorid (1,15 g, 6 mmol). Reakcia bola pri teplote miestnosti miešaná 1 hodinu. Pri teplote < 10 °C bolo pridané 50 ml vody a zmes bola miešaná 15 minút. Bolo pridané 2,5 ml 4 N NaOH, produkt bol izolovaný, premytý vodou a vysušený. Výťažok 2,12 g (93 %). Rekryštalizácia z 100 ml heptánu poskytla 1,61 g čistého tosylátu, b. 1.124 - 125 °C.
Príkladll (lR,2R,3S)-2-Metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropán
Tosylát (lR,2R,3S)-2-hydroxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropánu (9,2 g, 0,02 mol) bol rozpustený v 100 ml bezvodého metanolu. Bol pridaný metoxid sodný v metanole (15 ml 2 N, 30 mmol) a reakcia bola 96 hodín varená pod spätným chladičom.
Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol rozpustený v éteri. Éterová fáza bola trikrát premytá vodou a vysušená síranom horečnatým. Odparenie rozpúšťadla poskytlo 5,98 g (95 %) titulnej zlúčeniny s b. t. 73 - 76 °C.
SK 281813 Β6
Citrát (lR,2R,3S)-2-metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropánu bol pripravený takto:
Roztok (lR,2R,3S)-2-metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropánu (16 g, 50 mmol) v 200 ml 96%-ného etanolu bol zmiešaný s kyselinou citrónovou (10,5 g, 55 mmol). Zmes bola zahrievaná do vyčerenia. Roztok bol ochladený a precipitát bol odfiltrovaný, premytý 2 x 25 ml etanolu. Výťažok 21,0 g (83 %), b. 1.159 - 160 ’C.
Sulfát (lR,2R,3S)-2-metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropánu bol pripravený takto:
Roztok (lR,2R,3S)-2-metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropánu (2,2 g, 7 mmol) v 10 ml izopropylalkoholu bol zmiešaný so sírovou kyselinou v izopropylalkohole (2 M, 3,6 ml). Sulfát vykryštalizoval po ochladení a naočkovaní. Kryštály boli odfiltrované, premyté izopropylalkoholom a vysušené. Výťažok 1,61 g, b. t. 171 -172 ’C.
Analogicky boli pripravené nasledujúce zlúčeniny: Fumarát (lŔ,2R,3S)-2-izopropoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropánu. B. 1.154- 155 °C.
Sulfát (lR,2R,3S)-2-cyklopropylmetyloxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropánu. B. t. 66 až 75 °C.
Citrát (lR,2R,3S)-2-metoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)tropánu. B. t. 165 - 166 ’C.
Citrát (lR,2R,3S)-2-etoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)tropánu. B. 1.166-167 ’C.
Fumarát (lR,2R,3S)-N-normetyl-2-etoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropánu. B. t. 184 - 186 ’C.
Citrát (lR,2R,3S)-N-normetyl-2-metoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropánu. B. 1.112 -114 ’C.
Citrát (lR,2R,3S)-2-cyklopropylmetyloxymetyl-3-(4-dichlórfenyl)tropánu. B. t. 155 - 157 ’C.
Fumarát (1 R,2R,3 S)-2-cyklopropy lmetyloxymety 1-3 -(4-chlórfenyl)tropánu. B. t. 176 - 178 ’C.
Príklad 13 (1 R,2R,3 S)-2-Etoxymetyl-3 -(3,4-dichlórfenyl)tropán
Tosylát (lR,2R,3S)-2-hydroxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropánu (2,5 g, 5,5 mmol) bol rozpustený v 20 ml bezvodého etanolu. Bol pridaný etoxid sodný v etanole (2,4 ml, 2,5 M, 6 mmol) a reakčná zmes bola 72 hodín zahrievaná pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozmiešaný s vodou a éterom, extrahovaný 3 x 50 ml éteru a vysušený MgSO4. Po odparení rozpúšťadla bol výťažok titulnej zlúčeniny 1,75 g. Produkt bol čistený stĺpcovou chromatografiou na kremeline použitím EtOAc: Et3N (99:1). Výťažok 1,24 g.
