CN102224142B - 具有5-ht2b受体拮抗活性的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物 - Google Patents

具有5-ht2b受体拮抗活性的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种由下述通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用作5-HT2B受体的选择性拮抗剂，且所述化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防与5-HT2B受体相关的多种疾病和病症中是有用的。

Description

具有5-HT2B受体拮抗活性的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及一种具有5-HT2B受体拮抗活性的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物。本发明的化合物是作为5-HT2B受体的选择性拮抗剂而有用的化合物，且在与受体相关的多种疾病的预防或治疗中是有用的。并且，本发明还涉及一种包含上述化合物的医药组合物。
背景技术
血清素(5-hydroxytryptamine)为1948年最早发现的神经递质的一种，为高浓度分布于下丘脑区、基底神经节、延髓中缝核等的色胺衍生物的一种。血清素为包含于动物(包括人类)体内的化学物质，并且血清素由色胺酸生物合成。人体中存在约10毫克的血清素，其中大部分存在于位于小肠粘膜的嗜铬细胞中。在此合成的血清素作用于肠等的肌肉，与消化道的运动有很大的关系。并且，血清素也存在于中枢神经系统，对人类的精神活动有很大的影响。从日常生活到抑郁症或神经病等精神疾病，血清素的效果备受关注。近年来，通过使用作用于血清素的药物，正在开发对这些疾病的治疗药。
另一方面，血清素受体是主要存在于中枢神经系统中的G蛋白偶联受体的一种。血清素(5-HT)受体分类为从5-HT1到5-HT7的7个家族，了解的有总计14个亚型。周知对各个亚型正在进行药理学研究(非专利文献1)，其中，5-HT2族中存在5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C三种亚型。另外，关于5-HT2B受体，有各种药理作用的报告，且有在多种疾病的治疗或预防中有用的报告。
一般周知有5-HT2B受体拮抗剂对包含偏头痛、炎性痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、纤维肌痛、慢性腰痛、内脏痛、胃食管反流病(GERD)、 便秘、腹泻、功能性肠胃疾病、肠易激综合症(以下略记为IBS，定义和基准由RomeIII规定，非专利文献2)、哮喘、骨关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎、肾炎、皮肤炎、肝炎、血管炎、肾缺血、脑卒中、心肌梗死、脑缺血、阿尔茨海默氏病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺高血压(PH)、特发性间质性肺炎、支气管炎、肝纤维化、肺纤维化、多发性硬化症、抑郁症、焦虑症或肥胖的多种疾病的治疗或预防是有用的(非专利文献3～7)。
并且，关于5-HT2B受体，从使用5-HT2B受体拮抗剂的实验，周知有该受体与消化器官、肺动脉血管的关系。
关于在消化器官中的作用，周知有通过抑制基于电刺激的人肠管组织的收缩，5-HT2B受体拮抗化合物对肠易激综合症(IBS)是有用的(专利文献1)并且有如下记载：通过抑制由血清素刺激引起的大鼠肠道组织的收缩，5-HT2B拮抗剂对功能性肠障碍的治疗中是有用的(专利文献2)。并且，有2，4，6-三硝基苯磺酸(以下略记为TNBS)处置大鼠中，对结肠膨胀的痛阈值下降的报告，而成为IBS中的内脏高敏感模型(非专利文献8)。
另外，可以确认如下：在一般被认为是IBS模型的大鼠中压力诱导的排便模型中，5-HT2B拮抗剂抑制由压力负荷引起的排便量的增加，对腹泻的主要IBS是有用的。另外，若对大鼠施加压力负荷，则对结肠膨胀的疼痛反应增加，而5-HT2B拮抗剂抑制其疼痛反应的增加。
并且，关于肺动脉的作用，有如下记载：5-HT2B受体与阻塞性高血压的慢性低氧鼠模型的改善有关，5-HT2B拮抗剂对阻塞性高血压病的治疗有效(非专利文献9)。并且，有如下报告：5-HT2B选择性拮抗剂在将具有伴随慢性阻塞性肺疾病(COPD)的肺动脉高血压的患者为对象的安慰剂对照双盲初期第II相试验中显示出有降低血压作用(非 专利文献10)，并确认了对人的安全性和有用性。
专利文献
专利文献1：国际公开第02/056010号小册子
专利文献2：日本专利公表平9-510216号公报
非专利文献
非专利文献1：Phamacol.Rev.1994，46，157-203
非专利文献2：Drossman et al.，Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases(2006)Vol.15(3)，237-241
非专利文献3：Johnson KWCephalalgia 23(2)：117-23(2003)
非专利文献4：Allman JM et al，TRENDS In Cognitive Sciences 9(8)：367-373(2005)
非专利文献5：Borman RA et al，BrJ Pharmacol.135(5)：1144-51(2002)
非专利文献6：Beattie DT et al，Br J Pharmacol.143(5)：549-60(2004)
非专利文献7：Kubera M et al，Psychiatry Res.30；134(3)：251-8(2005)
非专利文献8：The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.302，No.3，1013-1022(2002)；2)Pharmacology(2008)，81(2)，144-150))
非专利文献9：Nature Medicine，8(10)：1129-1135，2002
非专利文献10：PRX-08066：EPIX Pharmaceuticals
发明内容
本发明的课题在于提供一种对由5-HT2B受体刺激介导的疾病状态的治疗或预防有用且含有具有5-HT2B受体拮抗作用的化合物作为有效成分的医药或医药组合物。并且，本发明的课题还在于对5-HT2B受体显示出高选择性亲和性并且作为拮抗剂降低与其他受体的关系，从而降低与受体相关的各种不理想的作用。
本发明的发明人们为了解决上述课题，反复进行深入研究，发现了具有独特化学结构的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物对血清素受体亚型中的5-HT2B受体具有选择性和较强的拮抗作用。并且确认了，本发明的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物在大鼠TNBS诱导IBS模型中已有效地改善内脏痛阈值。因此，本发明的新型5-取代-1H-吡唑-3-羧酰胺衍生物对由前述5-HT2B受体刺激介导的如下疾病的疾病状态的治疗或预防有用，所述疾病有：偏头痛、炎性痛、伤害性疼痛、纤维肌痛、慢性腰痛、内脏痛、胃食管反流病(GERD)、便秘、腹泻、功能性肠胃疾病、肠易激综合症(IBS)、哮喘、骨关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎、肾炎、皮肤炎、肝炎、血管炎、肾缺血、脑卒中、心肌梗死、脑缺血、阿尔茨海默氏病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺高血压(PH)、特发性间质性肺炎、支气管炎、肝纤维化、肺纤维化、多发性硬化症、抑郁症、焦虑症或肥胖。
本发明是基于上述见解而完成的，其提供一种以下的化合物、或其药学上可接受的盐、该化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的与5-HT2B受体有关的疾病的治疗或预防剂、包含该化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物、或该化合物或其药学上可接受的盐的使用方法。
即，本发明如以下所示。
[1]由下述通式(I0)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式1]
[式中，
R1为碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的低级烷基、碳原子数或原子1～6的直链状、支链状或环状的卤代烷基；及
R2为由下述通式(Ar)表示的(杂)芳环基；
[化学式2]
R3为氢原子或卤原子；
R4为碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的低级烷基、碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的卤代烷基、OH、OR1A、卤素、-(CH2) aOH、CO2H、CONH2、CONHR1A、CONR1AR1A、CN、COR1A、NH2、NHR1A、NR1AR1A、NHCOR1A、SR1A、SOR1A、SO2R1A、SO2NH2、SO2NHR1A、SO2NR1AR1A或NHSO2R1A，当q为复数时，R4可相同或不同。并且，R4具有2个R1A时，它们可相同或不同，根据情况，R1A与其他R1A之间也可以键合；
R5为碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的低级烷基、-(CH2) aOH、-(CH2)aOR1B、卤素、CONH2、CONR1BR1B、COR1B、SO2R1B、-OCH2CH2NR1BR1B或碳原子数1～6的直链状、支链状、或环状的卤代烷基，当p为复数时，R5可相同或不同、R5与其他R5之间也可以键合；
R1A、R1B分别独立地为碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的低级烷基、或碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的卤代烷基；
a为0、1或2；
m为0、1或2；
n为1、或2；
p为0、1、2、3、4或5；
q为0、1、2或3；
X为CH2、NH、O、S、SO、SO2、CHR5、CR5R5(R5的含义可以与前述相同或不同)或NR5(R5的含义与前述相同)；
当X为CH2、NH、O、CHR5、CR5R5或NR5时，W代表氧原子、(H，H)、(H，R5)、或(R5，R5)，当X为S、SO、SO2时，W代表(H，H)、(H，R5)或(R5，R5)。其中，(H，H)、(H，R5)或(R5，R5)是指，W表示2个一价基，其2个一价基为H和H、H和R5、或R5和R5
Y为NH、NR1、O或S；及
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及Z6分别独立地为N、C、CH或CR4(R4的含义与前述相同，Z1～Z6中的1、2或3个可代表氮原子)。]
[2]由下述通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式3]
[式中，
A环为3～8元环，可包含0～4个选自O、S、N的杂原子；
R1为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2为饱和、或者一部分或全部不饱和的单环或双环的芳环基，且为可以被取代基R4取代的芳环基；
R3为氢原子或卤原子；
R4为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、OR1A、卤素、-(CH2) aOH、CO2H、CONH2、CONHR1A、CONR1AR1A、CN、COR1A、NH2、 NHR1A、NR1AR1A、NHCOR1A、SR1A、SOR1A、SO2R1A、SO2NH2、SO2NHR1A、SO2NR1AR1A或NHSO2R1A，q为复数时，R4可相同或不同。并且，当R4具有2个R1A时，它们可相同或不同，根据情况，R1A与其他R1A之间也可以键合；
R5为C1-C6烷基、-(CH2)aOH、-(CH2)aOR1B、卤素、CONH2、CONR1BR1B、COR1B、SO2R1B、-OCH2CH2NR1BR1B或C1-C6卤代烷基，当p为复数时，R5可相同或不同，R5与其他R5之间也可以键合；
R1A、R1B分别独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
a为0、1或2；
n为1或2；
p为0、1、2、3、4或5；及
q为0、1、2或3。]
[3]由下述通式Ar1、Ar2、Ar3或Ar4表示R2的上述[2]中记载的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式4]
[式中，
R4和q的含义与上述[2]相同；
Y为NH、NR6、O或S；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及Z6分别独立地为N、C、CH或CR4(Z1～Z6中的1、2或3个可代表氮原子)；及
