CN101657444A

CN101657444A - 作为功能选择性α2C肾上腺素受体激动剂的苯并二氢吡喃衍生物和类似物

Info

Publication number: CN101657444A
Application number: CN200880011807A
Authority: CN
Inventors: J·郑; K·D·麦科米克; J·朝; C·W·柏斯; R·G·亚斯兰尼亚; 余永安
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2007-02-13
Filing date: 2008-02-11
Publication date: 2010-02-24

Abstract

在本发明的许多实施方式中，本发明提供了一类新颖的用作α2C肾上腺素能受体激动剂的式I的苯并二氢吡喃化合物，制备所述化合物的方法，包含一种或多种所述化合物的药物组合物，制备包含一种或多种所述化合物的药物制剂的方法，以及使用所述化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与α2C肾上腺素能受体相关的病症的方法。其中：J、Z结构式如上所示，x为1、2或3。

Description

作为功能选择性α2C肾上腺素受体激动剂的苯并二氢吡喃衍生物和类似物

相关申请

本申请要求2007年2月13日提交的美国专利申请列号60/901,071和2007年9月17日提交的美国专利申请列号60/972,892的优先权，在本申请中引入二者作为参考。

技术领域

本发明涉及用作α2C肾上腺素能受体激动剂的苯并二氢吡喃化合物，制备所述化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物进行治疗和预防以治疗疾病状态的方法，所述疾病状态例如充血(包括鼻充血)、偏头痛、充血性心力衰竭、心脏缺血、青光眼、应力导致的尿失禁、注意力缺陷多动障碍、疼痛和精神障碍，所述方法上不产生与α2A受体激动剂治疗相关的显著不良副作用。

背景技术

肾上腺素能受体分为α-家族和β-家族的最初分类是由Ahlquist在1948年最初描述的(Ahlquist RP，″A Study of the Adrenergic Receptors，″Am.J.Physiol.1 53：586-600(1948))。就功能而言，α-肾上腺素能受体表现出与大多数兴奋性功能(血管收缩、子宫的刺激和瞳孔放大)相关。β-肾上腺素能受体与血管舒张、支气管扩张和心肌刺激相关(Lands等，″Differentiation ofReceptor Systems Activated by Sympathomimetic amines，″Nature 214：597-598(1967))。自这些早期的工作以来，α-肾上腺素能受体已经被细分为α1-肾上腺素能受体和α2-肾上腺素能受体。α-肾上腺素能受体的克隆和表达已经证实了α1-(α1A，α1B，α1D)肾上腺素能受体和α2-(α2A，α2B，α2C)肾上腺素能受体多种亚型的存在(Michel等，″Classification of α₁-Adrenoceptor Subtypes，″Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol，352：1-10(1995)；Macdonald等，″Gene Targeting--Homing in on α₂-Adrenoceptor-Subtype Function，″TIPS，18：211-219(1997))。

目前α-2肾上腺素能受体药物的治疗用途涉及所述药物调节内源性儿茶酚胺许多生理作用的能力。有许多作用于这些受体的药物用于控制高血压、眼内压、眼发红(eye reddening)和鼻充血，以及诱导镇痛和麻醉。

α2肾上腺素能受体存在于延髓头端腹外侧区(rostral ventrolateralmedulla)，并且已知α2肾上腺素能受体应答神经递质去甲肾上腺素和抗高血压药物可乐定，从而减少交感神经外流和降低动脉血压(Bousquet等，″Role of the Ventral Surface of the Brain Stem in the Hypothesive Action ofClonidine，″Eur.J.Pharmacol.，34：151-156(1975)；Bousquet等，″ImidazolineReceptors：From Basic Concepts to Recent Developments，″26：S1-S6(1995))。可乐定和其它咪唑啉类也可以结合于咪唑啉受体(以前被称为咪唑啉-胍接受位点或IGRS)(Bousquet等，″Imidazoline Receptors：From Basic Conceptsto Recent Developments，″26：S1-S6(1995))。一些研究者已经推测咪唑啉类作为降压剂的中枢和外周作用可能与咪唑啉受体有关(Bousquet等，″Imidazoline Receptors：From Basic Concepts to Recent Developments，″26：S1-S6(1995)；Reis等，″The Imidazoline Receptor：Pharmacology，Functions，Ligands，and Relevance to Biology and Medicine，″Ann.N.Y.Acad.Sci.，763：1-703(1995)。

具有肾上腺素能活性的化合物在本领域是众所周知的，并描述在多种专利和科学出版物中。普遍已知的是，肾上腺素能活性用于治疗哺乳类动物包括人类、治疗或缓解多种疾病和病症的症状和病症。换句话说，本领域普遍认同的是，具有一种或多种肾上腺素能化合物作为活性成分的药物组合物用于治疗青光眼、慢性疼痛、偏头痛、心力衰竭、注意力缺陷多动障碍和精神障碍。

例如，在已公开的PCT申请WO 02/076950中公开了具有α2激动剂活性的下列通式化合物：

其它公开相似化合物的出版物包括WO 01/00586、WO 99/28300、US6,841,684B2和US 2003/0023098A1。

另一类具有α2-激动剂性质的化合物在美国专利5,658,938中公开，其具有下列通式：

其中，n＝1-2，R¹-R³代表氢、卤素、羟基、烷基或烷氧基，R⁵为氢或烷基。

已报道的另一类对α2受体有亲合力的化合物包括下列两类化合物(Bagley等，Med.Chem.Res.1994，4：346-364)：

据报道，一种α2C-肾上腺素能受体拮抗剂即育亨宾(yohimbine)，可以改善Coloboma小鼠的机能亢进，所述小鼠是经过突变而表现自发性机能亢进的小鼠。讨论将α2C-肾上腺素能受体作为注意力缺陷多动障碍(ADHD)药物疗法的潜在靶标。Bruno等Neurobiology of Disease 2006，23：679-688。

已知具有肾上腺素能活性的化合物，例如α2A激动剂，可能与不期望的副作用相关。所述副作用的例子包括高血压和低血压、镇静、运动活动和体温变化。

已报道的另一类具有α2受体亲合力的化合物包括下列两类化合物(Miller et.al.，J.Med.Chem.1994，37：2328-2333；J.Med.Chem.1996，39：3001-3013；J.Med.Chem.1997，37：3014-3024)：

另一类具有α2-激动剂性质的茚满和四氢萘类型化合物在PCT申请WO97/12874和WO20040506356中公开。这类化合物具有下列通式：

其中n＝0-1，X为1或2个碳单位，R₄为H、OH、烷基或烷氧基，R₅可以与R⁴一起形成羰基，R⁶-R⁸＝H、OH、SH、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、羟基烷基、烷基硫基(alkylthio)、烷基巯基(alkylthiol)、卤素、CF₃、NO₂，或烷氨基。这类化合物具体包括MPV-2426(fadolmidine)和其前药酯：

其中R任选为取代的低级烷基、芳基、环烷基、杂芳基、低级烷氨基和含有1或2个N原子的饱和5或6元杂环基团。

此外，已经发现了对α2C受体表现出功能选择性的其它类的化合物。2006年8月23日提交的申请USSN 11/508,458公开了具有这种活性的二氢吲哚类化合物，在相同日期提交的申请USSN 11/508,467中描述了对α2C受体有功能选择性的吗啉类化合物。这些申请的CIP申请已经提交，列号是11/705,673和11/705,683，均提交于2009年2月13日。

与上述申请同时提交的公开α2C受体激动剂的另外的申请是USSN______，该申请要求临时申请USSN 60/901,045(AL06619)的优先权，以及申请USSN________，该申请要求临时申请USSN 60/901,064(AL06621)的优先权。

根据本发明，已经发现下述肾上腺素能化合物具有与肾上腺素能受体相关的期望的治疗性质，但是不产生一种或多种不期望的副作用例如血压的变化或镇静，与α2A受体亚型相比，所述肾上腺素能化合物优先选择性地、优选甚至特异性地作为α2C或α2B/α2C(下文称为α2C或α2B/2C)受体亚型的激动剂，并且与α2A受体亚型相比，所述肾上腺素能化合物优先功能选择性地作为α2C或α2B/α2C受体亚型的激动剂。出于本发明的目的，如果化合物在α2C受体上的效力≥30％E_max(GTPγS测定)且在α2A受体上的效力≤35％E_max，优选在α2A受体上的效力≤33％E_max(GTPγS测定)，则该化合物被定义为α2C受体亚型(相对于α2A受体亚型)的特异性或者至少功能选择性的激动剂。

已经在PCT申请WO 05/034998A3中报道的是，2种组分同时给药，其中一种组分激活α2肾上腺素能受体，另一种为α1肾上腺素能受体拮抗剂，导致第一种组分治疗活性的潜能增加而没有显著增加其镇静活性。

需要新的化合物、制剂、治疗和疗法来治疗与α2C肾上腺素能受体相关的疾病和紊乱，同时最小化不良副作用。此外，需要开发相对于α2A受体亚型对α2C或α2B/2C受体亚型具有功能选择性的化合物。因此，本发明的目的是提供用于治疗或预防或改善此类疾病和紊乱的化合物。

发明简述

本发明许多实施方式中，提供一类新颖的作为功能选择性α2C肾上腺素能受体激动剂的杂环化合物，或其代谢物、立体异构体、盐、溶剂合物或多晶型物，制备此类化合物的方法，包含一或多种此类化合物的药物组合物，制备包含一或多种此类化合物的药物制剂的方法，及使用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一或多种与α2C受体有关的病症的方法。

一方面，本申请公开一种化合物，或该化合物的药学上可接受的盐或代谢物、溶剂合物、前药或多晶型物，该化合物具有通式I：

其中：

J为：

Z为-[C(R^c)(R^c)]_x-，

其中

x为1、2或3；

A为含有1-3个杂原子的5元杂芳基、杂环基或杂环烯基(heterocyclenyl)环，且任选被至少一个R⁵和/或1或2个(＝O)基团取代；

J¹、J²及J³独立为-N-、-N(O)-或-C(R²)-；

X为-O-或-S-；

为单或双键，其条件是，不能有两个连续双键，且进一步条件是，当位置1与2在式I中形成双键时，R⁴’和R⁶不存在；

R¹选自-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qNR⁷R⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qOYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(YR⁷)(YR⁷’)、-[C(R^a)(R^b)]_qON＝CR⁷R⁷’、-P(＝O)(OR⁷)(OR⁷’)、-P(＝O)(NR⁷R⁷’)₂和-P(＝O)R⁸ ₂；

Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR⁷-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-[C(R^a)(R^b)]_n-O-C(＝O)-、-C(＝O)N(R^c)-O-、-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-、-C(＝NR⁷)NR⁷O-、-S(O)_p-、-SO₂NR⁷-、和-C(＝S)NR⁷-；

其中R^a与R^b独立选自H、烷基、烷氧基及卤素，且

R^c为H或烷基；

R²独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-S(O)_pR⁷、-NR⁷R⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR⁷’、-[C(R^a)(R^b)])＝_qOYR⁷’、和-(CH₂)_qON＝CR⁷R⁷、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；

R³独立选自H、卤素、(＝O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少R⁵取代，其条件是，当w为3时，R³基团中不超过2个可为(＝O)；

R⁴独立选自H、-CN和卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；

R⁴’不存在，或独立选自H和卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；

R⁵独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’及-S(O)_pR⁷、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’及-S(O)_pR⁷取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R⁶不存在，或独立选自H、-CN、卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基、及-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR⁷R⁷’、-SO₂R⁷和-SO₂NR⁷R⁷’，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’及-S(O)_pR⁷取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R⁷独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团任选被R¹²取代一或多次；

R⁷’独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团任选被R¹²取代一或多次；或

a)当变量为-NR⁷R⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qNR⁷R⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qOYR⁷’、-(CH₂)_qNR⁷R⁷’、-C(O)NR⁷R⁷’或-SO₂NR⁷R⁷’时，R⁷与R⁷’和它们所连接的氮原子一起独立形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，该环除了具有N原子以外，还具有1或2个独立选自O、N、-N(R⁹)-及S的其它杂原子，其中该环任选被1至5个经独立选择的R⁵部分基团和/或1或2个(＝O)取代，或

b)当变量为-(CH₂)_qON＝CR⁷R⁷’或-[C(R^a)(R^b)]_qON＝CR⁷R⁷时，R⁷与R⁷’和它们所连接的碳原子一起独立形成3-至8-元环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中该杂环基、杂环烯基或杂芳基环具有1-3个独立选自O、N、-N(R⁹)-及S的杂原子，其中该环任选被1至5个经独立选择的R⁵部分基团和/或1或2个(＝O)取代；

R⁸独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基及杂芳烷基，上述各基团任选被至少一个卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R⁹独立选自H、-C(O)-R¹⁰、-C(O)-OR¹⁰及-S(O)_p-OR¹⁰、及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R¹⁰选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，上述各基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R¹¹为部分基团(moiety)，独立选自H、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个独立选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹’)₂及-S(O)_pR¹¹取代基的取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R¹¹’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；

R¹²独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基及杂环烯基烷氧基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基及杂环烯基烷氧基基团依次任选被取代基取代至少一次，所述取代基选自H、烷基、卤烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)，其中该任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，当被取代时，被R¹¹取代一或多次；

R¹³独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；

R¹⁴独立选自H、烷基、卤素、-CN及烷氧基；

m为0或1；

n独立为1、2或3；

p独立为0、1或2；

q独立为0-10的整数；

w为0、1、2或3；且

z为0、1、2、3、4或5，

具有下列条件：

(a)如果J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qOYR⁷’，q为0，且A为未取代的咪唑基，则Y不为键；

(b)如果J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’，q为0，且A为未取代的咪唑基，则Y不为键；

(c)如果m为0，则z不能为零；

(d)如果A为未取代的咪唑基，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’，q为0，Y为-C(＝O)-或-C(＝O)O-，则R⁷’不为H或烷基；

(e)如果R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’，q＝0，且Y＝-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-或-C(＝NR⁷)N(R^c)O-，则R⁷与R⁷’可不一起形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环；及

(f)如果R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR⁷’或-[C(R^a)(R^b)]_qNR⁷R⁷’，且q＝0，则R⁷与R⁷’可不一起形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环。

在本申请中所述化合物包括一种化合物，或该化合物的药学上可接受的盐或代谢物、溶剂合物、前药或多晶型物，该化合物具有式Ia或Ib中所示一般结构：

其中：

A为5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，含有1-3个优选选自-O-、-S-及-N-的杂原子，且任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R⁵和/或1或2个(＝O)(羰基)基团取代；

J¹、J²及J³独立为-N-、-N(O)-或-C(R²)-；

X为-O-或-S-；

为单或双键，其条件是，不能有两个连续双键，且进一步条件是，当位置1与2在式Ia中形成双键时，R⁴’和R⁶不存在；

R¹选自-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qNR⁷R⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qOYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(YR⁷)(YR⁷′)、-[C(R^a)(R^b)]_qON＝CR⁷R⁷’、-P(＝O)(OR⁷)(OR⁷’)、-P(＝O)(NR⁷R⁷’)₂及-P(＝O)R⁸ ₂；

Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR⁷-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-[C(R^a)(R^b)]_n-O-C(＝O)-、-C(＝O)N(R^c)-O-、-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-、-C(＝NR⁷)NR⁷O-、-S(O)_p-、-SO₂NR⁷-及-C(＝S)NR⁷-；

其中R^a与R^b独立选自H、烷基、烷氧基及卤素，且

R^c为H或烷基；

R²独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-S(O)_pR⁷、-NR⁷R⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR⁷’、-[C(R^a)(R^b)])＝_qOYR⁷’及-(CH₂)_qON＝CR⁷R⁷’、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；

R³独立选自H、卤素、(＝O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R⁵取代，其条件是，当w为3时，R³基团中不超过2个可为(＝O)；

R⁴独立选自H、卤素、-CN、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R⁵取代；

R⁴’不存在，或独立选自H、卤素、CN、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R⁵取代；

R⁵独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’及-S(O)_pR⁷取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R⁶不存在，或独立选自H、-CN、卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基、及-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR⁷R⁷’、-SO₂R⁷和-SO₂NR⁷R⁷’，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’及-S(O)_pR⁷取代基和/或1或2个(＝O)取代；

