MXPA06003762A - Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de recaptacion de neurotransmisor monoamina y un inhibidor de acetilcolinesterasa. - Google Patents

Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de recaptacion de neurotransmisor monoamina y un inhibidor de acetilcolinesterasa.

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Abstract

La invencion se relaciona con una composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de recaptacion de neurotransmisor monoamina que comprende una porcion tropano 2,3-disustituida, o un tautomero, o una sal, solvato o derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceptable del mismo (1) y por lo menos un inhibidor de acetilcolinesterasa o una sal, solvato o derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceptable del mismo (2) y un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable y opcionalmente uno o mas ingredientes terapeuticos adicionales.

Description

COMPOSICION FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR PE RECAPTACIÓN DE NEUROTRANSMISOR MONOAMINA Y UN INHIBIDOR DE ACETILCOLINESTERASA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con una combinación de inhibidor de recaptación de neurotransmisor monoamina y un inhibidor de acetilcolinesterasa, y el uso de la combinación en el tratamiento de condiciones neurodegenerativas tales como enfermedad de Alziiexmer. 2_. INFORMACIÓN DE ANTECEDENTE La enfermedad de Alzheimer es uña condición neurodegenerativa comprendida de manera insuficiente que afecta principalmente en la vejez pero también a personas jóvenes quienes principalmente están predispuestas genéticamente a la misma. Un método de tratamiento postulado comprende la administración de inhibidores de acetilcolinesterasa los cuales actúan en el sistema colinérgico. No obstante, este método adolece de las desventajas de que estos compuestos inducen una gama de efectos secundarios, especialmente malestar gastrointestinal que incluyen náusea, diarrea y salivación. El derivado de tropano que tiene actividad de inhibidor de recaptación de dopamina para uso de acuerdo con la invención en particular pueden ser derivados de tropano tales como los descritos por las solicitudes de patentes EP 604355, EP 604352, US 5444070, EP 604354, WO 95/28401 y WO 97/30997. No obstante, no existen indicios de combinar estos compuestos con un inhibidor de acetilcolinesterasa . La presente invención proporciona una combinación eficaz nueva y sorprendente de un inhibidor de acetilcolinesterasa y la administración separada, secuencial y simultánea de cualquier inhibidor de recaptación de neurotransmisor monoamina . Sorprendentemente, la combinación proporciona: i) la utilización de dosis menores a las esperadas para los medicamentos administrados solos, y ii) una reducción o minimización del perfil de eventos adversos de cada medicamento solo, lo que incrementa la tolerabilidad general y el cumplimiento cuando se administran ambas sustancias y una disminución de cualquier efecto secundario adverso dado que el perfil de cada sustancia es totalmente diferente debido al mecanismo de acción diferente.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN En consecuencia, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de recaptación de neurotransmisor monoamina que comprende una porción tropano 2 , 3 -disustituida, o un tautómero , una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo (1) , y por lo menos un inhibidor de acetilcolinesterasa o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo (2) y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno .o más agentes terapéuticos adicionales. La presente invención proporciona una mejoría mayor a la esperada en la condición de sujetos que padecen de un trastorno neurodegenerativo con una deficiencia cognitiva asociada tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de cuerpo de Le is, - demencia fronto-temporal o de una deficiencia cognitiva la cual puede surgir de un procedimiento normal tal como envejecimiento como demencia cerebrovascular y formas moderadas como daño de la memoria asociado a la edad (AAMI) o daño cognitivo moderado (MCI) o a partir de un procedimiento anormal tal como daño, que se podría esperar de la administración de los ingredientes activos solos. Además, la combinación permite que se administre una dosis total menor de cada uno de los ingredientes activos y por lo tanto se reducen los efectos secundarios y disminuye cualquier reducción en la eficacia de cada uno de los ingredientes activos con respecto al tiempo. También se proporciona un equipo de partes que comprende por lo menos dos formas (A) y (B) de dosificación unitaria separadas : (A) una de las cuales comprende una composición del inhibidor de recaptación de neurotransmisor monoamina que comprende una porción tropano 2 , 3-disustituida, o un tautómero, sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo (1) y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable,- (B) uno de los cuales comprende una composición que contiene uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo (2) y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable, para administración simultánea, secuencial o separada . También se proporciona el uso de una combinación de un inhibidor de recaptación de neurotransmisor monoamina que comprende una porción tropano 2 , 3-disustituida, o un tautómero, una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo (1) y por lo menos un inhibidor de acetilcolinesterasa o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo (2) en una forma combinada, o de manera separada, o bien de manera, separada y secuencialmente, en donde la administración secuencial está cercana en tiempo o alejada en tiempo, para la elaboración de una medicamentación para la prevención o tratamiento de una enfermedad o un trastorno, la cual responde a la inhibición de la recaptación de neurotransmisor de monoamina o a la inhibición de AChE . También se describe un método de prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno, enfermedad o trastorno, el cual responde a la inhibición de la recaptación de neurotransmisor de monoamina, método el cual comprende la administración de cantidades eficaces de un inhibidor de recaptacíon de neurotransmisor de monoamina que comprende una porción tropano 2 , 3 -disustituida o un tautómero, sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo (1) y por lo menos un inhibidor de acetilcolinesterasa o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo (2) a un paciente en necesidad del mismo en una forma combinada o bien por separado, o por separado y secuencialmente, en donde la administración secuencial es cercana en tiempo o alejada en tiempo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como una regla, el inhibidor de recaptación de neurotransmisor de monoamina comprende una porción tropano 2 , 3-disustituida y son compuestos de la fórmula general (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo o el N-óxido del mismo, en donde: R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o 2 -hidroxietilo ; R3 es C¾-X-R' , en donde X es O, S o N " ; en donde R" es hidrógeno o alquilo; y R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o C0~alquilo; heteroarilo el cual puede estar sustituido una o más veces con alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; fenilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo,- fenilfenilo; piridilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3 , CN , alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroariio; tienilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3 , CN , alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroariio o benciló el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3 , CN , alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroariio; o (CHa J nCOsR11 , COR11 o CH2R12 , en donde R11 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; fenilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3 , CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroariio; fenilfenilo; piridilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3 , CN , alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroariio; o tienilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3 , CN , alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroariio; o bencilo; n es O ó 1; y R12 es O-fenilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo ; o 0-CO-fenilo, el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que' consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o CH=N0R'; en donde R' es o hidrógeno; o alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; la totalidad de los cuales ¦ puede estar sustituido con-COOH; -COO-alquilo; -COO-cicloalquilo ; o fenilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquenilo, alquinilo, amino y nitro; R4 es fenilo, 3 , -metilendioxifenilo, bencilo, naftilo o heteroarilo, la totalidad de los cuales puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo. En una modalidad especial del compuesto de fórmula I, R3 es 1, 2, -oxadiazol-3-ilo el cual puede estar sustituido en la posición 5 con alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; fenilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; fenilfenilo; o bencilo' el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o 1 , 2 , 4-bxadiazol-5~ilo el cual puede estar sustituido en la posición 3 con alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; fenilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; fenilfenilo ; bencilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3/ CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; piridilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o tienilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que - lo ¬ se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo.- En una modalidad especial adicional del compuesto de fórmula general (I), R3 es CH2-X-R', en donde X es O, S o NR"; en donde R" es hidrógeno o alquilo; y R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo cicloalquilalquilo o -CO-alquilo. En una modalidad especial adicional del compuesto de fórmula general (I) , R3 es CH=NOR' , en donde R1 es hidrógeno; alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; la totalidad de los cuales puede estar sustituido con -COOH; -COO-alquilo; -COO-cicloalquilo; o fenilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes ¦ que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquenilo, alquinilo, amino y nitro. En una modalidad especial adicional del compuesto de fórmula general (I) , R4 es fenilo el cual puede estar sustituido una vez o dos veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo. En una modalidad más especial, R4 es fenilo sustituido una vez o dos veces con cloro.
En una modalidad especial adicional, el' derivado tropano que tiene actividad de inhibidor de recaptación de dopamina es un derivado de. tropano (IR, 2 , 3S) -2,3- disustituido de fórmula I . En una modalidad adicional, el derivado tropano que tiene actividad inhibidora de recaptación de dopamina es un compuesto de fórmula general I, en donde R3 es CH2-X-R', en donde X es 0 o S, y R' es metilo, etilo, propilo o ciclopropilmetilo; CH=NOR' ; en donde R' es hidrógeno o alquilo o 1 , 2 , 4-oxadiazol -5-ilo el cual puede estar sustituido en la posición 3 con alquilo. En una modalidad adicional, el derivado tropano que _tiene actividad inhibidora de recaptación de dopamina es un compuesto de fórmula general I, en donde R es' hidrógeno, metilo, etilo o propilo. En una modalidad adicional, el derivado tropano que tiene actividad inhibidora de recaptación de dopamina es un compuesto de fórmula general I, en donde R4 es 3,4-diclorofenilo . Preferiblemente, los inhibidores de recaptación de neurotransmisor monoamina que comprenden una porción tropano 2 , 3 -disustituida son compuestos de fórmula (II) en donde : R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo; R5 representa cada uno independientemente un átomo de halógeno o un grupo CF3 o ciano, preferiblemente un átomo de flúor, cloro o bromo; R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquil (de 3 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, preferiblemente un grupo metilo, etilo o n-propilo; y m es 0 o un número entero de 1 a 3 , preferiblemente 1 ó 2; o un tautómero, una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional y farmacéuticamente aceptable del mismo (1) . Como se utiliza en la presente, la expresión "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluye grupos metilo y etilo, y grupos de cadena lineal y ramificada de propilo, butilo, pentilo y hexilo. Los grupos alquilo particulares son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terbutilo.