R6为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、二C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、单C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C3-C8环C1-C6烷基(该C3-C8环C1-C6烷基可以分别独立地被选自由羟基、C1-C6烷 氧基及C1-C6酰氧基组成的组中的1或2个基团取代，且可包含S(硫黄)、O(氧)或NR1)、氨基羰基C1-C6烷基、单C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基、二C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基、羟基羰基C1-C6烷基或C1-C6烷基磺酰基。]
[化学式5]
[式中，
R4和q的含义与上述[2]相同；及
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7及Z8分别独立地为N、C、CH或CR4(Z1～Z8中的1、2或3个可代表氮原子)。]
[4]由下述通式表示Ar1、Ar2、Ar3或Ar4的上述[3]中记载的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式6]
[式中，
R4和q的含义与上述[2]相同；及
R6为氢或C1-C6烷基，(R4)q可被取代为2个环中的任意一方或双方。]
[5]上述[2]中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A环为在N上键合的吗啉、哌啶、吡咯烷或吖丁啶。
nN为1；
p为0、1或2；及
q为0、1或2。
[6]上述[2]中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，由通式(I)表示的化合物选自由如下化合物组成的组：
1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-甲基-5-{5-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-[5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-甲基-5-{5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{5-氰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{6-氟-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]5-{5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-[2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙基]-5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-[2-(吖丁啶-1-基)乙基]-5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-甲基-5-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-(1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-(4-乙酰氨基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-[2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙基]-1-甲基-5-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-[2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙基]-1-甲基-5-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；及
5-{7-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺。
[7]由通式(IA)表示的上述[2]中记载的化合物的中间体。
[化学式7]
[式中，各标记的含义与上述[2]相同。]
[8]由通式(IB)表示的上述[2]中记载的化合物的中间体。
[化学式8]
[式中，R1、R2、R3与由通式(I)定义的相同，羧酸的OH可以被可离去的取代基取代。]
[9]以上述[2]至[6]中的任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐作为有效成分的、与5-HT2B受体有关的疾病的治疗或预防剂。
[10]包含上述[2]至[6]中的任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、及药学上可接受的载体的医药组合物。
[11]用于哺乳类对象的由5-HT2B受体介导的疾病状态的治疗或预防的医药组合物，其包含有效量的上述[2]至[5]中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、及药学上可接受的载体。
[12]包含上述[2]至[6]中的任一项所述的化合物和另一药理学活性剂的组合的医药组合物。
[13]上述[2]至[6]中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐 在由5-HT2B受体介导的疾病状态的预防或治疗中的应用。
[14]上述[2]至[6]中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗由5-HT2B受体介导的疾病状态的医药中的应用。
[15]一种预防或治疗方法，其特征在于，以将有效量的包含上述[2]至[6]中的任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、及药学上可接受的载体的医药组合物给药于人或哺乳动物，为如下疾病的预防或治疗方法：偏头痛、炎性痛、伤害性疼痛、纤维肌痛、慢性腰痛、内脏痛、胃食管反流病(GERD)、便秘、腹泻、功能性肠胃疾病、肠易激综合症(IBS)、哮喘、骨关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎、肾炎、皮肤炎、肝炎、血管炎、肾缺血、脑卒中、心肌梗死、脑缺血、阿尔茨海默氏病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺高血压(PH)、特发性间质性肺炎、支气管炎、肝纤维化、肺纤维化、多发性硬化症、抑郁症、焦虑症或肥胖。
发明效果
本发明的有效成分吡唑-3-羧酰胺衍生物具有新型骨架，强力且选择性抑制5-HT2B受体的功能。本发明医药的较强的5-HT2B受体拮抗作用显示出优异的基于药理效果的治疗效果。并且，本发明医药的高选择性也减轻由对5-HT2B受体以外的其他受体的作用引起的广范围的副作用，因此作为安全性较高的治疗药或预防药是有用的。
附图说明
图1为表示与实施例化合物24有关的利用TNBS诱导大鼠IBS模型的结肠扩张试验的结果的图表。
具体实施方式
本发明的化合物的特征在于，具有向5-HT2B受体的特异性结合活性。本发明的化合物通过向5-HT2B受体拮抗结合，作为5-HT2B拮抗剂来选择性地抑制5-HT2B受体的活性，从而在与该受体有关的哺乳动物的疾病治疗或预防中是有用的。
“拮抗剂”也称为antagonist，是指对作用剂(agonist)起拮抗性作用来使其效果减弱的药剂。这些拮抗剂或作用剂能够结合于受体一部分的能力称为结合亲和性，如后述的实施例那样，该结合亲和性的评价通过比较由体外受体的结合试验计算出的Ki值和根据情况在相同的条件下进行的受体的结合试验中的IC50值来进行。另外，在受体的结合试验中，当以一定的浓度显示不出充分的拮抗作用而无法计算出IC50值时，有时将其化合物的IC50值当作该浓度以上。
本发明的化合物对结合的5-HT2B受体具有结合亲和性，表示抑制血清素结合在5-HT2B受体的作用的活性(抑制活性)的IC50值优选为1000nM以下，较优选为100nM以下，更加优选为10nM以下，最优选为1nM以下。
优选相对于其他受体，本发明的化合物或其药学上可接受的盐“选择性”抑制5-HT2B的活性。“选择性”是指前述受体的抑制活性高于对其他受体的抑制活性。本发明中的“选择性”是指，与其他受体的IC50值相比，对前述受体的抑制活性的IC50值为1/10以下，优选为1/100以下，更优选为1/1000以下。
其中，“其他受体”为现有的在非选择性血清素拮抗剂中报告的其它受体。尤其在评价对5-HT2A、5-HT2C的选择性后，评价代表性的化合物对现有受体及酶的影响。
本发明中的5-HT2B选择性拮抗剂的受体抑制活性或受体拮抗作用可通过后述中示出的周知技术容易地进行评价。
本明细书中的通式的定义中，只要没有特别限定，则C1-C6是指碳原子数1～6的直链、支链或环状的碳链。因此，“C1-C6烷基”是碳原子数1～6的烷基(有时也标记为Alk)，其中包含甲基(有时也标记为Me)、乙基(有时也标记为Et)、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。“卤素”是指周期表的第17族元素，其中包含氟、氯、溴或碘。“卤代烷基“是指被卤原子数1～5取代的C1-C6烷基。“芳环”为单环或双环的环，表示饱和、或者一部分或全部不饱和的环。芳环基是指从将1个氢从芳环取走的部位键合的取代基，优选由通式Ar1、Ar2、Ar3及Ar4表示。
作为不饱和单环的基团的例子，可举出苯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、苯硫基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、呋吖基等。
作为不饱和双环的基团的例子，可举出萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基等。
作为饱和环的基团的例子，可举出使上述不饱和单环或不饱和双环的不饱和部分的一部分或全部饱和的环的基团。
“R1A与其他R1A之间也可以键合”是指可通过该键合NR1AR1A或CONR1AR1A及SO2NR1AR1A等的NR1AR1A表示碳数3～13元环状基团(例如，下述式(IIa)中，r为1～12)。其中，优选为碳数3～8元环基团(例如，下述式(IIa)中，r为1～6)。具体而言，R4中所含的CONR1AR1A或NR1AR1A可以如下述式(IIa)标记。但是，键合形式并不限于下述式。
“R1B与其他R1B之间也可以键合”与上述的含义相同，是用R1B来替换R1A。
可离去的取代基例如指乙氧基、苯氧基、卤素、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、咪唑-1-基、4-硝基苯氧基等，但并不限于这些。
[化学式9]
作为通式(I)表示的化合物的盐，为药学上可接受的盐，包含它们的酸加成盐及碱加成盐(包含二酸加成盐、二碱加成盐)。
酸加成盐通常由形成非毒性盐的酸形成。酸加成盐具体可举出醋酸盐、天冬氨酸盐、安息香酸盐、苯磺酸盐、重碳酸盐或碳酸盐、重硫酸盐或硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、甲磺酸盐、乳酸、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐或磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟醋酸盐等。
并且，碱加成盐由形成非毒性盐的碱形成。碱加成盐具体可举出铝、精氨酸、苯乍生、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、胺(olamine)、钾、钠、氨基丁三醇及锌盐等(如有需要，参照由Stahl及Wermuth编写的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany， 2002))。
通式(I)的化合物的药学上可接受的盐可将期望的酸或碱溶液混合来容易地进行制备。得到的盐可通过使之从溶液中沉淀并以过滤来收集、或者可由溶剂的蒸发来回收。得到的盐中的离子化程度可从纯粹的离子化变化至几乎非离子化。
本发明的化合物以非溶剂化和溶剂化两种形态存在。本说明书中，术语“溶剂化物”是为描述包含本发明的化合物和化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子络合物而使用的。术语“水合物”在所述溶剂为水时使用。
基于本发明的药学上可接受的溶剂化物包含结晶化溶剂被同位素取代的、例如也可以为D2O、d6-丙酮、d6-二甲基亚砜的溶剂化物。
诸如包合物、药物-主体包合络合物之类的络合物包括在本发明的范围内，其中，与前述溶剂化物成对比，药物及主体以化学计量或非化学计量存在。含有也可以为化学计量或非化学计量的两种以上的有机和/或无机成分的药物络合物也包括在本发明的范围内。得到的络合物可以为离子化、部分离子化或非离子化(如有需要，参照由Haleblian编写的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月号))。
以下，对通式(I)的化合物的所有内容包含对它们的盐、溶剂化物及络合物以及它们的盐的溶剂化物及络合物的内容。
本发明的化合物包含在本说明书中前面定义的通式(I)的化合物，包括多形体及其结晶形态、前药及在本说明书中后面定义的它们的异构体(包含光学异构体、几何异构体及互变异构体)以及通式(I)的同位素标记化合物。
