HU228356B1 - Tropane-derivatives, inhibiting neurotransmitter re-uptake, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use of the compounds - Google Patents

Description

Neuretxanszmítter üjrafeívételf gátló tropánszármazékok és eljárás előállításukra, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint e vegyületek alkalmazása

A találmány új tropánszármazékokra vonatkozik, amelyek monoamln neurotranszmiller, így dopamín, szerotonin és noradrenalin újrafelvéteíét gátló anyagok, A találmány továbbá hatóanyagként ezen új tfopánszármazékökaí tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. E vegyúletek hatásosan gátolják monoaniln neurotranszmitíer újraíaívéteíét, és azért hasznosak monoamln írarszmitter újraíeivéteíének gátlásáért felelős állapotok és betegségek, így Parklnson-kór, depresszió, kényszerrögeszméhez vagy pánikbetegséghez kapcsolódó rendellenes állapotok, elmebaj, emlékezetkiesés, túlzott aktivitással járó figyelömcsökkenés, elhízás, szorongás és táplálkozási rendellenességek, kábítószer szedése vagy azzal való visszaélés, közöttük kokain szedése kezelésében hasznosak, A találmány ezen új tropánszármazékok előállítására, valamint gyógyászati készítmények előállításához való alkalmazására is vonatkozik,

Az agy számos Idegsejtből áll, amelyek kémiai hírvivők útján vannak kapcsolatban egymással. Az egyes Idegsejtek neurotranszmittereknek nevezett idegi vegyi anyagokat termelnek; és a neurotranszmiíterek az idegsejtek sejtmembránjának receptoroknak nevezett megfelelő helyein hatást gyakorolnak. A. neurotranszmitterek egyik csoportját monoamin neurotranszmítiereknek nevezik, amelyek magokban foglalják a szerotonínt, dcpsmint és noradrenalínt,

A poszfszinapszlszos receptor aktivitásának stimulálására monoamin neurotranszmitterek jutnak be az idegsejtek közötti

88161-eS21/VO/L2s

PCT/EPS7/G0SSÖ szinapszisos nyílásokba. A monoamin szokásosan a preszinapszísos terminálok újrafelvételi mechanizmusa útján fogy el (vagy ínaktiválődik), Az újraíalvétei gátlása utján a monoamin neurotranszmítterek fiziológiai aktivitásának fokozódása lép fel.

Az agy szerotonergiás idegrendszere ismereteink szerint számos fiziológiai funkciót befolyásol, és a szerotonin újrafelvételét gátló vegyűietek alkalmasak arra, hogy emlősökben, így emberekben ezen idegrendszerrel kapcsolatos számos állapotot kezeljék, amelyek lehetnek depresszió, kényszerrögeszméhez vagy pánikbetegséghez kapcsolódó rendellenes állapotok, emlékezetkiesés, alkoholizmus, fájdalomérzet, szorongás és táplálkozási rendellenességek. Ilyen rendellenes állapotok többek között a depresszió és hasonló rendellenes állapotok, így pszeudoelmebaj vagy Ganser-szindróma, migrénes fájdalom, beteges éhség, elhízás, menstruáció előtti tünetcsoport, késéi fázisú Ideális tünetek, erős dohányzás, félelmérzet, szerzett immunhiányos állapot, időskori emlékezetkiesés, sérülés utáni tünetegyüttes, időskori elmebaj, szociális szorongás, krónikus fáradtság, korai magömlés, merevedési rendellenességek, idegi eredetű étvágytalanság, alvási rendellenességek, befelé fordulás, némaság, friehöíHlománía, kényszerrögeszméhez vagy pánikbetegséghez kapcsolódó rendellenes állapotok, emlékezetkiesés, túlzott aktivitással járó figyelemcsökkenés, szorongás és táplálkozási rendellenességek.

A fő kedélybetegségek kórélettana kevéssé tisztázott, a depresszió fő változatai kórélettanának magyarázatába számos neuroíranszmiílert bevontak.

S8181-9521/VQ/IZs

PCT/EPS7/ÖÖSS0

- 3 A depresszió gyógyításában jelenleg gyógyszerként használnék noradrenaiin és szerotonin újrafelvételét együttesen gátló anyagokét, így ímipramint és amitrípti 1 int, valamint noradreaníln újrafelvételét gátló anyagokat, így dezlpraminl, nortripíiiinf és protriptillnt. Ezenkívül számos preklinikai és klinikai bizonyíték arra utal, hogy a legújabb és a depresszió gyógyításában elferjedten használt gyógyszerek, a fluoxetin, cítaloprsm és paroxetin gyógyászati hatása a szerotonin által közvetített idegi átvitel fokozásán alapul hat.

A szerotonin újrafelvételét gátló, jelenleg használt anyagok a szerotonin továbbítását paradox módon perceken beiül gátolják, míg depressziőellenes hatások csak 3-4 hét múlva mutatkozik meg teljes mértékben, utalva arra, hogy az újrafeivétei gátlása önmagában nem felelős a depressziőellenes válaszért, hanem inkább további adaptációs változások képezik gyógyhatásúk alapját és/vagy járulnak hozzá gyógyhatásúkhoz. Az újrafelvételt gátló, jelenleg használt monoamínok jelentős hátrányának tekintik a depressziőellenes hatás késleltetett fellépését.

Dopamin újrafeívételének erős gátlásáról jelenleg azt tartják, hogy az nemkívánatos központi stimuláló hatások veszélyével jár együtt. Másrészt viszont jelenleg úgy vélik, hogy a me~ zollmbikus dopaminrendszerre gyakorolt aktiváló hatás közös hatásmechanizmuson alapul a jelenleg alkalmazott depresszióellenes kezeléssel, és ez a mechanizmus fokozza ez endogén rendszer működését. Szerotonin újrafelvételét erősen gátló hatású és egyidejűleg dopamin újrafeívételének jói kiegyensúlyozott mérsékelt gátlását mutató vegyüietek ezért gyorsan ható depressziőellenes szerek alapját képezhetik.

SS161~9S2t;VO/LZs

PCT/EFS7/ÖSS5Ö

ΦΦΦ

Λ >

A találmány szerint, vegyüietek dopamin újr afelvét el ét gátló hatásúak, és így hasznosak a Parkinson-kór, depresszió, elhízás, narkolepszía, kábítószer, többek között kokain szedése vagy azzal való visszaélés, túlzott aktivitással járó figyelemvesztés, Gilies de la Tourettes-féle betegség és aggkori elmebaj; kezelésében. A dopamin-idegsejteken keresztül a dopamin újrafelvéteiét gátló anyagok közvetett módon fokozzák aoetil-koiín leadását, és ezért hasznosak emlékezetkiesés, így Aizheimer-kör és aggkor előtti elmebaj, időskori emlékezetkiesés és krónikus kimerültség kezelésében. Noradrenahn újrafeívételét gátló anyagokat hasznosnak tekintenek a figyelem, éberség és álmatlanság fokozása, valamint depresszió kezelése tekintetében .

A fentiek alapján a találmány feladata új tropánszármazékok kidolgozása, amelyek monoamín újrsfelvételéf gátló anyagok, és ezért hasznosak a Parkinson-kór, depresszió és hasonló rendellenes állapotok, kényszerrőgeszméhez vagy pánikbetegséghez kapcsolódó rendellenes állapotok, elmebaj, emlékezetkiesés, túlzott aktivitással járó figyeíemcsökkenés, elhízás, szorongás és táplálkozási rendellenességek, kábítószer, így kokain szedése vagy azzal való visszaélés kezelésében.

A találmány feladata továbbá az új tropánszármazékokat tartalmazó új gyógyászati készítmények kidolgozása,

A fentiek alapján a találmány eljárás (la), (Ibj, (le) vagy (Idj általános képletű vegyüietek vagy ezek elegye! vagy gyógyászafilag elfogadható sói előállítására, amely képletekben R jelentése hidrogénatom vagy afkil·, aíkenil-, alkíníl·, oikloaikli-, cikloelkh-slkil- vagy 2~hídroxUetil-csöport;

8S161-952WQ/LZS

PCT/£P97/QQ850

R³ jelentése -CHa-X-R* általános képletü csoport, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NR^>! általános képletü csoport, amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy alkílcsoport, és R^! jelentése alkil·, alkenil·, alkinil·, cikfoalkil· vagy cikloaikil-sikil-csoport vagy -CO-aiklI-csoport; és

R⁴ jelentése fenUcsoport, amely egy- vagy többszörösen helyettesített lehet, ahol a helyettesítő(k) halogénatom, CF₃ és CM képletü csoport, alkoxl·, cikloaíkoxl·, alkil·, cikloalkil·, alkenil·, alkinil·, amino-, nitro-, heteroaril- és árucsoport lehet(nak);

βΛ-ΓηβΙΗόη-ύΙοχΙ-ίβηΗ-οδοροΓΐ;

benzilcsoport, amely egy- vagy többszörösen helyettesített lehet, ahol a helyettesítő(k) halogénatom, CF_S és CM képletü csoport, alkoxl·, cikloaíkoxl·, alkil·, cikloalkil-, alkenil·, alkinil·, amino-, nitro-, heteroaril- és árucsoport; heteroanlcsoport, amely egy- vagy többszörösen helyettesített lehet, ahol a heiyettesitö(k) halogénatom, CF₃ és CN képletü csoport, alkoxl·, cikloaíkoxl·, alkil-, cikloalkil-, alkenil-, alkinil-, amino-, nitro-, heteroaril· és árucsoport;: vagy nafthcsoport, amely egy- vagy többszörösen helyettesített lehet, ahol a helyettesitő(k) halogénatom, CF₃ és CM képletü csoport, alkoxl·, cikloaíkoxl·, alkil·, cikloalkil·, alkenil·, alkinil-, amino-, nitro-, heteroaril- és árucsoport.

A találmány továbbá

S-metoxi-metU-S-CS^-dikíőr-fenin-tropán,

2“ίζορίοροχ^βΙΠ-3~{3,4-<1ίΗΙ0Γ-ίοηΠ}~^ορόη,

- e t ο x i - m e í i I - 3 - (3,4 - d I k I ó r-f e ni i 1 ~t rop án,

88tSt-S52WO/LZs

PCTZEP97/00850 *»

♦.A

2~cikiapropd~meti5~öxí-matíí’3-(3_y4-díkiőr-fendHropán,

2-Γηβ1οχί-ΓηδίΗ-3-(4~ΚΙ0Γ4δηΐ))-ίΓορόη₍

N-normetíi-2-matoxi~mefíi-3-(4~kíór~feníí)-tropán_!

- δ ί ο χ j ~ m e ií ί - 3 - (4 ~ k ί ő r~f e η Π) ~1το pán,

N-nQrnieth-2-metoxi-meth~3-(3₁4-dikíór-fend)”tropán,

N-normeíH^-etoxí-metii-S-CS^-díkióí-fenin-íropán,

H-normeiH-2-meíoxj-metH-3-(4-klór~feníl>-tropán_> ~etii~t ío-metíi~3-(3,4-dikíór-feaíi)-tropán₍

2~οί^0ρΓορΗ-^δΙΠ~οχρ^δΙΠ-3~(4~Μόί-ίδηΗ)-ίΓορδΠ vagy N - η o rm δ t Π ~ 2 ~ c i ki o p r ο p ί 1- m el ? i - ox i«m e 11 í - 3 - (4 - k I ő r - fa n d} -1 r ο p á n vagy e vegyüietek gyógyászaíHag elfogadható addíciős sói; (1R,2R,3S)-2~metoxf-metd-3-{3_l4-díkÍór-feni0~íropán.