或R⁴和R⁶与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基、环烯基、杂环基或杂环基烯基环，其中该环可任选被R⁵和/或1或2个(＝O)取代一或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)；

R⁷独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团任选被R¹²取代一或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)；

R⁷’独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团任选被R¹²取代一或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)；或

R⁸独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基及杂芳烷基，上述各基团任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R⁹独立选自H、-C(O)-R¹⁰、-C(O)-OR¹⁰及-S(O)_p-OR¹⁰、及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基基团任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R¹⁰选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，上述各基团任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R¹¹为部分基团，独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)独立选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹’)₂和-S(O)_pR¹¹取代基的取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R¹²独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基及杂环烯基烷氧基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基及杂环烯基烷氧基基团依次任选被取代基取代至少一次(优选为1至5次，更优选为1至3次)，所述取代基选自H、烷基、卤烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)，其中该任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，当被取代时，被R¹¹取代一或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)；

R¹³独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R⁵取代；

R¹⁴独立选自H、烷基、卤素、-CN及烷氧基；

m为0或1；

n独立为-3的整数；

p独立为0-2的整数；

q独立为0-10的整数；

w为1-3的整数；且

z为0至5的整数，

具有下列条件：

(c)如果m为0，则z不能为零；

(f)如果R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR⁷’或-[C(R^a)(R^b)]_qNR⁷R⁷’，且q＝0，则R⁷与R⁷′可不一起形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环。

式I化合物(包括Ia与IIb化合物)可作为α2C肾上腺素能受体激动剂使用，且可用于治疗与预防过敏性鼻炎、充血(包括但不限于鼻充血(nasal congestion))、偏头痛、充血性心力衰竭、慢性心力衰竭、心脏缺血、青光眼、应力导致的尿失禁、注意力缺陷多动障碍、局部缺血导致的神经元损伤、及精神障碍。此外，式I化合物(包括Ia与Ib化合物)可用于治疗疼痛(慢性与急性两者)，例如因发炎、神经病、关节炎(包括骨与类风湿性关节炎)、糖尿病(例如糖尿病或尿崩症)所造成的疼痛，或未知来源的疼痛。神经病性疼痛的实例可包括但不限于；糖尿病性神经病、任何病因学的神经痛(例如疱疹后、三叉神经性)、化学疗法所引致的神经病、HIV、神经病性起源的下背痛(例如坐骨神经痛)、任何病因学的外伤性末梢神经损伤、中枢疼痛(例如中风后、丘脑、脊髓神经损伤)。可治疗的其它疼痛为感受伤害疼痛及内脏起源的疼痛，或在其它疾病或未知来源的疾病中的发炎或神经伤害所续发的疼痛。此外，这些化合物可用于治疗糖尿病的症状。糖尿病症状的实例可包括但不限于：高血糖、高甘油三酯血症、血液胰岛素水平增加及高脂血症。

或者，本发明提供一种在有需要的哺乳动物中治疗充血的方法，其包括给予哺乳动物有效剂量的至少一种具有肾上腺素能活性的化合物，其中该化合物为α2c受体的功能选择性激动剂。

本发明的进一步实施方式为一种在有需要的哺乳动物中治疗充血的方法，其包括给予哺乳动物有效剂量的至少一种具有肾上腺素能活性的化合物，其中该化合物为α2C受体的功能选择性激动剂，其中当在GTPγS检测中检测时，α2C受体的选择性激动剂具有大于或等于30％E_max的效力，且其对α2A受体的效力≤35％E_max(GTPγS检测)。

本发明的另一种实施方式为一种在有需要的哺乳动物中治疗充血而在治疗剂量下不改变血压的方法，其包括给予所述哺乳动物有效剂量的至少一种具有肾上腺素能活性的化合物，其中该化合物为α2C受体的选择性激动剂。

详细说明

一种实施方式中，本发明公开某些杂环化合物，其以结构式I表示，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各种部分基团均如上述。

一种实施方式中，如果J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qOYR⁷’，q为0，且A为未取代的咪唑基，则Y不为键。

另一种实施方式中，如果J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’，q为0，且A为未取代的咪唑基，则Y不为键。

另一种实施方式中，J¹-J³各为-C(R²)-。

另一种实施方式中，J¹-J³之一为-N-，而另两个变量各为-C(R²)-。

另一种实施方式中，A为任选取代的5-元杂芳基、杂环烯基或杂环基环。优选任选取代的杂芳基、杂环烯基或杂环基5-元环包括例如咪唑、噻唑、吡咯、异噁唑、噁唑、异噻唑、吡唑、咪唑啉、咪唑-2-酮、咪唑-2-硫酮、2-氨基咪唑啉、噁唑啉、噁唑-2-酮、噁唑-2-硫酮、2-氨基噁唑啉、噻唑啉、噻唑-2-酮、噻唑-2-硫酮、2-氨基噻唑啉、吡咯啉、吡唑啉、吡咯烷、咪唑烷及吡唑烷。一组更优选的5-元环包括：咪唑、咪唑啉、咪唑-2-酮、咪唑-2-硫酮、2-氨基咪唑啉、噁唑啉、噁唑-2-酮、噁唑-2-硫酮及2-氨基噁唑啉。一组最优选的5-元环包括咪唑。取代基任选包括任何下文确认的″环系统取代基″。

另一种实施方式中，R¹选自-(CH₂)_qYR⁷’、-(CH₂)_qN(R⁷)YR⁷’、-(CH₂)_qN(YR⁷)(YR⁷’)、-(CH₂)_qNR⁷R⁷’、-(CH₂)_qOYR⁷’、-(CH₂)_qON＝CR⁷R⁷’、-P(＝O)(OR⁷)(OR⁷’)、-P(＝O)(NR⁷R⁷’)及-P(＝O)R⁸ ₂。

另一种实施方式中，Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR⁷-、-C(＝O)O-、-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-、-C(＝NR⁷)NR⁷O-、-S(O)_p-、-SO₂NR⁷-及-C(＝S)NR⁷-。

另一种实施方式中，R²独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-S(O)_pR⁷、-NR⁷R⁷’、-(CH₂)_qYR⁷’、-(CH₂)_qN(R⁷)YR⁷’、-(CH₂)_qOYR⁷’、-(CH₂)_qON＝CR⁷R⁷’、-P(＝O)(OR⁷)(OR⁷’)、-P(＝O)NR⁷R⁷’及-P(＝O)R⁸ ₂、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个(优选为1至5个)R⁵取代。

另一种实施方式中，R³独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个(优选为1至5个)R⁵取代。

另一种实施方式中，R⁴独立选自H、卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个(优选为1至5个)R⁵取代。

另一种实施方式中，R⁴’独立选自H、卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代。

另一种实施方式中，在式I中，原子R⁴’和R⁶不存在，且原子1和2形成双键，具有相对于-CR¹⁴R¹⁴)_z-A和双环状环的反式构型。

另一种实施方式中，在式I中，原子R⁴’和R⁶不存在，且原子1和2形成双键，具有相对于-CR¹⁴R¹⁴)_z-A和双环状环的顺式构型。

另一种实施方式中，在式I中，原子1与2不形成双键，且R⁴’存在。

另一种实施方式中，R⁵独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个(优选为1至5个)卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’及-S(O)_pR⁷取代基取代。

另一种实施方式中，R⁶独立选自H、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基、及-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR⁷R⁷’、-SO₂R⁷和-SO₂NR⁷R⁷’，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’及-S(O)_pR⁷取代基取代。

另一种实施方式中，Z为-(CH₂)-。

另一种实施方式中，R⁷或R⁷’独立选自H、及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基及杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基及杂芳烷基基团任选被至少一个卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基取代。

另一种实施方式中，当变量为-NR⁷R⁷’、-(CH₂)_qNR⁷R⁷’、-P(O)NR⁷R⁷’、-C(O)NR⁷R⁷’或-SO₂NR⁷R⁷’时，R⁷与R⁷’和它们所连接的N原子一起形成氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环，上述各基团任选被R⁵取代。

另一种实施方式中，R⁸独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基及杂芳烷基，上述各基团任选被至少一个(优选为1至5个)卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基取代。

另一种实施方式中，R¹²独立选自烷基、卤素、卤烷基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基及烷氧基。

另一种实施方式中，R¹⁴独立选自H或烷基。

另一种实施方式中，A为未取代的咪唑，J¹-J²为-C(H)-，J³为-N-或-C(H)-，R³为H，R⁴为H、卤素或烷基，R⁶为H，n为1或2，且z为0。

另一种实施方式中，A为未取代的咪唑，J¹-J²为-C(H)-，J³为-N-或-C(H)-，R³为H，R⁴为H、卤素或烷基，R⁶为H，R¹⁴为H、烷基或卤素，n为1或2，且z为1-3。

另一种实施方式中，A为未取代的咪唑，J¹-J²为-C(H)-，J³为-N-或-C(H)-，R³为H，R⁶为H，R¹³为H或烷基，m为1，n为1或2，且z为0。

另一种实施方式中，A为未取代的咪唑，J¹-J²为-C(H)-，J³为-N-或-C(H)-，R³为H，R⁶为H，R¹³为H或烷基，R¹⁴为H、烷基或卤素，m为1，n为1或2，且z为1-3。

另一种实施方式中，m为1。

另一种实施方式中，n为1。

另一种实施方式中，p为0-2。

另一种实施方式中，q为0-3。

另一种实施方式中，A为咪唑基。

另一种实施方式中，本发明公开以结构式Ia表示的化合物

或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物

其中：

A为5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，含有1-3个优选选自-O-、-S-及-N-的杂原子，且任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R⁵和/或1或2个(＝O)(羰基)取代；

J¹、J²及J³独立为-N-、-N(O)-或-C(R²)-；

X为-O-或-S-；

为单或双键，其条件是，不能有两个连续双键，且进一步条件是，当位置1与2在式Ia中形成双键时，R⁴’与R⁶不存在；

其中R^a与R^b独立选自H、烷基、烷氧基及卤素，且

R^c为H或烷基；

R³独立选自H、卤素、(＝O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R5取代，其条件是，当w为3时，R³基团中不超过2个可为(＝O)；

R⁴独立选自H、-CN、卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R⁵取代；

R⁴’不存在，或独立选自H、卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R⁵取代；

R⁵独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’及-S(O)_pR⁷、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’及-S(O)_pR⁷取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R¹⁴独立选自H、烷基、卤素、-CN及烷氧基；

m为0或1；

n独立为1、2或3；

p独立为0、1或2；

q独立为0-10的整数；

w为0、1、2或3；且

z为0、1、2、3、4或5，

具有下列条件：

(c)如果m为0，则z不能为零；

式Ia的另一种实施方式中，本发明公开以结构式II表示的化合物

或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，其中定义与式I中相同，且

表示咪唑环与双环状苯并二氢吡喃环间的顺式或反式双键构型。

优选式II化合物为其中：

R¹为-(CH₂)_qYR⁷’、-(CH₂)_qNR⁷YR⁷’或-(CH₂)_qN(YR⁷)(YR⁷′)；

Y为键、-(C＝O)-、-C(＝O)NR⁷-、-C(＝O)O-或-S(O)_p-；

R⁷为H、烷基(优选为C₁-C₅)、环烷基、环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的四氢吡喃基，其中任选的取代基为卤素、氰基、烷基、烷氧基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基及-S(O)_p烷基，其中p为0、1或2；

R⁷’为H、烷基(优选为C₁-C₅)、环烷基、环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的四氢吡喃基，其中任选的取代基为卤素、氰基、烷基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基及-S(O)_p烷基，其中p为0、1或2。

另一种实施方式中，本发明公开以结构式Ib表示的化合物

或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物

其中：

J¹、J²及J³独立为-N-、-N(O)-或-C(R²)-；

X为-O-或-S-；

其中R^a与R^b独立选自H、烷基、烷氧基及卤素，且

R^c为H或烷基；

R⁶不存在，或独立选自H、-CN、卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基杂环基和杂环基烷基、及-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR⁷R⁷’、-SO₂R⁷和-SO₂NR⁷R⁷’，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’及-S(O)_pR⁷取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R⁷独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团任选被R¹²取代一或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)；

R¹⁴独立选自H、烷基、卤素、-CN及烷氧基；

m为0或1；

n独立为1、2或3；

p独立为0、1，2或2；

q独立为0-10的整数；

w为0，1、2或3；且

z为0、1、2、3、4或5，

具有下列条件：

(c)如果m为0，则z不能为零；

优选式Ia与Ib化合物为其中：

Y为-C(＝O)-、-C(＝O)NR⁷-、-C(＝O)O-、-S(O)_p-及-SO₂NR⁷；

另一种实施方式中，本发明公开以结构式III或IV表示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中各种部分基团均如上述：

其中各变量定义于上文，且z′为0，1、2或3。

优选式III与IV化合物为其中：

Y为-C(＝O)NR⁷-、-C(＝O)O-、-S(O)_p-及-SO₂NR⁷-；

R⁷为H、任选取代的烷基(优选为C₁-C₅-烷基)、任选取代的烷氧基(优选为甲氧基或乙氧基)、任选取代的环烷基(例如环丙基)、任选取代的炔基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的杂芳基(例如任选取代的吡啶基、噻吩基或嘧啶基)、任选取代的-C₁-C₃-烷基(例如任选取代的吡啶基甲基、任选取代的吡啶基乙基、任选取代的噻唑基甲基、任选取代的噻唑基乙基、任选取代的异噻唑基甲基或任选取代的异噻唑基乙基)、氨基、烷氨基、二烷氨基或任选取代的杂环基(例如任选取代的吗啉基、硫代吗啉基或哌啶基)，

R⁷’为H或烷基；

z为0-5

q为0-5，优选为0或1；且

z′为0-3，及

优选任选的取代基包括烷基、卤素、-CN、-NO₂、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基。

尤其优选的一组化合物为式II的化合物，其中Z为零。

另一种实施方式中，本发明公开以结构式V表示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯

其中各基团与针对式I所列举的相同。

在关于式V的另一种实施方式中，A为任选取代的咪唑，其中任选的取代基为针对R⁵所列举的那些。

另一种实施方式中，A为咪唑，z为-(CH₂)-，n为2，且R¹为-(CH₂)_qN(YR⁷)(YR⁷′)，其中Y独立为键、-C(＝O)NR⁷-及-C(＝O)O-，且R⁷与R⁷’独立为H、烷基、环烷基、任选取代的苯基或任选取代的苯基烷基，其中任选的取代基为烷基、卤素、-CN、-NO₂、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基。

一组化合物示于下文：

尤其优选的本发明化合物示于下文：

另一种实施方式中，本发明公开进一步包含一或多种其它治疗剂的本发明化合物的药物组合物，其条件是该其它治疗剂不包括α-1受体拮抗剂。

另一种实施方式中，该其它治疗剂选自类固醇、糖皮质类固醇、PDE-4抑制剂、抗毒蕈碱剂、肌肉松弛剂、色甘酸钠、H₁受体拮抗剂、5-HT₁激动剂、NSAID、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体激动剂、β-阻断剂、β-激动剂(包括长效和短效作用)、白细胞三烯拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、离子移变剂、利钠尿肽、疼痛处理/止痛剂、抗焦虑剂、抗偏头痛剂、镇静药、NMDA受体拮抗剂、α-肾上腺素能药物、抗惊厥药，速激肽(NK)拮抗剂例如NK-3、NK-2及NK-1，COX-2抑制剂、神经松弛剂、辣椒素(vanilloid)受体激动剂或拮抗剂、β-肾上腺素能药物、局部麻醉剂、皮质类固醇、血清素受体激动剂或拮抗剂、PDEV抑制剂、α-2-δ配体、大麻素(canabinoid)，及适合治疗心脏病症、精神障碍、青光眼的治疗剂。