通式(I)的化合物或其盐的所谓“前药”也在本发明的范围内。即，它们本身几乎或完全没有药理学活性的通式(I)的化合物的特定衍生物当给药到体内或体表时，例如有时在生理条件下通过由酶或胃酸等的水解转换成具有理想活性的通式(I)的化合物或其盐。这种衍生物称为“前药”。关于前药的使用的除此之外的信息可以在Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)中找到。
基于本发明的前药例如可通过将通式(I)的化合物中存在的适当的官能团作为例如由H.Bundgaard编写的“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中记载的“预存在基团(pro-moieties)”，在本领域技术人员周知的特定部分取代而制造。
基于本发明的前药的几个例子中，当通式(I)的化合物或其盐包含羰酸官能团(-COOH)时，可举出酯化、酰胺化的化合物(例如，乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化，二甲基氨甲基酯化、叔戊酸甲酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基酯化、甲酰胺化的化合物)等；当通式(I)的化合物或其盐包含醇官能团(-OH)时，可举出羟基被酰化、烷化、磷化、硼化的化合物(例如，乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、叔戊酰化、丁二酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化的化合物等)；并且，根据取代基的种类，也有形成N-氧化物的时候，这些N-氧化物也包含在内。当通式(I)的化合物或其盐包含氨官能团时，可举出氨基被酰化、烷化、磷化的化合物(例如，氨基被eicosanonyl、丙氨酰化、戊烷基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、叔丁基化得化合物等)。上述例子及基于其他前药类型的例子的取代基的其他例子可以从上述参考文献中找到。最后，通式(I)的特定化合物的药理作用减弱，但它们本身有时能够发挥通式(I)的其他化合 物的作为前药的作用。
包含1个或多个不对称碳原子的通式(I)的化合物有时作为2种以上的立体异构体存在。当通式(I)的化合物包含链烯基(alkenyl)或亚烯基时，能够实现几何学上的顺/反(即，Z/E)异构体。当化合物包含例如酮基或肟基或芳香族部分时，有时存在互变异构的异构化(“互变异构”)。其结果，有时单一化合物表示2种以上类型的异构。
表示2种以上类型的异构的化合物及包含1个或多种这些化合物的通式(I)的化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构体包含在本发明的范围内。抗衡离子为光学活性的、例如为D-乳酸盐或L-赖氨酸、或者外消旋的、例如为DL-酒石酸盐或DL-精氨酸盐的酸加成盐或碱盐也包含在本发明中。
顺/反异构体可通过本领域技术人员周知的以往技术，例如色谱法及分步结晶来分离。用于制备/分离各个对映异构体的以往技术包含来自光学上纯粹的前驱体的适当的手性合成、或例如利用手性高压液相色谱法(HPLC)的手性化合物(或盐或衍生物的手性化合物)的分割。
或者，当适当的光学活性化合物，例如醇或通式(I)的化合物包含酸性或碱性部分时，可以使手性化合物(或手性前驱体)与酒石酸或1-苯基乙基胺反应。得到的非对映体混合物可通过色谱法和/或分步结晶来分离，非对映异构体的一方或双方可通过本领域技术人员周知的手段转化成所对应的纯粹的1个或多个对映异构体。
能够利用基于由碳化氢构成的移动层的不对称树脂上的色谱法，以对映异构体方式富集的形态得到本发明的手性化合物(及其手性前躯体)，其中，所述碳化氢含有0～50(w/w)％通常是2～20(w/w)％的异丙醇及0～5(w/w)％的烷基胺通常是0.1(w/w)％的二乙胺，所述碳化氢通常是庚烷或己烷，所述色谱法通常是HPLC。通过洗脱液 的浓缩得到富集的混合物。
立体异构的集合体可通过本领域技术人员周知的常规技术来分离(如有需要，参照由E L Eliel编写的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley，New York，1994.))。
本发明中包含所有药学上可接受的通式(I)的同位素标记化合物，该同位素标记化合物的1个或多个原子由原子序数相同但具有与通常能够自然地发现的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子取代。
作为本发明的化合物中包含的适当同位素的例子包含2H及3H等氢、11C、13C及14C等碳、36Cl等氯、18F等氟、123I及125I等碘、13N及15N等氮、15O、17O及18O等氧、32P等磷及35S等硫的同位素。
基于重于重氢即2H的同位素的取代由于具有来源于更大代谢稳定性的特性治疗方面的优点，例如有时提供体内半衰期的增加或用量要素的减轻，因此根据目的能够与1H的一般化合物分开使用。
基于11C、18F、15O及13N等正电子发射同位素的取代在用于研究基质受体占有的正电子发射断层摄影(PET)研究中是有用的。
通式(I)的特定同位素标记化合物，例如并入放射性同位素的同位素标记化合物在药物和/或基质的组织分布研究中是有用的。作为放射性同位素的氚(即3H)及碳-14(即14C)在考虑组合的容易性及敏感的检测手段时对该目的尤其有用。
由通式(I)表示的化合物可通过下述所示的一般方法中记载的步骤或实施例部分或制备部分等中记载的特定手段，或此有关的通常、常规或预定的改善来制备。本发明不仅包含通式(I)的化合物的制备 工艺，还进一步包含用于制备与此有关地被使用的新型中间体的1个以上的工艺。
本发明的通式(I)的化合物能够按照公知的制备方法或下述反应图解(scheme)中表示的一般程序或制备方法来制备。除非另有说明，后续的反应系统及考察中的R1～R5以及X、Y及Z如上述定义。以下使用的术语“保护基”是指由T.W.Greene等编辑的Protecting Groups in Organic Synthesis(John Wiley&Sons，1999)中记载的选自典型的羟基、乙炔或氨基保护基的羟基或氨基保护基。另外，反应图解中记载的各化合物只要不抑制反应，则也可以形成盐，所述盐包含与化合物(I)相同的盐。并且，本发明化合物的前药与上述保护基相同，可通过在原料及中间体的阶段导入特定基团或利用所得化合物进行反应而制备。反应可通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等利用本领域技术人员周知的标准制药技术来容易地进行。
在无菌条件下，例如通过冷冻干燥，由本领域技术人员周知的医药技术标准可容易地制造非经口制剂。
以下示出从式II经由工序A-2的IA的化合物的合成(方法1)及从式II经由工序A-3的式IA的化合物的合成(方法2)。
[化学式10]
作为R’sB取代基的表示，R’表示OH、O-低级烷基、低级烷基及氟，s表示2或3，B表示硼原子。作为具体的取代基表示，可举出(OH) 2B、(O-低级烷基)2B、(低级烷基)2B、三氟硼酸钾(BF3 -)的钾盐(BF3K)，当(O-低级烷基)2B时，低级烷基之间也可以为环状。
工序A-1
在该步骤中，式III的碘化合物能够从式II在适当的碘化剂的存在下，经由重氮盐中间体，以一锅法制备、或重氮化盐形成后通过添加适当的碘化剂来制备。重氮盐形成可通过以往公知的程序进行。作为典型的程序，重氮化在酸性溶液下利用亚硝酸钠进行。作为适当的酸性溶液，可举出醋酸、盐酸、甲酸或硫酸的水溶液，其中优选为醋酸。该反应时间为10分钟～12分钟左右即可，一般为30分钟～6小时左右。反应温度为-20℃～30℃左右即可，一般为-10℃～5℃左右。作为适当的碘化剂的例子，可举出碘化钾、碘化钠或碘，其中优选为碘化钾。上述反应系图表中Me是指甲基(以下也相同)。
工序A-2
在该步骤中，式VI的化合物可以利用与上述工序A-1中准备的化合物(III)的芳基交叉偶联反应来制备。能够以适当的过渡金属催化剂和碱的存在下(或碱的非存在下)的偶联条件在水-有机混合溶液中制备，或者能够通过有机溶剂中的芳基金属试剂(IV)与式III的偶联来制备。作为芳基金属试剂中的适当的R’sB取代基，例如可举出(OH) 2B、(O-低级烷基)2B、(低级烷基)2B、三氟硼酸钾(BF3 -)的钾盐(BF3K)，当(O-低级烷基)2B时，低级烷基之间也可以为环状。作为过渡金属催化剂的例子，例如，可举出四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)钯(II)氯化物、铜(0)、醋酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲基磺酸铜(I)、醋酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)、三氟甲基磺酸铜(II)、醋酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)二氯钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物等。其中，优选为四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)钯(II)氯化物、醋酸钯(II)、双(乙腈)二氯钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物。作为芳基金属试剂，例如可举出如2-吲哚硼酸衍生物的硼酸试剂或2-吲哚硼酸酯衍生物的硼酸酯试剂，但并不限于这些。作为水-有机混合溶液的适当的有机溶剂的例子，例如可举出氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或碳酸钾水溶液等水溶性碱的存在下或非存在下的四氢呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、甲醇或乙醇等醇类；二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤化碳化氢或二乙基醚等。该反应可以在适当的附加因素的存在下实施。作为这种附加因素的例子，例如可举出三苯基膦、三叔丁基膦、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三-2-呋喃磷化氢、2-(二环己基膦基)联苯、三苯砷、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、醋酸锂、氯化锂、三乙基胺、钾(或钠)甲醇盐、氢氧化钠、碳酸钠、磷酸钾、碳酸铯、重碳酸钠(sodium bicarbonate)或碘化钠。该反应为0℃～200℃左右，一般为20℃～120℃左右。反应时间为5分钟～96 小时左右，一般为30分钟～24小时左右。并且，反应时，也可以利用微波反应装置进行反应。并且，Y为NH时，也可以进行由低级烷氧基羰基(例如Boc基)或(对烷基)苯磺酰基(例如，苯磺酰或对甲苯磺酰基)保护氮原子的反应。
除了由上述R’sB取代基表示的铃木-宫浦交叉偶联反应之外，还可以而使用三烷基锡来代替R’sB取代基的Stille交叉偶联反应、或代用锌-卤(作为卤，可举出氯、溴、碘)的根岸交叉偶联反应。
工序A-3
在该步骤中，与通式R2对应的具有[5+6]环的杂环化合物(式VI)的制备能够通过如下进行制备：在适当的过渡金属催化剂(铱等)和附加物(additive)的存在下，使用适当的有机溶剂，通过频哪醇硼烷(HBpin)或双(频哪醇基)二硼烷(B2pin2，pin＝Me4C2O2)与[5+6]环状杂环化合物(V)的碳-氢硼化(Borylation)反应(C-H borylation，T.Ishiyama et al.，Organic Synthesis(2005)，82，126-133)，向芳基硼酸酯衍生。通过对衍生的芳基硼酸酯体进行与式III的铃木-宫浦反应，制备出作为偶联化合物的式(VI)。这些反应可由一锅反应或2阶段的反应顺序来实施。
作为过渡金属催化剂，例如可举出[Ir(OMe)(COD)]2(COD为1，5-环辛二烯)、Cp*Rh(η4-C6Me6)(Cp*为C5Me5)、Ir(η5-C9H7)(COD)、[IrCl(COD)]2、[IrCl(COE)2]2、或RhCl{P(i-Pr)3}(N2)等。作为附加物，例如可举出1，2-双(二甲瞵)乙烷(dmpe)、2，2’-联吡啶(dpy)、4，4’-二叔丁基-2，2’-联吡啶(dtbpy)或dppe等。作为适当的有机溶剂，可举出如正己烷或环己烷的碳氢类。作为实用的制备方法，在己烷溶剂中，将1/2[IrCl(COD)]2与4，4’-二叔丁基-2，2’-联吡啶(dtbpy)的组合作为催化剂，使频哪醇硼烷或双(频哪醇基)二硼烷与芳基体反应。接着，通过制备的芳基硼酸酯体与式III地铃木-宫浦反应转换成式VI。该反应本质上与工序A-2相同，与上述工序 A-2同样地，可利用与工序A-2相同的试剂及反应条件来进行。但是，在以一锅法进行该反应时的铃木-宫浦反应中，优选作为溶剂的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或1，4-二噁烷、作为碱的固体磷酸钾(K3PO4)及作为钯催化剂的[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物(PdCl2(dppf))的组合。
上述记载的碳-氢硼化、与后续的铃木-宫浦反应相同的对芳基卤(式III)的二环杂芳基(式V)直接导入反应也可以由以钯(非专利文献10)、铑(非专利文献11)或铜(非专利文献12)介导的直接芳基化(Direct Arylation)反应代用。
非专利文献11：Aldrichimica Acta Vol.40，No.2(2007)35-41.
非专利文献12：Tetrahedron Letter 49(2008)1598-1600.