-(1 R.2R, 3S}~2~izopropoxi“meíd-3(3_J4~dikfór-fenü)~tropán_! (1 Η_ί2Η,385”2-δΙσχ^δίΠ~3-{3,4<Η^όΓ~ίδηϊΙ)~ΐΓορόη, (1R ,2R, 3S}~2“CikiöpFöpU-metn-oxi-met'íÍ~3-[3,4-di kiér-fenit}-tropán, (rR_;2R_;3S)-2-metoxí-metíi~3~(4-k(ÓT-feniij-tropán₁ (1 R₁2R_l3S5-N“normetíl“2-metoxi-metH-3-(4“kiór-fenii)“tfopán₎ <1 Η,2Η_ϊ38)-2“θΙοχί-Γηδϋί~3-(4-^1ότ~ίδηΠ)4Γθρόπ₎ (1 R₁2R_!3S}“H-normeth2“metoxi“met!i~3~(3₎4d5kiór“fenil)~tropán, (1 R^R.SSl-N-normetn^-etoxi-motii-S-fS^-díktór-feoi^y-tropán, (1 R ,2 R, 3S -nor σ)βΙϋ-2-θ1οχί-ΓηβΙ if~3~(4-kíór-fen il }-t topán {lR,2R,3S}~^~nöfmetn-2~cikiopropH~metH~oxi-meíH~3-'(4-kfór~ ~femi)-tröpán, (1 & ,2Η_!38)-2-οίΜορΓορΠ~^δ1Η~οχ^δΙΠ-3^Μ-ΜόΜβηΠ)-ΐΓθρόη vagy (1 R_;2R₁3S)-2-eth-tíO-meW-3~{3_i4~dikiőMendj-lropán vagy e vegyüietek győgyászatdag elfogadható addíciős sói

831S1~S521/VO/L2s

PCT/EPS7/00850 :♦ * * * <t« « » * » * * '♦ > * * Φ XX XX* φ φ » * * $ φ φ* φφ * „ ? .

A találmány továbbá gyógyászati készítmény,, amely a fenti vegyületek vagy győgyászatilag elfogadható sóik terápiásán hatásos mennyiséget tartalmazza legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy higítőszer mellett.

A találmány ezenkívül a fenti vegyületek alkalmazása éló állati vagy emberi test rendellenes állapotának vagy betegségének kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására, amely rendellenes állapot vagy betegség felelős a központi Idegrendszerben a monoamín neurotranszmltter újrafelvételének gátlásáért.

A találmány még a fenti vegyületek alkalmazása Parkinson-kőr, depresszió, pszeudoelmebaj, túlzott aktivitással járó figyeíemosőkkenés, elhízás, narkolepszia, kábítószer szedése és/vagy azzal való visszaélés, Időskori elmebaj és észlelési rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállításához.

A találmány ezenkívül eljárás a fenti vegyületek előállítására, amelynek során

a) olyan találmány szerinti vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, egy (N) általános képletü vegyületet - amely képletben R és R⁴ jelentése a fenti - vagy enanfiomerjét vagy enantíomerjeinek ©legyét R‘-2~Na általános képletü slkoholátfal - amely képletben R^! jelentése a fenti, és Z jelentése oxigén- vagy kénafom - reagáltatjük, vagy fe) olyan találmány szerinti vegyületek előállítására, ahol X jelentése NR“ általános képletü csoport, ahol R^í! jelentése a fenti, egy (II) általános képletü vegyületet - amely képletben R és R⁴ jelentése a fenti - vagy enantiomerjét vagy enantlomer§S161-952WQ/L2s

PCT7EP97/ÖÖ850 t * ** $* ff » X X 9 X * ff ff < ff v* ♦** * ff ♦ ff ff y * ff* * jeinek elegyét NHR‘‘~R‘ általános képietü aminnal - amely képletben Rⁿ és R^! jelentése a fenti - reagálialunk vagy

c) olyan találmány szerinti vegyület előállítására, amelynek képletében X jelentése oxigénatom, egy (Hl) általános képlet© vegyületet ~ amely képletben R és R⁴ jelentése a fenti ~ nátrium-hídríddel és R’-SCl· általános képietü vegyüiettel - amely képletben R’ jelentése a fenti - reagáltafunk.

Győgyászstilag elfogadható addíoiós sókra példák szervetlen és szerves savakkal képzett savaddiciós sok, így a hidrakloríd, hidrobromíd, foszfát, nitrát, perklorát, szulfát, cifrát, laktál· tartarát, maleát, furnérét mandeiát, benzoát, aszkorbát, clnnamát, foenzotszutfonát, matánszulfonát, sztearát, szukáinál, glotamát, glikoiát, toluoi-p-szulfonát, formiát, melónak naftafín~2~szutíonát, szalicilét és ecetét. Az ilyen sók előállíthatok ismert eljárásokkal·

Egyéb savak, így az oxálsav - ha gyógyászaíHsg maguk nem elfogadhatók is - kőztitermékként hasznosak lehetnek a találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítása során alkalmazható sók előállítása során.

Halogénatomon a leírásban fluor-, klór-, bróm- vagy jődatomot értünk.

Atkilcsoporton 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú aíkilcsoportot értünk. Ezekre nem korlátozó jellegű példák a metit~, etil·, propil·, Izopropil-, butít-, ízobufil-, terc-bufil·, pentil· és hexiícsoporí; előnyösek a rnetil·, etil·, propil- és Izoprapilcsoport.

88161-9521/Vö/LZs:

PCT/EPS7/00850 »<. 3» * χ 8 » * X 8 * .8 8 « *·* * *»

888^ «»♦* » * * 8 8 8< * * *

Cikioalkíícsoporton 3-7 szénatomos ciklusos aikiicsopoftot értünk, amelyekre többek között példa a ciklopropil·, ciklobuíil·, ciklopentil- és ciklohexllcsoport.

Atkenilcsoporton 2-6 szénatomos, legalább egy kettős kötést tartalmazó csoportot értünk. ilyen csoportokra többek között példa az etenil-, 7,2- vagy 2,3-propenil-, 1,2-, 2,3- vagy 3,4-buteni lesöpört.

Alkinilcsoporfon 2-8 szénatomos, legalább egy hármas kötést tartalmazó csoportot értünk, amelyekre példa többek között az etini1-, 2,3-propínil-, 2,3- vagy 3,4-bobnncsoport.

Cikloalkil-alkil-csöporton a fentiek szerinti cikloalkdcsoport és aikdesoport összekapcsolásával kapott csoportokat értjük, amelyekre példa a cikíopropii-metíi-csopöff.

Aikoxiosoporton O-alklicsoportot értünk, ahol az alkilcsoport jelentése a fenti.

Cikloalkoxlcsoporton Ö-cikloalkilcsoporfot értünk, ahol a elkiöafkilcsopört jelentése a fenti.

Aminocsoporton NHj képletű vagy NH-aikil vagy N~(aiki1)í általános képletű csoportot értünk, ahol az alki lesöpört jelentése a fenti.

Heteroarilcsoport jelentésében 5- vagy 8-tagú, egymagvú heterociklusos csoport többek között lehet oxazol-2-ΙΙ-, oxazol· -4-11-, oxazo{~5-il-, izöxazöi~3~it~, izoxazoM-ii-, izoxazol-5-Íl·, hazoi~2-it~, tlazel-4-Π-, tiazol-S-il·, izotiazol-3~il~, izotiazol-4-il·, izotlazol-5-ΙΙ-, 1 ₍2,4-oxadiazol-3“il·,. 1,2,4-oxadiazol-S-ll·, 1,2,4-had iazoÍ-3-Ι I -, 1,2,4 -1 i ad i a zo I -5 ~i i -, 1,2,5 - o x a d i a z ο I - 3 - i i -, 7,2,5 -oxadiazol-4-Η-, 1,2,5-?íad)azol~3-ü-, i ,2,5-tiad.íaz.öl-4-n-, 1-imidazolil-, 2-imidszohl·, 4-imidazolil-, 1-pirrolil-, 2-plrrolil·, 3-pir88161-952í/VO/LZs

PCT/EP97/C0S5G * * Φ « γοΙΙΙ-, 2-furanil·, 3~furanil·, 2-tíenil·, 3~tíenil-. 2-píridíl·, 3-piridil·, 4-pinöíl·, 2~pirimidiníl·, 4-pfrimÍdiníl·, b-pkimidínil·, 3-pí'rsdaziml·, 4~piTídazínil-_s 2-pirazíníf-, 3-píraziníl·, 1-pirazoBl·, 3~pirazolil· és Α-ρίΓβζσΠΙ-οδοροτΙ.

Árucsoporton aromás szénhidrogéncsoportot értünk, amely többek között lehet fend- és naftilcsoport

A találmány szerinti vegyületek tehetnek szolvatálatlan állapotban, valamint gyógyászatilsg elfogadható oldószerekkel, így vízzel, etanollal és hasonlókkal alkotott szolvatált alakban, A szolvatált alakokat a találmány célja szempontjából általában egyenértékűnek tekintjük a nem szolvatált alakokkal.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek több klrálís centrumot tartalmaznak, és így e vegyületek izomerek (többek között enantíomerek) alakjában fordulnak elő, A találmány magában foglalja az összes Ilyen izomert és azok elegyed, beleértve a raoém elegyeket.

A raoém alakok ismert eljárásokkal az optikai antipódokká rezefválhatok, így e vegyületek diasztereomer sóit elválaszthatjuk optikailag aktív savval, majd lúggal lefolytatott, kezelés útján felszabadíthatjuk az optikailag aktív amint, Racemátok optikai antipódokká való rezoíválásának egy másik módszere optikailag aktív mátrixon lefolytatott kromatográfiás eljáráson alapszik A találmány szerinti raoém vegyületek így optikai anbpódj síkká rezoiváíhsfók többek között d- vagy í~ (tartarát, mandalát vagy kámforszulfonát) sók frakeíonált kristályosítása útján. A találmány szerinti vegyületek rezoíváihatók diaszfereomsr amídok képzése útján is oly módon, hogy a találmány szerinti vegyületeket optikailag aktív karbonsavval, így (*)SS161-9S21/VÖ/L2s

PCT/EPS7/Ö3SS0 vagy (-)-fenh-alaninból, {+)- vagy (-j-fenU-ghcinből, (+)- vagy (jbkamfánsavbói származó Karbonsavval reagáltatjuk, vagy diasztereomer kar'bamátokat képezhetünk a találmány szerinti vegyületek optikailag aktív kiór-szénsav-észterrel vagy hasonló vegyülettei lefolytatott reakciója útján.

Optikai izomerek rozoíválásának további eljárásai a szakember számára ismertek, ilyen eljárásokat a szakirodalom is tárgyal (J. Jáques, A. Coliét és S. Wiien; Enantiomers, Racemaies, and Resolutions, John WUey and Sons, New York, 1981],

Optikailag aktív vegyületek előállíthatok optikailag aktív ki in dal áss anyagokból is.

Az 1, reakcióvázlat a találmány szerinti vegyületek lehetséges előállítási módjait szemlélteti.

A fenti reakesóvázlatökön feltüntetett eljárásokat szokásos módon folytatjuk le.

Az 1. reakcióvázlatban Z jelentése O- vagy S-atom.

A leírásban ismertetett eljárások kiindulási anyagai Ismert vegyületek vagy kereskedelmi forgalomban kapható anyagokból ismert eljárásokkal előállíthatok (WO 95/28401),

A találmány szerinti valamely vegyületet ismert eljárásokkal a találmány szerinti egyéb vegyületekké alakíthatjuk.

A leírásban ismertetett reakosőtermékeket szokásos módon, így extrakció, kristályosítás, deszíííiáíás, kromatográfiás és hasonló eljárás útján izoláljuk.

Biológiai vizsgálatok

A találmány szerinti vegyűiefeket dopamin transzporterhez. kötődési képességükre ^SH-WIH 35428 in vitro gátlásának vizsgálatával tanulmányoztuk.