La expresión " cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, incluye las formas cíclicas de los grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo, tales como ciclopropilo y cxclohexilo. El término "halógeno" como se utiliza en la presente incluye flúor, cloro, bromo y yodo, el cual los preferidos son flúor y cloro. El término "derivado fisiológicamente funcional", como se utiliza en la presente, incluye derivados obtenidos del compuesto de fórmula I, bajo condiciones fisiológicas, estos' son, por ejemplo, N-óxidos, los cuales se forman bajo condiciones oxidativas. El término "sal de adición de' ácido farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, incluye a aquellas sales las cuales se seleccionan de entre las sales de adición de ácido que se forman con los ácidos: clorhídrico, · bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metansulfónico, acético, fumárico, succínico, láctico, cítrico, tartárico y maleico, se prefieren particularmente las sales que se obtienen de los ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y acético. Son de significancia particular las sales del ácido cítrico. En una modalidad especial, el derivado tropano que tiene actividad inhibidora de recaptación de dopamina es un compuesto de la fórmula general (I) que se selecciona de: (1R,2R,3S) -2- (3-c clopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il) -3- (4-fluorofenil) tropano ; (1R, 2R, 3S) -2- (3~fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il) -3- (4-fluorofenil) tropano ; (1R, 2R,3S) -2- (3-fenil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) -3- (4-metilfenil) -tropano ; (1R,2R,3S) -2- (3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5~il) -3- (4-fluorofenil) tropano; (1R,2R,3S) -2- (3- (4-fenil-fenil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il)-3- (4-fluorofenil) tropano ; (1R,2R,3S) -2- (3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il) -3- (2-naftil) tropano ; (IR, 2R, 3S) -3- (3 , 4-diclorofenil) tropano-2-aldoxiraa; (IR, 2R, 3S) -3- (3 , 4 -diclorofenil) -tropano-2 -O-metil-aldoxima ; (IR, 2R, 3S) -3- (3 , -diclorofenil) ropano-2-0-bencil-aldoxim ; (IR, 2R, 3S) -3- (3 , 4-diclorofenil) tropano-2-?-etoxicarbonilmetil -aldoxima ; (IR, 2R, 3S) -3- (3 , -diclorofenil) ropano-2-0-metoxicarbonilmetil -aldoxima ; (IR, 2R, 3S) -3- (3 , 4 -diclorofenil ) tropano-2 -O- (1-etoxicarbonil-1 , 1-dimetilmetil) -aldoxima (IR, 2R, 3S) -3- (3 , 4 -diclorofenil ) ropano-2 -O-carboximetil-2-aldoxima ; 9 (IR, 2R, 3S) -N normetil-3- (3 , 4-diclorofenil) tropano- 2-0-metil -aldoxima ,- (IR, 2R, 3S) -N normetil-3- (3 , -diclorofenil) tropano- 2-0-bencil-aldoxima ; (IR, 2R, 3S) -3 (4 -metilfenil ) tropano-2 -O-metil -aldoxima; (IR, 2R, 3S) -3- (3 , -diclorofenil ) tropano-2-0- (1,1-dimetiletil) -aldoxima; (1R,2R,3S) -3- (4-clorofenil) tropano-2-0-aldoxima ; clorhidrato de (IR, 2R, 3S) -3- (4-clorofenil) tropano- 2-0-metilaldoxima; (IR, 2R, 3S) -3- (4-clorofenil) tropano-2 -0-metoxicarbonilmetil -aldoxima; (1R,2R,3S) -3- (3, 4-diclorofenil) ropano-2-0- (2-propinil) -aldoxima; (1R,2R,3S) -3- (3 , -diclorofenil) tropano-2-0- (2-metilpropil) -aldoxima; (IR, 2R, 3S) -3- (3 , 4-diclorofenil) tropano-2-0-ciclopropilmetil-aldoxima ; (lR,2R,3S)-3-(3 , 4 -diclorofenil ) tropano-2 -O-etil -aldoxima ; (1R, 2R, 3S) -2-metoximetil-3- (3 , -diclorofenil) ropano ; (IR, 2R, 3S) -2-isopropoximetil-3- (3 , 4-diclorofenil) -tropano ; (IR, 2R, 3S) -2-etoximetil-3- (3 , 4 -diclorofenil ) -tropano (IR, 2R, 3S) -2-etoximetil~3~ (3 , -diclorofenil) -nortropano; (IR, 2R, 3S) -2-ciclopropilmetiloximetil-3- (3,4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -2 -metoximetil-3 - (4-clorofenil) -tropano; ' (IR, 2R, 3S) -N-normetil-2 -metoximetil-3- (4-clorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -2-etoximetil-3- (4-clorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -N-normetil-2-metoximetil-3- (3,4-diclorofenil) -tropano; (1R,2R,3S) -N-normetil-2-etoximetil-3- (3,4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -N-normetil-2 -etoximetil-3 - (4-clorofenil) -tropano; ¦ (IR, 2R, 3S) -N-normetil-2-ciclopropilmetiloximetil-3- (41 -clorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -2-ciclopropilmetiloximetil-3- (4-clorofenil ) -tropano; (1R,2R,3S) -2-etiltiometil-3- (3 , 4-diclorofenil) -tropano ; (IR, 2R, 