当于上文及在整个本公开内容中使用时，下列术语，除非另有指出，否则应明了具有下述含义：

″患者″包括人类和动物。

″哺乳动物″指人类及其它哺乳动物。

″充血″指所有类型的充血，包括但不限于与常年过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、血管运动神经性鼻炎、药性鼻炎、窦炎、急性鼻窦炎或慢性鼻窦炎有关的充血，或当充血因息肉所造成或与一般感冒有关时。

″烷基″指脂族烃基，其可为直链或分枝，且在此链中包含约1至约20个碳原子。烷基优选在此链中含有约1至约12个碳原子。烷基更优选在此链中含有约1至约6个碳原子。分枝指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烷基链。″低级烷基″指在此链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或分枝。″取代的烷基″一词指烷基可被一或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)₂、羧基及-C(O)O-烷基。适当烷基的非限制性实例，包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基及叔丁基。

″炔基″指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，且其可为直链或分枝，并在此链中包含约2至约15个碳原子。炔基优选在此链中具有约2至约12个碳原子；而更优选为约2至约4个碳原子在此链中。分枝指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性炔基链。″低级炔基″指约2至约6个碳原子在此链中，其可为直链或分枝。适当炔基的非限制性实例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。″取代的炔基″一词指炔基可被一或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基及环烷基。

″芳基″指芳族单环状或多环状环系统，其中至少一个多环状环为芳基环，所述芳基包含约6至约14个碳原子，优选为约6至约10个碳原子。芳基可任选被一或多个可相同或不同、且如本文定义的″环系统取代基″取代。适当芳基的非限制性实例，包括苯基与萘基。芳基多环状环系统的非限制性实例包括：

″杂芳基″指芳族单环状或多环状环系统，其中至少一个多环状环为芳族，所述杂芳基包含约5至约14个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中一或多个环原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或联用。优选杂芳基含有约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一或多个可相同或不同、且如本文定义的″环系统取代基″取代。杂芳基字根名称前的前缀氮、氧或硫，指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。适当杂芳基的非限制性实例，包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。

杂芳基多环状环系统的非限制性实例包括：

″芳烷基″或″芳基烷基″指芳基-烷基-基团，其中芳基与烷基如前文所述。优选芳烷基包含低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基。对母体部分基团的键经过烷基。

″烷基芳基″指烷基-芳基-，其中烷基与芳基如前文所述。优选烷基芳基包含低级烷基。适当烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。对母体部分基团的键经过芳基。

″环烷基″指非芳族单-或多环状环系统，其包含约3至约10个碳原子，优选为约5至约10个碳原子。优选环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，所述″环系统取代基″可相同或不同，且均如上文定义。适当单环状环烷基的非限制性实例，包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环状环烷基的非限制性实例，包括1-十氢萘基、降冰片基(norbornyl)、金钢烷基(adamantyl)等。

″卤素″和″卤″指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯或溴，且更优选为氟和氯。

″环系统取代基″指连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换环系统上的可用的氢。环系统取代基可相同或不同，各独立选自芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、Y₁Y₂N-、Y₁Y₂N-烷基-、Y₁Y₂NC(O)-及Y₁Y₂NSO₂-，其中Y₁与Y₂可相同或不同且独立选自氢、烷基、芳基及芳烷基。

″杂环基″指非芳族饱和单环状或多环状环系统，其包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或联用。没有相邻氧和/或硫原子存在于此环系统中。优选杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基字根名称前的前缀氮、氧或硫，指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可经保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团存在；这种经保护的部分基团也被认为是本发明的一部分。杂环基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，所述″环系统取代基″可相同或不同且均如本文定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环状杂环基环的非限制性实例，包括哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢硫苯基等。

式I化合物及其盐、酯、溶剂合物及前药可以其互变异构形式存在(例如为酰胺或亚氨基醚)。所有这类互变异构形式意欲被涵盖在本文中，作为本发明的一部分。作为本发明一部分的互变异构形式的非限制性实例如下：

应注意的是，在本发明的含有饱和杂环基的系统中，在邻近N、O或S的碳原子上没有羟基、氨基或硫醇基(thiol)。因此，例如，在以下环中：

没有-OH直接连接至标示为2与5的碳。也应注意的是，此定义并未排除在邻近N、O或S的C原子上的(＝O)、(＝S)或(＝N)取代或它们的互变异构体形式。因此，例如，在上述环中，允许在碳5上的(＝O)取代或其亚氨基醚互变异构体取代。

说明本发明的非限制性实例如下：

下述非限制性实例用以说明未意欲被本发明涵盖在内的基团：

″炔基烷基″指炔基-烷基-，其中炔基与烷基如前文所述。优选炔基烷基含有低级炔基与低级烷基。对母体部分基团的键经过烷基。适当炔基烷基的非限制性实例，包括炔丙基甲基。

″杂芳烷基″指杂芳基-烷基-，其中杂芳基与烷基如前文所述。优选杂芳烷基含有低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例，包括吡啶基甲基与喹啉-3-基甲基。对母体部分基团的键经过烷基。

″杂环基烷基″指杂环基-烷基，其中杂环基与烷基如前文所述。优选杂环基烷基含有低级烷基。适当杂环基烷基的非限制性实例，包括哌啶基甲基、哌啶基乙基、吡咯烷基甲基、吗啉基丙基、哌嗪基乙基、嗪啶基甲基、氮杂环丁烷基乙基、环氧乙烷基丙基等。对母体部分基团的键经过烷基。

″杂环烯基″(或″杂环状烯基″)指非芳族单环状或多环状环系统，其包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子(单独或联用)，且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在此环系统中没有相邻氧和/或硫原子存在。优选杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基字根名称前的前缀氮、氧或硫，指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环烯基可任选被一或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如上文定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环状氮杂环烯基的非限制性实例，包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、2-噁唑啉基、2-噻唑啉基等。适当氧杂环烯基的非限制性实例，包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。适当多环状氧杂环烯基的非限制性实例为7-氧双环并[2.2.1]庚烯基。适当单环状硫杂环烯基环的非限制性实例，包括二氢硫苯基、二氢硫代吡喃基等。

″杂环烯基烷基″指杂环烯基-烷基，其中杂环烯基与烷基如前文所述。

″羟烷基″指HO-烷基-，其中烷基如前文定义。优选羟烷基含有低级烷基。适当羟烷基的非限制性实例，包括羟甲基与2-羟乙基。

″酰基″指有机酸基团，其中羧基的-OH被一些其它取代基置换。适当非限制性实例包括H-C(O)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、杂环基-C(O)-及杂芳基-C(O)-基团，其中各种基团均如前文所述。对母体部分基团的键经过羰基。优选酰基含有低级烷基。适当酰基的非限制性实例，包括甲酰基、乙酰基及丙酰基。

″芳酰基″指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。对母体部分基团的键经过羰基。适当基团的非限制性实例，包括苯甲酰基与1-萘甲酰基。

″烷氧基″指烷基-O-基团，其中烷基如前文所述。适当烷氧基的非限制性实例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基及正-丁氧基。对母体部分基团的键经过醚氧。

″芳氧基″指芳基-O-基团，其中芳基如前文所述。适当芳氧基的非限制性实例，包括苯氧基与萘氧基。对母体部分基团的键经过醚氧。

″芳烷氧基″或″芳烷基氧基″指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷氧基的非限制性实例，包括苄氧基与1-或2-萘甲氧基。对母体部分基团的键经过醚氧。

″杂芳基烷氧基″指杂芳烷基-O-基团，其中杂芳烷基如前文所述。

″杂环基烷氧基″指杂环基烷基-O基团，其中杂环基烷基如前文所述。

″杂环烯基烷氧基″指杂环烯基烷基-O基团，其中杂环烯基烷基如前文所述。

″烷硫基″指烷基-S-基团，其中烷基如前文所述。适当烷硫基的非限制性实例，包括甲硫基与乙硫基。对母体部分基团的键经过硫。

″芳基硫基″指芳基-S-基团，其中芳基如前文所述。适当芳基硫基的非限制性实例，包括苯硫基与萘基硫基。对母体部分基团的键经过硫。

″芳烷硫基″指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。对母体部分基团的键经过硫。

″烷氧羰基″指烷基-O-CO-基团。适当烷氧羰基的非限制性实例，包括甲氧羰基与乙氧羰基。对母体部分基团的键经过羰基。

″芳氧基羰基″指芳基-O-C(O)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实例，包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。对母体部分基团的键经过羰基。

″芳烷氧基羰基″指芳烷基-O-C(O)-基团。适当芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基。对母体部分基团的键经过羰基。

″烷基磺酰基″指烷基-S(O₂)-基团。优选基团为其中烷基为低级烷基者。对母体部分基团的键经过磺酰基。

″芳基磺酰基″指芳基-S(O₂)-基团。对母体部分基团的键经过磺酰基。

″被取代(取代的)″一词指在所指定原子上的一或多个氢，被选自所指示的基团取代，其条件是所指定原子的正常价键于现行情况下不会超过，且此取代会造成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合，只有在这种组合会造成稳定的化合物下才可允许。所谓″稳定的化合物″或″稳定的结构″指一种化合物，其足够强健从而能够自反应混合物中分离至有用的纯度及调配成有效的治疗剂。

应注意的是，式I的碳可被1-3个硅原子置换，其条件是所有价键要求条件均被满足。

″任选取代″一词指以特定基团、基或部分基团(moiety)的任选取代。

″连续双键″一词指两个相邻双键；意即-C＝C＝C-。

直线——作为键，一般表示可能异构体的混合物或其任一个，非限制性实例包括含有(R)-与(S)-立体化学。例如

指含有

和

两者

虚线(-----)表示任选的键。

被画入环系统中的线条，例如：

表示所指示的线条(键)可被连接至任何可取代的环原子，非限制性实例包括碳、氮及硫环原子。

正如本领域所知，自特定原子画出的键，其中没有部分基团被描绘在键的末端，表示经过该键结合至此原子的甲基，除非另有述及。例如：

表示

也应注意的是，在此处的描述、方案、实施例及表中，具有未满足价键的任何杂原子，被假定为具有氢原子，以满足该价键。

当于化合物中的官能团被称为″经保护″时，这指该基团呈经改变的形式，以在使该化合物经受反应时，阻止在经保护位置上的不期望副反应。适当保护基将由本领域一般技术人员以及参考标准教科书而明了，例如T.W.Greene等人，有机合成的保护基(1991)，Wiley，New York。

当任何变量(例如芳基、杂环、R²等)在任何组份或化学式中出现超过一次时，其在各存在处的定义与其在每一个其它存在处的定义无关。

除非另有定义，否则关于变量的所有定义按照习惯用法，对右边的基团形成对分子的连接点；意即，如果定义为芳烷基，则此指定义的烷基部分连接至该分子。

此外，所有二价变量从左边连接至右边。例如，当R¹为-(CH₂)_qN(R⁷)YR⁷’，且Y 为-C(＝O)-[C(R^a)(R^b)]_n-O-C(＝O)-时，则R¹形成基团-(CH₂)_qN(R⁷)-C(＝O)-[C(R^a)(R^b)]_n-O-C(＝O)-R⁷’。

于本文中使用的″组合物″一词，意欲涵盖一种以特定量包含特定成份的产物，以及会直接或间接从以特定量的特定成份的组合产生的任何产物。

本发明化合物的前药与溶剂合物，也意欲被涵盖于此处。当于本文中采用时，″前药″一词表示一种药物前体的化合物，其在给予患者时藉由代谢或化学过程进行化学转化，而产生式I化合物或其盐和/或溶剂合物。前药的讨论提供于T.Higuchi与V.Stella，前药作为新颖递送系统(1987)，A.C.S.论集列的第14卷，及在药物设计中的生物可逆载体，(1987)Edward B.Roche编辑，美国医药协会与Pergamon出版社，此两者均并于本文供参考。

例如，如果式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包含经由以一种基团置换酸基的氢原子所形成的酯，该基团例如(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₁₂)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)-氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基(phthalidyl)、4-巴豆酸内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C₁-C₂)烷氨基(C₂-C₃)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N，N-二(C₁-C₂)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基，及哌啶基(piperidino-)-、吡咯烷基-(pyrrolidino-)或吗啉基(C₂-C₃)烷基等。

同样地，如果式I化合物含有醇官能团，则前药可经由以一种基团置换该醇基的氢原子而形成，该基团例如(C₁-C₆)烷酰氧基甲基、1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧羰基氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)烷基、芳基酰基及α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基，其中各α-氨酰基独立选自天然生成的L-氨基酸类、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(由于移除碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。

如果式I化合物包含-NH-官能团，例如在一级或二级胺中或在含氮杂环中，例如咪唑或哌嗪环，则前药可经由以一种基团置换氨基中的氢原子而形成，该基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R与R′各独立为(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨酰基或天然α-氨酰基、-C(OH)C(O)OY¹，其中Y¹为H、(C₁-C₆)烷基或苄基，-C(OY²)Y³，其中Y²为(C₁-C₄)烷基，且Y³为(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基或单-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷氨基烷基，-C(Y⁴)Y⁵，其中Y⁴为H或甲基，且Y⁵为单-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷氨基吗啉基、哌啶-1-基或吡咯-1-基(pyrrolidin-1-yl)等。

一或多种本发明化合物可以未溶剂化以及用药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等进行溶剂化的形式存在，且本发明意欲包含溶剂化与未溶剂化形式两者。″溶剂合物″指本发明化合物与一或多种溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离子与共价键，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如当一或多个溶剂分子被并入结晶性固体的晶格中时。″溶剂合物″涵盖溶液相与可分离的溶剂合物。适当溶剂合物的非限制性实例，包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为溶剂合物，其中溶剂分子为H₂O。

一或多种本发明化合物可任选被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备是公知的。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述抗真菌剂氟康唑在乙酸乙酯中以及来自水的溶剂合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备，由E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)；与A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一种典型非限制方法涉及使本发明化合物在高于环境温度下溶于需要量的溶剂(有机或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后以标准方法分离。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于结晶中，作为溶剂合物(或水合物)。

代谢共轭物，例如葡萄糖苷酸与硫酸盐，其能够可逆转化成式I化合物，均意欲被涵盖在本发明中。

″有效量″或″治疗有效量″意欲描述本发明化合物或组合物有效产生所要的治疗、改善、抑制或预防作用的量。

于本文中使用关于化合物的″经纯化″、″呈纯化形式″或″呈分离与纯化形式″术语，指该化合物在自合成方法(例如自反应混合物)或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，关于化合物的″经纯化″、″呈纯化形式″或″呈分离与纯化形式″术语，指该化合物在得自本文中所述或本领域技术人员所知的一或多种纯化方法(例如层析、再结晶作用等)后的物理状态，呈可藉由本文中所述或本领域技术人员所知的标准分析技术表征的足够纯度。

″胶囊″意欲描述特殊容器或封闭物，制自甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉，用以容纳或含有包含活性成份的组合物。硬壳胶囊典型上制自相对较高凝胶强度骨质与猪皮明胶的掺合物。胶囊本身可含有少量染料、不透明化剂、增塑剂及防腐剂。

″片剂″意欲描述压缩或模制固体剂型，含有活性成份与适当稀释剂。片剂可藉由压缩藉由湿式造粒、干式造粒或藉由压实所获得的混合物或粒化物而制成。

″口服凝胶″意欲描述被分散或溶解于亲水性半固体基质中的活性成份。

″供重建的粉末″指含有活性成份与适当稀释剂的粉末掺合物，其可被悬浮于水或汁液中。

″稀释剂″指经常构成组合物或剂型的主要部分的物质。适当稀释剂包括糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨醇；衍生自小麦、玉米、水稻及马铃薯的淀粉；及纤维素，例如微晶纤维素。稀释剂在组合物中的量可涵盖从约10至约90％的范围，以全部组合物的重量计，优选为约25至约75％，更优选为约30至约60％重量比，又更优选为约12至约60％。