8St61-§S2WG/tZs

PCT/EPS7/0085Ö • 444 *44* ^SHW1N 3542S kötődésének ín vítro gátlása

Az idegvégződéseken a dopamln transzporterek és a felvevőhelyek vélhetően úgy működnek, hogy a szinapszísos nylíáshőt dopamln eltávolításával megszűnik az idegsejti jeladás. A dopamln transzportét teljes proteinje aktivitását vagy jelenlétét ír? vflro mérhetjük ³H-dopamln szinaptoszomáiis felvétele kapcsán vagy a transzpor terhez ismeretesen kötődő ³H-tigandumokkal lefolytatott membránkőtödési vizsgálatokkal·

Kokain m vffro kötődési vizsgálatai azt mutatták, hogy az kötődik a dopamln transzporterhez és gátolja ³H-dopamín felvételét, Számos különböző szerkezeti típusú lígandumról ismertették, hogy kötődnek a dopaminíelvétel helyén, az azonban kérdéses, hogy kötődési helyük azonos-e a kokainéval. A kokain egyik szerkezeti analógja, a ³H-WIN 35428 szelektív módon és nagy affinitással kötődik a dopamln transzporter komplexhez.

Szövetminta készítés:

Egyéb utalás hiányában 0-4 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Wlstsr típusú (150-200 g tesftömegűj hím patkányokból származó Corpas sfrtafam mintái 5-10 s időtartamig 10 ml (50 mmol koncentrációjú, 7,4 pH-jú) NaH^PCrt-oídatban homogenizálunk Ulfra-Turrax típusú homogenizálóberendezésben. A szuszpenzlót 15 percig 27 000 g mellett centrifugáljuk. A felölúszóf eldobjuk, és a pelletet (1000 ml/g eredeti szövet mennyiségű) 50 mmoí/l koncentrációjú, 7,4 pH-jú NaHzPO^oldatban újra szuszpendáltatjuk és a kötődési vizsgálatokhoz használjuk fel.

88161-9521 A/O/LZs

PCT/EP97/80S5S ♦« * ♦

- t:

Vizsgálat:

A szövetminta 0,5 ml térfogatú alikvot részleteit 25 ml vizsgálati oldathoz és (1 nmol/l végső koncentráció elérésére) 25 ml ³R~W1M 35428-öldathoz adjuk, összekeverjük és 60 percen át 2 °C hőmérsékleten ínkuháíjuk. A nem-specifikus kötődést (30 mmol/l végső koncentrációjú) kokaint használva határozzak meg. inkubálás után a mintákhoz jéggel hűtött 5 ml puffért adunk, és szívás közben közvetlenül Whafman GF/C típusú üvegszálszűrőre öntjük, majd közvetlenül jéggel hűtött 5 ml pufferre! mossuk, A szűrön lévő radioaktivitást hagyományos föjyadékszcíniiiiáciős számlálóval határozzuk meg. A specifikus kötődés az összes kötődés és a nem-specifikus kötődés különbsége.

íCsö értékének számításához 25-75%-os specifikus kötődésre van szükség. A vizsgálati eredményt l€_so alakjában adjuk meg (ez a vizsgálati anyagnak az a pmol/i egységben megadott koncentrációja, amely ³H-WÍN 35426 specifikus kötődését 50%“kal gátolja).

A találmány szerinti vegyülelekkel lefolytatott vizsgálatok eredményeit az 1. táblázat mutatja.

vizsgált vegyűiet	.....i m vffro ICso (praoi/l)
(ÍR; 2 R, 3 8) - 2 - m e t ο x i - m e t i l - 3 - (3,4 - d i k 1 ő r - ! -fenil)-fropán	ί 0,015
| (1 R,2R;3S)-2-efoxi-mef 11-3-(3,4-diklór-	Ί
i ~f en 11 )-tropán	0,035

S81S1-SS2WO/LZs

PCT/EP97/ÖQ85Ö

A közölt vizsgálat) eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek a dopamln transzporter komplexhez nagy affinitással kötődnek.

A találmány szerinti vegyülateket megvizsgáltuk abból a szempontból is, milyen mértékben képesek gátolni dopamin (DA>, noradrenallu (IMA) és szerotonin (5-HT) újrafetvételét szinaptoszomákban.

Az idegvégzödéseken a specifikus neurotranszmítterek transzporterei és felvevőhelyei vélhetően úgy működnek., hogy a szinapszisös nyílásból a dopamin, no.radrenahn és szerotonin neurotranszmítterek eltávolításával megszűnik az idegsejti jeladás. A transzporter telles proteinjeinek aktivitását ín vítro mérhetjük ³R-döparoín, ³R~noradrenalin, illetve ³H-szerotonin szinaptoszomálís felvétele útján.

^sH~Dopamm <^SH~ÖA) sínatum-szmaptoszomákban történő felvétel é nek m Wfro gátlása

Szövetminta készítés;

Egyéb utalás hiányában 0-4 °C hőmérsékleten folytatjuk le, Wistar típusú (150-200 g testtömege) hím patkányokból származó Corpf sódat/ mintát 5-10 s időtartamig 100-szoros térfogatú, 1 mmoi/l pargilint tartalmazó, jéggel hűtött 0,32 mol/l koncentrációjú szacharózoidatban homogenizálunk Uitra-Turrax típusú homogenizálóberendezésben. A monoamin oxidáz aktivitása pargilin jelenlétében gátlást szenved. A homogenizált mintát 10 percen át 1000 x g mellett centrifugáljuk. A kapott felülűszót ezután 50 percen át 2? 000 x g mellett centrifugáljuk, majd a felülúszót eldobjuk. A (P?) psHetei újraszuszpendáltatjuk oxiSSW-S52WO/L2s

PCT/EPS7/SOS50 *Α V φ * * * * Χφ *Φ«X **φφ « * * génezett (96 térfogat⁸^ oxigént és 4 térfogat% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférával legalább 30 percen át egyensúlyban lévő) 7,2 pH~jú (8000 mi/g eredeti szövet mennyiségű) Krebs-Ringer inkubációs puff erei dalban, amely a következő anyagokat tartalmazza: 122 mmol/l NaCl, 0,16 mmol/S EDTA, 4,8 mmol/l KOI, 12,7 mmol/l Na₂HP0₄₍ 3,0 mmol/l NaH₂PÖ4, 1,2 mmol/l MgSO₄, 1 mmol/l CaClj, 10 mmol/l glükóz és 1 mmol/f ászkorbinsav.

Vizsgálat:

A szövetszuszpenzio 4,0 ml térfogatú alikvot részleteit 100 μ! vizsgálati oldathoz és (1 nmol/l végső koncentráció elérésére) 100 pl ³H-DA-öidafhoz adjuk, összekeverjük és 25 percen át 37 °C hőmérsékleten inka báljuk. A nem-specifikus felvételt (10 pmci végső koncentrációjú) benzfropint használva határozzuk meg. tnkubálás után a mintákat szívás közben közvetlenül Whafman GP/C típusú üvegszálszűrőre öntjük. A szűrőt ezután 3 alkalommal jéggel hűtött 5 mi 0,9 tömeg%-os NaCI-oldattai mossuk. A szűrőn lévő radioaktivitást hagyományos folyadékszclntillációs számlálóval határozzuk meg. A specifikus felvételt az összes felvétel és a nem-specifikus felvétel különbségeként határozzuk meg.

fCss értékének számításához 25-75%-os specifikus kötődésre van szükség.

A vizsgálati eredményt iCse alakjában adjuk meg (ez a vizsgálati anyagnak az a pmol/l egységben megadott koncentrációja, amely ³H-DA specifikus kötődését 50%-kal gátolja).

8StSl-952WO/L2s

PCT/EP87/ÖÖ850 * Φ ♦ Φ Ο φ* φ

Μ·»φ « φ ³ Η - Ν ο ra d r e η al I η <³ Η -Μ A > h i ρ ρ ο k a τη ρ a 11 s - s ζ s η ap f ősz ο má k ~ bán történő felvételének ío v/tro gátlása

Szövetminta készítés:

Egyéb utalás hiányában 0-4 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Wistar típusú (150-200 g testtömegü) hím patkányokból származó H/ppooempus mintát 5-10 s időtartamig 100-szoros térfogatú, 1 mmol/l pargíhnt tartalmazó·, jéggel hűtött 0,32 mol/l koncentrációjú szacbarózoldatban homogenizálunk Uftra-Turrax típusú homogenizálőberendezésben. A monoamin oxidáz aktivitása pargiiin jelenlétében gátlást szenved. A homogenizált mintát 10 percen át 1000 x g mellett centrifugáljuk. A kapott felüiúszót ezután 50 percen át 2? ÖÖÖ x g mellett centrifugáljuk, majd a felüiúszót eldobjuk. A (P₂) pelielet újraszuszpendáhaijuk oxigénezett (96 térfogatéi oxigént és 4 térfogatéi szén-dioxidot tartalmazó atmoszférával legalább 30 percen át egyensúlyban lévő) 7,2 pH-jú (2000 ml/g eredeti szövet mennyiségű) Krebs-Ringer inkubációs pufferoIOatban, amely a következő anyagokat tartalmazza: 122 mmol/l NaCI, 0,16 mmol/l EDTA, 4,8 mmol/l KCf, 12,7 mmol/l Na_?HPO_4l 3,0 mmol/l NaH₂PO₄, 1,2 mmol/l MgSO₄, 0,97 mmol/l CsrCb, 10 mmol/l glükóz és 1 mmol/l aszkorbinsav.

Vizsgálat:

A szövetszuszpenzíő 4,0 ml térfogatú allkvot részleteit 100 pl vizsgálati oldathoz és (1 nmol/l végső koncentráció elérésére) 100 pl ³H-NA-oídafhoz adjuk, összekeverjük és 90 percen át 37 °C hőmérsékleten ínkubáljuk. A nem-specifikus felvételt (1 pmol végső koncentrációjú) dezipramin használva határozzuk meg. Inkubálás után a mintákat szívás közben közvetlenül

88161-9521 Λ/Ο/tZs

PCT/EP97/8CSS8 φφ φ *

- 17 Whatman GF/C típusú úvegszálszűróre öntjük. A szűrőt ezután 3 alkalommal jéggel hűtött 5 ml 0,9 tömeg%~os NaCI-oldattal mossuk. A szűrön lévő radioaktivitást hagyományos folyadékszcintílláoiós számlálóval határozzuk meg. A specifikus felvételt az összes felvétel és a nem-specifikus felvétet különbségeként határozzuk meg,

IC só értekének számításához 25-75%-os specifikus kötődésre van szükség.

Á vizsgálati eredményi 1C_5Ö alakjában adjuk meg (ez a vizsgálati anyagnak az a pmol/l egységben megadott koncentrációja, amely ³H~NA specifikus kötődését 50%-kai gátolja).

³H»5»HidrexMriptamm (³H-5-HT, szerotonín) agykéreg* -szinaptoszomákban történő felvételének /» vrhro gátlása

Szövetminta készítés:

Egyéb utalás hiányában 0-4 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Wisiar típusú (150-200 g testtömegű) hím patkányokból származó agykéreg mintát 5-10 s Időtartamig lÖÖ-szoros térfogatú, 1 mmoi/1 pargílint tartalmazó, jéggel hűtött 0,32 mol/l koncentrációjú szachatözoidatban homogenizálunk Ultra-Turrax típusú homogenizálóberendezésben. A monoamin oxidáz aktivitása pargílin jelenlétében gátlást szenved, A homogenizált mintát 10 percen át 1000 x g mellett centrifugáljuk. A kapott feíüíűszót ezután 50 percen át 27 000 x g mellett centrifugáljuk, majd a feíüíűszót eldobjuk. A (P₂) pelletet újraszuszpendáltatjuk oxlgénezett (98 térfogata oxigént és 4 térfogat% szén-dloxidot tartalmazó atmoszférával legalább 30 percen át egyensúlyban lévő) 7,2 pH-jú (1000 mí/g eredeti szövet mennyiségű) KrebsSSt61~952WO/lZS

PCT/EP97/ÖÖ85Ö ♦ ♦♦ >

-Ftinger inkubációs pufferoldatban, amely a következő anyagokat tartalmazza 122 mmoi/1 NaCI, 0,18 mmol/i EDTA, 4,8 rnmol/1 KOI, 12,7 mmol/l Na₂HPÖ4, 3,0 mmol/l NaH₂P'O«, 1,2 mmol/l MgSCri, 1 mmol/l CaCI₂, 10 mmol/l glükóz és 1 mmol/l ászkorbinsav.