Fumarát uvedenej zlúčeniny bol pripravený takto:
Roztok (lR,2R,3S)-2-etoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropánu (450 mg, 1,38 mmol) v éteri bol zmiešaný s filmárovou kyselinou (160 mg, 1,38 mmol) suspendovanou v MeOH a zmes bola zahrievaná, dokiaľ sa roztok nevyčeril. Roztok bol odparený a odparok bol rozotrený v éteri, naočkovaný a miešaný cez noc. Precipitát bol odfiltrovaný, premytý éterom a vysušený a tak poskytol 370 mg soli kyseliny filmárovej. B. t. 134 - 137 ’C.
Príklad 14 (lR,2R,3S)-2-Etoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropán
K (lR,2R,3S)-2-hydroxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropánu (29,6 g, 0,9 mol) v 200 ml tetrahydrofuránu bol pridaný 60%-ný hydrid sodný v oleji (4,6 g, 0,12 mol) a etylsulfát (15,7 ml, 0,12 mol) a v olejovom kúpeli boli pol hodiny zahrievané na 30-40 ’C. Reakčná zmes bola pri teplote okolia miešaná cez noc. Reakčná zmes bola potom na olejovom kúpeli zahrievaná pri 30 - 40 ’C 1 hodinu a naliata do 500 ml vody. Zmes bola dvakrát extrahovaná terc, butylmetyléterom, organická fáza bola premytá vodou, vysu šená MgSO4 a po odparení rozpúšťadla bol výťažok titulnej zlúčeniny 32,82 g.
Citrát (1 R,2R, 3 S)-2-hydroxymetyl-3 -(3,4-dichlórfenyl)tropánu bol pripravený takto:
Roztok (lR,2R,3S)-2-etoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropánu v 275 ml 96%-ného etanolu bol zmiešaný s citrónovou kyselinou (19,2 g, 0,1 mol). Zmes bola zahrievaná pod spätným chladičom. Zmes bola potom ponechaná 3 hodiny pri teplote okolia, čo viedlo ku kryštalizácii. Zmes bola ponechaná pol hodiny v ľadovom kúpeli, kryštalický produkt bol odfiltrovaný, a premytý 50 ml a 25 ml 96 %-ného etanolu. Kryštalický produkt bol vysušený. Výťažok 32,85 mg (70 %). B. 1.153 - 155,5 ’C.
Príklad 15
Citrát (lR,2R,3S)-normetyl-2-metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropánu
K roztoku (lR,2R,3S)-2-mctoxymctyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropánu (5,98 19 mmol) v 50 ml dichlóretánu bol pridaný chlóretyl chlórformiát (2,7 ml, 25 mmol). Reakčná zmes bola cez noc zahrievaná pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol varený 30 min. v metanole. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol rozpustený vo vode. Roztok bol zalkalizovaný vodným amoniakom a extrahovaný éterom. Éterová fáza bola premytá vodou, vysušená síranom horečnatým a odparením do sucha poskytla 5,4 g. Zvyšok bol čistený stĺpcovou chromatografiou na kremeline použitím zmesi CH2C12 : MeOH : NH3.aq (40 : 9 : 1). Získalo sa 2,64 g vyčisteného produktu. Tento materiál bol rozpustený v 20 ml 96 %-ného etanolu a bolo pridané 1,7 g citrónovej kyseliny v 20 ml 96 %-ného etanolu. Státím pri 5 ’C poskytlo 3,82 g (41 %) kryštalickej pevnej látky, b. 1118 -120 ’C.