″崩解剂″指被添加至组合物以帮助其破裂开来(崩解)并释出药剂的物质。适当崩解剂包括淀粉；″冷水溶性″变性淀粉，例如羧甲基淀粉钠；天然与合成胶质，例如刺槐豆、刺梧桐、瓜尔胶、西黄蓍树胶及琼脂；纤维素衍生物，例如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠；微晶性纤维素与交联微晶性纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠；海藻酸盐，例如海藻酸与海藻酸钠；粘土，例如膨润土；及起泡混合物。崩解剂在组合物中的量可涵盖从约2至约15％的范围，以组合物的重量计，更优选为约4至约10％重量比。

″粘合剂″指会使粉末结合或″胶粘″在一起，并藉由形成颗粒使它们内聚，因此在配方中充作″粘着剂″的物质。粘合剂会增加已可取用于稀释剂或膨松剂中的内聚强度。适当粘合剂包括糖类，例如蔗糖；衍生自小麦、玉米、水稻及马铃薯的淀粉；天然胶质，例如阿拉伯胶、明胶及西黄蓍树胶；海藻衍生物，例如海藻酸、海藻酸钠及藻酸铵钙；纤维素物质，例如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠，及羟丙甲基纤维素；聚乙烯基吡咯烷酮；及无机物质，例如硅酸镁铝。粘合剂在组合物中的量可涵盖从约2至约20％的范围，以组合物的重量计，更优选为约3至约10％重量比，又更优选为约3至约6％重量比。

″润滑剂″意欲描述被添加至剂型中以使得片剂、颗粒等能够在其已被压缩后，藉由降低摩擦或磨损而自模具或孔模释出的物质。适当润滑剂包括金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡类；及水溶性润滑剂，例如氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠、聚乙二醇及d，l-亮氨酸。润滑剂经常在压缩前的最后一步添加，因其必须存在于颗粒的表面上，处于颗粒和压片机配件之间。润滑剂在组合物中的量可涵盖从约0.2至约5％的范围，以组合物的重量计，优选为约0.5至约2％，更优选为约0.3至约1.5％重量比。

″助流剂(glident)″指防止成块且改良粒化物流动特性的物质，以致流动平滑且均匀。适当助流剂包括二氧化硅与滑石。助流剂在组合物中的量，其范围可涵盖从约0.1％至约5％，以全部组合物的重量计，优选为约0.5至约2％重量比。

″着色剂″指对组合物或剂型提供着色的赋形剂。这种赋形剂可包括食品级染料，及被吸附至适当吸附剂例如粘土或氧化铝上的食品级染料。着色剂的量可从约0.1至约5％改变，以组合物的重量计，优选为约0.1至约1％。

″生物利用率″指活性药物成份或治疗部分基团从所给予的剂型被吸收至系统循环中的速率与程度，当与标准物或对照组比较时。制备片剂的常规方法是已知的。这种方法包括干式方法，例如直接压缩及藉由压实所制成粒化物的压缩，或湿式方法或其它特殊程序。制造其它给药形式例如胶囊、栓剂等的常规方法，也是已知的。

式I化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。于本文中指称的式I化合物，应明了包括指称其盐，除非另有指出。当于本文中采用时，″盐″一词表示以无机和/或有机酸类形成的酸性盐，以及以无机和/或有机碱类形成的碱性盐。此外，当式I化合物含有碱性部分基团例如但不限于吡啶或咪唑，与酸性部分基团例如但不限于羧酸时，可形成两性离子(″内盐″)，且被包含在如本文中使用的″盐″一词内。药学上可接受(意即无毒性、生理学上可接受)的盐为优选，但其它盐也可使用。式I化合物的盐可例如经由使式I化合物与一定数量(例如当量)的酸或碱在介质中(例如盐会沉淀于其中者，或在水性介质中)反应而形成，接着为冷冻干燥。

举例的酸加成盐，包括醋酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸性硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般被认为适合由碱性医药化合物形成药学上可使用的盐的酸类经讨论，例如由S.Berge等人，医药科学期刊(1977)66(1)1-19；P.Gould，国际制药学期刊(1986)33201-217；Anderson等人，医药化学实务(1996)，大学出版社，New York；及在橘皮书(食品药物管理局，Washington，D.C.，在其网站上)中。这些公开内容并于本文供参考。

举例的碱性盐包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂及钾盐，碱土金属盐例如钙与镁盐，以及与有机碱(例如有机胺类)形成的盐，该有机碱例如二环己基胺类、叔丁基胺类，及与氨基酸的盐，该氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以被诸如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物(例如甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基及二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基与苯乙基溴化物)及其它。

所有这种酸盐与碱盐意欲成为本发明范围内的药学上可接受的盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐被视为等同于其相应化合物的自由态形式。

本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物及前药，以及前药的盐与溶剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳或硫所致而存在者，包括对映异构形式(其甚至可于不对称碳不存在下存在)、旋转异构(rotameric)形式、阻转异构体及非对映异构形式，意欲涵盖在本发明的范围内。例如，如果式I化合物包含双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者，以及混合物，被包含在本发明的范围内。本发明化合物的单独的立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可例如混合成为外消旋物，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。″盐″、″溶剂合物″、″前药″等术语的使用，意欲同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物及前药。

非对映异构混合物可以其物理化学差异为基础，藉由本领域技术人员公知的方法，例如层析和/或分级结晶，被分离成其单独的非对映异构体。对映异构体可经由使对映异构混合物转化成非对映异构混合物而被分离，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，例如手性醇或Mosher氏酰基氯)反应，分离非对映异构体，及使单独的非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯对映异构体。一些式Ia或Ib化合物也可为阻转异构体(例如取代的联芳基类)，且被认为是本发明的一部分。对映异构体也可利用手性HPLC柱分离。

式I化合物的多晶形式，及式I化合物的盐、溶剂合物及前药的多晶形式，欲被包含在本发明中。

本发明也包含以同位素方式标记的本发明化合物，其与本文所述的化合物相同，但以下事实除外，一或多个原子被一个具有原子质量或质量数不同于通常天然发现的原子质量或质量数的原子所置换。可被并入本发明化合物中的同位素，其实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F及³⁶Cl。

某些以同位素方式标记的式I化合物(例如以³H、¹⁴C所标记的者)可使用于化合物和/或底物组织分布检测中。经氚化(意即³H)与碳-14(意即¹⁴C)同位素尤其优选，因其易于制备与可检测性。此外，以较重质同位素例如氘(意即²H)取代，可提供由于较大代谢稳定性所造成的某些治疗利益(例如，增加活体内半衰期或降低剂量需要量)，且因此在一些情况中可能优选。以同位素方式标记的式I化合物一般可按照类似下文方案和/或实施例中所公开的程序制成，其方式是以适当同位素方式标记的试剂取代未以同位素方式标记的试剂。

根据本发明的化合物具有药理学性质；具体而言，式I化合物可作为α2C肾上腺素受体激动剂使用。

优选剂量为约0.001至500毫克/千克体重/天的式I化合物。尤其优选剂量为约0.01至25毫克/千克体重/天的式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。

本发明化合物也可与一或多种其它治疗剂联用，其条件是该其它治疗剂不包括α-1受体拮抗剂。

本发明化合物可与一或多种其它治疗剂一起或相继给药，该治疗剂例如类固醇、糖皮质类固醇、PDE-4(磷酸二酯酶4)抑制剂、抗毒蕈碱剂、肌肉松弛剂、色甘酸钠、H₁受体拮抗剂、5-HT₁激动剂、NSAID(非类固醇消炎药物)、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体激动剂、β-阻断剂、β-激动剂(包括长与短期作用两者)、白细胞三烯拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、离子移变剂、利钠尿肽、疼痛处理/止痛剂、抗焦虑剂、抗偏头痛剂、镇静药、NMDA(N-甲基-D-天门冬胺酸)受体拮抗剂，α-肾上腺素能药物，不包括α-1受体拮抗剂，抗惊厥剂，速激肽(NK)拮抗剂例如NK-3、NK-2及NK-1，COX-2抑制剂、神经松弛剂、辣椒素受体激动剂或拮抗剂、β-肾上腺素能药物、局部麻醉剂、皮质类固醇、血清素受体激动剂或拮抗剂、PDEV抑制剂、α-2-δ配体、大麻素。

适当类固醇包括氢化泼尼松、氟替卡松(包括所有酯，例如丙酸酯或糠酸酯)、曲安西龙、倍氯米松、莫米他松(包括任何酯形式，例如糠酸莫米他松)、布塔沙胺(budasamine)、环索奈德、倍他米松、地塞米松、泼尼松、氟尼缩松、可的松。

适合的PDE-4抑制剂包括罗氟司特、茶碱、罗利普令、吡拉米司特、西洛司特及CDP-840。

适合的抗毒蕈碱剂包括异丙托溴铵、溴化提阿托品、奥昔布宁(oxybutin)、托特罗定、罗匹外宁、曲司氯胺(tropsium chloride)和达非那新。

适当的骨骼肌肉松弛剂包括巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫和邻甲苯海拉明。

适合的H₁拮抗剂包括阿司米唑、阿扎他定、氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克利嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、脱乙氧羰基若拉提定(descarboethoxyloratidine)、苯海拉明、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、若拉提定(loratidine)、左卡巴斯汀、美克洛嗪(meclizine)、非索非那定(fexofenadine)、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、美克洛嗪(meclizine)、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、诺阿司咪唑、哌香豆司特、美吡拉敏(pyrilamine)、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、阿利马嗪(trimeprazine)、曲普利啶和氯环嗪。

适合的消炎剂包括阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、联苯丁酮酸、非诺洛芬、氟苯柳、苯丁唑酮和佐美酸。

适合的醛固酮拮抗剂包括螺内酯。

适合的离子移变剂包括毛地黄。

适合的血管紧张素II受体激动剂包括厄贝沙坦与氯沙坦。

适当利尿剂包括螺内酯、甲氯噻嗪、丁苯氧酸、托塞米(torsemide)、氢氟甲噻嗪、三氯甲噻嗪、氢氯噻嗪(hydroclorothiazide)、氨苯喋啶、利尿酸、甲氯噻嗪、氢氯噻嗪、苄噻嗪、氢氯噻嗪、喹噻酮、氢氯噻嗪、氯噻酮、利尿磺胺、茚磺苯酰胺、氢氯噻嗪、氨苯喋啶、三氯甲噻嗪、氢氯噻嗪、盐酸阿米洛利、盐酸阿米洛利、美托拉宗、三氯甲噻嗪、苄氟噻嗪、氢氯噻嗪、多噻嗪、氢氟甲噻嗪、氯噻酮及美托拉宗。

适当疼痛处理/止痛剂包括塞来昔布、阿米替林、布洛芬、萘普生、加巴喷丁、曲马多、洛芬昔布、盐酸羟可酮、乙酰氨基苯氧基盐酸羟可酮、卡马西平、阿米替林、双氯芬酸、双氯芬酸、依托度酸、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸、托美丁钠、戊地昔布、双氯芬酸(diclofenac)/米索前列醇、OxyContin、维可定(vicodin)、达弗西特(darvocet)、拷赛特(percocet)、硫酸吗啡、盐酸二氢吗啡酮、斯他多(stadol)、斯他多NS、具有可待因的对乙酰氨基酚、具有可待因#4的对乙酰氨基酚、

贴剂、齐考诺肽(ziconotide)、度洛西汀、洛伯西汀(roboxetine)、加巴喷丁、普瑞巴林，及类阿片止痛剂，例如吗啡、海洛因、氢化吗啡酮、羟吗啡酮、羟甲左吗南、烯丙左吗喃、美沙酮、度冷丁、芬太尼、可卡因、可待因、二氢可待因、羟可酮、氢可酮、丙氧芬(propolyphene)、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡，煤焦油，例如扑热息痛、胆碱能(烟碱酸)止痛剂及戊唑星。

适合的β-阻断剂包括醋丁洛尔、阿替洛尔、阿替洛尔/氯噻酮、倍他洛尔、富马酸比索洛尔、比索洛尔/HCTZ、拉贝洛尔、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、普萘洛尔/HCTZ、索他洛尔及噻吗洛尔。

适合的β-激动剂包括多巴酚丁胺、利托君、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、异丙喘宁(metaproternol)、福莫特罗、非诺特罗、班布特罗、丙卡特罗(brocaterol)、克仑特罗、特布他林、妥洛特罗、肾上腺素、异丙肾上腺素及海索那林(hexoprenalin)。

适合的白细胞三烯拮抗剂包括左旋咪唑。

适合的抗偏头痛剂包括琥珀酸洛法曲坦(rovatriptan succinate)、盐酸那拉曲坦、苯甲酸利扎曲坦、琥珀酸舒马曲坦、佐米曲坦、苹果酸阿莫曲坦、马来酸美西麦角、甲磺酸二氢麦角胺、酒石酸麦角胺、酒石酸麦角胺/咖啡因、

适合的抗焦虑与抗抑郁剂包括盐酸阿米替林、盐酸安非他酮、氢溴酸西酞普兰、盐酸氯米帕明、地昔帕明、氟西汀、马来酸氟伏沙明、盐酸马普替林、米氮平、盐酸奈法唑酮、去甲替林、盐酸帕罗西汀、盐酸普罗替林、盐酸舍曲林、多塞平、马来酸曲米帕明和丙咪嗪。

适当巴比妥酸盐镇静药包括异戊巴比妥、烯丙异丙巴比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯巴比妥、甲巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、戊巴比妥钠(theamylal)及戊硫代巴比妥。

具有镇静作用的适当苯(并)二氮

类包括甲胺二氮、氯氮

、苯甲二氮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮及三唑苯二氮

适当NMDA受体拮抗剂包括右美沙芬(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢物右羟吗喃((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚胺、吡咯喹啉醌(pyrroloquinoline quinone)及顺式-4-(膦酰基(phosphono)甲基)-2-哌啶羧酸。

适当α-肾上腺素能药物包括多沙唑嗪、他索罗辛、可乐宁及4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉，而不包括α-1受体拮抗剂。

适当抗惊厥剂包括卡马西平和丙戊酸钠。

适当速激肽(NK)拮抗剂，例如NK-3、NK-2及NK-1，包括(aR，9R)-7-[3，4-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮芳辛并(diazocino)[2，1-g][1，7]萘啶(naphthridine)-6-13-二酮(TAK-627)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)及3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S)。

适当COX-2抑制剂包括塞来昔布、洛芬昔布及戊地昔布(valdecoxib)。

适当非选择性COX抑制剂，优选具有GI保护，包括硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)(HCT-1026)。

适当神经松弛剂包括氟哌利多。

适当辣椒素受体激动剂包括超强辣素(resinferatoxin)，或拮抗剂，包括辣椒氮平(capsazepine)。

适当β-肾上腺素能药物包括普萘洛尔。

适当局部麻醉剂包括慢心利。

适当皮质类固醇包括地塞米松。

适当PDEV抑制剂包括西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)及他达那非(taladafil)。

适当α-2-δ配体包括加加巴喷丁和普瑞巴林(pregabalin)。

适当血管紧张素转化酶抑制剂包括卡普脱利、依那普利(enalapril)、依那普利/HCTZ、赖诺普利、赖诺普利/HCTZ及

本发明化合物的药理学性质可藉由许多药理学检测确认。稍后所描述的举例药理学检测已使用根据本发明的化合物及其盐进行。

本发明也针对药物组合物，其包含至少一种式I化合物，或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，及至少一种药学上可接受的载体。

对于从藉由本发明所述化合物制备药物组合物而言，惰性药学上可接受的载体可为无论是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。粉末与片剂可包含约5至约95百分比的活性成份。适当固体载体为本领域已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂及胶囊可作为适于口服给药的固体剂型使用。药学上可接受载体的实例，及各种组合物的制法，可参阅A.Gennaro(编辑)，Remington氏医药科学，第18版(1990)，Mack出版公司(Easton，Pennsylvania)。

液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液。以下述作为实例，可指出水或水-丙二醇溶液，供胃肠外注射用，或添加增甜剂与遮光剂，供口服溶液、悬浮液及乳液用。液体形式制剂也可包括供鼻内给药的溶液或悬浮液。

适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及呈粉末形式的固体，其可并用药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮。

也包括固体形式制剂，其意欲在使用之前不久被转化成液体形式制剂，无论是供口服或胃肠外给药。这种液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。