A szővetszuszpenziő 4,0 ml térfogatú alikvot részleteit 100 u.i vizsgálati oldathoz és (1 nmol/l végső koncentráció elérésére) 1ÖÖ pl ³H~5-HT-oldathöz adjuk, összekeverjük és 30 percen át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A nem-specifikus felvételt (1 pmol végső koncentrációjú) citalopramot használva határozzuk meg. Inkubálás után a mintákat szívás közben közvetlenül Whatman GF/C típusú üvegszálszűrőre öntjük. A szűrőt ezután 3 alkalommal jéggel hűtött 5 ml 0,9 tömeg%-os NaCI-oldattal mossuk. A szőrön lévő radioaktivitást hagyományos folyadékszcintíllációs számlálóval határozzuk meg. A specifikus felvételt az összes felvétel és a nem-specifikus felvétel különbségeként határozzuk meg.

ICso értékének számításához 25-75%-os specifikus kötődésre van szükség.

A találmány szerinti vegyűietek vizsgálati eredményeit a 2. táblázatban iC_5C alakjában adjuk meg (ez a vizsgálati anyagnak az a prnol/l egységben magadott koncentrációja, amely ³H-5-H'T specifikus kötődését őG%~kal gátolja).

88ÍS1-S52WO/LZs

PCT/EPS7/0Q8SC vizsgált vegyület

2. táblázat

DA-felvétel

ICse (nmel/i)

NA-felvétel

ICse (nmol/I)

5-ΗΪ-felvétel tCso (nme 1/1) (1R,2R,3S}~2~metoxi-metil-3-(3,4-0 i k I ór-fe ni 1 j-tropán (1 R, 2 R. 3 S) -2 ~ei ox 1 -m e t i 1-3- (3,4 - d i k I ó r-f en í 1)-1 ro pán

1(1 R^RÁSK-fenH-dQ-metn-S l-(3,4-dlkiör-fenit)~tropán

I ! ί

----1

9,2

A fenti vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált vegyüietek hatásosan gátolják dopamin, adrenalin és szerotonin új r a f e I v é t e I é t 8 z i n a pí o s z o re á k b a n.

Gyógyászati készítmények

Bár a találmány szerinti vegyüietek a terápiás használat során az előállított vegyszer alakjában is beadhatók, előnyösebb a hatóanyag gyógyászati készítménnyé formálása.

A találmány ezért gyógyászati készítményeket is magában foglal, amelyek találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy származékát tartalmazzák egy vagy több gyógyászatuag elfogadható hordozó vagy adott esetben egyéb gyógyászati és/vagy profilaktlkus alkotórész mellett. A hordoző(k)nak elfogadható(kjnak keli lenni(ük) abban az érte881609521 ZVO/LZs

FCT/EP97/90850 lemben, hogy a formálás egyéb alkotórészeivel összeféfhe.tő(k}₅. és nem hat(nak) károsan a készítményt befogadó tartályra..

A gyógyászati készítmények magukban foglalják az orális, rektálls, nazális, helyi (beleértve a szájbeh és nyelvalatti), vaginálís vagy parenteráUs (így intramuszkuláris, szubkután és intravénás) beadásra alkalmas vagy inhalálás vagy befűvás általi beadásra alkalmas készítményeket.

A találmány szerinti vegyületek hagyományos izjavítő anyaggal, hordozóval vagy hígítóval együtt így gyógyászati készítmény és annak egységadagja alakjára hozhatók, és Ilyen alakban alkalmazhatók szilárd anyagként, amely lehet tabletta vagy töltött kapszula, vagy folyadékként, így oldat, szuszpenziö, emulzió, ehxlr vagy ezekkel töltött kapszula alakjában, amelyek mindegyike alkalmas orális használatra, kúpok alakjában rektálls beadásra, vagy pedig steril injektálható oldatok alakjában parenterális (többek között szubkután) használatra. Az ilyen gyógyászati készítmények és azok egységadagjal szokásos arányokban tartalmazhatnak hagyományos alkotórészeket további hatóanyagokkal együtt vagy azok nélkül. Ezek az egységadagok a hatóanyag bármely alkalmas hatásos mennyiségét tartalmazhatják, amely az alkalmazandó napi adagolási tartománnyal összemérhető. 10 mg hatóanyagot tartalmazó vagy szélesebb értelemben - tablettánként 0,1-100 mg hatóanyagot tartalmazó formálások alkalmas adagolási egységet jelentenek.

A találmány szerinti vegyülefeket orális és parenterális adagolási formák széles választékában beadhatjuk. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a következő adagolási formák hatóSS1S1- 9521/VQ/LZs

PCT/EP97/00850 ** Φ X <ΦΦΧ ΦΧ«« anyagként tartalmazhatnak, vagy találmány szerinti vegyületet vagy pedig abból képzett, gyógyászat Hág elfogadható sőt.

A találmány szerinti vegyűletekből gyógyászati készítmények előállítása során alkalmazott, győgyászatilag elfogadható hordozók lehetnek szilárd anyagok vagy folyadékok. Szilárd állapotú készítmények többek között porok, tabletták, pirulák, kapszulák, ostyák, kúpok és dlszpergálható granulátumok. Szilárd hordozó lehet egy vagy több anyag, amely(ek) egyúttal lebel(nekj hígító-szer, illatosító adalék, szolubilizálő anyag, csúsztatószer, szuszpendálöszer, kötőanyag, konzerválőszer, tabletta szétesését fokozó anyag vagy kapszulázószer.

Porokban a hordozó finom eloszlású szilárd anyag, amely a finom eloszlású hatóanyaggal keveréket alkot.

Tablettákban a hatóanyag alkalmas arányban el van keverve a szükséges köföképességő hordozóval, és a kívánt alakra és méretre van sajtolva.

A porok és tabletták a hatóanyagot előnyösen 5% vagy 10% és 70% közötti mennyiségben tartalmazzák. Alkalmas hordozók többek között a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, (alkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő., zselatin, tragantmézga, metil-cellulóz, nátrium-karboxl-metil-celiulőz, alacsony olvadáspontú viasz és kakaővaj, A „készítmény” kifejezés a leírásban magában foglalja a hatóanyag olyan kapszula alakú formálását, amelyben a kapszulázó anyag hordozóként szolgái, ahol a - hordozómentes vagy hordozót tartalmazó - hatóanyagot hordozóanyag veszi körűi, amellyel az így össze van kapcsolva. A készítmény kifejezés hasonlóképpen magában foglalja az ostyákat és gyógycukorkákat, Orális beadásra alkalmas szíS8161-952WOILZS

PCT/EP97/ÖÖ85Ö (árd készítményként használhatók tabletták, porok, kapszulák, pirulák, ostyák és gyógycukorkák.

Kúpok előállítására alacsony olvadásponté; viaszt, így zsírsav-gíicerídek eiegyét vagy kakaóvajat először megolvasztunk, majd a hatóanyagot keveréssel homogén módon diszpergá Itatjuk abban. A megolvasztott homogén eiegyet ezután alkalmas méretű formákba öntjük, hagyjuk lehűlni és ezáltal megszilárdulni.

Vaginális beadásra alkalmas készítmények lehetnek a hatóanyagon kívül a technika állásából ismert alkalmas hordozókat tartalmazó pesszárium, tampon, krém, gél, paszta, hab vagy permet.

Folyékony alakban lévő készítmények lehetnek oldatok, szuszpenzlék és emulziók, így víz és propíléngHkol elegyében lévő vagy vizes oldatok. Parenteráíísan injektálható folyékony készítmények elöállíthatók vizes polietHén-glikol-oldatban képzett oldatként.

A találmány szerinti vegyületeket így formálhatjuk parenteráhs beadáshoz (többek között injekció, így bolus injekció vagy folyamatos infúzió számára), amelyek lehetnek egységadag alakjában ampullában, előre töltött injekciós tűben, kis térfogatú infúzió vagy hozzáadott konzerválőszert tartalmazó többdózísos tartály alakjában. A készítmények lehetnek szuszpenzió, oldat vagy olajos vagy vizes hordozóban lévő emulzió formájában, és tartalmazhatnak formálószereket, így szuszpendáiő, stabilizáló és/vagy diszpergálő hatású szereket. A hatóanyag lehet azonban por alakjában is, amelyet steril szilárd anyag aszeptikus izolálása vagy oldatból hofilizálás útján kapSS1S1-§S21/VOZLZs

PCT/EP$7í00850 ' > > χ tünk, és amelyet használat előtt alkalmas hordozóval így steril pirogénmenfes vízzel visszaalakítunk.

Orális használatra alkalmas vizes oldatokat előállíthatunk úgy, hogy a hatóanyagot vízben oldjak, majd szükség szerint alkalmas színezékeket, illatosító anyagokat, stabilizáló és sűrítőszereket adunk hozzá.

Orális használatra alkalmas vizes szuszpenziókat előállíthatunk oly módon, hogy vízben finoman eloszlatott hatóanyagot viszkózus anyagban, így természetes vagy szintetizált mézgában, gyantában, metíl-oeíiulőzban, nátrium-karboxi-metil-cellulózban vagy egyéb jól ismert szoszpendáíószerben diszperg áltatunk,

A készítmények magukban foglalnak olyan szilárd állapotú készítményeket is, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt orális beadásra alkalmas folyékony készítménnyé alakítunk. Az ilyen folyékony készítmények lehetnek oldatok, szuszpsnziök és emulziók. A hatóanyagon kívül ezek a készítmények tartalmazhatnak színezékeket, illatosító anyagokat, stabíhzáíászereket, pufferoló anyagokat, mesterséges és természetes édesítőszereket, díszpergálószsreket, sűrítőszereket és szolubihzáló anyagokat.

A felhámra történő helyi alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyüíeteket formálhatjuk kenőcsök, krémek vagy lemosó készítmények vagy transzdermális tapaszok alakjában. Kenőcsök és krémek többek között formálhatok alkalmas sűrítőszerek és/vagy géíképzö anyagok hozzáadása mellett vizes vagy olajos alapanyaggal. Lemosószereket formálhatunk vizes vagy olajos alapon, az ilyen készítmények általában tartalmaznak egy vagy

8&iei~SS2WÖ/t2s

PCT/EPS7/00850

X

Φ V ♦ ·*<* *

* <

* ♦ φ • φ.·

Φ Jt Α Φ * Φ·Χ φ· * * Φ

-Φ több emulgöá'lőszert, stabilizálóazert, diszpergáíó anyagot,, szuszpendálószert, sürítőszert vagy .színezéket.

A szájban való helyi használatra alkalmas készítmények többek közölt a hatóanyagot illatos holt alapanyagban, szokásosan szacharózban és akácmézgában vagy tragantmézgában tartalmazó gyógycukorkák; a hatóanyagot inért alapanyagban, így zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és akácmézgában tartalmazó pasztillák; továbbá a hatóanyagot alkalmas folyékony hordozóban tartalmazó szájőblítőszerek.

Oldatokat vagy szuszpenziókaf az orröregben közvetlenül alkalmazhatunk hagyományos eszközökkel, így cseppentővei, pipettával vagy porlasztóval, A készítmények lehetnek egyetlen dózist vagy több dózist tartalmazó alakban. Az utóbbi esetben a beteg az oldat vagy szuszpenzió megfelelő, előre meghatározott térfogatát használhatja. Permet esetén ezt adagoló porlasztószivattyú utján érhetjük el.

Készítmény beadását a légutakba elérhetjük aeroszol fórmutatás segítségével, amelyben a hatóanyag alkalmas vivőgázzal, Így klórozott és floorozott szénhidrogénnel (CFC), többek között dikiőr-difluöF-meíánnat, trlklőr-fluor-metánnal vagy diklór-tetrafiuor-etánnal, továbbá szén-dioxiddal vagy egyéb alkalmas gázzal túlnyomás alatti kiszerelésben van. Az aeroszol kedvezően felületaktív anyagot, így lecitínt is tartalmazhat. A hatóanyag dózisát adagoiőszeleppeí szabályozhatjuk.