工序A-4
在该步骤中，式VII的羧酸化合物可通过反应溶剂中的式VI的酯化合物的水解来制备。
水解可通过以往公知的程序进行。典型的顺序中，水解例如可在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂这样的碱性条件下进行。作为适当的溶剂，可举出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基甲醇或乙二醇等醇；四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)或1，4-二噁烷等醚类；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或六甲基磷酰三胺等胺类以及二甲基亚砜(DMSO)等亚砜或水等。其反应时间为30分钟～48小时左右，一般为60分钟～30小时左右。反应温度为-20℃～100℃左右，一般为20℃～75℃左右。
并且，水解可在酸性条件下，例如可以在氯化氢或溴化氢等卤化氢；对甲苯磺酸或苯磺酸等磺酸；对甲苯磺酸吡啶；以及醋酸或三氟醋酸等羧酸的存在下进行。作为适当的溶剂，例如可举出甲醇、乙醇、 丙醇、丁醇、2-甲氧基甲醇或乙二醇等醇；四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)或1，4-二噁烷等醚类；二氯甲烷或1，2-二氯乙烷等卤化碳化氢、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或六甲基磷酰三胺等胺类；以及二甲基亚砜(DMSO)等亚砜或水等。其反应时间为30分钟～24小时左右，一般为60分钟～10小时左右。反应温度为-20℃～100℃左右，一般为0℃～65℃左右。
工序A-5
在该步骤中，式IA的酰胺化合物可通过在惰性溶剂中，在偶联剂的存在下或非存在下，胺类化合物(式VIII)与羧酸化合物(式VII)的偶联反应制备。并且，该反应也可在1-羟基苯并三氮唑(HOBt)或1-羟基偶氮苯并三氮唑等添加剂的存在下或非存在下进行。作为适当的溶剂的例子，例如可举出丙酮、硝基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、环丁砜、二甲基亚砜(DMSO)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、2-丁酮、乙腈；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤化碳化氢类；以及四氢呋喃及1，4-二噁烷等醚类。其反应时间为5分钟～1周左右，一般为30分钟～24小时左右。反应温度为-20℃～100℃左右，一般为0℃～60℃左右。作为适当的偶联试剂，只要是在肽合成中通常使用的试剂，则没有限制，例如可举出二亚胺(例如，二环己基碳二亚胺(DCC)、水溶性碳二亚胺(WSC)、o-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉、2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸盐(BEP)、2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑啉、苯并三唑-1-氧三(二甲胺基)磷嗡六氟磷酸盐(BOP)、偶氮二甲酸二乙酯、氰基磷酸二乙酯、二乙基磷酰基叠氮化物(diethylphosphorylazide)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物、N，N’-羰基二咪唑、苯并三唑-1-基-磷酸二乙酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯。并且，优选反应在N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-(二甲氨基)吡啶或三乙基胺等碱的存在下进行。式IA的酰胺化合物可通过能够由与二乙酰氯、磷酰氯或亚硫酰氯等卤化剂的反应得到的酰卤来制备。无需使用该步骤中记载的缩合剂试剂，通过由得到的酰卤对式VIII的胺类化 合物进行处理，从而可转换成对应的酰胺化合物(式IA)。
以下示出利用工序B-6中的成环反应的氮杂吲哚环合成(方法3)。
[化学式11]
工序B-1
在该步骤中，式IX的化合物可通过式III的酯类化合物的水解来制备。该反应本质上与前述工序A-4相同，与工序A-4同样地可利用与工序A-4相同的试剂及反应条件进行。
工序B-2
在该步骤中，式X的化合物可通过式IX的羧酸化合物与胺类化合物(式VIII)的酰胺化反应来制备。该反应本质上与前述工序A-5相同，与工序A-5同样地可利用与工序A-5相同的试剂及反应条件进行。
工序B-3
在该步骤中，式XI的化合物在催化剂量的钯试剂和铜(I)盐或催化剂量的钯试剂和膦配位体的存在下，在包含碱的适当的反应溶液中，或者，作为反应溶剂仅使用碱的条件下，可利用式X与例如由三甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基保护的乙炔的交叉偶联反应来制备。作为钯试剂的例子，可优选举出四(三苯基膦)钯和双(三苯基膦)钯(II)氯化物等。作为铜(I)盐的例子，可优选举出碘化铜(I)和溴化铜(I)等。作为膦配位体，可优选举出双(二苯膦基)丁烷(DPPB)等。作为碱的例子，可优选举出二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、二环己胺、碳酸钾或碳酸钠等。并且，作为反应溶剂，例如可举出四氢呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、苯、甲苯等碳化氢、二乙基醚等。反应时间为5分钟～96小时左右，一般为30分钟～24小时左右。反应温度为-78℃～200℃左右，一般为-20℃～80℃左右。并且，反应时有时利用微波反应装置进行反应。
工序B-4
在该步骤中，式XII地化合物可利用John Wiley&Sons著Protecting Groups in Organic Synthesis(1999)中记载的方法等一般周知的通常的方法，通过对三烷基甲硅烷基进行脱保护来制备。作为通常的方法，脱保护可以在碳酸钠等碱存在下，在甲醇或乙醇等醇溶剂中脱保护。
工序B-5
其反应本质上与前述工序B-3相同，化合物(式XIV)与工序B-3相同，可利用与工序B-3相同的试剂及反应条件，由乙炔化合物(式XII)与芳基卤(式XIII)(式中，图解P1表示氢、叔丁氧基羰基或三氟乙酰基的等氨基保护基)的薗头偶合反应来制备。
工序B-6
在该步骤中，式IB的化合物利用适当的碱通过乙炔化合物(式XIV)的分子内环加成反应来制备。作为适当的碱，可以使用叔丁氧基 钾、叔丁氧基钠、叔丁氧基铯、氢氧化铯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，1，3，3-四甲基胍、三乙胺等，在适当的溶剂中进行。作为适当的溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯、1，4-二噁烷、甲醇或乙醇等醇类等。反应时间为5分钟～96小时左右，一般为30分钟～24小时左右。反应温度为-78℃～250℃左右，一般为-20℃～150℃左右。优选在DMF溶剂中使用叔丁氧基钾，在从室温到80℃的范围内进行。并外，通过其他方法的分子内成环通过使用钯催化剂(作为代表的组合，为双(三苯基膦)二氯化钯(II)、碘化铜(I)、三乙胺、DMF)来进行。或者，也可以由包含铜、金、铱、汞、钼、铂或铑的多种多样的金属催化剂或金属复合体实施。并且，当NHP1取代基为酚基或硫醇基时，也可在上述条件下进行分子内成环，并能够制备对应的苯并噻吩或苯并呋喃衍生物。另外，当成环反应结束后残留有保护基(P1)时，可利用适当的反应条件来脱保护。
以下示出利用工序C-3中的成环反应的咪唑并[1，2-a]吡啶环合成(方法4)。
[化学式12]
工序C-1
在该步骤中，式XVI的化合物通过利用适当的碱与适当的烷基卤 可由已知文献容易地制备的式XV的N-烷基化反应来制备。作为适当的碱，例如可举出乙氧基钠、叔丁氧基钾、氢氧化钾、氢氧化钠、双(三甲基硅基)氨基钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠等，但并不限于这些。并且，作为适当的有机溶剂的例子，可举出四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二乙基醚、乙腈等。反应时间为5分钟～96小时左右，一般为30分钟～24小时左右。反应温度为-78℃～250℃左右，一般为-20℃～150℃左右。
工序C-2
在该步骤中，式XVII的化合物可通过基于适当的卤化剂试剂的式XVI的α-卤化反应(X＝Cl、Br、I)来制备。作为适当的卤化剂试剂，例如可举出溴、氯、磺酰氯、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、环-异丙基亚基二溴丙二酸、苯基三甲基溴化铵等。并且，作为适当的有机溶剂的例子，使用醋酸、二硫化碳、醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤化碳化氢。反应时间为5分钟～96小时左右，一般为30分钟～24小时左右。反应温度为-78℃～250℃左右，一般为-20℃～150℃左右。
工序C-3
在该步骤中，式XIX的化合物由适当的溶剂存在下的加热，通过适当的胺类化合物(式XVIII)与α-卤化合物(式XVII)的环缩合反应来制备。作为适当的溶剂，例如可举出四氢呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、甲醇或乙醇等醇类等。反应时间为5分钟～96小时左右，一般为30分钟～24小时左右。反应温度为0℃～250℃左右，一般为30℃～150℃左右。
工序C-4
在该步骤中，式XX的化合物可通过式XIX的酯化合物的水解来制备。其反应本质上与前述工序A-4相同，与工序A-4相同，可利用与工序A-4相同的试剂及反应条件进行。
工序C-5
在该步骤中，式IC的化合物可通过式XX的羧酸化合物与胺类化合物(式VIII)的酰胺化反应来制备。其反应本质上与前述工序A-5相同，与工序A-5相同，可利用与工序A-5相同的试剂及反应条件进行。
以下示出利用工序D-3的氨基侧链转换(方法5)。
[化学式13]
工序D-1
在该步骤中，式XXII的化合物可通过式VII的羧酸化合物与胺类化合物(式XXI)的酰胺化反应来制备。其反应本质上与前述工序A-5相同，与工序A-5相同，可利用与工序A-5相同的试剂及反应条件进行。
工序D-2
在该步骤中，式XXIII的化合物可利用John Wiley&Sons著的Protecting Groups in Organic Synthesis(1999)中记载的方法等，一般 周知的通常方法，对乙缩醛基进行脱保护来制备。作为通常的方法，脱保护可以在稀盐酸、对甲苯磺酸等酸催化剂存在下或酸性条件下，在一般的有机溶剂中脱保护。
工序D-3
在该步骤中，式ID的化合物可利用適当的还原剂，通过式XXIII的乙醛化合物与胺类化合物(式XXIV)的还原酰胺化反应来制备。作为適当的还原剂，例如可举出硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、三乙酰氧基硼氢化钠[NaBH(OAc)3]等。作为適当的溶剂，例如利用醋酸、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤化碳化氢，或者如有必要则利用催化剂量的醋酸或四氯化钛、四异丙氧基钛[Ti(O-iPr)4]等路易斯酸，当使用氰基硼氢化钠(NaBH3CN)时，也有时在酸性条件下进行反应。反应小时为5分钟～96小时左右，一般为30分钟～24小时左右。反应温度为0℃～250℃左右，一般为30℃～100℃左右。
以下示出利用工序E的侧链转换(方法6)。
[化学式14]
工序E-1
在该步骤中，式IE的化合物可通过式X的卤化合物与芳基硼酸(或酯)衍生物偶联反应来制备。其反应本质上与前述工序A-2相同，与工序A-2相同地，可利用与工序A-2相同的试剂及反应条件进行。
以下示出利用工序F的R2侧链转换(方法7)。另外，下述式XXVI 中，P2表示保护基，选自低级烷氧基羰基、苄氧基羰基、苯磺酰及4-烷基苯磺酰基。
[化学式15]
工序F-1
在该步骤中，根据情况，式XXVI的化合物可通过X的卤化合与杂芳基硼酸(或酯)衍生物偶联反应来制备，所述杂芳基硼酸(或酯)衍生物例如由叔丁氧基羰基或苯磺酰或4-烷基苯磺酰基作为保护基P2来保护式XXV的氮原子。其反应本质上与前述工序A-2相同，与工序A-2相同地，可利用与工序A-2相同的试剂及反应条件进行。
工序F-2
在该步骤中，式IF的化合物可利用John Wiley&Sons著的Protecting Groups in Organic Synthesis(1999)中记载的方法等一般周知的通常的方法，通过对叔丁氧基羰基或芳基磺酰基进行脱保护来制备。作为通常的方法，叔丁氧基羰基的脱保护可在稀盐酸、对甲苯磺酸等酸催化剂存在下或酸性条件下，在一般的有机溶剂中脱保护。苯磺酰或4-烷基苯磺酰基的脱保护可在碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钠等烷基试剂存在下，由一般的有机溶剂的组合来脱保护。
工序F-3
在该步骤中，式I’F的化合物可通过利用R6-X试剂来将位于式IF的杂芳环上的氮-氢键部位转换成氮-R6键合而制备。当R6-X试剂为卤代烷时，与通常的N-烷基环相同，本质上与前述的工序C-1相同地在与工序C-1相同的条件下进行。并且，代替卤化物也可以代用在氢氧基(-OH)具有离去基团的O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸盐及O-三氟甲基磺酸盐等。另外，当R6为烷基磺酰基时，本质上与前述的工序C-1相同，利用烷基磺酰氯在与工序C-1相同的条件下进行。
由通式(IA)表示的中间体在用于制造本发明的化合物中是有用的。例如为一般合成工序B的由X表示的中间体，在用于制造本发明的化合物中有效地利用。