3S) -2-hidroximetil-3- (4- fluorofenil ) tropano; (IR, 2R, 3S) -2-hidroximetil-3- (3 , 4-diclorofenil) tropano; (1R,2R,3S) -N-normetil-N- (terbutoxicarbonil ) -2-hidroximetil-3 - (3 , 4-diclorofenil) tropano; (1R, 2R, 3S) -2-hidroximetil-3- (4-clorofenil) tropano (1R, 2R, 3S) -2- (3- (2-furanil)' -1,2 , 4-oxadiazol-5~il) -3- (3 , 4-diclorofenil) -tropano; (1R,2R,3S) -2- (3- (3-piridil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) -3- (3 , 4-diclorofenil) -tropano; (1R,2R,3£) -N-normetil-N-alil-2- (3- (4-piridil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) -3- ( 3 , 4 -diclorofenil ) -tropano; (IR, 2R, 3S) -N-normetil-N-etil-2- (3- (4-piridil) - 1, 2 , 4-oxadiazol-5-il) -3- ( 3 , 4 -diclorofenil ) -tropano; (IR, 2R, 3S) -N-normetil-N- (2-hidroxietil) -2- (3- (4 piridil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) -3- (3 , 4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -N-normetil-2- (3- (4-piridil) -1,2,4-oxadiazol-5-il) -3- (3, 4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -N-normetil-N-alil-2- (3- (3-piridil) -l,2,4-oxadiazol-5-il) -3- (3 , 4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R,3S) -N-normetil-N-alil-2- (3- (2-piridil) -l,2,4-oxadiazol-5-il) -3- (3 , -diclorofenil) -tropano. ; (IR, 2R,3S)-2-(3 - (2-tienil) -1,2 , 4-oxadiazol-5-il) -3- (4-clorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -2- (3- (2-tienil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) -3-(3, 4-diclorofenil) -tropano; (1R,2R,3S) -2- (3- (4-piridil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) -3- (3 , 4-diclorofenil) -tropano; (1R,2R,3S) -2- (3- (2 -piridil ) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) 3- (3 , 4-diclorofenil) -tropano; (1R,2R( 3S) -2- (3- (4-piridil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) 3- (4-clorofenil ) -tropano,- (lR,2 ,3S)-2-(3- (3-piridil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) 3- (4-clorofenil) -tropano; (1R, 2R, 3S) -2- (3-2-piridil) -1,2 , 4-oxadiazol-5-il) - (4-clorofenil) -tropano; (1R, 2R, 3S) -2- (3-fenil-l, 2 , 4-oxadiazol~5-il) -3- (4-fluorofenil) -tropano ; (IR, 2R, 3S) -2- (3-fenil-l , 2 , 4-oxadiazol-5~il) -3- (4-metilfenil) -tropano ; (IR, 2R, 3S) -2- (3-bencil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) -3- (4 fluorofenil) -tropano,- (IR, 2R,3S)-2-(3 - (4-fenilfenil) - 1 , 2 , 4 -oxadiazol-5 -il) -3- (4-fluorofenil) -tropano; (1R,2R,3S) -2- (3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il) -3- (2-naftil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -2- (4-clorofenoxi-metil) -3- (4-fluorofenil) -tropano ; (IR, 2R, 3S) -2- (4-clorofenoxi-metil) -3- (4-fluorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -2 - (4-clorofenoxi-metil) -3- (3 , 4-diclorofenil)' -tropano; (IR, 2R, 3S) -2- (4 -clorofenox -metil ) -3- (4-metilfenil) - ropano ; (IR, 2 , 3S) -2- (4-benzoiloxi-metil) -3 - (4-fluorofenil) -tropar.o; (IR, 2R, 3S) -2-carbometoxi-3- (2-naftil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -2-carbometoxi-3- (3 , 4-diclorofenil) -tropano ; (1R,' 2R, 3S) -2-carbometoxi-3-bencil-tropano; (1R, 2R, 3S) -2-carbometoxi-3- (4-clorofenil) -tropano; (1R, 2R, 3S) -2-carbometoxi-3 - (4-metilfenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -2-carbometoxi-3- (1-naft-il) -tropano ; (1R, 2R, 3S) -2-carbometoxi-3- (4-fenilfenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -2-carbometoxi-3 - (4-terbutil-fenil) -tropano ; (1R,2R,3S) -2- (4-fluorobenzoil) -3- (4-fluorofenil) -tropano ; o una sal de adición farmacéuticamente aceptabl del mismo. El más preferido es el compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, particular el citrato del mismo.
Los inhibidores de acetilcolinesterasa los cuales pueden ser utilizados incluyen cualquiera de los cuales son conocidos por las personas expertas en la técnica y aquellos los cuales se vuelvan disponibles en el futuro. Los ejemplos son donepezil y su clorhidrato, rivastigmina, tacrina y su clorhidrato, galantamina y su clorhidrato y bromhidrato, fenserina, fisostigmina, neostigmina, edrofonio y su cloruro, piridostigmina y su bromuro, eptastigmina y su tartrato, metrifonato, eseridina y su salicilato, suronacrina y su maleato, velnacrina y su maleato, amiridina y su clorhidrato, 7-metoxitacrina, SM-10888 y su citrato, fenserina y su tartrato, ENA-713, TAK-147, CP-118954, huperzina A y zifrosilona . Se prefiere adicionalmente una combinación del compuesto de fórmula (IA) con inhibidores de acetilcolinaesterasa que se seleccionan del grupo que consiste de donepezil y su clorhidrato, rivastigmina, tacrina y su clorhidrato, galantamina y su clorhidrato o bromhidrato, fenserina y fisostigmina . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son adecuadas para administración oral, intravenosa, intravascular, intraperitoneal , subcutánea, intramuscular, por inhalación, tópica, por parche o supositorio . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención preferiblemente están en forma de dosificación unitaria tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles o aspersiones líquidas dosificadas, gotas, ampolletas, parches transdérmicos , dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sulblingual o rectal o para administración por inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales de tableteado tales como almidón de maíz, celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, dióxido de silicio, polietilenglicol , ácido esteárico, estearato de magnesio y fosfato dicálcico o gomas o tensioactivos tales como monooleato de sorbitano, polietilenglicol y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere significar que el ingrediente activo se dispersa uniformemente a través de la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de. preformulación sólida después se subdivi.de en forma de dosificación unitaria del tipo descrito en lo anterior que contienen de 0.05 a 10,000 mg, en particular 0.1 a aproximadamente 500 mg, y de manera más preferible 0.1 a 250 mg de cada ingrediente activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitaria típicas contienen de 0.1 a 100 mg, por ejemplo, 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg de cada ingrediente activo. Las tabletas o pildoras de- la composición novedosa se pueden recubrir o pueden formarse compuestos de alguna otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente . de dosificación interna y un componente de dosificación externa, este último está en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto al duodeno para que se retrase en su liberación. Se pueden utilizar una diversidad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen numerosos ácidos políméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. De manera similar, se incluyen sellos y grageas, Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y grageas se pueden utilizar como formas sólidas adecuadas para administración oral. Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para administración oralmente o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes con sabores adecuados, suspensiones acuosa u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o que mejoran la' suspensión, adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Para preparar supositorios, primero se funde una sustancia de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa de manera homogénea en el mismo, mediante por ejemplo agitación: La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes de tamaño adecuado, se permite que se enfríe y de esta manera solidifica. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal, se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aspersiones que contienen, además del ingrediente activo portadores tales como los conocidos en la técnica que se consideren apropiados. La administración a las vías respiratorias también se puede llevar a cabo por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un propelente adecuado t l como clorofluorocarburo (CFC) o fluorohidrocarburo (HFC) , por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorome ano, diclorotetrafluoroetano, 1 , 1 , 1, 2 -tetrafluoroetano (HFC-134(a)) o 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol convenientemente también puede contener un tensioactivo tal como lecitina o un cosolvente tal como etanol. La dosis del medicamento se puede regular por el suministro de una válvula dosificadora. De manera alternativa, los ingredientes activos se pueden proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . Convenientemente, el polvo portador formará un gel en la cavidad nasal. La composición' pulverizada se puede presentar en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos, por