Egy további lehetőségként a hatóanyag lehet száraz por alakjában, így a vegyületnek alkalmas por alakú alapanyagban, így laktózban, keményítőben, keményhoszármazékokban, így hidroxi-propil-meth-cehulózban vagy pohívinH-pirroiidon }-ban

88181-S52WO/L2s

PCT/EPS7/Q0S50 > 9 *

♦ 4 « Λ' v «-<»* $ * «

*«* * (PVP) lévő porkeveréke elekjében. A per eleké hordozó kedvezően gélt képez ez orröregben. A por eleké készítmény lehet egységadag elekjében, így többek között zselatinból készített kapszulákban vagy tokokban vagy buborékcsomagoíásPan, amelyből a port inhalálőberendezéssel adhatjuk be.

A légutakba való beadásra szánt készítményekben, beleértve az intranazáíis készítményeket Is, a vegyület általában kis szemcsenagyságú, mérete lehet 5 pm nagyságrendű vagy annál kisebb. Ilyen szemcseméreí elérhető a technika állásából ismert eljárásokkal, így mlkronlzálássaí.

Kívánt esetben alkalmazhatunk olyan formálást, amely a hatóanyagot késleltetve adja le.

A gyógyászati készítmények előnyösen egyedi dózisok alakjában vannak, ilyen alakban a készítmény a hatóanyag alkalmas mennyiségeit tartalmazó egységdőzlsokra ven felosztva. Az egységdózís elekje csomagolt készítmény, ahol e csomagolás a készítmény diszkrét mennyiséged tartalmazza, ez többek között lehet csomagolt tabletta, kapszula és fiolában vagy ampullában lévő por. Az egységdózís lehet kapszula, tabletta, ostya vagy gyógycukorka maga vagy ezek megfelelő számú darabja csomagolt formában.

Az előnyős készítmények orális beadásra szánt tabletták vagy kapszulák és intravénás beadásra szolgáló folyadékok.

A találmány szerinti vegyületek hatásosságuk következtében hasznosak monoamin neurotranszmltter újrafelvéteiének gátlásával kapcsolatos betegségek és rendellenes állapotok kezelésére. Ezek a tulajdonságok a találmány szerinti vegyületeket rendkívül hasznossá teszik Rarkinson-kór, depresszió, elhlSS1S1-9521/VO/LZs

PCT/EP97/00859 zás, narkolepszia, kábítószer, így kokain szedése, időskori elmebaj és észlelési rendellenességek, túlzott aktivitással járó figyelemcsőkkenés kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállításához, valamint egyéb rendellenességek kezelésében, amelyek érzékenyek a találmány szerinti vegyületek monoamin neurotranszmitter felvételét gátló aktivitásával szemben. A találmány szerinti vegyületek ennek megfelelően élő állatnak vagy embernek beadhatók olyan indikáció kezelése, csökkentése vagy megszüntetése szükségességének esetén, amely monoamin neurotranszmitter felvételét gátló aktivitással van összefüggésben vagy az váltja ki, Ezek különösen a következők: Parklnson-kór, depresszió, elhízás, narkolepszia, kokain szedése, túlzott aktivitással járó figyelemcsökkenés, időskori elmebaj és időskori emlékezetkiesés.

Az alkalmas adagolási tartomány 0,1 -50Ö mg/nap, különösen 10-70 mg, a beadás pontos médiától függően naponta egy vagy két alkalommal beadva, ami szokásosan a beadás pontos módjától, a beadott készítmény formálásától, a kezelendő indikációtól, a kezelt betegtől vagy állattól és annak testtömegétől, továbbá a kezelőorvos vagy állatorvos javaslatától és gyakorlatától függ.

I.p. jelentése intraparitoneális, ami Ismert beadási mód.

P.o. az Ismert perorális beadási módot jelenti,

A kővetkezőkben a találmányt nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük.

8S18'PSS2WO/LZs

PCT/EPS7/00S5Ö

- 2? 1, példa (->-Anhidroeksonín«metil-észter előállítása (2, reakcióvázlat)

100 g (0,29 mól) (1 R_i2R_!3S)-2-karbOmetoxi-3-benzoxi-trcpán-hldroklonöot 1000 ml 1 mol/l koncentrációjú sósavcidatban 18 órán át visszacsepegö hűtő alatt forralunk, majd az oldatot jégen lehűtjük. A kivált benzoesavat szűrjük, és a szűrletet vákuumban betoményítjük. A maradékot etanollal eldörzsölve és szűrve fehér színű kristályos vegyület alakjában (1 R,2R,3S)-3~bíd^:röxMr.O'pán~2>karbQxilál~hídFGklöridöi kapunk, amelyet további tisztítás nélkül szárítónk, majd 2 órán át 50 mi foszforíl-kíoridban visszacsepegő hűtő alatt forralunk. Az oldatot vákuumban betoményítjük, majd jéggel végzett hűtés közben lassan 150 ml abszolút metanolt adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vákuumban beíöményhjúk. A maradékot jéggel hűljük, (közelítőleg 100 ml) 10 mol.h koncentrációjú nátríum-hidfoxíd-cídatial meglügcsítjuk, ezt követően őt alkalommal dietíl-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítva és vákuumban beföményíive olajat kapunk, amelyet vákuumban (1 mbar nyomáson 70-74 °C hőmérsékleten) desztillálva a cím szerinti vegyületet átlátszó olaj alakjában kapjuk.

(~)-Anhídreekgomn-metil-észter további előállítási módja

3,25 1 abszolút standban lévő 103 g (3,05 egyenértékű nátriumot adunk 3 I (HPLC minőségű) etll-acetáthoz és 500 g kokain-hídrökloridhoz. A reakcióelegyet 2,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. 150 ml ecetsav hozzáadása után a pH értéke 8, ezt kővetően 1,5 I toiuoit adunk az elegyhez. Csökkentett nyomáson 2 I oldószert elpárologtatunk. További 2 I toiuoit

8StS1~952WÖ/LZs

PCT/EPS7/Ö0SSŐ

ΦΦ * ♦ φ « ♦ φ »* * φ X ΦΦ Φ ΦΦ* Φ * * * adunk a maradékhoz, majd ismét elpárologtatunk 2 I oldószert. Ezt a kezelést még egy alkatommal megismételjük. A hozzáadott toiuol ősszmennyisége 5,5 I, és összesen 6 I oldószert párologtatunk el. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrőn lévő sót összesen 1 I toluohai mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a kapott 570 g maradékot 15 cm-es Vlgreux-osziop alkalmazásával desztilláljuk. 1599,8 Pa nyomáson 80-95 ^eC forráspontú etll-öenzoátot desztillálunk, majd a cím szerinti vegyüietet a Vigreux-oszlop nélkül 0,2-0,4 mbar nyomáson desztilláljuk (forráspont: 58-80 °C). A kapott 218 g termék átlátszó sárga folyadék (kitermelés; 78%).

2. példa (1 R,2S,3S)-2-karbometox5”3-(4-fluer-fenjl)-tropán és (1R_J2R,3Sh2-kárbometoxí«3-<4«fíoor-fenit>-tropán előállítása (3, reakció vázlat)

Mechanikus keverővei, hatásos hűtővel és nyomáskíegyenUtö tölcsérrel ellátott háromnyakú lombikban Grignard-reagensf állítunk elő, ehhez 25ö mi abszolút dietil-éferben 27.5 ml (250 mmol) 4-bróm-fluor-benzolt és 6,3 g (280 mmol) magnéziumforgácsot használunk. A Grignard-reagens oldatát ~20 °C hőmérsékletre hűfjük és 0,5 órán keresztül 21,7 g (120 mmol) (-)-anhidroekgonín-mefil-észter 100 ml abszolút dietil-éferben lévő oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet -20 °C hőmérsékleten 1 árán át keverjük, majd az alábbiakban ismertetett módok egyikével lehűtjük.

1) A reakcléeiegyet 250 ml jágförmelékbez keverjük, és a vizes fázist 100 ml 4 mel/í koncentrációjú sósavoídat hozzáadásával megsavanyitjuk. A szerves fázist eldobjuk, és a vizes fáSS161-9521/VO/tZs

PCT/EP97/ÖG8SÖ ♦* * zist 10Ö mi dietil-éterrel mossuk, A vizes fázist 25 tömeg%-os a mm ó n i u m - h i d r ex i d -oldattal ma g I ú g o s í t j u k, oá t r I u m -Rio r i d d a I t e lítjük, majd végül három alkalommal dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban betöményítve olajat kapunk, amelyet vákuumban (150-160 °C hőmérsékleten 2 mbar nyomáson) desztillálunk. Ezzel az eljárással két sziereoizomer (2S/2R 1/3 arányú) elegyét kapjuk, amelyeket oszlopkromatográfiás eljárással választunk el, ennek során eluátöszerként dletil-éter és pentán (1:1 térfogafarányú) 1 tömeg% tristíl-amínt tartalmazó elegyét használjuk. A nyers termékeket pentánban eldörzsölve fehér kristályok alakjában 91-92 °C olvadáspontú (1 R_!2$_;3S)~2-karbomafQxi~3~(4-ítnor-fenií)-iröpánt és fehér kristályok alakjában 65-66 ^ftC olvadáspontú (1 R,2R₁3S)-2~karbometoxi~3-(4~fluor-feniÍ)-tropánf kapunk.

2) A reakclóetegyet -78 °C hőmérsékletre hűtjük. majd 10 percen át 20 ml (250 mmol) trifluor-eoetsav 50 ml diefil-eterben lévő oldatát adjuk hozzá. A hűtésre szolgáló fürdőt eltávolítjuk, és amikor az elegy hőmérséklete eléri a ö °C~ot₍ keverés közben 700 ml vízhez adjuk. A vizes fázis pH-ját tömény sósavval 1-re állítjuk be, ezt követően a vizes feldolgozást és tisztítást az előzőekben Ismertetett módon folytatjuk le. Ezzel az eljárással két sztereoizomer (2S/2R 2:1 arányú) elegyét kapjuk.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

(1 R_!2R,3S)~2-karbometoxl-3-benzil-tropán és (1 R,2S,3S)-2-karbometoxi-3-benzil-fropán; a 2. eljárással csak (1 R,2S,3S)-2~karbometoxí-3-benzíl-fropánt kapunk (a másik Izomer okozta szennyeződés nélkül) olaj alakjában, amely állás közben kristályosodik, olvadáspont: 53-54 ^SC. (1 R_;2R,3S)-2-karbometoxi-388161-SS2WO/LZS

PCT/£P97/80«5G

- 30 -benzU-íropánt az elegy 3, példában ismertetett ízomerizáiása útján kapunk.

(1 R,2R_!3S)--2-karbomotoxH3-(4»kiór-fen'U)~tropánt és (1 R_;2S₎3S)~2-karbömetoxl-3-(4~kiór-fenil)-tropánt kapunk a 2. eljárás szerint, A két izomert nem választjuk el, hanem az elegyet a 3. példában ismertetett módon izomerizáljuk.

(1 R,2R_í3S)-2-karbometoxi-3-(4-klör-fenil}~tropánt, (1 R^S.SSj^-karbometoxi-S-Cé-klór-fenilj-tropánt, (1 R₍2S,3R}-2-karbometoxi-3-(4-kiór-fenH)-tropánt és (lS_í2R₍3Rj-2-karbometoxi~3“(4~kíőr-fenil)-trepánt kapunk a 2, eljárás szerint, A két izomerpárt nem választjuk el, hanem az elegyet a 3. példában ismertetett módon izomerizáljuk, {1R, 2 R, 3 S} - 2 - k a r b o m e io χ I - 3 - (4- m e 111 - f e η i I) -1 r ο p á n t és (1 R,2S,3S)-2-ksrbometöxi-3-(4-metll·íenlí)~fröpánt kapunk a 2. eljárás szerint, A két izomert nem választjuk el, hanem az elegye! a 3. példában ismertetett módon izomerizáljuk.