Fumarát (lR,2R,3S)-normetyl-2-etoxymetyl-3-(3,4-dichlór-fenyljtropánu
K roztoku (lR,2R,3S)-2-etoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropánu (4,85 g, 14,8 mmol) v 50 ml dichlóretánu bol pridaný chlóretyl chlórformiát (2,4 ml, 22 mmol). Reakčná zmes bola cez noc zahrievaná pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol rozpustený vo vode. Roztok bol zalkalizovaný NH40H a extrahovaný éterom. Éterová fáza bola premytá vodou, vysušená síranom horečnatým a odparením poskytla 4,35 g surového produktu. Produkt bol čistený stĺpcovou chromatografiou na kremeline použitím zmesi CH2C12: MeOH: NH3.aq (40:9: 1) ako eluentu. Výťažok 2,49 g.
Fumarát sa vytvoril rozpustením produktu v etanole a pridaním filmárovej kyseliny v etanole (0,25 M). Soľ bola odfiltrovaná, premytá etanolom a vysušená B. t. 220 - 222 ’C.
Príklad 16 (lR,2R,3S)-2-Etyltiometyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropán
K chladnému (0) roztoku 0,5 ml etántiolu v 30 ml dimetyformamidu bol pridaný hydrid sodný (60 %, 0,27 g). Keď prestal vývoj vodíka, bol pridaný (lR,2R,3S)-2-tosylmetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)tropán (2,0 g, 4,4 mmol) v 20 ml dimetylformamidu. Zmes bola miešaná 25 minút pri 0 ’C. Reakčná zmes bola zahrievaná na 100 ’C 5 dní. Reakcia bola ochladená na teplotu okolia a naliata do zmesi 500 ml vody a 100 ml éteru. Fázy boli oddelené a vodná fáza bola ešte raz extrahovaná 100 ml éteru. Éterová fáza bola odparená zvyšok bol rozpustený v 75 ml éteru a premytý 2 x 400 ml vody, vysušený MgSO4 a odparený do sucha. Výťažok titulnej zlúčeniny 1,4 g. Surový produkt bol čistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 g) a ako eluent bola použitá zmes CH2Cl2/MeOH NH3(aq) (9 : 1) ΠΙΟ
SK 281813 Β6 + 1 % NH3(aq). Bolo získané 0,6 g titulnej zlúčeniny ako olejK suspenzii (lR,2R,3S)-2-etyltiometyl-3-(3,4-dichlórfenyljtropánu (0,3 g) v 3-4 ml éteru bolo pridané 1,02 ekvivalentu kyseliny filmárovej v 4 ml teplého MeOH. Roztok bol naočkovaný a ponechaný cez noc pri teplote okolia. Kryštalický produkt bol izolovaný filtráciou. Kryštály boli suspendované v petroléteri, miešané 30 minút, izolované filtráciou a vysušené. Výťažok 0,38 g, b. t. 69 - 71.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tropánové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo akákoľvek ich zmes, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, kde
    R je vodíkový atóm, metyl, etyl alebo propyl;
    R3 je CH2-X-R', kde X je O, S a R' je metyl, etyl, izopropyl alebo cyklopropylmetyl;
    R4 je fenyl, ktoiý môže byť raz alebo viackrát substituovaný substituentom, vybraným zo skupiny, tvorenej halogénom, CF3 a CN.
  2. 2. Tropánový derivát podľa nároku 1, vzorca (I), kde R je vodík alebo metyl,
    R3 je CH2-O-R', kde R' je metyl, etyl, izopropyl alebo cyklopropylmetyl, a
    R4 je fenyl, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný halogénom.
  3. 3. Tropánový derivát podľa nároku 1, vzorca (I), kde R je vodík alebo metyl,
    R3 je CH2-O-R', kde R'je metyl, etyl a R4 je 3,4- dichlórfenyl.
  4. 4. Tropánový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, 2-izopropoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, 2-etoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, 2-cyklopropylmetyloxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, 2-metoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán, N-normetyl-2-metoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán, 2-etoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán, N-normetyl-2-metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, N-normetyl-2-etoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, N-normetyl-2-etoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán, 2-etyltiometyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, 2-cyklopropylmety loxymetyl-3 -(4-chlórfenyl)-tropán alebo N-normetyl-2-cyklopropylmetoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán, alebo ich farmaceutický vyhovujúca adičná soľ.