本发明化合物也可以经皮方式递送。经皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳液的形式，并可被包含在基质或储器型的经皮贴药中，如本领域已知用于此目的的方式。

本发明化合物也可以皮下方式递送。

化合物优选以口服方式给药。

此医药制剂优选呈单位剂型。在这种形式中，制剂被再分成含有适当量活性成份的适当大小单位剂量，例如达成所要目的的有效量。

活性化合物在单位剂量制剂中的量可以改变或调整，从约1毫克至约100毫克，优选为约1毫克至约50毫克，更优选为约1毫克至25毫克，根据特定应用而定。

所采用的实际剂量可依患者的需要量及被治疗症状的严重性而改变。对于特定状况的适当剂量服用法的决定，在本领域的技术范围内。为方便起见，可将总日服剂量区分，并在一天期间内分次给予，按需要而定。

本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量与频率，根据负责临床师的判断作调整，考虑到一些因素，例如患者的年龄、症状及大小，以及被治疗病征的严重性。对口服给药的典型建议每日剂量服用法，其范围可涵盖从约1毫克/天至约500毫克/天，优选为1毫克/天至200毫克/天，在二至四份分离剂量中。

本发明的另一方面为一种药盒，其包含治疗有效量的至少一种式I化合物，或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，及药学上可接受的载体、媒介或稀释剂。

本发明的又另一方面为一种药盒，其包含一定数量的至少一种式I化合物，或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，及一定数量的至少一种上文列示的治疗剂，其中两种或多种成份的量产生所要的治疗作用。

一般而言，在本发明中的化合物可藉由本领域技术人员已知的多种方法，及藉由其类似的已知方法制成。于本文中所公开的本发明，以下述制备与实例举例，其不应被解释为限制公开内容的范围。替代的机制途径与类似结构，将为本领域技术人员所显而易见。实施者并不限于这些方法。

本领域技术人员将明了的是，将根据所附带的取代基而优化一种途径。此外，本领域技术人员将明了的是，在一些情况中，步骤的顺序必须经控制，以避免官能团不兼容性。

经制成的化合物可经分析关于其组合物与纯度，以及藉由标准分析技术作表征，例如元素分析、NMR、质谱及IR光谱。

本领域技术人员将明了的是，实际上使用的试剂与溶剂可选自本领域中已知为有效等同物的数种试剂与溶剂。因此，当特定溶剂或试剂被指出时，其为对该特定反应方案及在下文所述制备与实施例中所需要的条件的说明例。

在呈现NMR数据的情况下，¹H光谱在无论是Varian VXR-200(200MHz，¹H)、Varian Gemini-300(300MHz)、Varian Mercury VX-400(400MHz)或Bruker-Biospin AV-500(500MHz)上获得，且以ppm报告，伴随着以括号方式显示的质子数与多重性。在呈现LC/MS数据的情况下，分析使用应用生物系统API-100质谱仪与C18柱进行，10-95％CH₃CN-H₂O(具有0.05％TFA)梯度液。显示观察到的母离子。

下列溶剂与试剂可由其在括号中的缩写表示：

Me＝甲基；Et＝乙基；Pr＝丙基；Bu＝丁基；Ph＝苯基，及Ac＝乙酰基

μl＝微升

AcOEt或EtOAc＝乙酸乙酯

AcOH或HOAc＝乙酸

ACN＝乙腈

atm＝大气压

Boc或BOC＝叔丁氧羰基

DCM或CH₂Cl₂：二氯甲烷

DIPEA＝二异丙基乙胺

DMAP＝4-二甲氨基吡啶

DMF＝二甲基甲酰胺

DMS＝二甲硫

DMSO＝二甲亚砜

EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺

Fmoc＝9-芴基甲氧羰基

g＝克

h＝小时

HATU＝六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基□

HOBt＝1-羟基苯并三唑

LAH＝氢化锂铝

LCMS＝液相色谱质谱法

min＝分钟

mg＝毫克

mL＝毫升

mmol＝毫摩尔

MCPBA＝3-氯过苯甲酸

MeOH：甲醇

MS＝质谱法

NMR＝核磁共振光谱学

RT或rt＝室温(环境，约25℃)

TEA或Et₃N＝三乙胺

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

TLC＝薄层层析法

TMS＝三甲硅烷基

Tos或tosyl＝对-甲苯磺酰基

Tr＝三苯甲基

实施例

本发明化合物可经过下文提供的方案中所概述的一般途径制成。正被提供的这些方案说明本发明。虽然基团A被举例为咪唑，但含有一至三个杂原子的其它任选取代的杂芳基、杂环基及杂环烯基环可取代咪唑使用。

在方案1中，6-硝基苯并二氢吡喃-4-酮S1可经由本领域技术人员已知的许多操作法之一，包括Wittig-水解顺序，被同化成醛S2。以BOC、三苯甲基、Bn、-SO₂NMe₂或其它适当基团保护的化合物S3，可经由Grignard或其它金属促进的方法活化，及与S2反应。此步骤接着为脱除，以提供烯烃S4，其可进一步藉由氢化作用或其它适当方法被还原成苯胺S5。在以多种酰基氯、氯甲酸酯、磺酰氯或异氰酸酯处理时，S5可被转化成靶化合物S6。或者，S4在各种条件下，包括烷基化作用、酰化作用-还原作用顺序或氢化作用，于各种腈类存在下被单-烷基化。所形成的化合物S7可与多种酰基氯、氯甲酸酯、磺酰氯或异氰酸酯反应，而得靶化合物S8。

方案1

根据另一个具体实施方式，化合物S4可藉由许多方法，包括Cu(OAc)₂-NaBH₂，被选择性地还原，以提供S9(方案2)。如上述的后续烷基化作用、酰化作用或磺酰化作用，接着为去除保护，获得S10。

方案2

根据另一个具体实施方式(方案3)，苯并呋喃或苯并噻吩S11(X分别＝O或S)可以S12烷基化，其中Y为适当离去基团(例如Cl、Br、I或OH)，在路易斯酸条件下，例如ZnCl₂或SnCl₄。所形成的化合物S13(方案3)可经由上述方法衍生。

方案3

根据另一个具体实施方式，3，4-二氢-7-硝基苯并氧杂(nitrobenzoxepin)-5-酮(S15，PCT申请WO 89/11477)可经由方案1或2中所述方法被转化成S16或S17(方案4)。

方案4

根据另一个具体实施方式(方案5)，4-硝基硫酚(S18)与S19反应，其中Y为适当离去基团(例如Cl、Br、I或经活化的醇)。所形成的化合物S20于各种条件包括酸性或路易斯酸下被环化成S21，然后进一步如方案1或2中所述被取代成S22。

方案5

根据另一个具体实施方式(方案6)，化合物S2与S3按方案1中所述反应。所形成的醇S23藉由各种方法被氧化，例如MnO₂、氯铬酸吡锭、Dess-Martin、TEMPO或Swern氧化作用。然后，使所形成的酮S24藉由多种条件，例如金属促进的加成(包括Grignard加成)与脱除(包括使用或未使用醇活化作用的酸或碱处理)的顺序，被转变成S25。或者，此步骤经由直接烯烃合成，包括Wittig、Horner-Emmons、Peterson或其它相关方法而达成。化合物S25如先前详述，被转化成S26，其中苄基性双键可以或可以不藉由一些方法例如催化氢化作用而被还原。

方案6

根据另一个具体实施方式(方案7)，化合物S27(其中X＝O或S，且Y＝H、I、Br或Cl)与S28(其中Z为适当离去基团，例如I、Br、Cl或经活化的醇)在碱性条件下缩合，而得S29。后续环的环化作用在多种条件下进行，包括例如自由基(radical)(即Bu₃SnH)、金属促进或金属催化。所形成的二氢苯并呋喃或二氢苯并噻吩S30可藉由直接还原作用或藉由还原-氧化顺序，被转化成醛S31。将化合物S31以TosMIC/NaCN、接着以NH₃处理，而得咪唑S32，其可进一步如先前详述经官能化成为S33。

方案7

用于制备所述化合物的起始物质与试剂无论是可得自市售供货商，例如Aldrich化学公司(Wisconsin，USA)与Acros有机物质公司(New Jersey，USA)，或藉由本领域技术人员已知的文献方法制备。

式S6与S8化合物可藉由上文所概述的一般方法制成。举例的化合物如下文实施例中所述，或自本领域中已知的起始物质制成。这些实施例被提供以进一步说明本发明。其仅供说明目的；本发明的范围并不被认为以任何方式被其所限。

制备实施例1

步骤1

于氯化甲氧基甲基三苯基鏻(67.5克，0.197摩尔)在THF(600毫升)中的溶液内，在-25℃下慢慢添加PhLi(1.8M，在叔丁基醚中，109毫升，0.197摩尔)。将混合物于-25℃下搅拌1小时。经由添液漏斗慢慢添加6-硝基苯并二氢吡喃-4-酮1A(34.6克，0.179摩尔)在THF(600毫升)中的悬浮液。在添加后，使混合物温热至室温，并搅拌1小时。以饱和NaHCO₃使反应淬灭，以EtOAc稀释。将有机层以1N NaOH洗涤，以MgSO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。急骤式层析(EtOAc/己烷1∶10，然后为DCM/己烷1∶1)，获得1B，为两种异构体的混合物(19.2克，48％)。

步骤2

将1B(23.5克，0.114摩尔)于90℃下在HCOOH(88％，300毫升)中搅拌2小时。使混合物冷却至室温，以DCM与H₂O稀释。分离DCM层，以饱和NaHCO₃2X、盐水洗涤，脱水干燥，及浓缩，获得1C(20.5克，87％)。

步骤3

于4-碘-Boc-咪唑(12.95克，0.044摩尔)在DCM(450毫升)中的溶液内，在-20℃下慢慢添加EtMgBr(3.0M，在Et₂O中，14.1毫升，0.0423摩尔)。将混合物于-20℃下搅拌1小时。逐滴添加1C(6.8克，0.035摩尔)在DCM(150毫升)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，以饱和NaHCO₃使反应淬灭，以DCM稀释。将DCM层以盐水洗涤，脱水干燥，及浓缩。急骤式层析(EtOAc/己烷，4∶1)，获得1D(9.1克，69％)。

步骤4

于1D(7.83克，0.021摩尔)在DCM(250毫升)中的溶液内，添加DIPEA(4.04克，0.031摩尔)，接着，在0℃下逐滴添加MsCl(2.76克，1.87毫升，0.024摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时。以一份添加DBU(15.9克，0.105摩尔)。将混合物于65℃下，在压力烧瓶中搅拌1.5小时。使混合物冷却至室温，以DCM稀释，以饱和NaHCO₃、盐水洗涤，脱水干燥，及浓缩。急骤式层析(EtOAc/己烷，1∶4)，获得1E(5.5克，73％)。

步骤5

使1E(5.5克，0.015摩尔)、Pd(OH)₂/C(10％，500毫克)在MeOH(150毫升)中的混合物，于par系统中，在40psi下氢化12小时。使混合物脱气，过滤，及浓缩。急骤式层析(EtOAc/己烷，4∶1)，获得1F(4.7克，92％)。

步骤6

于1F(400毫克，1.216毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液内，添加DIPEA(314毫克，2.432毫摩尔)，接着逐滴添加氯甲酸甲酯(127毫克，1.338毫摩尔)在DCM(1毫升)中的溶液。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，以DCM稀释，以1NNaOH、盐水洗涤，脱水干燥，及浓缩。急骤式层析(EtOAc/己烷，4∶1)，获得氨基甲酸酯。将残留物于室温下，在DCM(3毫升)与TFA(3毫升)中搅拌1.5小时。于真空中移除TFA与DCM。制备性TLC[MeOH(7N NH3)/DCM，1∶10]，获得1(202毫克，58％)。MS m/z 288(MH⁺).

实施例2-22

实施例2-22按照制备实施例1步骤6中所述程序，制自1F，但使用下表1中所列示的试剂。

表1

制备实施例23

步骤1

于1F(200毫克，0.608毫摩尔)在DCM(2毫升)与饱和NaHCO₃(3毫升)中的经搅拌溶液内，在室温下，以一份添加三光气(72毫克，0.243毫摩尔)在DCM(1毫升)中的溶液。将混合物搅拌30分钟，以DCM稀释，以饱和NaHCO₃、盐水洗涤，脱水干燥，及浓缩，获得粗制异氰酸酯。使残留物溶于无水甲苯(4毫升)中。添加4-氰基苄基醇(323毫克，2.432毫摩尔)。将混合物在80℃下搅拌30分钟，冷却至室温，于真空中浓缩。制备性TLC(EtOAc/己烷，8∶1)，获得氨基甲酸酯。将残留物于室温下，在DCM(2毫升)与TFA(2毫升)中搅拌1.5小时。于真空中移除TFA与DCM。制备性TLC(MeOH(7N NH3)/DCM，1∶15)，获得23(81毫克，34％)。MS m/z 389(MH⁺).

实施例24-26

实施例24-26按照制备实施例23中所述程序，制自1F，但使用下表2中所列示的试剂。

表2

制备实施例27

步骤1

于27A(235毫克，2.61毫摩尔)、二琥珀酰亚胺基碳酸酯(disuccinmidylcarbonate)(1.0克，3.90毫摩尔)在CH₃CN(10毫升)中的溶液内，添加Et₃N(527毫克，5.22毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌30分钟，在真空中浓缩。急骤式层析(EtOAc/己烷，1∶9)，获得27B(400毫克)。

步骤2

于1F(100毫克，0.280毫摩尔)、DIPEA(72毫克，0.560毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液内，添加碳酸酯(77毫克，0.336毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌72小时，以DCM稀释，以饱和NaHCO₃、盐水洗涤，脱水干燥，及浓缩。制备性TLC (EtOAc/己烷，6∶1)，获得氨基甲酸酯。将残留物于室温下，在DCM(3毫升)与TFA(3毫升)中搅拌1.5小时。在真空中移除TFA与DCM。制备性TLC[MeOH(7N NH3)/DCM，1∶10]，获得27(52毫克，54％)。MS m/z 346(MH⁺).

制备实施例28

步骤1

于4-(二甲氨基)-苯基醋酸28A(155毫克，0.862毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液内，添加草酰氯(115毫克，0.905毫摩尔)与催化量的DMF。将混合物于室温下搅拌30分钟。无需进一步处理，使混合物在真空中浓缩，获得28B(直接使用于步骤2中)。

步骤2

于1F(100毫克，0.280毫摩尔)、DIPEA(72毫克，0.560毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液内，添加4-(二甲氨基)-苯基酰基氯45B(72毫克，0.365毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时，以DCM稀释，以饱和NaHCO₃、盐水洗涤，脱水干燥，及浓缩。制备性TLC(EtOAc/己烷，6∶1)，获得脲。将残留物于室温下，在DCM(3毫升)与TFA(3毫升)中搅拌1.5小时。在真空中移除TFA与DCM。制备性TLC(MeOH(7N NH3)/DCM，1∶10)，获得45(87毫克，73％)。MS m/z 391(MH⁺).

实施例46

实施例46按照制备实施例45中所述程序，但使用下表4中所列示的试剂制成。

表4

制备实施例47

步骤1

将1F(1.1克，3.34毫摩尔)在MeOH(10毫升)与CH₃CN(10毫升)中的混合物，于Pd/C(10％，300毫克)存在下，在室温及H₂下搅拌。以TLC监测反应。3小时后，起始物质被消耗。使混合物脱气，以DCM稀释，过滤，及浓缩，而得47A(1.1克，96％)。

步骤2

于47A(200毫克，0.560毫摩尔)在DCM(4毫升)中的溶液内，添加DIPEA(145毫克，1.12毫摩尔)，接着，逐滴添加氯甲酸甲酯(59毫克，0.62毫摩尔)在DCM(1毫升)中的溶液。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，以DCM稀释，以1NNaOH、盐水洗涤，脱水干燥，及浓缩。急骤式层析(EtOAc/己烷，6∶1)，获得氨基甲酸酯。将残留物于室温下，在DCM(3毫升)与TFA(3毫升)中搅拌1.5小时。在真空中移除TFA与DCM。制备性TLC(MeOH(7N NH₃)/DCM，1∶10)，获得47(81毫克，46％)。MS m/z 316(MH⁺).