(1 R, 2 S „ 3 S) - 2 -karó o m e t ο χ í - 3 - (2 -n a f t i I}4 r o p á nt é s (1 R,2R,3S)-2-karbometoxi~3-(2-naffíí)-tropánt kapunk a 2. eljárás szerint. Grignard-reagens előállítására 1 egyenérték 2-bróm-naftalín és 1,2-dlbróm-etán dietií-éferben lévő elegyet 2 egyenérték magnézium visszacsepegó hűtő alatt forralt szuszpenziójához adjuk. Mindkét terméket fehér színű kristályok alakjában kapjuk, amelyeknek olvadáspontja 7S-80 °C, illetve 86-87 *C.

(i R, 2 R, 3 Sj - 2 - k a r bőm e tox 1-3-(1 ~n af t Π > -t r o p á nt és (1R, 2 S _s 3 S} -2 - ka rb o m et ox i - 3 - (1 - naf t ί I} -1 r ο p á n - h í d ro k I o r i d o t kapunk a 2, eljárás szerint. Grignard-reagens előállítására 1 egyenérték 1-bróm-naftahn és t ,2~dibróm~etán dietíl-éterben léSS!S1~9S21/VO/L2s

PGT/EP87/0Ö850 vő elegyét 2 egyenérték magnézium visszacsepegő hűtő alatt forralt szuszpenziőjához adjuk. A cím szerinti vegyületeket 133»135 °C olvadáspontű, fehér színű kristályos vegyületként, illetve amorf vegyületként izoláljuk.

(1 R₁2S_;3§)»2~karbömefoxi~3-{3_;4-dikiór~feni!)~tíopánt és (1 R₍2R,3S)-2-karbómefoxi~3-{3,4-diklőr-fenil)-tropánt kapunk a

2. eljárás szerint. Mindkét terméket fehér színű kristályok alakjában kapjuk, amelyeknek olvadáspontja 89-70 °C_: illetve 61-63 ^ÜC.

(1 S,2S_t3R)~2“karbometoxi-3-(3₎4-d{klóf-fenil)-tropán és enanhomere, (1 R,2R, 3S)-2~karbometoxi-3-{3,4~d iklór-fenih-tropán racém elegyet állítjuk elő a 2. eljárás szerint kiindulási anyagként (^-)-anhidroekgorhn»metil-észtert használva, majd a 3. példában ismertetett módon izomerlzálást folytatunk le.

(1 S,2S,3R)~2-karbometoxi-3-(3_í4-díklór-fenil)-tfopánt állítunk elő a 2. eljárást használva. A vegyületet nem Izoláljuk, hanem a 3. példában ismertetett módon izomerizáljuk.

(1R, 28,35} ~2~karbomeíöxi~3~{4-íeni!-fenil}~tropánf és (1 Ε,2Κ,3δ)“2-Η8Γ0οηπ0ίοχΙ-3~(4-ίδηί1-ί©η(Ι)-ίΓορδηί kapunk a 2. eljárás szerint. Mindkét terméket fehér színű kristályok alakjában kapjuk, amelyeknek olvadáspontja 130-132 °C, illetve 95-96 °C..

(1 R^S^Sj-S-karbometoxi-S-Cé-terc-butil-feniij-tropánt és (1 R^R^Sj^-karbometoxi-S-Cé-ferc-butíl-fenilj-tropánt kapunk a

2. eljárás szerint, Mindkét terméket fehér színű kristályok alakjában kapjuk, amelyeknek olvadáspontja 84-35 °C, illetve 83-84 °C,

88161-S52WÖ/lZs

PCT/EP97/00850 ♦Μ Φ ♦ Φ« ***

».<«· «♦♦·♦. * * * * φ Φ Φ* φ* *

3« példa (IR^R^Sj-S^karbometoxi-S-berszíl-tropán-hídrokSorid előállítása (4. reakcióvázlat)

5,8 g (20,5 mmoi) (1 R,2S_:3S)-2-karbometoxi-3-benzíl-tro~ pán 100 ml abszolút metanolban lévő oldatához nátrium-metanolét metanolban készített 2 ml 2 mol/l koncentrációjú oldatát adjuk, és az elegye! 16 órán át visszacsepegö hűtő alatt forraljuk. A rsakcióelegyet vákuumban betöményltjük, és a maradékot dietil-éterben oldjuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban betöményhjük. A nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ehhez eluálőszerként dietii-éter és pentán (1:1 térfogatarányú) 1 fömeg% trietii-amint tartalmazó elegyét használjuk. Az olaj alakjában kapott terméket dietil-éterben oldjuk, majd sósav dietil-éterben készített oldatának hozzáadása után a cím szerinti vegyüiet fehér színű kristályok alakjában csapódik ki. Olvadáspont: 188-190 °C.

4. példa

2-Karbometoxl-3-íropanon előállítása (5. reakcióvázlat)

3,2 g (107 mmoi 80 iömeg%-os, előzőleg ciklohexánban mosott) nátrium-hidríd és 9,13 ml (108 mmoi) dimetil-karbonáf abszolút ciklohexánban lévő, reflex hőmérsékletre melegített szuszpenzíójáhöz 15 perc alatt 8,9 g (60 mmoi) ( + -)~3~tropanon 50 mi abszolút ciklohexánban lévő oldatát adjuk. Hídrogénfejlődést nem figyelünk meg, így 0,2 ml metanolt adunk az elegyhez. A reakcrőeiegyet éjszakán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre történő lehűlés után óvatosan 75 ml vizet adunk a reakclóeíegyhez. A vizes fázishoz 40 g ammönium~kioridol adunk, és a kapott ©legyet metilén-kloriddal 8 alka38161 '9521 /VÖ/LZs

PCT/EPS7/Ö08S0 ♦Φ φ «τ φ * Φ Φ Φ ΦΦφ * « ΦΦΦ ΦΦΦ * φ « φ φ lommal extraháljuk. Az egyesített szerves (metííén-kloridos) fázist szárítjuk, vákuumban betörné nyílj ük, majd a nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálőszerként melüén-kioridoí használunk, amely (10 téfíogat%-lg) növekvő mennyiségű metanolt tartalmaz. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban betöményitjük, és a kapott olajat Kugeírohr-deszfíliációval kezelve (1 mbar nyomáson 120 °C hőmérsékleten) a cím szerinti vegyületet narancsszínű kristályok alakjában kapjuk, olvadáspont'. 104-107 ^t?C.

5. példa

2-Karbometoxt-3-hidroxi-íFopán-hsdroklorjd előállítása <S. reakcióváztat) g (85 mmol) 4. példa szerint előállított 2-karfeometoxi-3-tropanon 750 mi metanolban készített, -35 °C hőmérsékletre hűtött oldatához 17 g (450 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát(Ul)j-ot adunk, és az elegye! 4 órán át keverjük. A lehűtött oldatban a reakciót 40 ml tömény sósav lassú hozzáadásával befagyasztjuk, majd az elegye! vákuumban betöményitjük. A maradékhoz 400 ml vizet adunk, és az elegy pH-ját tömény sósavval 3~ra állítjuk be. A vizes fázist diefií-éterrel három alkalommal mossuk, a pH-éríékét ammónium-hidroxíd tömény vizes oldatával 11-re állítjuk be, majd a vizes fázist három alkalommal metilén-kloriddai extraháljuk. Vákuumban végzett betöményítés útján olajat kapunk, amelyet etanolban oldunk, majd tömény sósav hozzáadása után az elegye! vákuumban betöményitjük. A maradékot fagyasztva szárítás útján kezelve a cím szerinti vegyületef amorf anyagként kapjuk.

88161-9521/VO/LZs

PC7/EP97/ÖÖ85Ö »* * Φ

Φφ«φ ΦΦΦ* Φ

- 34 Kiindulási anyagként a 4. példa szerint előállított vegyület ismert módon történő felbontásával kapott (1 S)-2-karbometoxt-3-tropanont használva [4. Med. Chem., 37, 2007 (1994)1 és a fentiekben ismertetett módon eljárva amorf szilárd anyagként (1 S)~karbometoxi-3-hídroxi-tropánt kapunk,

8. példa <1 RSpAnhidToekgonín-metil-észter előállítása (7. reakció váz tat)

Az 5. példa szerint előállított 0,5 g (2,1 mmol) 2-karbometoxi-3-hídroxi-tropán-hídroklofid és 0,4 ml (5,3 mmol) tionil· -klorid elegyet 80 °C hőmérsékleten 2 órán át keverve tiszta oldatot kapunk. Az oldathoz szobahőmérsékletre történő hűtés után jégtörmeléket adunk, és a pH értékét tömény ammóniám-hsdroxíddaí 11-re állítjuk be. Az elegyet metilén-kloriddal két alkalommal extraháljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolít^ va olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyűiafet, amelyet 1 mbar nyomáson 70-85· °C hőmérsékleten desztillálunk le.

Kiindulási anyagként az 5. példában kapott (1 Sj-karbomeio.x:-3-hldroxi-tropánt használva és a fentiek szerint eljárva olaj alakjában (1 Sj-anhidroekgonin-metd-észtert kapunk.

7. példa (1 R_s 2 R»3 S) - N - Η o rm et i I -2 - k a rb o metox í - 3 - (3,4 - d i k 1 ö r > fe n i I) -tropán előállítása (8. reakcióvázlat)

8,7 g (27 mmol) (1 R,2R_t3S)-2-karbOmefoxi-3-(3,4-dlklőr~fenil)-tropán és 14,6 ml (108 mmol) 2_ϊ2₁2~ΙπΚΙ0Γ-βΙΗ-ΚίόΓ-θ3Π9γ3sav-észter 100 mi száraz toiuoiban lévő elegyet 18 érán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcíóelegyet vákuumban betőményítjük, és a maradékhoz mehíén-klondoí adunk, majd az

8S1S1-952WO/L2S

PCT/EP97/00850

4.» ψφ Κ«Φ« * ν> Φ * φφφ *

Φ ·χ * φ* Φν Φ

- S5 elegyet vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban betöményhjük. A maradékot 80 mi 75 tőmeg%-os vizes ecetsavoldatban oldjuk, 8,7 g clnkporf adunk hozzá, majd a reakciőelegyet szobahőmérsékleten 18 érán át keverjük. Az elegy pH-ját tömény ammőnium-hidroxiddat 7-nél nagyobb értékre állítjuk be, és az elegyet dietii-éierrel két alkalommal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban betöményítve olaj alakjában a óim szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk

8. példa (1 R,2R_s3Sj~h-Normetb“N“(terc->bufoxí-karboníl}-2«karbometoxi-S-CS^-díklőr-fenilj-tropán előállítása (3. reakoióváztat) g (22,3 mmol) (1 R,2R,3S)~N-normeiil-2~karbömefoxi~3~ ~{3_r4-díklór-fenii)-fropán és 7,7 ml (33,8 mmol) di-tero-butil·· -dikarbonát 50 ml száraz teírahidrofuránban lévő oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcioelegyet 100 ml jég hozzáadásával lehűtjük, majd díeíil-éterrel két alkalommal extraháljuk. A szerves fázist szárítva és vákuumban betöményítve a cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

9. példa (ÍR₈2S_s3S>’2»HídroxÍ-raetií-3-(4“fíuor-feni1)-fropán előállítása (10. reakcíóvázíatj

0,8 g (21 mmol) Ihium-aluminium-hidrití 30 mi dtetil-éterben tévő szuszpenziójához szobahőmérsékleten lassan 5 g (18 mmol) (1 R,28,3S)~2-karbomefoxi-3-(4-fiuor-}enil)-tropán 100 ml dietíí-éterben lévő oldatát adjuk. A reakciót 10 perc időtartamú

SS 161-85.2 i/VO/LZs

PCT/EP97/00850 .* χ φφ WM:

« χ » * * * * χ « * χ ΦΦ **» «

X < * *Χ* φ Φ * * φ χ χχ «* *

- 38 keveréssel befejezzük, ezt követően a reakcíóelegyhez 0,8 ml vizet, 0,8 ml (15 tömeg%-os) nátríum-hidroxid-oidatot és 2 ml vizet etíunk. Az aluminiumsőkaí szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert vákuumban eUávoíftva olajat kapunk. Pentánnal történő eidörzsölés útján a cím szerinti vegyületet fehér kristályok alakjában kapjuk, olvadáspont: 79-80 °C.