  5. 5. Tropánový derivát podľa nároku 1, ktorým je (lR,2R,3S)-2-metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (1 R,2R,3 S)-2-izopropoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (1 R,2R,3 S)-2-etoxymety 1-3 -(3,4-dichlórfeny l)-tropán, (lR,2R,3S)-2-cyklopropylmetyloxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (lR,2R,3S)-2-metoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán, (lR,2R,3S)-N-normetyl-2-metoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán, (lR,2R,3S)-2-etoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán, (lR,2R,3S)-N-normetyl-2-metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (1 R,2R,3 S)-N-normety l-2-etoxymetyl-3 -(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (1 R,2R,3 S)-N-normetyl-2-etoxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán, (lR,2R,3S)-N-normetyl-2-cyklopropylmetoxymetyl-3-(4-chlórfenylj-tropán, (lR,2R,3S)-2-cyklopropylmetyloxymetyl-3-(4-chlórfenyl)-tropán alebo (1 R,2R,3 S)-2-ety ltiomety 1-3 -(3,4-dichlórfenyl)-tropán, alebo ich farmaceutický vyhovujúca adičná soľ.
  6. 6. Tropánový derivát podľa nároku 1, ktorým je (lR,2R,3S)-2-metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (1 R,2R,3 S)-2-etoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (1 R,2R,3 S)-2-izopropoxymetyl-3 -(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (lR,2R,3S)-N-normetyl-2-metoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán, (lR,2R,3S)-N-normetyl-2-etoxymetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-tropán alebo ich farmaceutický vyhovujúca adičná soľ.
  7. 7. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky efektívne množstvo tropánového derivátu podľa nárokov 1 až 6, alebo jeho farmaceutický vyhovujúcej adičnej soli spolu s najmenej jedným farmaceutický vyhovujúcim nosičom alebo rozpúšťadlom.
  8. 8. Použitie tropánového derivátu podľa nárokov 1 až 6 na výrobu liečiva na liečenie poruchy alebo choroby živého živočíšneho tela, vrátane ľudského, kedy porucha alebo choroba reaguje na inhibíciu resorpcie monoamínového neurotransmiteru v centrálnom nervovom systéme.
  9. 9. Použitie tropánového derivátu podľa nároku 8, kde poruchou alebo chorobou je parkinsonizmus, depresia, pseudodemencia, obezita, narkolepsia, návyk a/alebo zneužívanie drog, roztržitosť pri hyperaktivitných poruchách, senilná demencia alebo poruchy pamäti.
  10. 10. Spôsob prípravy tropánového derivátu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    reakciu zlúčeniny vzorca alebo niektorého z jej enantiomérov, alebo akejkoľvek zmesi z nich, kde R a R4 majú význam uvedený v nároku 1, s alkoholátom R'-Z-Na, kde R' má význam uvedený v nároku 1 a Z je O alebo S, za vzniku tropánového derivátu vzorca (I).