由通式(IB)表示的中间体在用于制造本发明的化合物中是有用的。例如，为一般合成工序A的VI、VII、合成工序C的XIX、XX、合成工序D的由XXI表示的中间体，在用于制造本发明的化合物中有效地利用。
能够通过利用慢性低氧暴露动物(大鼠或鼠)模型并测定对肺血压上升的改善效果来评价作为本发明的化合物的5-HT2B拮抗药的药理效果。现有的肺动脉性高血压治疗药(例如西地那非、前列腺素制剂等)和被称为5-HT2B选择性拮抗剂的RS-127445可用作参比化合物。
并且，能够通过利用暴露于药物或压力的动物(大鼠或鼠)模型并测定对腹泻的改善效果来评价作为本发明的化合物的5-HT2B拮抗剂的其他药理效果。现有的腹泻治疗药(例如洛排丁胺、黄连素等)和作为5-HT2B选择性拮抗剂周知的现有的RS-127445可用作参比化合物。
这样制造的化合物能够直接以游离的状态，或者通过常规的盐形 成处理作为其盐或以自由形态来分离、精制。分离或精制方法没有特别限定，例如可举出萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶或各种色谱法等通常的化学操作。
制造出的化合物的各种异构体可利用异构体之间的物理化学性质的差异并通过常规方法来进行分离。例如，光学异构体可通过外消旋化合物与光学活性的有机酸(例如酒石酸等)形成非对映体盐后进行分步重结晶的方法，或者，利用了手性填充料的柱色谱法等手法分别分离或精制。并且，光学活性化合物也可通过利用适当的光学活性化合物作为原料来制造。另外，非对映体的混合物可通过分别重结晶或色谱法等分离成各自的异构体。
经口给药
本发明的化合物可经口给药。经口给药是指使化合物进入胃肠道的方式咽下，当利用口腔内或舌下给药时，化合物从口直接进入血流中。
适合于经口给药的制剂包含：片剂、含有微粒的胶囊剂、液剂、粉末剂、锭剂(包含液体)、咀嚼片(chews)、多颗粒、纳米颗粒、凝胶剂、固溶剂、脂质体、膜剂(包含粘膜粘着剂)、坐药、喷雾剂等固态制剂及液态制剂。
作为液态制剂，例如可举出悬浮剂、液剂、糖浆剂及酏剂等。这种制剂可用作软质或硬质胶囊剂中的填充剂，一般作为载体例如使用水、甲醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适当的油以及1种或多种乳化剂和/或悬浮剂等。并且，液态制剂也可通过将固体态的、例如分包的药剂溶于水等中来制备。
本发明的化合物也可在由Liang及Chen编写的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中记载的剂型等速溶或 速崩剂型中使用。
片剂时，作为有效成分的药物的含量因给药对象的年龄或性别、症状的程度而不同，但优选相对于片剂整体为1重量％～80重量％左右，更优选为5重量％～60重量％左右。
片剂除了作为有效成分的药物以外还可含有粘合剂。作为粘合剂，例如可举出羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羟甲纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶性纤维素、低级烷基取代羟基丙基纤维素、淀粉、预胶花淀粉及海藻酸钠等。崩解剂的含量优选相对于片剂整体为1重量％～25重量％左右，更优选为5重量％～20重量％左右。结合剂通常为对片剂赋予粘着性而使用。
片剂除了作为有效成分的药物以外，为赋予粘着性还可含有结合剂。作为结合剂，例如可举出微晶性纤维素、凝胶、乳糖(一水合物、喷雾干燥一水合物、无水)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、聚乙二醇、天然或合成橡胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、预胶化淀粉、羟丙烯纤维素、磷酸氢钙二水合物等或羟丙基甲基纤维素等。
并且，片剂也可以包含十二烷基硫酸钠及聚山梨醇酯80等表面活性剂以及二氧化硅及滑石等助流剂。表面活性剂的含量优选相对于片剂整体为0.2重量％～5重量％左右，助流剂的含量优选相对于片剂整体为0.2重量％～1重量％左右。
并且，片剂也可含有硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠及硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物等润滑剂。润滑剂的含量优选相对于片剂整体为0.25重量％～10重量％左右，更优选为0.5重量％～3重量％左右。
作为其他可配合的成分，例如可举出抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂或矫味剂等。
作为例示的片剂，可举出含有作为有效成分的药物最多约80重量％、结合剂约10重量％～约90重量％、稀释剂约0重量％～约85重量％、崩解剂约2重量％～约10重量％及润滑剂约0.25重量％～约10重量％的片剂。
作为片剂的制造方法，没有特别限定，可适当使用一般的片剂制造方法来制造。例如，直接或由辊来压缩片剂混合物制作片剂。或者，也可通过在压片之前，对片剂混合物或混合物的一部分进行湿式、干式溶解式造粒，或者溶解式凝结，或者挤出进行制造。最终制剂包含1个多个层，可以被涂敷或不被涂敷，也可以胶囊化。
关于片剂的制剂化，可参考由H.Lieberman及L.Lachman编写的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1”，Marcel Dekker，N.Y.，1980(ISBN0-8247-6918-X)中记载的内容。
用于经口给药的固态制剂能以直接释放和/或改良释放的方式进行。作为改良释放制剂进行制剂化，例如可举出延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放或程序释放等。
关于适合于本发明目的的改良释放制剂，记载于美国专利第6,106,864号。高能分散或浸透压力或涂敷的颗粒等其他适当的释放技术的详细内容记载于Verma等Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)中。关于用于实现控制释放的口香糖的使用记载于国际公开第00/35298号。
非经口给药
本发明的化合物可直接给药于血流中、肌肉中或内脏中。作为适 合于非经口给药的手段，例如可举出静脉内、动脉内、腹腔内、脑脊髓膜内、脑室内、尿道内、胸骨内、头盖内、肌肉内或皮下给药等。作为适合于非经口给药的装置，例如可举出针(包含超微针)注射器、无针注射器或注入技法等。
非经口给药制剂可含有盐、碳水化合物和缓冲剂(优选为pH3～9)等的赋形剂。非经口给药制剂可以为在生理盐水等适当的溶剂中溶解药剂等的水溶剂，但更优选作为无菌非水性溶液或作为干燥形态的粉末，配制并使用时将灭菌的未包含发热物质的水等与适当的媒介物并用。
非经口给药制剂的制备可利用本领域技术周知的标准制药技法，例如可利用无菌条件下冷冻干燥等来容易地进行。
非经口给药液剂的制备中所使用的通式(I)的化合物的溶解性可通过使用加入溶解性促进剂的等适当的制剂技法来提高。
非经口给药制剂能以直接释放和/或改良释放的方式配制。作为改良释放制剂，例如可举出延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放或程序释放等。并且，本发明的化合物也可被配制为固体、半固体或触变性液体而用于作为提供活性化合物的改良释放的埋植型包埋剂来给药。作为这种制剂，例如可包含涂敷药物的PGLA微球等。
局部给药
本发明的化合物也可对皮肤或粘膜、即真皮地(dermally)或透皮地(transdermally)局部给药。作为局部给药制剂，例如可举出凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、液剂、霜剂、软膏剂、散粉剂、敷料剂、泡沫剂、膜剂、皮肤用粘贴剂、薄片剂、埋植剂、吸收剂、纤维剂、绊创膏剂或微乳剂等，并且，也可使用脂质体。作为载体，例如可举出醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇、丙二醇或水。局部给 药制剂例如可以编入由Finnin及Morgan编写的J.Pharm.Sci.，88(10)，955-958(Oct.1999)中记载的渗透促进剂。
作为用于局部给药手段，例如可举出基于电穿孔法、电离子透入疗法、超声波导入疗法、超声促渗法及超微针或无针(例如，Powderject(商标)、Bioject(商标)等)注射的传送等。
局部给药的制剂可被配制为直接释放和/或改良释放。作为改良释放制剂，例如可举出延迟释放、持续释放、脉冲释放、双重控制释放、靶向释放及程序释放等。
其他技術
本发明的化合物与环式糊精及適当的其衍生物或含聚乙二醇的聚合物等可溶性高分子混合，为了在前述的给药方法等中使用，可改善它们的溶解性、溶出速度、矫味、生物利用度和/或稳定性。
例如，发现药物-环式糊精络合物一般来讲对大部分剂型及给药路径是有用的。可使用包合络合物和非包合络合物双方。作为与药物的直接络合的代替法，可将环式糊精作为補助性添加剂、即载体、稀释剂或可溶化剂来使用。为了这些目的最一般使用α-、β-及γ-环式糊精，其例子记载于国际公开第91/11172号、国际公开第94/02518号及国际公开第98/55148号。
由多个构成部件构成的试剂盒
根据本发明，以例如适合于组成物的联合给药等组合给药的试剂盒的形态将2个以上的至少含有1个化合物的医药组合物进行组合，这也包含于本发明的范围内，所述2个或2个以上的医药组合物中的至少一个含有根据本发明的化合物。
本发明的试剂盒包含含有根据本发明的通式(I)的化合物的2个 以上的独立的医药组合物及容器、分瓶或分铝箔纸包装等用于独立地保持前述组成物的手段。作为这种试剂盒例如可举出使用于片剂、胶囊剂等的包装的吸塑包装等。
本发明的试剂盒尤其适合于如下情况：将各种各样的剂型例如以经口及非经口的方式给药；各个组成物以各种各样的剂量间隔给药；或者，相互彼此之间增加各个组成物。为了辅助顺应性，试剂盒通常包含给药说明书，并提供有所谓记忆辅助。
用量
对人患者给药时，本发明的化合物每天的总给药量是以具有约65～70kg的体重的平均的人作为对象的情况，优先为0.05mg～100mg左右，更优选为0.1mg～100mg左右，进一步优选为0.5mg～20mg左右。受给药方法影响是不言而喻的，例如，当经口给药时，每天的总给药量优选为1mg～500mg左右，当静脉内给药时，优选为0.5mg～250mg左右。每天的总给药量可以为单一给药量，也可以为分开给药量。这些用量根据成为对象的人的性别或年龄或症状的程度可适当变更。
如上述记述，本发明的化合物显示出5-HT2B拮抗活性。本发明的5-HT2B拮抗剂尤其在癌、炎症疾病、免疫调节疾病和肠胃道障碍中(例如，消化道中的运动障碍或感觉刺激或肺动脈中的血压调整及动脈修復等)也可以与2种以上的其他药理学活性剂组合来有效地使用。
例如，5-HT2B拮抗剂尤其是通式(I)的化合物或上述中定义的药学上可接受的盐可以与选自以下的列表1中的1个以上的药剂组合使用，且可以同时、连续地或分别给药。
[列表1]
缓泻药：可举出Regulan(登录商标)、Celevac(登录商标)等。
抗痉挛因素：可举出具有平滑肌舒张作用的甲苯凡林、匹维溴铵、奥替溴铵(otilonium bromide)、三甲丁酯；具有抗毒蕈碱作用的双环维林、莨菪碱、西托溴铵等。
阿片/中枢性作用剂：可举出作为MOR作用剂的洛哌丁胺、纳曲酮、甲基纳曲酮、modulon(登录商标)、爱维莫潘；作为KOR作用剂的fedotozine、阿西马多林；作为低用量三环性抗抑郁药的丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、洛非帕明；作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、草酸依地普仑；选择性血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂的文拉法辛、度洛西汀；作为可逆转的单胺氧化酶抑制剂的吗氯贝胺；作为苯二氮作用剂的地西泮、普拉西泮、氯硝西泮、dextofisopam；作为中枢作用性镇痛剂的氧吗啡酮ER、曲马多；作为单胺氧化酶抑制剂的异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、司立吉林等。
血清素促效性受体调节剂：可举出作为5-HT3拮抗剂的阿洛司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、米氮平、吲地司琼、西兰司琼、格拉司琼、多拉司琼；作为5-HT4作用剂的替加色罗、莫沙必利；作为5-HT3作用剂的MKC-733；作为5-HT4作用剂/5-HT3拮抗剂的伦扎必利；作为5-HT3/5-HT4拮抗剂的吲地司琼；作为5-HT7拮抗剂的DR-4004、SB-269970、SB-258719、SB-258741；作为5-HT1A作用剂或拮抗剂的丁螺环酮、epirone；作为5-HT1A/1B/D作用剂的丁螺环酮；作为片头痛药的麦角胺、舒马普坦、利扎曲普坦等。
消化器官运动因素：可举出作为NK1拮抗剂的马罗匹坦、阿瑞吡坦、依洛匹坦；作为NK2拮抗剂的nepadutant、saredutant；作为NK3拮抗剂的他奈坦；作为CRF1受体拮抗剂的CP-154526、NBI-35965、CRA-1000；作为CCK-A受体拮抗剂的dexloxigilumide、右氯谷胺；作为胃动素作用剂的米坦西诺、PF-4548043；作为氯离子通道作用剂(类 型2)的鲁比前列素鲁比前列酮；作为鸟苷酸环化酶作用剂的鸟苷酸环化酶-c；作为胰高血糖素样肽-1的GTP-010；作为生长激素受体作用剂的伊布莫仑、卡莫瑞林等。
抗生素：可举出磺胺醋酰、红霉素、利福昔明、妥布霉素、环丙沙星等。
益生菌：可举出bifidobacterium、Nonpathogenic、infantis 35624、E.coli等。