实施例48-57

实施例48-57按照制备实施例47中所述程序，但使用下表5中所列示的试剂制成。

表5

制备实施例58

步骤1

于环丙烷羧酸58A(868毫克，10.1毫摩尔)在甲苯(5毫升)中的溶液内，添加TEA(1.33克，13.1毫摩尔)与DPPA(2.77克，10.1毫摩尔)。将混合物于100℃下搅拌1小时。无需进一步处理，使混合物在真空中浓缩，获得58B。

步骤2

于47A(100毫克，0.280毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液内，添加环丙烷异氰酸酯(70毫克，0.839毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时，以MeOH分解过量异氰酸酯，及浓缩。制备性TLC(EtOAc/己烷，6∶1)，获得脲。将残留物于室温下，在DCM(3毫升)与TFA(3毫升)中搅拌1.5小时。在真空中移除TFA与DCM。制备性TLC(MeOH(7N NH₃)/DCM，1∶10)，获得58(86毫克，90％)。MS m/z 341(MH⁺).

制备实施例59

步骤1

于可得自制备实施例47步骤A的苯胺47A(100毫克，0.28毫摩尔)在2毫升CH₂Cl₂中的经搅拌溶液内，添加0.5毫升三氟乙酸。使反应在室温下持续2.5小时。于真空中移除挥发性物质。使油状残留物溶于50毫升CH₂Cl₂中，以饱和NaHCO₃水溶液与盐水洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，及在真空中浓缩，获得65毫克经去除保护的苯胺59A(90％，MH⁺＝258.05)，为油性固体。

步骤2

使制自上文步骤1的苯胺59A(65毫克，0.253毫摩尔)溶于5毫升乙腈中，并以氰基羰亚胺二苯基酯(90毫克，0.378毫摩尔)添加。将混合物于室温下搅拌5分钟。在真空中移除溶剂。将油状残留物于70℃下加热过夜。在冷却至室温后，添加2.5毫升CH₂Cl₂，接着为甲胺在THF中的2.0M溶液(2.5毫升，5毫摩尔)。使反应于室温下持续3小时。使混合物浓缩，并藉制备性TLC分离，以CH₂Cl₂-在MeOH中的7N NH₃(20∶1，v/v)洗脱，而得55毫克标题产物59(64％，MH⁺＝339.2)。

制备实施例60

步骤1

将1F(300毫克，0.912毫摩尔)在MeOH(10毫升)与CH₃CH₂CN(10毫升)中的混合物，于Pd/C(10％，80毫克)存在下，在室温及H₂下搅拌。以TLC监测反应。4小时后，起始物质被消耗。使混合物脱气，以DCM稀释，过滤，及浓缩，而得60A(1.1克，96％)。

步骤2

于60A(90毫克，0.243毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液内，添加MeNCO(42毫克，0.727毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌1小时。添加MeOH(1毫升)，并使混合物在真空中浓缩。制备性TLC(EtOAc/己烷，4∶1)，获得脲。将残留物于室温下，在DCM(3毫升)与TFA(3毫升)中搅拌1.5小时。在真空中移除TFA与DCM。制备性TLC[MeOH(7N NH₃)/DCM，1∶10]，获得60(46毫克)。MS m/z 329(MH⁺).

实施例61

实施例61按照制备实施例60中所述程序，但使用下表8中所列示的试剂制成。

表8

制备实施例62

步骤1

于4-碘-三苯甲基-咪唑(6.77克，15.5毫摩尔)在DCM(100毫升)中的溶液内，在-20℃下慢慢添加EtMgBr(3.0M，在Et₂O中，4.96毫升，14.9毫摩尔)，于-20℃下搅拌30分钟。极慢地添加1C(2.8克，13.5摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，以饱和NH₄Cl使反应淬灭，以DCM稀释。将DCM层以盐水洗涤，脱水干燥，及浓缩。急骤式层析(EtOAc/己烷1∶2，然后为10∶1)，获得62A(5.0克，72％)。

步骤2

于62A(3.0克，5.803毫摩尔)在DCM(120毫升)中的溶液内，添加Et₃N(880毫克，8.704毫摩尔)，接着，在室温下逐滴添加DCM(3毫升)中的MsCl(800毫克，6.963毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌1小时。以一份(in oneportion)添加DBU(7.06克，46.4毫摩尔)。将混合物在65℃下，于压力烧瓶中搅拌2小时。使混合物冷却至室温，浓缩至40毫升，急骤式层析(EtOAc/DCM，1∶4)，获得62B(1.75克，60％)。

步骤3

于62B(1.3克，2.61毫摩尔)在DCM(20毫升)与THF(10毫升)中的溶液内，添加Cu(OAc)₂(1.6克毫克，8.704毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌15分钟。每5分钟添加五份NaBH₄(300毫克，7.83毫摩尔)(Five portions of NaBH₄(300mg，7.83mmol)were added every 5min.)。将混合物在室温下搅拌10分钟，经过硅藻土垫过滤，以DCM洗涤。使滤液浓缩。急骤式层析(EtOAc/DCM，2∶1)，获得62C(700毫克，60％)。

步骤4

于62C(90毫克，0.192毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液内，添加MeNCO(246毫克，2.431毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌1小时。添加MeOH(1毫升)。将混合物搅拌20分钟，并浓缩。制备性TLC(MeOH/DCM，1∶10)，获得脲。将残留物于室温下，在DCM(3毫升)、TFA(3毫升)及Et₃SiH(0.2毫升)中搅拌1.5小时。使混合物在真空中浓缩。制备性TLC(MeOH(7N NH₃)/DCM，1∶10)，获得62(30毫克)。MS m/z 285(MH⁺).

制备实施例63

于62C(600毫克，1.28毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液内，添加Et₃N(646毫克，6.40毫摩尔)，接着为Ac₂O(392毫克，3.84毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌12小时，以DCM稀释，以1N NaOH、盐水洗涤，脱水干燥，及浓缩。急骤式层析(EtOAc/DCM，6∶1)，获得乙酰化的中间物。使残留物溶于THF(20毫升)中。添加LAH(1.0M，在Et₂O中，3.84毫升，3.84毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌1小时。添加另外的LAH(1.0M，在Et₂O中，3.84毫升，3.84毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌12小时，然后冷却至0℃。极慢地添加MeOH(2毫升)，接着逐滴添加H₂O，以使反应淬灭。然后，将混合物以DCM稀释，以1N NaOH洗涤，脱水干燥，及浓缩。急骤式层析(EtOAc/DCM，2∶1)，获得63A(310毫克)。

于63A(160毫克，0.322毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液内，添加MeNCO(1.0M，在DCM中，1.60毫升，1.60毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌1小时。添加MeOH(1毫升)。将混合物搅拌20分钟，并浓缩。制备性TLC(MeOH/DCM，1∶10)，获得脲。将残留物于室温下，在DCM(3毫升)、TFA(3毫升)及Et₃SiH(0.1毫升)中搅拌1.5小时。使混合物在真空中浓缩。制备性TLC(MeOH(7NNH₃)/DCM，1∶10)，获得63(48毫克，48％)。MS m/z 313(MH⁺).

或者，63可制自1A：

使化合物1A(6.0克，3.1毫摩尔)与催化性10％Pd/C在EtOH(70毫升)中的混合物于45psi H₂下氢化过夜。使反应物经过硅藻土过滤，并浓缩。使所形成的6-氨基苯并二氢吡喃-4-醇(3.26克，2.0毫摩尔)溶于MeOH(40毫升)中，以CH₃CN(20毫升)与10％Pd/C(100毫克)处理，然后在1大气压的氢下氢化。3.5小时后，过滤混合物，及浓缩，提供63B(定量产率)。

使63B(2.6克，13.6毫摩尔)在DCM(30毫升)中的溶液于冰浴中冷却，并以MeNCO(1.0克，17.5毫摩尔)逐滴处理。将反应物在0℃下搅拌4小时，然后，以MeOH使反应淬灭。10分钟后，将混合物以水稀释，并以EtOAc萃取(3x)。将合并的有机萃取液以盐水洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，及浓缩(82％产率)。

将所形成的甲脲(1.5克，6.0毫摩尔)与三苯基膦-HBr(2.06克，6.0毫摩尔)合并，且悬浮于苯(5毫升，密封管)中。将混合物在100℃下加热过夜，然后冷却至室温。移除上方液层。将底部固体物质以苯洗涤，接着在真空下干燥，获得粗制鏻盐63C。

将咪唑-4-羧醛(96毫克，1.0毫摩尔)在EtOH(2毫升)中的混合物以KOtBu(1N，在THF中，1毫升)处理，温热直到均匀为止，然后，以鏻盐63C(440毫克，0.77毫摩尔)在EtOH(2毫升)中的溶液逐滴处理。将混合物于50℃下搅拌3小时，然后以另一份咪唑-4-羧醛(96毫克，1.0毫摩尔)与KOtBu(1N，在THF中，1毫升)处理。于50℃下再搅拌3小时后，使混合物冷却，以水稀释，并以EtOAc萃取(3x)。将合并的有机萃取液以盐水洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，及浓缩，而得E-烯烃异构体63与较少的Z-异构体(86毫克，36％总产率)。

制备实施例64

于63A(800毫克，1.61毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液内，在-78℃下，添加DIPEA(415毫克，3.22毫摩尔)，接着逐滴添加氯甲酸甲酯(167毫克，1.77毫摩尔)在DCM(1毫升)中的溶液。将反应混合物于-78℃下搅拌10分钟，然后在室温下30分钟，以DCM稀释，以1N NaOH、盐水洗涤，脱水干燥，及浓缩。急骤式层析(EtOAc/己烷，4∶1)，获得氨基甲酸酯64A(620毫克)。

或者，64A可制自62C

于62C(1.0克，2.0毫摩尔)在无水DCM中的溶液内，在-78℃下，添加二异丙基乙胺(0.83克，.6.4毫摩尔)，接着逐滴添加氯甲酸甲酯(0.23克，2.4毫摩尔)。使反应混合物慢慢温热至0℃，以饱和NaHCO₃使反应淬灭，并以DCM稀释。将有机层以NaHCO₃(饱和)洗涤，以MgSO₄脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。急骤式层析(EtOAc∶己烷1∶2，然后为1∶1)，获得64B(800毫克，71％)。

于64B(500毫克，0.95毫摩尔)在丙酮中的溶液内，在室温下添加Cs₂CO₃(1.85克，5.7毫摩尔)与EtI(296毫克，1.9毫摩尔)。将反应混合物于50℃下搅拌14小时，冷却至室温。将混合物以DCM稀释，经过硅藻土垫过滤，及在真空中浓缩。以DCM使残留物溶解，以H₂O洗涤，且于真空中浓缩。急骤式层析(EtOAc∶己烷1∶3，然后为1∶1)，获得64A(360毫克，68％)。

将氨基甲酸酯64A于室温下，在DCM(10毫升)、TFA(10毫升)及Et₃SiH(0.1毫升)中搅拌2小时。于真空中移除TFA与DCM。急骤式层析[MeOH(7NNH3)/DCM 1∶20，然后为1∶15]，获得64(330毫克，66％)。MS m/z 314(MH⁺).

制备实施例65

于溴化甲基三苯基鏻(66.6克，0.186摩尔)在THF(600毫升)中的溶液内，在-30℃下，经由添液漏斗慢慢添加苯基锂(1.8M，在Et₂O中，103毫升，0.186摩尔)。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟。将65A 6-硝基苯并二氢吡喃-4-酮(30.0克，0.155毫摩尔)在THF中的悬浮液，在-30℃下使用另一个漏斗慢慢添加至反应混合物中。将反应混合物于室温下搅拌30分钟。以1N NaOH使反应混合物淬灭，并以Et₂O稀释。将Et₂O层以1N NaOH洗涤，以MgSO₄脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。急骤式层析(EtOAc/己烷1∶9，然后为1∶6)，获得65B(17.7克，59％)。

于65B(17.7克，92.6毫摩尔)在DCM(200毫升)中的溶液内，添加醋酸铑(II)二聚体(2.21克，5.0毫摩尔)。将重氮乙酸乙酯(ethyldiazoacetate)(21.1克，0.185摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液，经由注射泵添加至反应混合物中，历经12小时。一旦反应完成，即以DCM稀释反应混合物。将DCM层以1N NaOH洗涤两次，以MgSO₄脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。急骤式层析(EtOAc/己烷1∶9，然后为1∶4)，获得反式异构体65C(10.6克，41％)与顺式异构体65D(11.0克，43％)。

将65C(4.0克，0.014摩尔)在具有Pd/C(10％，300毫克)的MeOH(25毫升)与CH₃CN(15毫升)中的溶液，于H₂及大气压力下搅拌。以TLC密切地监测反应。3小时后，使混合物脱气，经过硅藻土垫过滤，及浓缩。急骤式层析(EtOAc/己烷，1∶4)，获得65E(3.2克，80％)。

于65E(1.6克，5.82毫摩尔)在DCM(30毫升)中的溶液内，以一份添加MeNCO(500毫克)。将此溶液于室温下搅拌10分钟。添加MeOH(2毫升)。将混合物搅拌5分钟，并浓缩。急骤式层析(EtOAc/己烷，1∶1)，获得65F(1.6克，83％)。

于65F(1.6克，4.82毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液内，在-78℃下，添加DIBAL(1.0M，在DCM中，16.9毫升，16.9毫摩尔)。将混合物于-78℃下搅拌30分钟，并慢慢温热至-0℃。以1N NaOH使反应混合物淬灭，以DCM稀释。使有机相脱水干燥，及浓缩。急骤式层析(EtOAc)，获得65G(1.4克，100％)。

于醇65G(1.4克，4,878毫摩尔)在DCM(30毫升)中的溶液内，添加吡啶(578毫克，7.317毫摩尔)，接着为Dess-Martin氧化剂(periodinane)(2.9克，6.829毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌30分钟，以饱和Na₂S₂O₃与1N NaOH使反应淬灭，以DCM稀释。使有机相脱水干燥，及浓缩。急骤式层析(EtOAc/己烷，1∶2)，获得65H(1.0克，72％)。

于65H(400毫克，1.39毫摩尔)在EtOH(10毫升)中的溶液内，以一份添加对甲苯磺酰甲基异氰(p-toluenesulfonylmethyl isocyanide)(271毫克，1.39毫摩尔)，接着为催化量的NaCN。将混合物于室温下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。使残留物溶于MeOH(7N NH₃，5毫升)中。将溶液于90℃下在密封管中加热18小时。使混合物冷却至室温，及在真空中浓缩。制备性TLC M∶C＝1∶15，获得65(95毫克，21％)。LMCS m/z 327(MH+).

实施例66与67以类似方式分别制自65D/MeNCO及65C/ClCO₂Me。对66的LMCS m/z 327(MH+).对67的LMCS m/z 328(MH+).

制备实施例68

将化合物64(0.50克，1.6毫摩尔)与NaHCO₃(1.34克，16.0毫摩尔)在1∶1THF-H₂O(40毫升)中的混合物于20℃下搅拌20分钟，然后以氯甲基硫代苯酯(phenyl chlorothionoformate)(0.55毫升，4.0毫摩尔)处理。将反应物于20℃下搅拌2小时，接着以EtOAc稀释。分离有机层，以Na₂SO₄脱水干燥，及浓缩。使所形成的残留物溶于MeOH中，以Et₃N(1.1毫升，8.0毫摩尔)处理，且在20℃下搅拌过夜。浓缩溶液，并以水稀释，及以DCM萃取(3x)。将合并的有机层以Na₂SO₄脱水干燥，浓缩，且使其接受层析(2-5％7N NH₃-MeOH/DCM)，提供标题化合物68。LMCS m/z 346(MH+).