SK929-98A 1996-02-22 1997-02-21 Tropánové deriváty, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom SK281813B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK19496 1996-02-22
PCT/EP1997/000850 WO1997030997A1 (en) 1996-02-22 1997-02-21 Tropane-derivatives, their preparation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK92998A3 SK92998A3 (en) 1998-11-04
SK281813B6 true SK281813B6 (sk) 2001-08-06

Family

ID=8090830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK929-98A SK281813B6 (sk) 1996-02-22 1997-02-21 Tropánové deriváty, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom

Country Status (32)

Country Link
US (3) US6288079B1 (sk)
EP (2) EP0885220B1 (sk)
JP (1) JP3238414B2 (sk)
KR (1) KR100446571B1 (sk)
CN (1) CN1077574C (sk)
AT (1) ATE203023T1 (sk)
AU (1) AU720358B2 (sk)
BG (1) BG63945B1 (sk)
BR (1) BR9707636A (sk)
CA (1) CA2244773C (sk)
CZ (1) CZ287007B6 (sk)
DE (1) DE69705608T2 (sk)
DK (1) DK0885220T3 (sk)
EE (1) EE04751B1 (sk)
ES (1) ES2159839T3 (sk)
GR (1) GR3036829T3 (sk)
HK (1) HK1018957A1 (sk)
HU (1) HU228356B1 (sk)
IL (1) IL125146A (sk)
IS (1) IS1824B (sk)
NO (1) NO318731B1 (sk)
NZ (1) NZ330886A (sk)
PL (1) PL185132B1 (sk)
PT (1) PT885220E (sk)
RU (1) RU2167876C2 (sk)
SG (1) SG99853A1 (sk)
SI (1) SI0885220T1 (sk)
SK (1) SK281813B6 (sk)
TR (1) TR199801641T2 (sk)
UA (1) UA49872C2 (sk)
WO (1) WO1997030997A1 (sk)
ZA (1) ZA971525B (sk)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100615867B1 (ko) * 1998-09-30 2006-08-25 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 광학 활성 트로피논 모노카르복실산 유도체의 제조 방법
AUPP627498A0 (en) 1998-10-02 1998-10-22 University Of Queensland, The Novel peptides - i
EP1397358A1 (en) * 2001-05-23 2004-03-17 Neurosearch A/S Tropane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
KR20030030817A (ko) * 2001-10-11 2003-04-18 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 세로토닌 운반 억제제
WO2003037313A2 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Recovery Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of addiction
WO2003045388A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Neurosearch A/S Tropane derivatives having dopamine reuptake inhibitor activity for the treatment of ischemic diseases
CN1655787A (zh) 2002-05-30 2005-08-17 神经研究公司 治疗慢性疼痛的三单胺再摄取抑制剂
BR0314821A (pt) 2002-11-01 2005-08-02 Neurosearch As Derivado de piperidina, composição farmacêutica, uso do derivado de piperidina, e, método para tratamento, prevenção ou alìvio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um corpo animal vivo
SI1572725T1 (sl) 2002-12-02 2012-08-31 Xenome Ltd Hi-konotoksin peptidi, ki imajo N-terminalno piroglutaminsko kislino
AU2003302610B2 (en) 2002-12-02 2008-03-20 Xenome Ltd Novel chi-conotoxin peptides (-II)
CN100551924C (zh) * 2003-02-12 2009-10-21 神经研究公司 8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷衍生物和它们作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
NZ541248A (en) 2003-02-12 2008-04-30 Neurosearch As Novel 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
CN100372850C (zh) * 2003-02-12 2008-03-05 神经研究公司 新的8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷衍生物和它们作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
US7247643B2 (en) 2003-02-12 2007-07-24 Neurosearch A/S 8-aza-bicyclo (3.2.1) octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US7407970B2 (en) 2003-06-24 2008-08-05 Neurosearch A/S 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
AR045141A1 (es) * 2003-07-31 2005-10-19 Neurosearch As Sales de tartrato de 2- metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo (3,2,1) octano. composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de las mismas.
ES2295924T3 (es) 2003-10-03 2008-04-16 Pfizer, Inc. Derivados de tropano imidazopirina sustituidos con actividad antagonista de los receptores ccr5 para el tratamiento de vih y de la inflamacion.
MXPA06003762A (es) * 2003-10-16 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de recaptacion de neurotransmisor monoamina y un inhibidor de acetilcolinesterasa.