抗镇痛因素：可举出作为α2-肾上腺素能作用剂的可乐定、美托咪定、lofexidine、右美托咪定、AGN-2-3818；作为β3-肾上腺素能的solabegron；作为大麻素1或2的GRC-10622、GW842166、S-777469；作为选择性COX-2抑制剂的塞来考昔、罗非昔布、伐地考昔、依托考昔、罗米昔布；作为非甾体类抗炎药(NSAIDs)的吡罗昔康、萘普生、布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛；作为NMDA拮抗剂的地佐环平；作为TRPs mogulators(V1、V3、V4、M8、A1subtypes)的仙人掌毒素、辣椒素；作为α-2-δ配位体的加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁；作为GABA的托吡酯、西诺西泮、氯硝西泮等。
抗炎症因素：作为人造肾上腺皮质激素的地塞米松、泼尼松龙、环索奈德、布地缩松；作为白细胞间介素来源治疗剂的阿那白滞素、atlizumab、美泊来单抗等。
抗过敏因素：可举出作为白兰烯拮抗剂的孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特；作为β2的沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、沙美特罗、formotero、雾化的莫特罗；作为气喘和/或慢性阻塞性肺疾病药的罗氟司特、噻托溴铵、伊拉帕泛等。
作为其他药剂：可举出polyful(登录商标)、Metamucil(登录商 标)、crofelemer、洋车前子等。
有关肺动脉高血压症：作为前列腺素衍生物的前列素、作为PDE5抑制剂的昔多芬、作为内皮素-1拮抗剂的波生坦等。
实施例
以下，通过实施例进一步详细叙述本发明，但下述实施例并不限制本发明，在不脱离本发明宗旨的范围内可适当进行变更。并且，在不脱离本发明宗旨的范围内适当变更的实施例也包含于本发明的技术范围内。
以下述的非限定实施例说明本发明的试验化合物的制造方法。只要没有特别明示，则所有的操作都在室温或环境温度，即18～25℃的范围内进行，溶剂的蒸发在到60℃为止的浴温度(bath temperature)中减压下，利用旋转式蒸发器进行，反应通过薄层色谱法(TLC)监控，所表示的熔点(m.p.)未校正(在多晶型中，有可能产生不同的熔点)，所有分离的试验化合物的结构及纯度通过下述技法，即TLC(Merck硅胶60F254预涂TLC板或Merck NH2预涂HPTLC板)、质谱分析法、核磁共振法(NMR)、红外吸收色谱法(IR)或微量分析中的至少1个下述技法来保证。产率仅为了例示的目的而示出。快速柱色谱法利用WAKO硅胶300HG(40～60μm，Fuji Silysia Chromatorex(登录商标)：DU3050(氨类，30～50μm)、Biotage硅胶(32-63mm，KP-Sil)或Biotage amino bounded silica(35-75μm，KP-NH)进行。
反应中使用的微波装置为Personal chemistry公司制造的Emrys optimze或Biotage公司制造的Initiator(登录商标)：Sixty。反应中使用的超声波装置为AS ONE公司制造的Ultra Sonic Cleaner SINGLE Frequency。关于反应溶剂略语如下所示：四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)，并且，苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。
由以下装置和条件利用HPLC在最终化合物中进行精制。
装置：Waters MS-trigger AutoPurificationTMsystem(登录商标)(以下，省略为精制装置A)
色谱柱：Waters XTerra C18，19×50mm，5μm particle；
方法A：甲醇或乙腈/0.05％(v/v)甲酸水溶液，或者
方法B：甲醇或乙腈/0.01％(v/v)氨水溶液
由以下装置和条件并以利用上述精制装置A的精制法来实施化合物的化学纯度确认。
装置：Waters Acquity Ultra Parformance LC on TUV Detector and ZQ mass spectrometer
色谱柱：Waters ACQUITY C18，2.1×50mm，1.7μm particle
柱温：60℃、流速：1.0mL/分钟，UV检测：210nm
MS检测：ESI posi模式，方法名：QC_neutral_full_1pt5min
洗提液：乙腈/10mM醋酸铵水溶液
梯度：5％(0-0.1分钟)，5-95％(0.1-0.8分钟)，95％(0.8-1分钟)，分析时间：1.5分钟
也可以由以下装置和条件利用HPLC来进行精制。
装置：UV-trigger preparative HPLC system(Waters公司制造)(以下，省略为精制装置B)
色谱柱：XTerra MS C18.5μm，19×50mm或30×50mm
检测器：UV 254nm
流速：在室温下流速20mL/分钟(19×50mm)或40mL/分钟(30×50mm)
由Integrity质谱仪(Waters公司制造)或Automass120质谱仪(日本电子公司制造)或6890GC/5793MSD(GC-MS Agilent Technologies公司制造)得到低分辨质谱数据(EI)。
由以下装置和条件得到低分辨质谱数据(ESI)。
装置：ZQ或ZMD质谱仪和带有UV检测器的Waters Alliance HPLC system
当分子中含溴原子时，可以考虑同位素的存在比率并由溴原子数记述2或其以上的数值。
色谱柱：Waters XTerra C18，2.1×30mm，3.5μm颗粒
梯度：4-96％(0-2分钟)，96％(2-4分钟)，流速；0.5mL/分钟
UV检测：254nm，MS检测：ESI posi/nega模式
洗提液：乙腈/0.025％(v/v)甲酸铵水溶液(Neutral full range)、乙腈/0.05％(v/v)甲酸水溶液(Acidic full range)、乙腈/0.01％(v/v)氨水溶液(Basic full range)
NMR数据只要没有特别的明示，都能利用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)作为溶剂，以270MHz(JEOL JNM-LA 270分光计)、300MHz(JEOL JNM-LA300分光计)进行测定，以作为内部标准的从三甲基硅烷(TMS)的ppm(parts per million)表示数据。
所使用的惯用略语为s＝单线、d＝双重线、t＝三重线、q＝四重线、m＝多重线、br.＝宽度等。IR光谱通过红外分光计(IR-470：岛津制作所制造)测定。旋光率利用JASCO DIP-370数字旋光计(日本分光公司制造)测定。化学标记为通常的含义，即b.p.(沸点)、m.p.(熔点)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)。并且，保护基Ts为p-甲苯磺酸基。
实施例化合物1：5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体2：甲基3-氰基-2-sodiumoxy-2-丙烯酸酯的合成
在冰冷下，将金属钠(75.87g，2.79mol)小片分多次加入到甲醇(1.2L)中。金属钠片消失后，将草酸二甲酯(300g，2.541mol)与乙 腈(114.72g，2.79mol)的甲醇混合液滴入到上述制备的甲醇钠的甲醇溶液中。将产生的反应混合液回流6小时。之后，在减压下浓缩混合物，得到黄色固体状的中间体2(377.4g，产率99.5％)。该中间体2无需进一步精制而直接使用于下一个反应中。
中间体3：甲基肼硫酸盐的合成
在冰冷下，在40(w/w)％甲基肼水溶液(25g，0.217mol)中滴加硫酸(23.4g，0.238mol)。全部加入之后，在室温下将反应混合物搅拌4小时。通过冷冻干燥使混合物干燥，得到中间体3(30.5g，产率96％)。
中间体4：甲基5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧化物的合成
在室温下，在中间体2(263.39g，1.77mol)的甲醇悬浮液(1.5L)中加入中间体3(280g，1.94mol)。在室温下将产生的混合物搅拌48小时。之后，在反应液中加入2M氢氧化钠水溶液(200mL)和二氯甲烷(1L)，分离有机层。用饱和食盐水清洗所得有机层后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤干燥剂后，在减压下浓缩所得滤液，得到黄色结晶状的中间体粗品4(82.20g，产率30％)。该中间体4无需进一步精制而直接使用于下一个反应中。
中间体5：甲基5-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-羧化物的合成
在冷却至0℃的中间体4(32.0g，0.206mol)和碘化钾(342.4g，2.06mol)的醋酸-水混合溶液(3/1(v/v)，300mL)中谨慎地滴加亚硝酸钠(17.06g，0.247mol)水溶液(50mL)。滴加结束后，在0℃下将反应溶液搅拌3小时。用TLC(醋酸乙酯∶己烷＝1∶4(v/v))确认中间体4被完全消耗掉后，边加入固体小苏打，边缓慢地将产生的混合液调整至pH10～11。用醋酸乙酯1100mL萃取3次水溶液层，用无水硫酸钠干燥并过滤收集到的有机层后，在减压下进行浓缩，得到棕色糖浆状的中间体粗品5。另外，通过利用硅胶的柱色谱法(醋酸乙酯/石油酯(0/1～1/3(v/v)))精制所得中间体粗品5，得到白色晶体 的中间体5(16.4g，产率30％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.98(s，1H)，4.01(s，3H)，3.92(s，3H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+267.
中间体7：5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1-1H-吡唑-3-羧酸的合成
基于碳-氢硼化的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚的合成
在微波照射下且在80℃下，将1H-吲哚(2.50g，21.3mmol)、[Ir(OMe)(COD)]2(28.4mg，0.042mmol)、4，4’-二叔丁基-2，2’-联吡啶(dtbpy)(22.9mg，0.085mmol)及双(频哪醇基)二硼烷(3.25g，12.8mmol)的无水二噁烷混合溶液(25mL)加热搅拌1小时。其反应溶液以该状态直接使用于下一个反应中。
基于铃木偶联的中间体6：甲基5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧化物的合成
在上述反应混合溶液中加入中间体5(3.73g，14.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(128mg，0.14mmol)、磷酸钾水溶液(4.88g，23mmol)、三环己基膦(78.5mg，0.28mmol)及水(3mL)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.40(br s，1H)，7.68(d，J＝7.3Hz，1H)，7.44(d，J＝6.6Hz，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，7.04(s，1H)，6.75(s，1H)，4.15(s，3H)，3.97(s，3H).
中间体7：5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1-1H-吡唑-3-羧酸的合成
在70℃下，将中间体6(742mg，2.91mmol)和2M氢氧化钠水溶液(5mL，10mmol)的甲醇(15mL)-THF(5mL)反应溶液搅拌1小时。冷却至室温后，利用2M盐酸水溶液将反应液调节至pH3，用饱和食盐水稀释。用二氯甲烷萃取混合液，用无水硫酸镁干燥并过滤所调合的有机层后，在减压下进行浓缩，分离中间体7(673mg，96％)的产物粗品作为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.58(s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.10(m，2H)，7.09-7.02(m，1H)，6.88(s，1H)，4.12(s，3H).未观察到起因于NH的峰。
MS(ESI)m/z：[M+H]+242，[M-H]-240.
中间体7：5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1-1H-吡唑-3-羧酸的另一种合成
中间体8：叔丁基2-[3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-吲哚-1-羧化物的合成
将中间体5(3.14g，11.8mmol)、醋酸钯(265mg，1.18mmol)及三苯基膦(1.24g，4.71mmol)溶解于二噁烷/甲苯溶液(3.5/1(v/v)，27mL)中，在室温下搅拌10分钟。之后，在反应液中加入叔丁基2-(二羟基冰片基(dihydroxyboranyl))-1H-吲哚-1-羧酸酯(4.00g、15.3mmol)、水(3mL)、及碳酸钠(3.12g、29.5mmol)，加热回流1.5小时。冷却后，将反应液注入至水(150mL)中，用醋酸乙酯萃取水层(150mL×2)。用硫酸镁干燥所得有机层后，过滤干燥剂，在减压下浓缩滤液。通过利用由胺处理的硅胶的柱色谱法(醋酸乙酯)对残留物进行预处理后，通过利用硅胶的柱色谱法(己烷-醚(1.5/1-1/1)(v/v))精制，得到白色固体的中间体8(1.72g，产率41％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.3Hz，1H)，7.31(t，J＝7.3Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.71(s，1H)，3.96(s，3H)，3.79(s，3H)，1.39(s，9H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+356.