ejemplo de gelatina, o empaques tipo ampolla con el polvo el cual se va a administrar por medio de un inhalador. En las formulaciones diseñadas para administración a las vías respiratorias, que incluyen' formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de 5 micrómetros o menos. Tal tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo mediante micronizacion. Para el tratamiento de una condición neurodegenerativa, una dosificación adecuada es de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg al día, de manera preferible aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg al día, y de manera especial aproximadamente 0.01 a 5 mg/kg del peso corporal al día de cada ingrediente activo. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día. No obstante, en algunos casos se pueden utilizar dosificaciones fuera de estos límites. De manera más preferible, la composición de la invención se utilizará para el tratamiento o prevención de una o más de las siguientes condiciones neurodegenerativas: pseudodemencia, demencia que incluye demencia del tipo de Alzheimer, ¦ enfermedad de Alzheimer, demencia presenil, demencia senil, demencia de Lewy-Body, síndrome de Down,. demencia f ontotemporal , demencia relacionada con VIH, enfermedad de Pick, demencia por infartos múltiples, deficiencia de memoria, deficiencia atención, disfunción cognitiva, disfunción de memoria, daño cognitivo moderado, daño a la memoria asociada con la edad, declinación cognitiva relacionada con el envejecimiento, declinación cognitiva relacionada con la edad y atrofia de sistemas múltiples. Preferiblemente, la proporción en peso de (1) respecto a (2) varía de 50:1 a 1:300, en particular de 1:1 a 1:200, y de manera más preferible de 1:2 a 1:100. Las siguientes son las tasas de dosificación diaria más preferida. ß 0.5-20 mg, preferiblemente 1.0-10 mg de donepezil y 0.01 - 2.0 mg del compuesto de fórmula (IA) ; • 1.0-15 mg, de manera preferible 3.0-12 mg de rivastigmina y 0.01-2.0 mg del compuesto de fórmula (IA) ; 5.0-32 mg, preferiblemente 8 mg - 24 mg de galantamina y 0.01 - 2.0 mg del compuesto de fórmula (IA) ; • 20-200 mg, preferiblemente 40-160 mg de tacrina y 0.01-2.0 mg del compuesto de fórmula (IA) . Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar algunas formulaciones de acuerdo con la invención. Están diseñadas únicamente como procedimientos posibles descritos a modo de ejemplo, sin limitar la invención o su contenido.
Ej emplo 1 Composición de una tableta de (IA) /Donepezil recubierta con película, 0.5 mg/5 mg Núcleo Recubrimiento *no aparece en el producto final Peso total de la tableta recubierta con 185.000 película Composición de cápsulas de (IA) /rivastigmina, *no aparece en el producto final Cápsulas Peso total de la cápsula 211.000 Ejemplo 3 - Composición de tabletas de dos capas de (IA) /galantamina 0.25 mg/4 mg Tableta con dos capas Constituyentes mg/tableta Capa de la primera tableta Citrato de (IA) 0.396 Monohidrato de lactosa (malla 200) 70.104 Celulosa microcristalina (grado pH 101) 42.000 Almidón de maíz 4.200 Agua purificada (es.) * Glicolato de almidón de sodio 2.400 Estearato de magnesio 0.900 Capa de la segunda tableta mg/tableta Bromhidrato de galantamina 5.128 Sorbitol, polvo 116.322 Celulosa microcristalina 14.000 Crospovidona 2.800 Estearato de magnesio 1.750 *no aparece en el producto final Peso total de la tableta de dos capas 260.000 El efecto ventajoso de la combinación de la presente invención se puede demostrar, por ejemplo, al comparar la dosificación combinada de la combinación con dosificaciones de la misma cantidad de cada uno de los ingredientes activos por separado en sujetos qué utilizan el examen de estado mental mini (MMSE) como se describe en Folstein y Folstein J. Psychiat. Res., 1975, 12, 189-198 o-una variante del mismo como se discute en Tombaugh y Mclntyre, JAGS, 1992, 40, 922-935.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de recaptación de neurotransmisor monoamina que comprende una porción tropano 2 , 3-disustituida o un tautómero, una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo farmacéuticamente aceptable (1) y por lo menos un inhibidor de acetilcolinesterasa o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo (2) y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos adicionales.
2. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 1, en donde el inhibidor de recaptación de neurotransmisor monoamina comprende una porción tropano 2,3-disustituido que es un compuesto de fórmula o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo del N-óxido del mismo, en donde: R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o 2-hidroxietilo; R3 es CH2-X-R' , en donde X es O, S o NR" ; en donde R" es hidrógeno o alquilo; y R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o CO-alquilo; heteroarilo el cual puede estar sustituido una o más veces con alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; fenilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3( CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; fenilfenilo; piridilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; tienilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o bencilo el cual ' puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o (CH^nCOaR11, COR11 o CH2R12 , en donde R es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo ; fenilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; fenilfenilo; piridilo el cual puede estar sustituido una o m s veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; tienilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o bencilo; n es 0 ó 1; y R12 es O-fenilo cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o O-CO-fenilo, cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3/ CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o CH=NOR 1 ; en donde R' es o hidrógeno; o alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; la totalidad de los cuales puede estar sustituido con-COOH; -COO-alquilo; -COO-cicloalquilo ; o fenilo el cual puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquenilo, alquinilo, amino y nitro; R4 es 3 , -metilendioxifenilo, o fenilo, bencilo, naf ilo o heteroarilo, la totalidad de los cuales puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo.
3. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 1 ó 2, en donde el inhibidor de recaptación de neurotransmisor monoamina comprende una porción tropano 2 , 3 -disustituida, el cual es un compuesto de fórmula (II) en donde : R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 representa un átomo de halógeno o un grupo CF3 o ci no ; R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquil (de 3 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y m es 0 o un número entero de 1 a 3 ; o un tautómero, una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional y farmacéuticamente aceptable del mismo (1) .
4. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 1, 2 ó 3, que consiste esencialmente del compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (I) y un inhibidor de acetilcolinesterasa que se selecciona del grupo que consiste de donepezil, rivastigmina, tacrina, galantamina, fenserina y fisostigmina o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo (2) y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. Formulación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, la cual es adecuada para administración oral, intravenosa, intravascular, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o tópica o bien por parche o supositorio.
6. Formulación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 , en donde la proporción en peso de (1) respecto a (2) varia de 50:1 a 1:300.
7. Formulación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde las dosis de aplicación única contiene 0.05 a 10,000 miligramos de los ingredientes activos combinados (1) y (2) .
8. Formulación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el portador o excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de almidón de maíz, , celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, dióxido de silicio, polietilenglicol , ácido esteárico, estearato de magnesio y fosfato dicálcico.
9. Uso de un inhibidor de recaptación de neurotransmisor monoamina que comprende una porción tropano 2 , 3-disustituida o un tautómero, una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo (1) y por lo menos un inhibidor de acetilcolinesterasa o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo (2) en una forma combinada, o separado, o bien de manera separada y secuencial, en donde la administración secuencial está cercana en tiempo o alejada en tiempo, para la elaboración de una medicamentación para la prevención o tratamiento de una enfermedad o un trastorno, el cual responde a la inhibición de la recaptación del neurotransmisor monoamina o a una inhibición de AChE.
10. Uso según la reivindicación 9, en donde la enfermedad o trastorno es demencia de tipo Alzheimer.
11. Uso como se describe en la reivindicación 9, para la elaboración de una medicamentación para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno, el cual se selecciona del grupo que consiste de pseudodemencia, demencia que incluye demencia del tipo de Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, demencia presenil, demencia senil, demencia de Le y-Body, síndrome de Do n, demencia frontotemporal , demencia relacionada con VIH, enfermedad de Pick, demencia por infartos múltiples, deficiencia de memoria, deficiencia de atención, disfunción cognitiva, disfunción de la memoria, daño cognitivo moderado, daño a la memoria asociada con la edad, declinación cognitiva relacionada' con el enve ecimiento, declinación cognitiva relacionada con la edad y atrofia de sistemas múltiples .