AU2004290520A1 (en) * 2003-11-18 2005-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid pharmaceutical preparation form
CA2554616A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and a dopamine agonist
WO2005070429A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Neurosearch A/S Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an n-methyl-d-aspartate (nmda) receptors antagonist
EP1727547A1 (en) * 2004-01-22 2006-12-06 Neurosearch A/S Compounds for the sustained reduction of body weight
DE102004004965B4 (de) * 2004-01-31 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung eines 2-(Ethoxymethyl)-tropanderivates
WO2005117874A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Neurosearch A/S MONOAMINE NEUROTRANSMITTER RE-UPTAKE INHIBITOR FOR THE INHIBITION OF BETA-AMYLOID (Aß40 AND Aß42) -GENERATION
JP2008502651A (ja) 2004-06-18 2008-01-31 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ モノアミン神経伝達物質再取込み阻害剤としての、新規アルキル置換ピペリジン誘導体及びその使用
US7524958B2 (en) 2004-06-18 2009-04-28 Neurosearch A/S Certain 9-aza-bicyclo[3.3.1] nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
JP2008502650A (ja) * 2004-06-18 2008-01-31 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規な９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体及びこれらのモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としての使用
BRPI0515261A (pt) * 2004-09-30 2008-07-15 Neurosearch As composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto quìmico ou de qualquer um de seus isÈmeros ou de qualquer mistura de seus isÈmeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, método para o tratamento, a prevenção ou o alìvio de uma doença ou de um distúrbio ou de uma condição de um corpo de animal vivo
MX2007002384A (es) 2004-09-30 2007-05-11 Neurosearch As Nuevos derivados de cromen-2-ona y su uso como inhibidores de la reabsorcion del neurotransmisor de monoamina.
DE602006007550D1 (de) 2005-02-10 2009-08-13 Neurosearch As Alkylsubstituierte homopiperazinderivate und deren verwendung als monoamin neurotransmitter wiederaufnahmeinhibitoren
EP1869050A1 (en) * 2005-04-04 2007-12-26 Neurosearch A/S Novel substituted diazabicyclo derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP1869033A1 (en) 2005-04-08 2007-12-26 Neurosearch A/S Novel enantiomers and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
JP2008546827A (ja) * 2005-06-28 2008-12-25 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規な３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−８−エン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのこれらの使用
US7943630B2 (en) * 2005-06-28 2011-05-17 Neurosearch A/S 3,9-diaza-spiro[5.5]undecane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP1899303B1 (en) 2005-06-28 2010-09-15 NeuroSearch A/S Novel 3-aza-spiro[5.5]undecane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
ATE481386T1 (de) * 2005-06-28 2010-10-15 Neurosearch As Neue 3-aza-spiroä5.5üundec-8-en derivate und deren verwendung als inhibitoren der wiederaufnahme von monoaminneurotransmittern
EP1940404A2 (en) * 2005-07-12 2008-07-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising 2,3-disubstituted tropanes for the treatment of disorders of sexual desire
CN101495184A (zh) 2005-07-15 2009-07-29 Amr科技公司 芳基和杂芳基取代的四氢苯并氮杂及其在阻断去甲肾上腺素多巴胺和血清素的重摄取中的应用
EP1919476A2 (en) * 2005-08-24 2008-05-14 Government of the United States of America, Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Benztropine compounds and uses thereof as dopamine uptake inhibitors
WO2007028769A1 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Neurosearch A/S Monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor for neuroprotection
WO2007028770A1 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Neurosearch A/S Monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors for neuroprotection in patients suffering from an advanced stage of a mental disease
EP1779851A1 (en) 2005-10-31 2007-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Treatment of diabetes