Hasonló módon eljárva kapjuk a következő vegyületeket:

(1 R_!2R,3S)-2~hidrQxi-metíí-3“(4~fluor-fenii)-tropán, fehér színű kristályok, olvadáspont; 189-170 °C, (1 Η,2Ρ,3δ}~2-ΗΙόΓθχΙ-Γηο1ίΙ-3“(3,4-άί^Ι0Γ-ίοηΙΙ)-ΐΓορόη, fehér színű kristályok, olvadáspont: 145-1 50 °C, (1 R, 2 R, 3 S) - N - η o r m e ti I - N - (1 e r o- b u tox i -k a r b ο η ί I) - 2 - h í d r ο χ I - m e 111 - 3 - (3,4 - d I k I ór - f e ηII) -t r o p á η, ο I aj, (1 R,2S,3S)-2-hidröxi-meti 1-3-(3,4~díkíor~fenit)-tropán, fehér színű kristályok, olvadáspont: 83-89 °C_: (1 R, 2 R, 3 S) - 2 -hí dr ο χ i - m e 111 - 3 - (3,4 - d I k I ó r -f e n i I) -1 r o p á n és e n a n 11 o m e r e, az (1 S, 2 S, 3 R) - 2 - h i d rox í ~m e 111 -3 - (3,4 - d I k I ó r -f e η i I) -tropán racém elegye, olvadáspont: 188-187 °C, (13,28_!3Η)~2-ΗΙ0^χί-ΓηΘΐίΙ~3-(3_ί4-8ΙΗί0Γ4οηΙΙ)-ΐΓορέη, olvadáspont; 179-184 °C és (1 R₁2R_>3S)-2-hÍdroxi-metil~3~(4-klór-fenil)-tropán, fehér színű kristályok, olvadáspont: 200-202 °C.

10. példa (1 R_s2R_s3S)~2«HIdroxi»meti1~3~{33“dik!öF-feml)~irőpán~to~ zilál előállítása g (0,05 mól) (1 R,2R:,3S>2^:-bldroxí-meW-3-{3,4-diklór-fenll)-fropán 250 mi metHén-kioridban lévő szuszpenziójához 8 ml trietil-amint és 10,5 g (0,08 mól) íozii-kloridot adunk. A reakció88181 -952WO/LZs

PCT/EPS7/0Ö850 elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot dletil-éferben oldjuk. A diátII-éteres fázist 1 mol/l koncentrációjú nátrium-hidroxid-oidattal, majd két alkalommal vízzel mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és az oldószer elpárologtatósa után 21,1 g megfelelő tozilátot kapunk (kitermelés; 93%).

A toziiát előállítására eljárhatunk a következő módon;

I, 5 g (5 mmol) (1 R_!2R,3S)~2-hidroxi~metíl-3-(3_s4-diklőr-fenil)-tropán 5 ml piridinben lévő hideg (5 °C hőmérsékletű) szuszpenziójához 1,15 g (6 mmoi) főzil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyhez 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 50 ml vizet adunk, és az elegyet 15 percen át keverjük. Ezt kővetően az elegyhez 2,5 mi 4 mol/l koncentrációjú nátrium-hldroxld-oldatot adunk. A terméket izoláljuk, vízzel mossuk és szárítjuk, ennek során 2,12 g terméket kapunk (kitermelés; 93%).

100 ml heptánból végzett átkrlsfályosítás útján 1,61 g tiszta tozilátot kapunk, olvadáspont; 124-125 ^cC

II. példa <1 R,2R,3Sl-2-Metoxi-nietü«3«(3_s4“Cl1kíőr-fen50-tropán előállítása

9,2 g (0,02 mól) <1 R,2R_e3S)~2~hídröxi~mefi!~3~(3_;4~dik!ór-fenilj-tropén-fozitátof 100 ml vízmentes metanolban oldunk. Nátrium-metoxid metanolban készített 15 ml 2 mol/l koncentrációjú oldatát (30 mmol) adjuk az oldathoz, és a kapott reakcióelegyet 96 órán át visszacsepego hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot dieiH-éíerben oldjuk. A dietil-éteres fázist vízzel három alkalommal mossuk, ezt követően

88161-9521 ZVO/LZs

PCT/EPS7/ÖQ85Ö _ν » φν χφ « φ * φ * ♦ * « φ φ -« ** φ<~φ * φφΦ« ♦ *** * Φ * * * W JÍ* > * vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa útján 5,98 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 95%). Olvadáspont; 73-76 ^aC, (1R, 2R, 38)-2-Metoxi-metí 1-3-(3,4-diklor-fení Ij-tropán-citrátof a következő módon állítunk elő:

g (50 mmol) (1Η,2Κ_ί33)-2-Γη«1θχ?-ΓηδϋΙ-3-(3_:14-άΐΚ10Γ-Ιδnilj-tropán 200 ml 96 tőmeg%-os etanolban lévő oldatához 10,5 g (55 mmol) cítromsavat adunk. Az elegyet addig melegítjük, amíg átlátszó oldatot kapunk. Az oldatot lehűtjük, a képződő csapadékot szűrjük és 2 x 25 ml ©tanoda! mossuk. Ennek során 21,0 g terméket kapunk (kitermelés: 83'%). Olvadáspont: 159-180 °C.

(1 R^R^SSj-S-Metöxi-metíí-S-tSA-diklőf-íeni í)~tropan-szulfátot a következő módon állítunk elő:

2,2 g (7 mmol) (1 R,2R,3S)-2-metoxl-metil~3~(3_;4-diklór-feníí)-fropán 10 ml izopropanolban lévő oldatához izopropanolban készített 3,6 mi 2 moi/l koncentrációjú kénsavoldatot adunk. Az oldat lehűtése és kristálycsirávai történő beoltása során a szulfát kikristályosodik, A kristályokat szűrést követően hideg izopropanoílal mossuk, majd szárítás után. 1,81 g terméket kapunk. Olvadáspont: 171-172 ^öC.

Analóg módon állítjuk elő a kővetkező vegyüíeteket:

(1 R^R^SSj-S-izöpropoxí-metil-d-CS^-dikíőr-feniíHropán-fumarát, olvadáspont: 154-155 ^; C:

(1 R,2R₎3S5-2-ciklαprGpil~mefil~oxl·metii-3-{3,4~diklór-feniΓj~iröpán~szulfáf₁ olvadáspont: 68-75 ^cC;

(1 R,2R,3S)-2~metoxi-metil-3-(4~klóf~feníl}-fropán~citrát, olvadáspont; 165-186 C:

88161-952 WÖAZs

PCT/EPS7/Ö08SÖ

I* « « (1 R,_:2R,_:3S)~2-etoxi-metíl-3-(4-klór-feniS)-iropán-cítrát_! olvadáspont: 186-167 °C;

(1 R,2R,3S)-N-normefií-2-etoxi~metil·3-(4'kiór-fenü)-tropán-Tamarái, olvadáspont: 184-186 C;

(1 R_!2R,3S)-N-normetíí-2-metoxi-melíl··3·(4-kiőr-Ten5l)-tropán-cstrát, olvadáspont: 112-114 °C;

(1 R^R/SSj^-ciklöpröpil-metN-öxi-metH-S-Cé-kÍór-ferhl)-tropán-citrát, olvadáspont: 155-157 ^cC és (1 R^R.SSj-R-normetil^-oiklopropil-metil-oxi-metlI-S-Cé~klór-feníl)-fropán-fymaráf, olvadáspont: 178-178 °C.

(1

2,5 g (5,5 mmoi) (1 R,2R,3S)~2~hidröxí-metil~3~(3,4-diklór~ -fenil)-tropán-tozilátot 20 ml vízmentes etanoiban oldunk. Náirium-etoxíd etanoiban készített 2,4 ml 2,5 mol/l koncentrációjú oldatát (6 mmoi) adjuk hozzá, és a reakcióeiegyet 72 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot vízzel és dietil-éterrel keverjük, majd 3 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk és vízmentes MgSÖ₄ felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 1,75 g cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluáloszerkéni EtöAc és EtsN (99:1 térfogatarányú) elegyét használva 1,24 g terméket kapunk.

A fenti vegyület fumarátsóját a következők szerint állítjuk elő.

SS161-952WG/LZs

PCT/EP97/OOS50

X* * φ X « φ φ * Φ ·♦ χ Φ

450 mg (1,38 mmol) (1 Η_ι2Κ,38)-2-βίοχί-?τ?βίΗ-3-(3₍4-0Η<Ιόί-fenilj-tropán diefil-éterben lévő oldatához metanolban szuszpendáltafott 180 mg (1,38 mmol) fumársavaf adunk, és az ©legyet addig melegítjük, amíg átlátszd oldatot kapunk. Az oldatot beiöményítjük, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, kristálycsírákkal beoltjuk és éjszakán át keverjük. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk, dietil-éterrel mossuk, majd szárítva 370 mg fumarátsot kapunk, Olvadáspont: 134-137 °C.

14. példa (IRySR/SSl-^-Etoxi-metil-S-CSíA-díklór-fenNj-tropán előáll·

200 ml THF oldószerben lévő 28,9 g (0.09 mól) (1R,2R,3S)~ -S-bidroxI-metíl-S-CS^’dlklór-fenílj-tropánhoz olajban lévő (60 tömeg%-os) 4,6 g (0,12 mól) nátrium-hidridet és 15,7 ml (0,12 mól) etil-szulfátot adunk, és az elegyet olajfürdőn 0,5 érán át 30-40 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakciőelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően olajfürdön 1 órán át 30-40 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 500 ml vízhez öntjük. Az elegyet terc-butll-metll-éterrel két alkalommal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes MgSO^ felett szárítjuk, ezt kővetően az oldószert elpárologtatva 32,82 g cím szerinti vegyületet kapunk, (1 R, 2R, 3S)-2-ΕίοχΙ-ηιοΟΙ-3-(3,4~0ΐ'κΙ0Γ-ίοη d)-tropsn-cit rátot a következő módon állítunk elő.

(1 R,2R,3S)-2-Eloxlmetil-3-(3,4-dlklőr~fenii)-tropán 275 ml 96 tömeg%-os eíanolban lévő oldatához 13,2 g (0,1 mól) citromsavat adunk. Az oldatot visszacsepegő hűtő alatt forráspontig melegítjük. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és

88161-9521/VO/LZs

PCT/EP97/öO85Ö órán át kristályosodni. Az ©legyet 0,5 órán át jéggel hűtött fürdőn tartjuk, a kikristályosodott terméket szűrjük, majd (50 ml és további 25 ml) 96 tömeg%-os etanoiial mossuk. A kristályos terméket szárítva 32,85 mg terméket kapunk (kitermelés: 70%), Olvadáspont; 153-155,5 °C.