制备实施例69

步骤1-2

使Ac₂O的试样(1.0克，9.78毫摩尔)于0℃下冷却，并以HCO₂H(0.45克，9.78毫摩尔)处理。在0℃下搅拌5分钟后，使温度升高至55℃，历经2小时。然后，使反应物冷却至0℃，并以62A(1.7克，3.62毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液处理。在0℃下搅拌30分钟后，以EtOAc稀释反应物。然后，将此混合物以1N NaOH洗涤，以Mg₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。

使所形成的甲酰胺(1.5克，3.0毫摩尔)溶于THF(35毫升)中，并在0℃下以LAH(3.0毫升，1M，在Et₂O中)处理。于20℃下搅拌1小时后，使反应物冷却至0℃，且以另外的LAH(4.0毫升，1M，在Et₂O中)处理。完成反应时，相继以MeOH、1N NaOH水溶液使混合物淬灭，接着以EtOAc萃取。使合并的有机层脱水干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩。层析(40-60％EtOAc/己烷)提供69A(1.2克)。

步骤3-4

以类似实施例58中所述方式，使化合物69A与异氰酸酯58B反应，然后以TFA去除保护，提供化合物69。LMCS m/z 327(MH+).

制备实施例70

步骤1

以类似文献(J.Med.Chem.2205，48，1796)中所述方式，使6-溴-苯并二氢吡喃-4-酮(10克)在1∶1MeOH∶DCM(100毫升)中的溶液于冰浴中冷却，以NaBH₄(1.63克)处理，然后于室温下搅拌。2小时后，接着以水与EtOAc处理反应物，以接近定量产率提供化合物70A。将产物使用于下一步骤中，无需层析纯化。

步骤2-3

以类似实施例63中所述方式，将化合物70A相继以三苯基膦-HBr在苯中处理(回流2天)。按实施例65中所述，将所形成的鏻盐相继以苯基锂(THF，-78℃，45分钟)与三苯甲基-咪唑-4-羧醛(THF，温热至室温过夜)处理，而得化合物70B。

步骤4

于密封管中，添加70B(1.06克，2.0毫摩尔)、K₃PO₄(0.8克，2当量)、CuI(0.38克，1.0当量)、2，2，2-三氟乙胺(400毫克，2当量)、2-乙酰基环己酮(0.26毫升)及DMF(10毫升)。将反应物于100℃下加热一天，然后浓缩。添加DCM与H₂O，并分离液层。将有机层以盐水洗涤(3x)，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。层析(7N NH₃-MeOH在DCM中)提供70C。

步骤5-6

以类似实施例60(步骤2)中所发现的方式，将化合物70C以MeNCO处理(100℃，甲苯，2天)，而得70D。

按实施例63中所述，使化合物70D以TFA/Et₃SiH去除保护，获得标题化合物70。MS m/z 367(MH⁺).

下列化合物按照基本上如上文实施例中的相同程序制成。

本发明化合物也可经由下文所提供一般方案中所概述的途径制成。这些方案被提供以说明本发明。

式G1的氮杂化合物可使用一般方案1中所述合成途径制成。于Mitsunobu条件下，使2-溴-3-吡啶酚(pyridinol)与醇G2反应，而得中间物G3，其进行分子内Heck环化作用，以获得吡啶基烯烃中间物G4。借助于四氧化锇的二羟化作用及后续氧化性分裂，在过碘酸钠条件下，提供酮产物G5。然后，将化合物G5使用硼氢化钠还原，接着使用三溴化磷转化成其相应的溴化物G7。G7经由以MCPBA处理的氧化作用，获得N-氧化物G8。N-氧化物G8与酰亚胺氯(imidoylchloride)(当场产生自酰胺与草酰氯，藉由2，6-二甲基吡啶作为介质)反应，提供中间物G9。于回流条件下，G9与三苯基膦反应，以形成膦盐G10。在Wittig反应条件下，例如藉由PhLi或LHMDS作为介质，膦盐G10与醛例如1-三苯甲基-4-咪唑羧醛反应，以形成烯烃加成物G11。于加热条件(例如NaOH、EtOH、微波加热)下经由水解作用移除乙酰胺，以产生胺G12，其于温和碱性条件下，与多种亲电子剂反应，而得进一步的中间物G13。三苯甲基保护的移除与氢解作用使G13转变成式G1的氮杂化合物。

一般方案1

根据另一个具体实施方式，其中R¹为苄基，可使中间物G12转化成2-氨基-吡啶G14，于藉由氢氧化钯/碳作为介质的氢化条件下，及使用催化量的TFA，历经数小时。在低温下，使氨基-吡啶G14与光气反应，及进一步精巧地制成中间物G15，藉由以各种醇类(R³OH)与胺类(R³NH₂)使反应淬灭。三苯甲基自G15直接移除，获得式G17的氮杂化合物，其中R⁴为H。或者，在温和碱性条件下，使中间物G15以多种亲电子剂R⁴X烷基化，而得G16。三苯甲基保护的移除，产生式G17的氮杂化合物。

一般方案2

制备实施例200

步骤1

于2-溴-3-吡啶酚(20克，115毫摩尔，200A)与3-丁烯醇(10毫升，117毫摩尔)在460毫升无水THF中的经搅拌混合物内，在0℃下，添加三苯基膦(36.14克，138毫摩尔)，接着为偶氮二甲酸二乙酯(diethylazodicarboxylate)(19.9毫升，126.4毫摩尔)。10分钟后，移除冷却浴。将混合物于回流下加热过夜，然后在真空中浓缩成深褐色油。使此油溶于500毫升乙酸乙酯中，以饱和NaHCO₃水溶液与盐水洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，及在真空中浓缩成油与固体的混合物。使粗产物混合物溶于～120毫升CH₂Cl₂中；过滤移除白色固体。使滤液通过急骤式柱层析纯化，以己烷中的10％乙酸乙酯洗脱，而得18.76克200B(72％)，为接近无色油。

步骤2

于装有隔片的密封烧瓶中，使三苯基膦(6.48克，24.7毫摩尔)、醋酸钯(1.85克，8.22毫摩尔)、醋酸钾(40.36克，411.2毫摩尔)及氯化四乙铵水合物(27.26克，164.5毫摩尔)的固体混合物经由罩框(house)真空脱气，并以N₂再充填。添加溴吡啶200B(18.76克，82.246毫摩尔)在330毫升无水DMF中的溶液。使混合物再一次脱气，且以N₂再充填。以标准塞子快速地置换隔片，并将烧瓶密封。将混合物在105℃下加热过夜。于冷却至室温后，将混合物倒入500毫升H₂O中，以乙酸乙酯(400毫升x3)萃取。过滤合并的有机萃取液，然后以H₂O，接着以盐水洗涤。使有机溶液以Na₂SO₄脱水干燥，浓缩成深褐色油，使其通过急骤式柱层析纯化，以己烷中的5％乙酸乙酯洗脱，而得7.75克吡啶基烯烃200C(64％)，为淡黄色油。

步骤3

于吡啶基烯烃200C(7.75克，52.66毫摩尔)在150毫升CH₂Cl₂中的经搅拌溶液内，在室温下添加N-甲基-吗啉氧化物(NMO，18.5克，158毫摩尔)。逐滴添加四氧化锇在叔丁醇中的2.5重量％溶液(14毫升，～1.05毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，然后以200毫升乙酸乙酯稀释。经过硅藻土垫，过滤移除存在的少量固体沉淀物。使滤液在真空中浓缩成深褐色油，急骤式柱层析纯化(以CH₂Cl₂，CH₂Cl₂-在MeOH中的7N NH₃，25∶1，v/v洗脱)，而得10.39克二醇200D(～100％)，为黄色油。

步骤4

使二醇200D(9.54克，52.66毫摩尔)溶于100毫升THF与100毫升H₂O中。添加过碘酸钠(33.73克，158.0毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌2.5小时。添加饱和NaHCO₃水溶液(～400毫升)；将混合物进一步以H₂O稀释，并以CH₂Cl₂(400毫升x3)萃取。使有机萃取液经过硅藻土垫过滤，然后以H₂O及盐水洗涤。使有机溶液以Na₂SO₄脱水干燥，及在真空中浓缩，获得6.02克酮200E(77％，历经两个步骤)，为淡黄色固体。

步骤5

于室温下，将硼氢化钠(2.29克，60.52毫摩尔)添加至酮200E(6.02克，40.364毫摩尔)在200毫升甲醇中的经搅拌溶液内。将混合物搅拌过夜。添加200毫升水，持续搅拌30分钟。使混合物在真空中浓缩，并以CH₂Cl₂(200毫升x3)萃取。将合并的有机萃取液以盐水洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，及在真空中浓缩成油，于静置时固化，提供5.5克醇200F(90％)，为黄色固体。

步骤6

将三溴化磷(5.2毫升，55.13毫摩尔)逐滴添加至醇200F(5.5克，36.386毫摩尔)在200毫升CHCl₃中的经搅拌溶液内。将混合物于回流下加热3.5小时，冷却至室温，倒入冰与饱和NaHCO₃水溶液的混合物(～400毫升)中。分离含水混合物，并以CH₂Cl₂(300毫升x2)萃取水层。将合并的有机萃取液以H₂O、饱和NaHCO₃及盐水洗涤。使有机溶液以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩，获得7.63克溴化物200G(98％)，为略带暗粉红色油。

步骤7

于溴化物200G(3.0克，14.02毫摩尔)在140毫升CH₂Cl₂中的经搅拌溶液内，在O℃下，添加MCPBA(3.93克，17.535毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，同时使温度增加至室温。添加饱和NaHCO₃水溶液。分离液层。以CH₂Cl₂(100毫升x2)萃取水层。将合并的有机萃取液以饱和NaHCO₃水溶液与盐水洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，及在真空中浓缩，获得3.34克(定量)N-氧化物200H，为黄色油。

步骤8

于N-苄乙酰胺(3.12克，20.92毫摩尔)在40毫升CH₂Cl₂中的经搅拌溶液内，在0℃下，添加2，6-二甲基吡啶(4毫升，37.454毫摩尔)，接着逐滴添加草酰氯(1.82毫升，20.86毫摩尔)。30分钟后，逐滴添加N-氧化物200H(3.2克，13.91毫摩尔)在30毫升CH₂Cl₂中的溶液。移除冷却浴；使反应在室温下持续2.5小时，并以饱和NaHCO₃水溶液使反应淬灭。以CH₂Cl₂(100毫升x3)萃取含水混合物。将合并的有机萃取液以饱和NaHCO₃、H₂O及盐水洗涤。使有机溶液以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩成深褐色油，通过急骤式柱层析分离，以CH₂Cl₂中的乙酸乙酯(20％，然后为30％)洗脱，而得2.72克溴化物200I(54％)，为暗黄色油。

步骤9

于溴化物200I(2.72克，7.53毫摩尔)在40毫升乙腈中的经搅拌溶液内，添加三苯基膦(1.88克，7.17毫摩尔)。将混合物于回流下加热2.5天。在真空中移除溶剂。使油状残留物于高真空下干燥过夜，获得4.56克膦盐200J(97％)，为褐色固体。

步骤10

于膦盐200J(3.23克，5.18毫摩尔)在30毫升THF中的经搅拌溶液内，在-78℃下，逐滴添加LHMDS在THF中的1.0M溶液(6.2毫升，6.2毫摩尔)。将混合物搅拌2.5小时，同时温度被保持于-78℃下，历经最初2小时，并增加至-65℃，历经随后的30分钟。逐滴添加1-三苯甲基-4-咪唑羧醛(2.1克，6.20毫摩尔)在20毫升THF中的溶液。当冷却浴的温度逐渐增加至-10℃时，使反应持续3.5小时。移除冷却浴。使反应持续过夜，并以饱和NaHCO₃水溶液使反应淬灭。使含水混合物在真空中浓缩，以CH₂Cl₂(70毫升x3)萃取。将合并的有机萃取液以盐水洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，及在真空中浓缩成深褐色油状残留物，通过急骤式柱层析纯化，以CH₂Cl₂中的乙酸乙酯(10％，15％，v/v)洗脱，而得792毫克烯基产物200K(25％)，为淡黄色绒毛状固体。

步骤11

使烯基产物200K(789毫克，1.3毫摩尔)溶于10毫升乙醇中，并以氢氧化钠(210毫克，5.25毫摩尔)处理。将混合物在微波炉中于120℃下加热25分钟。于冷却后，使混合物在真空中浓缩成油性固体残留物，使其在CH₂Cl₂与盐水之间作分液处理。分离液层，以CH₂Cl₂(2X)萃取水层。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，及过滤。使滤液在真空中浓缩，获得780毫克吡啶基苄胺200L(粗产物，定量)，为黄色固体。

步骤12

于苄胺200L(780毫克)在15毫升甲醇中的经氮冲洗溶液内，添加20％氢氧化钯/碳(被50％H₂O润湿，750毫克)。添加0.1毫升三氟乙酸。使混合物经由罩框真空脱气，并自气瓶以H₂再充填。使反应持续过夜。将混合物以甲醇与CH₂Cl₂稀释，经过硅藻土垫过滤。使滤液在真空中浓缩成油性固体，制备性TLC纯化(CH₂Cl₂-在MeOH中的7N NH₃＝20∶1，v/v)，获得174毫克2-氨基-吡啶200M(58％，历经两个步骤)，为接近无色玻璃态固体。

步骤13

于2-氨基-吡啶200M(110毫克，0.4777毫摩尔)在7毫升CH₂Cl₂中的经搅拌溶液内，在-78℃下，添加吡啶(0.11毫升，1.36毫摩尔)，接着逐滴添加光气在甲苯中的20重量％溶液(0.38毫升，0.722毫摩尔)。将混合物搅拌45分钟，同时使温度稍微增加至-60℃。添加4毫升甲醇。将混合物搅拌过夜，以饱和NaHCO₃水溶液使反应淬灭。使含水混合物在真空中浓缩，以CH₂Cl₂(50毫升x3)萃取。将合并的有机萃取液以盐水洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，及在真空中浓缩成油性固体，通过急骤式柱层析纯化，以CH₂Cl₂中的MeOH(含有0.1％NEt₃)(5％与10％，v/v)洗脱，而得73毫克标题产物200(53％)，为玻璃态固体。LMCS m/z 289(MH+).

制备实施例201

步骤1

以类似实施例200(步骤8)中所述方式，使N-氧化物200H(2.176克，9.46毫摩尔，可得自实施例200步骤7)转化成N-乙基-乙酰胺201A(0.995克，35％)。

步骤2

于回流下，将N-乙基乙酰胺201A(0.995克，3.326毫摩尔)与三苯基膦(0.873克，3.328毫摩尔)在30毫升乙腈中加热1天。于真空中移除溶剂，而得1.83克膦盐201B(98％)。

步骤3

按照实施例200(步骤10)中所述类似程序，使膦盐201B(1.2克，2.137毫摩尔)转化成烯烃产物201C(0.234克，20％，淡黄色玻璃态固体)。

步骤4

按照实施例200(步骤11)中所述类似程序，使烯烃化合物201C(234毫克，0.433毫摩尔)水解，提供N-乙基-N-吡啶基胺201D(30毫克，14％)。

步骤5

按照实施例200(步骤13)中所述类似程序，使胺201D(30毫克，0.0602毫摩尔)转化成氨基甲酸甲酯201E(80毫克，粗产物，定量)。

步骤6

于氨基甲酸酯201E(80毫克，～0.0602毫摩尔)在2毫升MeOH、3滴三氟乙酸中的冲氮溶液内，添加20％氢氧化钯/碳(30毫克)。将混合物于室温下搅拌两天，然后以甲醇与CH₂Cl₂稀释。使混合物经过硅藻土垫过滤，以甲醇冲洗。使滤液在真空中浓缩成油状残留物。

使得自上文的油状残留物溶于2毫升甲醇中，并经由罩框真空脱气。添加10％钯/碳(20毫克)。使混合物再一次脱气，且自气瓶以H₂再充填。使反应持续2天。将混合物以甲醇与CH₂Cl₂稀释，经过硅藻土垫过滤。使过滤物浓缩，藉制备性TLC纯化(CH₂Cl₂-在MeOH中的7N NH₃＝25∶1，v/v)，而得10毫克标题产物201(53％，历经两个步骤)，为灰白色固体。LMCS m/z 317(MH+).