TW200804367A (en) 2005-11-11 2008-01-16 Neurosearch As Novel compounds
WO2007090886A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
TW200800980A (en) 2006-02-17 2008-01-01 Neurosearch As Novel compounds
WO2008028903A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
KR20090064447A (ko) * 2006-09-11 2009-06-18 글락소 그룹 리미티드 모노아민 재흡수 억제제로서의 아자바이시클릭 화합물
GB0703998D0 (en) * 2007-03-01 2007-04-11 Glaxo Group Ltd Novel salt
TW200904815A (en) 2007-05-09 2009-02-01 Neurosearch As Novel compounds
US20100286134A1 (en) * 2007-09-10 2010-11-11 Neurosearch A/S Novel phenoxazin-3-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2009034042A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Neurosearch A/S Novel benzooxazol- and benzooxathiol-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2009065845A1 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Neurosearch A/S A method for treating over-eating disorders
EP2222303A1 (en) * 2007-11-20 2010-09-01 NeuroSearch A/S A method for treating addiction
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
US8815894B2 (en) 2009-05-12 2014-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
JP2012526744A (ja) 2009-05-15 2012-11-01 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ クロメン−２−オン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用
US20120220604A1 (en) 2009-09-21 2012-08-30 Neurosearch A/S Piperazinyl-alkyl-benzoimidazol-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2011092061A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Neurosearch A/S Chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2011117289A1 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Neurosearch A/S Chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neuro-transmitter re-uptake inhibitors
US8153653B2 (en) * 2010-06-22 2012-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Amido-tropane derivatives
WO2012000881A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Neurosearch A/S Chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US9045468B2 (en) 2010-08-17 2015-06-02 Albany Molecular Research, Inc. 2,5-methano- and 2,5-ethano-tetrahydrobenzazepine derivatives and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
CN103261176B (zh) 2010-10-07 2015-06-03 武田药品工业株式会社 1,4-氧杂氮杂环庚烷衍生物
CN108853071A (zh) 2012-02-16 2018-11-23 萨尼奥纳有限责任公司 用于联合治疗的药物组合物
JP6772430B2 (ja) 2015-03-03 2020-10-21 サニオナ・エー／エス テソフェンシンとベータブロッカーの合剤
EA026727B1 (ru) * 2015-09-10 2017-05-31 Замертон Холдингс Лимитед Соль (1r,2r,3s)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и фталевой кислоты, способ её получения, продукт способа, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способы лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением
EP3402473A1 (en) 2016-01-15 2018-11-21 Saniona A/S Tesofensine and metoprolol for treatment of hypertension
EA028995B1 (ru) * 2016-02-25 2018-01-31 Замертон Холдингс Лимитед Соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот, их применение для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением
US9949964B2 (en) 2016-09-07 2018-04-24 Saniona A/S Tesofensine compositions
DE102017210141A1 (de) 2017-06-16 2018-12-20 Henkel Ag & Co. Kgaa Portion zur Bereitstellung tensidhaltiger Flotten
MX2021008208A (es) 2019-01-07 2021-11-17 Saniona As Tesofensina para la reduccion del peso corporal para pacientes con sindrome de prader-willi.
CA3176183A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Jorgen Drejer Treatment of hypothalamic obesity
TWI772928B (zh) * 2020-10-21 2022-08-01 行政院原子能委員會核能研究所 非放射性標準品β-CFT之製備方法
WO2024008808A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Initiator Pharma A/S Compound for treatment of female sexual dysfunction
CN115572289A (zh) * 2022-10-24 2023-01-06 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种特索芬辛的合成方法
WO2024089247A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 Initiator Pharma A/S Compound for treatment of pain