15. példa (1 Η₅2Η,38)-Ν~ΝθΓ?ηοΙϊΙ-2-ηιοΙοχΙ“ηιοίΙΙ3~(3,4^ίΙ<ΐ0Γ-ίβηϋ}-tropán-cifrát előállítása

5,98 g (19 mmol) (1 Ρ₍2Ε,38}~2^βΙοχΙ~^οΙίΙ~3~(3₁4~0^ΙΰΓ-fenilj-tropán 50 ml dfklór-etánban lévő oldatéhoz 2,7 mi (25 mmol) kíóí-eíH-kiór-hangyasav~észtert adunk. A reakcióelegyet éjszakán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot metanolban 30 percen át vísszacsepego hütő alatt forraljuk. Az oldószert Ismét elpárologtatjuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot vizes ammöníaoldattal meglúgositjuk, majd dietii-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd száraz állapotig betöményíive 5,4- g maradékot kapunk. A maradékot szillkagél töltetű oszlopon lefolytatott kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során CH₂CI₂, MeOH és vizes NH₃-oldat 40:9:1 férfogatarányú elegyét használjuk. A kapott 2,64 g tisztított anyagot 20 ml (98 tömeg%~os) etanoíban oldjuk és 20 ml (96 tomeg%-os) etanoíban lévő 1,7 g citromsavat adunk hozzá. 5 °C hőmérsékleten állás közben 3,82 g kristályos szilárd anyag vélik ki (kitermelés: 41%) Olvadáspont: 118-120 °C.

881S1-&52WG/LZ5

PCT/EP97/ÖÖ858 (1R _s 2 R s 3 S) - N - N o r m et i l - 2 - e t ο x I»m e t Π - 3»(3,4 - d I k I ő r -f e η l1) -tropán-citrát előállítása

4,85 g (14,8 mmol) (1 Α,2Ν,33)-2-οίοχΙ-^Θ01~3~(3,4~0ΙΚΙόί''~ -fenH)-tropán 50 ml diklőr-elánban lévő oldatához 2,4 ml (22 romol) klór-etd-klór-hangyasav-észtert adunk. A reakciőelegyet éjszakán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 50 ml metanolban 30 percen át vísszacsepegő hűtő alatt forraljuk.. Az oldószert ismét elpárologtatjuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot vizes ammóniaoldattal meglűgosítjuk, majd díefil-éterrel extraháljuk. A dietíl-éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, mejd száraz állapotig betöményítve 4,35 g nyers terméket kapunk. A terméket (1ÖÖ g) szillkagél töltetű oszlopon lefolytatott kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során CH₂CI₂, MeOH és vizes NHs-oidat 40:9:1 térfogatarányű elegye! használva 2,49 g tisztított anyagot kapunk.

A fumarátső előállítására a terméket etanolban oldjuk és etanolban lévő 0,25 mohi koncentrációjú fumársavoldatot adunk hozzá. A sőt szűrjük, efanollaí mossuk és szárítjuk Olvadáspont: 220-222 °C.

16. példa (1 R_?2R,3S|’-2“Eti1«‘tío-meíil-3-(3_í4-díklór^fenil j-tropán előállítása

0,5 ml etán-iiol 30 ml dimetlí-íormamidban lévő hideg (0 ^QC-os oldatához) 0,27 g (60 főmeg%~os) nátrium-hldridet adunk. A hldrogénfejlödés megszűnése után az oldathoz 20 ml dímeth-formamldban lévő 2,0 g (4,4 mmol) (1 Ρ,2Ε,3δ)~2~ίοζΠ~ΓηοΙ1Ι-3-(3,4-diklór-fenilj-tropánt adunk. Az elegye! 25 percen át 0 °C

8S181-Ö52WÖ/L2s

PCT/EP97/0Ö858 hőmérsékleten keverjük. Ezt kővetően a reakciőeiegyet 5 napon át 100 ^cC hőmérsékleten tartjuk. A reakciőeiegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 509 ml víz és 1Ö0 ml dietii-éter elegyéhez öntjük. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Á dieth-éteres fázist betöményííjük, a maradékot 75 ml dietil-áterhen oldjuk, 2 x 400 mi vízzel mossuk, vízmentes fV1gS0₄ felett szárítjuk, majd száraz állapot eléréséig betömény Kjük. Ennek során 1,4 g cím szerinti vegyüietet kapunk. A nyers terméket szilíkagéllei töltött oszlopon lefolytatott kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során 1 térfogat% vizes ammőniaoldatot tartalmazó (9:1 térfogafarányú} CH₂CI₂/MeOH elegyet használva olaj alakjában 0,6 g cím szerinti vegyüietet kapunk.

Ö.3 g (1 R,2R,3S)-2-efil-tio-metil-3-(3,4-díkiór-fenll)~tropán

3-4 ml diefll-éterben lévő szuszpenziójához 4 ml meleg metanolban 1,02 egyenérték fumársavat adunk. Az oldatot kristálycsírákkal beoltjuk, majd éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A kristályos terméket szűrés útján izoláljuk. A kristályokat petroléterben szuszpendáltatjuk, 30 percen át keverjük, majd szűrés útján izolálva és szárítva 0,38 g terméket kapunk. Olvadáspont 69-71 °C.

Claims (9)

1. (la) vagy (Ife) általános képletű 2,3-íransz-diszubsztimált tropán-származékok vagy ezek elegyet vagy gyógyászahtag elfogadható sói, amely képletekben

R jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy propilcsoport,

R⁵ jelentése -CHi-X-R’' általános képlete csoport, almi X jelentése oxigén- vagy kénatom·, és R’ jelentése metil-, etil-, propli- vagy cikbpmpiimetílcsoport, és

R⁴ jelentése feni.lcsoport, amely egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet, ahol a helyetíesítő(k) halogénatom, CF? és CN képletű csoport.

2-eiklopropil-metíl-oxí-metil-3-(4-klór~íbnH)-hopán · vagy

N-nomieti.1-2 -dklopropll-metii -oxi-m éti 1-3 ~(4~.klót- feni l)-itopán vagy © vegyületek gyógyászatilag elfogadható addíeiős sói.

2-etd-tio-metil-3-(3,4-díklór-fenii}-tropán,

2-efoxi-meii!~3-(4-4!ór-&ml)-ttöpán,

N-normeti 1- 2-metoxÍ-med 1-3 -(3,4-diklór-feh l}~tropán _t

N-nomaetil-2-etoxÍ~metil-3-(3,4-diklór-fenil)-tropán,

N-normeti 1-2-etoxi-metil-3-(4-klór-íenil)-tropán,

2~meioxí-meúl~3-í4-klór-&níl)-tropám

N-normetil-2-metox\i-metib3-(4-klőr-feríil)-tropán₅

2-cíklopropií-metil-oxi-metil~3-(3,4-diklór-fenil^:)-tropán.,

2^etOxi-nietil-3-(3_;,4-diklór-feml)-önpán,

2-metoxi-metÍÍ-3-(3,4-diklór-fend)-tropán,

2űzopropoxi-metii-3-p,4-díklóo&nil)-tropán,

2, .Az 1. igénypont szerinti 23-trnisz-díszabsztituált tropán-szánnazékok, amelyek képletében

R jelentése hidrogénatom vagy metilesoporí,

R^? jelentése ••••CHs-O-R.'h ahol R’ jelentése metil-. etil-, izopropii- vagy ciklopropilmedl-csoport, és

R⁴ jelentése rendcsoport, amely egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehet halogénatommal.

3. Az 1. igénypont szerinti 2,.3-tFanaz-disznbszdmáh tropán-szánnazékok, amelyek képletében

R jelentése hidrogénatom vagy meti lesöpört

Rj jelentése -•CHa-O-R', ahol R' jelentése metil- vagy etilcsoport, és

R⁴ jelentése 3,4-díklórlenÍresoport,

4, Az 1. igénypont szerinti 2J~transz-dÍszohsztitoált tropán-szánnazékok körébe tartozó

.5. Az I, igénypont szerinti 2,3-transz-diszubszdtuált tropánszármazékok körébe tartozó (lR,2R,3S)-2-metoxi-meíiÍ-3-(3_?4-diklőr~foníi)-tropáfí, (lR,2R_!3S)~2-ízopropoxi-metil-3-(3,4-diklór--feníi)-tropáíy (1R,2R,3 St-á-etoxi-rneli 1-3-(3,4-diklór-feníl}-tropáíg (lR,2R,3S>r2~ciklopropíl-i»^il-oxi~metíl-3-(3>4-^kiór-fenű)-trop;áa, (1 R,2R,3S)-2-metoxÍ-rnetii-3-(4-kiór-fenil)-tropán, (1 R,2R,3 S)-N -normetil-2-metoxí-metii -3 -(4~klór~fcnd)-tropán, (IR,2R,3S)-2~eíoxí-met,íi-3-(4-klör-foníi}-tFopán, (lR_J2R_í3S)~N-normeiil-2-rnetoxi-metll-3-(3,4-diklór-fenil)~tropá.n, (1 R,2R,3 S)-N-normetí 1 -2-etoxi-metí í-3 -(3,4-díklór-fenil)-tropán, {lR,2R,3S)-N-normetíl-2-efoxi-metil-3-(4-klőr-fend)-tropán, (lR,2R,3S)-2”Ctklopropil-meril-oxi-metil-3-(4-klór-fenil)-tropán vagy ('l.R_>2R3S)-2-etiI-tio-metíl-3-(3,44íktór-fwíl>-tTOpán vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható add&iős sói.

ó.

Az 1. igénypont szerinti 2,3-trausz-dísznbsztitnált íropán-szán-nazékok körébe tartozó ί 1 R,2R,3S )-2“metoxnueÖ-3-(3 A-díktórfeniil-tropán, (1 R,2R,3S)-2-etoxímetil-3--(3,4-diklórfenil)-tropán, (1 R;2R JS)-2-ίΖορΓοροχ1ίη©ΐ11~3-(3,4-díklórfonÍll-tropífo, (lR,2R_í3S)-N-normeiil“2-metoxímetii~3-(3,4-díklórfendl-tropáíi vagy (lR,2R,3S)-N-normetíl-2-etoxímeííl-3-(3,4-diklőr-fenrl)~tropán vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciős sói.

7, Gyógyászati készítmények, amelyek egy l-ö. igénypont bármelyike szerinti vegyidet vagy gyógyászatilag elfogadható addidós sója terápiásán hatásos mennyiségét tartahnazzák legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítószer mellett

8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása élő állat vagy ember rendellenes állapotának vagy betegségének kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, amely rendellenes állapot vagy betegség lehet Farkinson-kór, depresszió, elhízás, bulimia, r-arkoiepszis, kábítószer-függőség és/vagy azzal való visszaélés, kokainnal való visszaélés, dohánnyal való visszaélés,, alkoholizmus, figydemlúány, hiperakíl vitás, Gilles de la Tooreftes kór, Álzheimer-kór, gondolkodási rendellenesség, memóriazavar, krónikus fáradtság tünetegyüttes, rögeszmés kényszerképzetes rendellenesség, pánikbetegség, sérülés utáni tönetegyöttes, szociális fóbia, szorongás, étkezési rendellenességek, szerzett immunhiányos tünetegyöttessel járó demencia, fájdalom, migrénes fájdalom, menstruáció előtti tünetegynttes, késői fázisú luteálís tönetegyöttes, korai magömlés, merevedési nehézségek, idegi eredetű étvágytalanság, alvási rendellenességek, aatizmus, némaság vagy irichottlíománia.

9. A 8, igénypont szerinti alkalmazás Parkínson-kór, demencia, Alzfeeimer-kór, időskori demencia, időskort megelőző demencia, pszeedodemencia, kábítószer-függőség és/vagy azzal való visszaélés vagy kokainnal való visszaélés,

K Eljárás az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyűietek előállítására. azzal jellemezve, hogy

a) olyan találmány szerinti vegyűietek előállítására, almi X jelentése oxigén- vagy kénatom, egy (11) általános képletű vegyületet - amely képletben R és R⁴ jelentése az 1..igénypontban megadott - vagy enantiomeriét vagy enantíomerieinek ©legyét R’-Z-Na általános képletű alkohoiáttal - amely képletben R’ jelentése az 1, igénypontban megadott, és Z jelentése oxigén- vagy kénatom - reagáltatunk, vagy

b) olyan találmány szerinti vegyűietek előállítására, amelynek képletében X jelentése oxigénatom, egy (Hí) általános képletű vegyületet - amely képiéiben R és R⁴ jelentése a fenti - nátrinm-hidriddel és R’-SO? általános képletű vegyülettsl ~ amely képletben R; jelentése a fenti ·· reagáltatunk.