中间体7：5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1-1H-吡唑-3-羧酸的合成
在中间体8(1.72g，4.84mmol)的甲醇溶液(20mL)中加入2M氢氧化钠水溶液(12.1mL，24.2mmol)，在50℃下搅拌7小时。冷却后，在反应液中加入2M盐酸水溶液直至pH成为3，并进一步加入水(30mL)。过滤产生的白色沉淀，用少量水进一步清洗，得到白色固体 的中间体7(1.06g，产率90％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.59(s，1H)，7.61(d，J＝7.3Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.06(t，J＝8.1Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.12(s，3H).未观测到起因于NH的峰。
MS(ESI)m/z：[M+H]+242，[M-H]-240.
中间体10：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸的合成
中间体9：叔丁基5-氟-2-[3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-吲哚-1-羧化物的合成
在中间体5(2.50g，9.56mmol)、醋酸钯(II)(215mg，0.96mmol)、三苯基膦(100g，3.82mmol)及叔丁基2-(二羟基冰片基)-5-氟-1H-吲哚-1-羧酸酯(3.20g，11.47mmol)的二噁烷(20mL)与甲苯(10mL)的混合液中加入碳酸钠(2.53g，23.89mmol)和水(3mL)。在加热回流下将反应液搅拌1.5小时。冷却至室温后，在反应液中添加水(80mL)并用醋酸乙酯(100mL×2)萃取。用无水硫酸镁干燥所调合的萃取液。过滤干燥剂后，通过利用胺基硅胶的柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝2∶1(v/v))精制在减压下浓缩滤液而得到的残留物，得到白色固体状的中间体10(990mg，产率37％)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+374.
中间体10：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸的合成
在中间体9(990mg，2.65mmol)的THF(10mL)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(6.6mL、13.26mmol)并在45℃下搅拌2小时，且在室温下搅拌一晚。在减压下，直接以原来状态浓缩反应液，并在所得残留物中加入2M盐酸水溶液(8mL)。用醋酸乙酯(120mL×2)萃取，用无水硫酸镁干燥所调合的萃取液。过滤干燥剂后，在减压下浓缩滤液，得到薄茶黄色固体状的中间体粗品10(680mg，产率100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3/DMSO-d6(1drop))δ10.49(br s，1H)，7.40-7.25(m，2H)7.13(s，1H)，6.66(s，1H)，7.00-6.94(m，1H)，4.15(s，3H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+260，[M-H]-258.
实施例化合物1：5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
在室温下，在中间体化合物7(15mg)、胺(1.1当量)(作为2-(哌啶-1-基)乙烷-1-胺14mg)、三乙胺(0.026mL，3当量)的DMF溶液(0.5mL)中加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(36mg，1.5当量)的DMF溶液(0.5mL)。在50℃下搅拌2小时反应溶液。在减压下浓缩反应溶液后，在残留物中加入1M氢氧化钠水溶液(0.5mL)，用醋酸乙酯(1mL)进行2次萃取。所调合的有机层的残留物溶于少量甲醇中，填充至SCX柱(强阳离子交换柱)后，用甲醇(10mL)清洗，最后用1M氨-甲醇溶液(8mL)洗脱。利用准备好的HPLC([实施例]的开头说明中记载的精制装置A)精制浓缩而得到的产物粗品。
MS(ESI)m/z：[M+H]+352.
以下示出利用与上述相同的反应合成的实施例。
实施例化合物2：5-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物3：N-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物4：N-[2-(4-乙基哌啶-1-基)乙基]-5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物5：N-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物6：1-(2-{[5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲酰胺基}乙基)哌啶-3-羧酰胺
实施例化合物7：5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-{2-[4-(丙烷-2-基)哌啶-1-基]乙基}-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物8：5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物9：5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物10：5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物11：N-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基]-5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物12：N-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基]-5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物13：5-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物14：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-{2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物15：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-{2-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物16：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
[表1]
[表2]
  实施例化合物号码   MS(ESI)m/z   实施例化合物号码   MS(ESI)m/z
  2   [M+H]+382   3   [M+H]+368
  4   [M+H]+380   5   [M+H]+368
  6   [M+H]+395   7   [M+H]+394
  8   [M+H]+366   9   [M+H]+338
  10   [M+H]+366   11   [M+H]+388
  12   [M+H]+382   13   [M+H]+368
  14   [M+H]+400   15   [M+H]+400
  16   [M+H]+372    
实施例化合物17的合成法：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体11：甲基1-甲基-5-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-羧化物的合成
在中间体5(1.57g，5.90mmol)、3-喹啉硼酸(1.02g，5.90mmol)、磷酸钾(1.88g，8.85mmol)及三环己基膦(165mg，0.59mmol)的1，4-二噁烷(65mL)与水(15mL)的混合溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(540mg，0.59mmol)，在100℃下彻夜(15小时)搅拌反应混合液。冷却至室温后，用醋酸乙酯溶剂稀释混合溶液，为了去除催化剂而进行了硅藻土过滤。分离滤液的有机层后，再次用醋酸乙酯溶剂萃取水层。用饱和食盐水清洗所调合的有机层后，用硫酸钠干燥过滤后，得到残留物。通过利用硅胶的柱色谱法(己烷-醋酸乙酯(1/1)(v/v)～(2/3)(v/v))精制残留物，以淡黄色晶体形式得到中间体11(873mg，产率55％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.99(d，J＝2.2Hz，1H)，8.23(d，J＝2.2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.54-7.52(m，1H)，7.04(s，1H)，4.05(s，3H)，3.98(s，3H).
MS(ESI)m/z；[M+H]+268.
中间体12：1-甲基-5-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸的合成
在75℃下搅拌中间体11(870mg，3.25mmol)与2M氢氧化钠水溶液(4.20mL，8.20mmol)的甲醇溶液(30mL)2小时。脱除溶剂后，利用2M盐酸水溶液将剩下的水溶液调整至PH6-7。抽滤后，在五氧化二磷存在下，对析出的固体进行真空干燥，以淡褐色晶体形式得到中间体12(790mg，产率96％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.8(br s，1H)，9.11(d，J＝2.2Hz，1H)，8.69(d，J＝2.2Hz，1H)，8.13-8.04(m，2H)，7.90-7.81(m，1H)，7.75-7.66(m，1H)，7.13(s，1H)，4.05(s，3H).
MS(ESI)m/z；[M+H]+254，[M-H]-252.
实施例化合物17的合成法：1-甲基-N-[2-(吗啉-1-基)乙基]-5-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与前面示出的实施例化合物1的合成相同的方法，由中间体12(506mg，2.00mmol)和4-(2-氨乙基)吗啉(286mg，2.20mmol)得到作为白色结晶的实施例化合物17(628mg，产率86％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.99(d，J＝2.2Hz，1H)，8.21(d，J＝2.2Hz，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94-7.76(m，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.34-7.22(m，1H)，7.01(s，1H)，4.00(s，3H)，3.79-3.72(m，4H)，3.63-3.54(m，2H)，2.66-2.48(m，6H).
MS(ESI)m/z；[M+H]+366.
以下示出利用与上述相同的反应合成的实施例。
实施例化合物18：1-甲基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-5-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物19：1-甲基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
[表3]
实施例化合物20：1-甲基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体13：叔丁基2-(二羟基冰片基)-1H-吡咯并[3，2-b]-吡啶-1-羧化物合成
在氮气氛下且在冰冷下，将正丁基锂(8.3mL，1.65M，己烷溶液)向二异丙基胺(1.39g，13.8mmol)的THF溶液(10mL)中滴入5分钟。在冰冷下将所得混合液搅拌20分钟，用作二异丙基胺基锂的THF溶液。在氮气氛下且在-20℃下，在叔丁基1H-吡咯并[3、2-b]吡啶-1-羧化物12(2.00g、9.16mmol)与硼酸三异丙酯(2.76g，14.66mmol)的THF混合液(20mL)滴入1小时在前面制备的二异丙基胺基锂的THF溶液。-10℃下，将所产生的混合液搅拌3小时后，在反应液中添加10％硫酸氢钾水溶液，并用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤所得萃取层，并用无水硫酸镁干燥并过滤后，在减压下进行浓缩，并对中间体粗品13进行分离。用二异丙基醚使所得中间体粗品13成悬浮状，滤取所得沉淀，得到晶体状的中间体13(1.90g，产率79％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.45(1H，d，J＝4.4Hz)，8.36(2H，s)，8.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，6.72(1H，s)，1.61(9H，s).
MS(ESI)m/z：[M+H]+263.
中间体14：甲基5-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H-吡咯并[3，2-b]-吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧化物的合成
按照与前面示出的中间体8相同的方法，由中间体13(1.3g，5.0mmol)和中间体5(1.0g，3.8mmol)以27％的产率合成中间体14(0.37g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.61(1H，d，J＝5.1Hz)，8.53(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.8，5.1Hz)，6.93(2H，s)，3.96(3H，s)，3.82(3H，s)，1.41(9H，s).
MS(ESI)m/z：[M+H]+357.
中间体15：1-甲基-5-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸的合成
按照与前面示出的中间体7的另一种合成相同的方法(水解)，由中间体14(210mg，0.59mmol)以61％的产率合成中间体15(87mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.83(1H，br s)，8.38(1H，d，J＝2.9Hz)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝4.4，8.1Hz)，7.04(1H，s)，4.15(3H，s).未观察到起因于NH的峰。
MS(ESI)m/z：[M+H]+243.
实施例化合物20：1-甲基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
将中间体15(120mg，0.5mmol)和N-(2-氨乙基)吡咯烷(59mg，0.5mmol)溶于DMF(4mL)中。在室温下，将三乙胺(260mg，2.6mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(98mg，0.5mmol)及1-羟基苯并三唑-一水合物(39mg，0.3mmol)依次加入到混合液中。在室温下，将该所得混合液搅拌2天。在减压下脱除溶剂，利用准备好的HPLC系统(精制装置B)生成所得粗品，得到晶体状产物(15mg，产率9％)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+339.
进一步的精制中使用了在实施例化合物1的精制中所用到的准备好的HPLC系统(精制装置A)。
实施例化合物21：N-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-1-甲基-5-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照实施例化合物20的方法，由中间体15(30mg，0.12mmol)和1-(2-氨乙基)-3-哌啶醇(27mg，0.19mmol)得到实施例化合物21(16mg，产率34％)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+369.
进一步的精制中使用了在实施例化合物1的精制中所用到的准备好的HPLC系统(精制装置A)。
实施例化合物22：1-甲基-5-{5-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体16：5-碘1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸的合成
在中间体5(6.0g，22.6mmol)的甲醇溶液(100mL)中加入2M氢氧化钠水溶液(56.4mmol，28.2ml)并加温至50℃。2小时后，在减压下脱除甲醇溶剂，对剩下的水溶液进行冷却，并利用2M盐酸水溶液调节至pH2～3。用醋酸乙酯溶解所得析出晶体后，分离有机层，进一步用醋酸乙酯重复2次对有机层的萃取。用饱和食盐水清洗加在一起有机萃取层后，用无水硫酸钠干燥并过滤后，在减压下浓缩，得到淡黄色固体状的中间体粗品16(5.68g，定量)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ12.81(br s，1H)，6.89(s，1H)，3.92(s，3H).
MS(ESI)m/z；[M+H]+253，[M-H]-251.