12. Equipo farmacéutico que comprende por lo menos dos formas de dosificación unitaria separadas (A) y (B) : (A) una de las cuales comprende una composición del inhibidor de recaptación de neurotransmisor monoamina que comprende una porción tropano 2 , 3-disustituida, o un tautómero, sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo (1) y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable; (B) uno de los cuales comprende una composición que contiene uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional f rmacéuticamente aceptable del mismo (2) y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable .
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070053976A1 (en) * 2002-05-17 2007-03-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel combination of drugs as antidepressant
WO2005039580A1 (en) * 2003-10-16 2005-05-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an acetylcholinesterase inhibitor
AU2004290520A1 (en) * 2003-11-18 2005-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid pharmaceutical preparation form
JP2007519646A (ja) * 2004-01-22 2007-07-19 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 体重の持続的低減のための化合物
CA2554617A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an n-methyl-d-aspartate (nmda) receptors antagonist
EP1755602A1 (en) * 2004-06-04 2007-02-28 Neurosearch A/S Monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor for the inhibition of beta-amyloid (a beta 40 and a beta 42) generation
WO2007028769A1 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Neurosearch A/S Monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor for neuroprotection
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2008065141A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
KR101408488B1 (ko) * 2006-12-01 2014-06-17 닛토덴코 가부시키가이샤 도네페질 함유 접착 제제의 경시적인 변색을 억제하는 방법
CN101588802A (zh) * 2006-12-01 2009-11-25 日东电工株式会社 含有稳定化的多奈哌齐的贴剂
KR20090115951A (ko) 2007-03-01 2009-11-10 프로비오드룩 아게 글루타미닐 사이클라제 저해제의 신규 용도
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2279740A4 (en) * 2008-05-30 2011-12-14 Eisai R&D Man Co Ltd TRANSDERMAL PREPARATION
WO2009145177A1 (ja) * 2008-05-30 2009-12-03 日東電工株式会社 ドネペジル含有貼付製剤およびその包装体
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
BR112012019923A2 (pt) 2010-02-09 2016-08-09 Univ Johns Hopkins métodos e composições para melhorar a função cognitiva
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
EP2545047B9 (en) 2010-03-10 2015-06-10 Probiodrug AG Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014085367A1 (en) * 2012-11-30 2014-06-05 P2D Inc. Substituted benztropine analogs for treatment of dementia
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
CA2986598C (en) 2015-05-22 2023-09-26 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
US20220218689A1 (en) * 2018-10-24 2022-07-14 Saniona A/S Transdermal tropane compositions and methods for using the same

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US554626A (en) * 1896-02-11 murphy
AU671163B2 (en) 1992-12-23 1996-08-15 Neurosearch A/S Alkyl substituted heterocyclic compounds
US5554626A (en) * 1992-12-23 1996-09-10 Neurosearch A/S Substituted heterocyclic compounds as dopamine-reuptake inhibitors
AU672644B2 (en) * 1992-12-23 1996-10-10 Neurosearch A/S Aryl substituted heterocyclic compounds
AU672052B2 (en) 1992-12-23 1996-09-19 Neurosearch A/S Antidepressant and antiparkinsonian compounds
DK154192D0 (da) * 1992-12-23 1992-12-23 Neurosearch As Heterocycliske forbindelser
BR9507489A (pt) * 1994-04-19 1997-08-12 Neurosearch As Derivados tropano sua preparacão e uso
AU720358B2 (en) * 1996-02-22 2000-06-01 Neurosearch A/S Tropane-derivatives, their preparation and use
US6262081B1 (en) * 1998-07-10 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Composition for and method of treating neurological disorders
AR028782A1 (es) * 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
US20040106643A1 (en) * 2001-05-23 2004-06-03 Gouliaev Alex Haarh Tropane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US20030008791A1 (en) * 2001-06-06 2003-01-09 Lonza Inc. Non-alcoholic hand sanitizer
DE10148233A1 (de) * 2001-09-28 2003-04-10 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme
NZ541248A (en) * 2003-02-12 2008-04-30 Neurosearch As Novel 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2005039580A1 (en) * 2003-10-16 2005-05-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an acetylcholinesterase inhibitor
CA2554617A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an n-methyl-d-aspartate (nmda) receptors antagonist
JP2007519646A (ja) * 2004-01-22 2007-07-19 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 体重の持続的低減のための化合物
EP1755602A1 (en) * 2004-06-04 2007-02-28 Neurosearch A/S Monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor for the inhibition of beta-amyloid (a beta 40 and a beta 42) generation

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