WO2024146892A1 (en) 2023-01-03 2024-07-11 Initiator Pharma A/S Compound for treatment of erectile dysfunction

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4281130A (en) 1979-05-24 1981-07-28 Sterling Drug Inc. Lower-alkyl 4,6,7,8,8a-9-hexahydro-6,9-ethanothieno[3,2-f]indolizine-10-carboxylate
US5128118A (en) 1990-08-09 1992-07-07 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
US5380848A (en) * 1990-08-09 1995-01-10 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
US5496953A (en) * 1990-08-09 1996-03-05 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
CA2123570C (en) * 1991-11-15 2003-11-04 Michael J. Kuhar Cocaine receptor binding ligands
AU671163B2 (en) * 1992-12-23 1996-08-15 Neurosearch A/S Alkyl substituted heterocyclic compounds
AU672644B2 (en) * 1992-12-23 1996-10-10 Neurosearch A/S Aryl substituted heterocyclic compounds
AU672052B2 (en) * 1992-12-23 1996-09-19 Neurosearch A/S Antidepressant and antiparkinsonian compounds
GEP19991749B (en) * 1994-04-19 1999-09-10 Neurosearch As Propane-2-Aldoxine Derivatives as Neurotransmitter Reuptake Inhibitors
GB9626611D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Unilever Plc Agglomerated silicas

Also Published As

Publication number Publication date
BG63945B1 (bg) 2003-07-31
CZ252098A3 (cs) 1998-11-11
DK0885220T3 (da) 2001-10-15
IL125146A (en) 2002-03-10
CN1211982A (zh) 1999-03-24
PT885220E (pt) 2001-11-30
JP3238414B2 (ja) 2001-12-17
PL185132B1 (pl) 2003-02-28
DE69705608T2 (de) 2002-05-16
BG102637A (en) 1999-06-30
KR100446571B1 (ko) 2004-11-03
US20010018444A1 (en) 2001-08-30
EP1130020A1 (en) 2001-09-05
NZ330886A (en) 1999-02-25
IS4825A (is) 1998-08-17
TR199801641T2 (xx) 1998-11-23
HK1018957A1 (en) 2000-01-14
AU1794097A (en) 1997-09-10
CA2244773A1 (en) 1997-08-28
US6288079B1 (en) 2001-09-11
US6395748B2 (en) 2002-05-28
WO1997030997A1 (en) 1997-08-28
HUP9901199A3 (en) 2001-02-28
GR3036829T3 (en) 2002-01-31
UA49872C2 (uk) 2002-10-15
HUP9901199A2 (hu) 1999-08-30
HU228356B1 (en) 2013-03-28
SI0885220T1 (en) 2001-12-31
IS1824B (is) 2002-10-01
CZ287007B6 (en) 2000-08-16
CA2244773C (en) 2006-01-03
ATE203023T1 (de) 2001-07-15
SK92998A3 (en) 1998-11-04
BR9707636A (pt) 1999-07-27
IL125146A0 (en) 1999-01-26
CN1077574C (zh) 2002-01-09
EP0885220A1 (en) 1998-12-23
SG99853A1 (en) 2003-11-27
NO983877D0 (no) 1998-08-21
AU720358B2 (en) 2000-06-01
EE04751B1 (et) 2006-12-15
RU2167876C2 (ru) 2001-05-27
US20020128284A1 (en) 2002-09-12
EE9800254A (et) 1999-02-15
KR19990087127A (ko) 1999-12-15
ES2159839T3 (es) 2001-10-16
PL328503A1 (en) 1999-02-01
EP0885220B1 (en) 2001-07-11
NO983877L (no) 1998-08-21
DE69705608D1 (de) 2001-08-16
NO318731B1 (no) 2005-05-02
JP2000504739A (ja) 2000-04-18
ZA971525B (en) 1997-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281813B6 (sk) Tropánové deriváty, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
KR100310663B1 (ko) 트로판유도체,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
RU2162469C2 (ru) Конденсированные тропановые производные в качестве ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов
EP0591040A1 (fr) Amides basiques quaternaires comme tachykinines antagonistes
SK28798A3 (en) 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene derivatives, their preparation and use
SK279168B6 (sk) Bicyklické 1-azacykloalkány, farmaceutické prostri
EP0756596B1 (en) Tropane-2-aldoxime derivatives as neurotransmitter reuptake inhibitors
JP2006517567A (ja) 新規８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体及びこれをモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として使用する方法
US5668144A (en) 1-azabicyclopheptane derivatives
US5773458A (en) 1-azabicycloheptane derivatives
JP2719063B2 (ja) 置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤
JP2008534650A (ja) 新規置換ジアザビシクロ誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用
MXPA98003554A (en) Frozen tropan derivatives, its preparation and

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20140221