检测：

关于α2A与α2C的效力激动剂活性值(Emax，GTPγS检测)按照由Umland等人所详述的一般程序(″人类α_2c-肾上腺素受体使用[³⁵S]GTPγS与cAMP功能性检测的受体储备分析″欧洲药理学期刊2001，411，211-221)测定。对本发明的目的而言，如果化合物对α2C受体的效力≥30％Emax(GTPγS检测)，且其对α2A受体的效力≤35％Emax(GTPγS检测)，则该化合物被定义为α2C受体亚型的专一或至少选择性激动剂。

下列化合物以先前界定的定义为基础，经评估为α2C受体亚型的专一或至少选择性激动剂：1、5、7、16、47、48、49、50、51、55、58、62、63、64、65、67、113、115、119、120、121、122、123、128、132、134、140、142、143、144和152。

虽然本发明已结合上文具体实施方式加以描述，但许多其替代方式、改进及其它改变将为本领域一般技术人员所明了。所有这些替代方式、改进及改变意欲落在本发明的精神与范围内。

Claims

1.式I表示的化合物

或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药

其中：

J为：

Z为-[C(R^c)(R^c)]_x-，

其中

x为1、2或3；

A为含有1-3个杂原子的5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，且任选被至少一个R⁵和/或1或2个(＝O)基团取代；

J¹、J²及J³独立为-N-、-N(O)-或-C(R²)-；

X为-O-或-S-；

其中R^a和R^b独立选自H、烷基、烷氧基及卤素，且

R^c为H或烷基；

R²独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-S(O)_pR⁷、-NR⁷R⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR⁷’、-[C(R^a)(R^b)])＝_qOYR⁷’和-(CH₂)_qON＝CR⁷R⁷、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；

R⁴独立选自H、-CN、卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；

R⁴’不存在，或独立选自H、卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；

R⁵独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R⁶不存在，或独立选自H、-CN、卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基、以及-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR⁷R⁷’、-SO₂R⁷和-SO₂NR⁷R⁷’，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN-、NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R⁷独立选自H、及烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基基团任选被R¹²取代一或多次；

R⁷’独立选自H、及烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基基团任选被R¹²取代一或多次；或

R⁸独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳烷基，上述各基团任选被至少一个卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R⁹独立选自H、-C(O)-R¹⁰、-C(O)-OR¹⁰和-S(O)_p-OR¹⁰、及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R¹⁰选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，上述各基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R¹¹为部分基团，独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个独立选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹’)₂和-S(O)_pR¹¹取代基的取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R¹²独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基基团依次任选被取代基取代至少一次，所述取代基选自H、烷基、卤烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)，其中该任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，当被取代时，被R¹¹取代一或多次；

R¹⁴独立选自H、烷基、卤素、-CN和烷氧基；

m为0或1；

n独立为1、2或3；

p独立为0、1或2；

q独立为0-10的整数；

w为0、1、2或3；且

z为0、1、2、3、4或5，

具有下列条件：

(c)如果m为0，则z不能为零；

(e)如果R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’，q＝0，且Y＝-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-或-C(＝NR⁷)N(R^c)O-，则R⁷与R⁷’可不一起形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环；和

2.如权利要求1的化合物，其中：

J¹-J²各为-C(R²)-；

J³为-C(R²)-或-N-；

A为5-元杂芳基或杂环烯基环，选自咪唑、咪唑啉和噁唑啉，其任选被至少一个R⁵、和/或1或2个(＝O)取代；

R¹选自-(CH₂)_qYR⁷’、-(CH₂)_qNR⁷YR⁷’、-(CH₂)_qN(YR⁷)(YR⁷’)、-(CH₂)_qNR⁷R⁷’、-(CH₂)_qOYR⁷’、-(CH₂)_qON＝CR⁷R⁷’、-P(＝O)(OR⁷)(OR⁷’)、-P(＝O)(NR⁷R⁷’)₂和-P(＝O)R⁸ ₂；

Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR⁷-、-C(＝O)O-、-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-、-C(＝NR⁷)NR⁷O-、-S(O)_p-、-SO₂NR⁷-和-C(＝S)NR⁷-；

R²独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-S(O)_pR⁷、-NR⁷R⁷’、-(CH₂)_qYR⁷’、-(CH₂)_qNR⁷YR⁷’及-(CH₂)_qOYR⁷’、-(CH₂)_qON＝CR⁷R⁷’、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；

R³独立选自H、卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；

R⁴独立选自H、-CN、卤素及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；

R⁵独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’及-S(O)_pR⁷取代基取代；

R⁶不存在，或独立选自H、-CN、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基以及-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR⁷R⁷’、-SO₂R⁷及-SO₂NR⁷R⁷’，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’及-S(O)_pR⁷取代基取代；

a)当变量为-NR⁷R⁷’、-(CH₂)_qNR⁷R⁷’、-P(O)NR⁷R⁷’、-C(O)NR⁷R⁷’或-SO₂NR⁷R⁷’时，R⁷与R⁷’和它们所连接的氮原子一起独立形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，该环除了具有N原子以外，还具有1或2个选自O、N、-N(R⁹)-及S的其它杂原子，其中该环任选被1至5个经独立选择的R⁵部分基团取代；

R⁸独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基及杂芳烷基，上述各基团任选被至少一个卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基取代；

R⁹独立选自H、-C(O)-R¹⁰、-C(O)-OR¹⁰及-S(O)_p-OR¹⁰、及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基取代；

R¹⁰选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，上述各基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)及-S(O)_pR¹¹取代基取代；

R¹¹为部分基团，独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个取代基取代，所述至少一个取代基独立选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹’)₂及-S(O)_pR¹¹’；

R¹²独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团依次任选被取代基取代至少一次，所述取代基选自烷基、卤烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹，其中该任选取代的烷氧基，当被取代时，被R¹¹取代一或多次；

m为0或1；

n为1或2；

p为0、1或2；

q为0、1，2，或3；

w为0、1、2或3；且

z为0或1，

具有下列条件：

(a)如果J³为C(H)-，R¹为-(CH₂)_qOYR⁷’q为0，且A为未取代的咪唑基，则Y不为键；

(b)如果J³为-C(H)-，R¹为-(CH₂)_qYR⁷’，q为0，且A为未取代的咪唑基，则Y不为键；

(c)如果m为0，则z不能为零；

(d)如果A为未取代的咪唑基，R¹为-(CH₂)_qYR⁷’，q为0，Y为-C(＝O)-或-C(＝O)O-，则R⁷’不为H或烷基；

(e)如果R¹为-(CH₂)_qYR⁷’，q＝0，且Y＝-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-或-C(＝NR⁷)N(R^c)O-，则R⁷与R⁷’可不一起形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环；和

(f)如果R¹为-(CH₂)_qN(R⁷)YR⁷’或-(CH₂)_qYN(R⁷)R⁷’，且q＝0，则R⁷与R⁷’可不一起形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环。

3.如权利要求1的化合物，其以下式表示

式V

或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药

其中

J¹-J²各为-C(R²)-；

J³为-C(R²)-或-N-；

A为5-元杂芳基或杂环烯基环，选自咪唑、咪唑啉和噁唑啉，其任选被至少一个R⁵和/或1或2个(＝O)取代；

R¹选自-(CH₂)_qYR⁷’、-(CH₂)_qNR⁷YR⁷’、-(CH₂)_qN(YR⁷)(YR⁷’)、-(CH₂)_qNR⁷R⁷’、-(CH₂)_qOYR⁷’、-(CH₂)_qON＝CR⁷R⁷’、-P(＝O)(OR⁷)(OR⁷’)、-P(＝O)(NR⁷R⁷’)₂及-P(＝O)R⁸ ₂；

Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR⁷-、-C(＝O)O-、-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-、-C(＝NR⁷)NR⁷O-、-S(O)_p-、-SO₂NR⁷-及-C(＝S)NR⁷-；

R⁵独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’及-S(O)_pR⁷、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’及-S(O)_pR⁷取代基取代；

R⁷独立选自H、及烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团任选被R¹²取代一或多次；

R⁷’独立选自H、及烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团任选被R¹²取代一或多次；或

R¹¹为部分基团，独立选自H、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个取代基取代，所述至少一个取代基独立选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹’)₂及-S(O)_pR¹¹’；

R¹²独立选自选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团依次任选被取代基取代至少一次，所述取代基选自烷基、卤烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹，其中该任选取代的烷氧基，当被取代时，被R¹¹取代一或多次；

m为0或1；

n为1或2；

p为0-2的整数；

q为0-3的整数；

w为0-3的整数；且

z为0或1。

4.如权利要求1的化合物，其以式Ia表示

式Ia

或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药

其中：

J¹、J²及J³独立为-N-、-N(O)-或-C(R²)-；

X为-O-或-S-；

其中R^a与R^b独立选自H、烷基、烷氧基及卤素，且

R^c为H或烷基；

R²独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-S(O)_pR⁷、-NR⁷R⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR⁷’、-[C(R^a)(R^b)])＝_qOYR⁷’和-(C₂)_qON＝CR⁷R⁷、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；

R³独立选自H、卤素和(＝O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少R⁵取代，其条件是，当w为3时，R³基团中不超过2个可为(＝O)；

R⁴’不存在，或独立选自H、卤素，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；

R⁵独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’及-S(O)_pR⁷取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R⁹独立选自H、-C(O)-R¹⁰、-C(O)-OR¹⁰和-S(O)_p-OR¹⁰、及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)取代；

R¹²独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)、以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基基团依次任选被取代基取代至少一次，所述取代基选自H、烷基、卤烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)，其中该任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，当被取代时，被R¹¹取代一或多次；

R¹⁴独立选自H、烷基、卤素、-CN及烷氧基；

m为0或1；

n独立为1、2或3；

p独立为0、1或2；

q独立为0-10的整数；

w为0、1、2或3；且

z为0、1、2、3、4或5，

具有下列条件：

(c)如果m为0，则z不能为零；

5.如权利要求1的化合物，其以Ib表示：

式Ib

或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药

其中：

J¹、J²及J³独立为-N-、-N(O)-或-C(R²)-；

X为-O-或-S-；

其中R^a与R^b独立选自H、烷基、烷氧基及卤素，且

R^c为H或烷基；

R³独立选自H、卤素、和(＝O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少R⁵取代，其条件是，当w为3时，R³基团中不超过2个可为(＝O)；

R¹²独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基基团依次任选被取代基取代至少一次，所述取代基选自H、烷基、卤烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)，其中该任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，当被取代时，被R¹¹取代一或多次；

R¹⁴独立选自H、烷基、卤素、-CN及烷氧基；

m为0或1；

n独立为1、2或3；

p独立为0、1、2或2；

q独立为0-10的整数；

w为0、1、2或3；且

z为0至5，

具有下列条件：

(c)如果m为0，则z不能为零；

6.如权利要求4的化合物，其以下列结构式表示：

式III

或该化合物的药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，

其中：

Y独立选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR⁷-、-C(＝O)O-、-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-、-C(＝NR⁷)NR⁷O-、-S(O)_p-、-SO₂NR⁷-及-C(＝S)NR⁷-；

R⁴独立选自H、卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；

R⁵独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’及-S(O)_pR⁷取代基和/或1个(＝O)取代；

R⁶独立选自H、-CN、卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基、及-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR⁷R⁷’、-SO₂R⁷和-SO₂NR⁷R⁷’，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’及S(O)_pR⁷取代基取代；

a)当变量为-NR⁷R⁷’、-(CH₂)_qNR⁷R⁷’、-P(O)NR⁷R⁷’、-C(O)NR⁷R⁷’或-SO₂NR⁷R⁷’时，R⁷与R⁷’和它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，该环除了具有N原子以外，还具有1或2个选自O、N、-N(R⁹)-及S的其它杂原子，其中该环任选被1至5个经独立选择的R⁵部分基团取代，

R⁹独立选自H、-C(O)-R¹⁰、-C(O)-OR¹⁰及-S(O)_p-OR¹⁰、及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基取代；且

R¹⁰选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，上述各基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基取代；

R¹²独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团依次任选被取代基取代至少一次，所述取代基选自烷基、卤烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹，其中该任选取代的烷氧基，当被取代时，被R¹¹取代一或多次；

R¹⁴独立为H或烷基；

z为1、2、3、4或5；

p独立为0、1或2；

q独立为0-6的整数；

w为0、1、2或3；且

z′为0、1、2或3。

7.如权利要求6的化合物，其中z为0，且R⁴为H。

8.如权利要求4的化合物，其以下列结构式表示：

式IV

或该化合物的药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，

其中：

R⁶独立选自H、-CN、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基、及-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR⁷R⁷’、-SO₂R⁷和-SO₂NR⁷R⁷’，上述各基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷取代基取代；

R⁹独立选自H、-C(O)-R¹⁰、-C(O)-OR¹⁰及-S(O)_p-OR¹⁰、及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基取代；且

R¹⁴独立为H或烷基；

z为0、1、2、3、4或5；

p独立为0、1或2；

q独立为0-6的整数；

w为0、1、2或3；且

z′为0、1、2或3。

9.如权利要求8的化合物，其中z为0，且R⁴为H。

10.如权利要求6的化合物，其中R¹选自-(CH₂)_qYR⁷′、-(CH₂)_qNR⁷YR⁷’、-(CH₂)_qOYR⁷’及-(CH₂)_qON＝CR⁷R⁷’。

11.如权利要求8的化合物，其中R¹选自-(CH₂)_qYR⁷’、-(CH₂)_qNR⁷YR⁷’、-(CH₂)_qOYR⁷’及-(CH₂)_qON＝CR⁷R⁷’。

12.如权利要求1的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药。

13.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物及至少一种药学上可接受的载体、佐剂或媒介。

14.如权利要求13的药物组合物，其进一步包含一或多种其它治疗剂，其中该其它治疗剂选自类固醇、糖皮质类固醇、PDE-4抑制剂、抗毒蕈碱剂、肌肉松弛剂、色甘酸钠、H₁受体拮抗剂、5-HT₁激动剂、NSAID、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体激动剂、β-阻断剂、长效和短效β-激动剂、白细胞三烯拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、离子移变剂、利钠尿肽、疼痛处理/止痛剂、抗焦虑剂、抗偏头痛剂、镇静药、NMDA受体拮抗剂、不包括α-1受体拮抗剂的α-肾上腺素能药物、抗惊厥剂、速激肽(NK)拮抗剂、COX-2抑制剂、神经松弛剂、辣椒素受体激动剂或拮抗剂、β-肾上腺素能药物、局部麻醉剂、皮质类固醇、血清素受体激动剂或拮抗剂、PDEV抑制剂、α-2-δ配体、大麻素、及适合治疗心脏病症、精神障碍或青光眼的治疗剂。

15.一种在有需要的细胞中选择性地刺激α2C肾上腺素能受体的方法，其包括使该细胞与治疗有效量的至少一种如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。

16.一种治疗与α2C肾上腺素能受体有关的一或多种病症的方法，其包括对需要这种治疗的哺乳动物给予如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

17.如权利要求16的方法，其中该病症选自过敏性鼻炎、充血、疼痛、腹泻、青光眼、充血性心力衰竭、慢性心力衰竭、心脏缺血、躁狂障碍、抑郁、焦虑、偏头痛、应力导致的尿失禁、局部缺血导致的神经元损伤、精神分裂症、注意力缺陷多动障碍及糖尿病症状。

18.如权利要求17的方法，其中该病症为充血。

19.如权利要求18的方法，其中充血与常年过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、血管运动神经性鼻炎、药物性鼻炎、窦炎、急性鼻窦炎或慢性鼻窦炎有关。

20.如权利要求16的方法，其中充血因息肉造成，或与一般感冒有关。

21.如权利要求17的方法，其中该病症为疼痛。

22.如权利要求21的方法，其中疼痛与神经病、炎症、关节炎、糖尿病有关。

23.如权利要求1的化合物，为经分离的和纯化的形式。

24.如权利要求1的化合物，其具有下式：