中间体17：5-碘1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
在室温下，在中间体16(7.3g、29.0mmol)的二氯甲烷溶液(150mL)中依次加入4-(2-氨乙基)吗啉(4.15g，31.9mmol)、三乙胺(12.1mL，86.9mmol)、1-羟基苯并三唑·一水合物(8.9g，57.9mmol)及N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.1g、57.9mmol)。在室 温下搅拌20小时后，在反应溶液中添加饱和小苏打水溶液，接着，用二氯甲烷萃取水层。用无水硫酸钠干燥所得有机萃取层并过滤后，在减压下进行浓缩并对中间体粗品17进行分离。以利用硅胶的柱色谱法(醋酸乙酯/甲醇＝9/1(v/v))进行精制，得到白色结晶状的中间体15(9.8g，产率93％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.95(s，1H)，3.95(s，3H)，3.80-3.64(m，4H)，3.62-3.40(m，2H)，2.57(t，J＝6.3Hz，2H)，2.54-2.37(m，4H).未观察到起因于NH的峰。
MS(ESI)m/z；[M+H]+365.
中间体18：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
在氮气氛下，在中间体17(4.00g，10.98mmol)、碘化铜(I)(209mg，1.10mmol)、乙炔基三甲基甲硅烷(2.33mL，16.5mmol)及双(乙腈)二氯钯(II)氯化物(770mg，1.10mmol)的THF溶液(45mL)中加入三乙胺(6.12mL，43.9mmol)，并在室温下将反应溶液搅拌2小时。之后，用硅藻土过滤混合液，在减压下浓缩所得滤液。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30/1(v/v))精制残留物，得到作为黄褐色固体的中间体18(3.67g，产率100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.14(br s，1H)，6.90(s，1H)，3.93(s，3H)，3.78-3.70(m，4H)，3.58-3.48(m，2H)，2.62-2.45(m，6H)，0.28(s，9H).
MS(ESI)m/z；[M+H]+335.
中间体19：5-乙炔基-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
在室温下，将中间体18(3.43g，10.3mmol)与碳酸钾(2.13g、15.4mmol)的甲醇溶液(60mL)搅拌1.5小时。之后，用硅藻土过滤反应混合液，在减压下浓缩所得滤液。用饱和食盐水/水(1/1(V/V))(40ml)和二氯甲烷(200mL)稀释残留物，萃取操作后分离有机层。 用无水硫酸钠干燥所得有机层后，过滤干燥剂，在减压下浓缩滤液。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝(30/1-20/1)(v/v))精制残留物，得到淡褐色固体的中间体19(2.23g，产率83％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.20(br s，1H)，6.96(s，1H)，3.96(s，3H)，3.77-3.70(m，4H)，3.58-3.48(m，3H)，2.62-2.46(m，6H).
MS(ESI)m/z；[M+H]+263.
中间体20：5-[2-(3-氨基-6-甲基吡啶-2-基)乙炔基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
在氮气氛下，在中间体19(308mg，1.18mmol)、3-氨基-2-溴-6-甲基吡啶(200mg、1.07mmol)、1，4-双(二苯膦基)丁烷(dppb)(18.3mg，0.043mmol)及碳酸钾(444mg、3.21mmol)的乙腈(5.0mL)溶液中加入醋酸钯(19mg，0.027mmol)。在80℃下搅拌该混合液15小时。之后，用硅藻土过滤反应混合液，在减压下浓缩所得滤液。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝25/1-10/1(v/v))精制残留物，得到作为暗黄色晶体的中间体20(36.9mg，产率9.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.18(br s，1H)，7.03-6.98(m，3H)，4.14(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.78-3.71(m，4H)，3.59-3.50(m，2H)，2.63-2.45(m，6H)，2.47(s，3H).
MS(ESI)m/z；[M+H]+369.
实施例化合物22：1-甲基-5-{5-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
在室温下，将叔丁氧基钾(56mg，0.5mmol)一次加到中间体20(36.9mg，0.1mmol)的DMF(1mL)溶液中。在35℃下边搅拌反应混合物2小时边进行加热。反应结束后，用水(0.5mL)进行处理，在减压下，通过浓缩去除溶剂。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝25/1-10/1(v/v))精制所得残留物，得到作为淡黄色晶体的实施例化合物22(31.3mg，产率84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.4(br s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50-7.40(m，1H)，7.42(s，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.15(s，3H)，3.80-3.69(m，4H)，3.67-3.55(m，2H)，2.68(s，3H)，2.66-2.57(m，2H)，2.55-2.44(m，4H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+369，[M-H]-367.
实施例化合物23：5-{5，7-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体21：5-[2-(3-氨基-4，6-二甲基吡啶-2-基)乙炔基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照中间体20的合成方法，由中间体19(240mg，0.915mmol)和3-氨基-2-溴-4，6-二甲基吡啶(184mg，0.915mmol)以暗黄色非晶质形态得到中间体21(46.8mg，产率13.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，1H)，7.02(s，1H)，6.91(s，1H)，4.11(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.80-3.71(m，4H)，3.60-3.50(m，2H)，2.65-2.48(m，6H)，2.43(s，3H)，2.19(s，3H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+383，[M+HCO2]-427.
实施例化合物23：5-{5，7-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与实施例化合物22的合成过程相同的方法，由中间体21(46.8mg，0.122mmol)得到作为淡黄色晶体的实施例化合物23(31.3mg，产率84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.75(br s，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.18(s，1H)，6.88(s，1H)，6.82(s，1H)，4.09(s，3H)，3.80-3.67(m，4H)，3.57-3.44(m，2H)，2.62(s，3H)，2.60-2.40(m，6H)，2.54(s，3H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+383，[M-H]-381.
实施例化合物24：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体22：5-[2-(2-氨基吡啶-3-基)乙炔基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
在氮气氛下，将三乙胺(404mg，4.0mmol)加入到中间体19(262mg，1.00mmol)、2-氨基-3-碘吡啶(264mg，1.20mmol)、双(乙腈)二氯钯(II)氯化物(70.1mg，0.1mmol)及铜(I)(19mg，0.1mmol)的THF溶液(6mL)中，在室温下搅拌反应溶液7.5小时。之后，用硅藻土过滤混合液，在减压下浓缩所得滤液。通过使用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1(v/v))精制残留物，得到作为黄色晶体的中间体22(207mg，产率58.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14-8.08(m，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.27-7.20(m，1H)，6.99(s，1H)，6.73-6.65(m，1H)，5.06(br s，2H)，4.01(s，3H)，3.78-3.71(m，4H)，3.59-3.50(m，2H)，2.63-2.47(m，6H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+355，[M-H]-353.
实施例化合物24：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与实施例化合物22的合成过程相同的方法，由中间体22(200mg，0.56mmol)得到作为黄色晶体的实施例化合物24(51.5mg，产率26％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ12.2(br s，1H)，8.45-8.38(m，1H)，8.04-7.97(m，1H)，7.36(s，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.23-7.14(m，1H)，6.69(s，1H)，4.16(s，3H)，3.82-3.73(m，4H)，3.71-3.62(m，2H)，2.70-2.61(m，2H)，2.60-2.50(m，4H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+355，[M-H]-353.
实施例化合物25：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-{5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体23：5-[2-(5-氨基吡啶-4-基)乙炔基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照中间体22的合成方法，在100℃下将化合物19(200mg，0.762mmol)和4-溴嘧啶-5-氨基(159mg，0.914mmol)进行16小时的加热搅拌，得到作为茶褐色固体的中间体23(112mg，产率41％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.34(s，1H)，7.09(s，1H)，4.41(br s，2H)，4.06(s，3H)，3.82-3.69(m，4H)，3.64-3.51(m，2H)，2.62-2.46(m，6H).未观察到起因于NH的峰。
MS(ESI)m/z：[M+H]+356，[M-H]-354.
实施例化合物25：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-{5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与实施例化合物22的合成过程相同的方法，由中间体23(112mg，0.315mmol)以淡茶褐色固体形式得到实施例化合物粗品25(41mg，产率37％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.51(br s，1H)，9.03(s，1H)，9.00(s，1H)，7.65(s，1H)，6.94(s，1H)，4.22(s，3H)，3.80-3.62(m，6H)，2.67-2.42(m，6H).未观察到起因于NH的峰。
MS(ESI)m/z：[M+H]+356，[M-H]-354.
进一步的精制中使用了在实施例化合物1的精制中所用到的准备好的HPLC系统(精制装置A)。
实施例化合物26：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体24：5-[2-(4-氨基吡啶-5-基)乙炔基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与中间体22的合成过程相同的方法，在90℃下将化合物19(200mg，0.762mmol)和5-碘嘧啶-4-氨基(253mg，1.14mmol)进行16小时的加热搅拌，得到作为淡黄色糖浆状的中间体粗品24(129mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.44(s，1H)， 7.32-7.28(m，1H)，7.00(s，1H)，6.08(br s，2H)，4.00(s，3H)，3.76-3.73(m，4H)，3.57-3.51(m，2H)，2.63-2.49(m，6H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+356，[M-H]-354.
实施例化合物26：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与实施例化合物22的合成过程相同的方法，在70℃下进行1小时的加热搅拌，由中间体24(115mg，0.324mmol)得到作为淡茶褐色固体的实施例化合物粗品26(41mg，产率37％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ12.01(br s，1H)，9.03(s，1H)，8.90(s，1H)，7.89(s，1H)，7.55-7.51(m，1H)，6.77(s，1H)，4.22(s，3H)，3.96-3.90(m，2H)，3.78-3.75(m，4H)，2.72-2.51(m，6H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+356，[M-H]-354.
进一步的精制中使用了在实施例化合物1的精制中所用到的准备好的HPLC系统(精制装置A)。
实施例化合物27：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-[5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体25：5-{2-[3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与中间体20的合成过程相同的方法，在80℃下由中间体19(262mg，1.00mmol)和3-氨基-2-碘-6-三氟甲基吡啶(288mg，1.00mmol)进行14小时的加热搅拌而得到产物粗品。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30/1-20/1(v/v))精制该产物粗品，得到作为白色晶体的中间体25(245mg，产率58％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28-7.20(m，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.67(br s，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.69(m，4H)，3.59-3.49(m，2H)，2.63-2.45(m，6H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+423，[M-H]-421.
实施例化合物27：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-[5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与实施例化合物22的合成过程相同的方法，由中间体25(240mg，0.578mmol)和叔丁氧基钾(324mg，2.89mmol)得到白色结晶的产物粗品。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1(v/v))精制该产物粗品，以白色结晶形式得到实施例化合物27(187mg，产率78％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.3(br s，1H)，8.17-8.08(m，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.21(s，1H)，4.17(s，3H)，3.62-3.52(m，4H)，3.44-3.30(m，2H)，2.54-2.36(m，6H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+383，[M-H]-381.
实施例化合物28：1-甲基-5-{5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体26：5-[2-(2-氨基-5-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与中间体20的合成过程相同的方法，在80℃下由中间体19(393mg，1.50mmol)和2-氨基-3-碘-5-甲基吡啶(421mg，1.80mmol)进行14小时的加热搅拌而得到产物粗品。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30/1-20/1(v/v)精制该产物粗品，得到作为白色晶体的中间体26(245mg，产率58％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.46(d，J＝2.2Hz，1H)，7.30-7.18(m，1H)，6.98(s，1H)，4.88(br s，2H)，4.00(s，3H)，3.78-3.70(m，4H)，3.60-3.50(m，2H)，2.64-2.46(m，6H)，2.21(s，3H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+369.
实施例化合物28：1-甲基-5-{5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与实施例化合物22的合成过程相同的方法，由中间体26(460mg，1.25mmol)和叔丁氧基钾(1200mg，10.7mmol)得到产物粗品。通过利用胺基硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1(v/v))精制该产物粗品，进一步通过甲醇和二异丙醛醚重结晶，以白色结晶形式得到实施例化合物28(229mg，产率50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.8(br s，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.78(br s，1H)，7.38-7.27(m，1H)，7.34(s，1H)，6.59(s，1H)，4.14(s，3H)，3.80-3.62(m，6H)，2.68-2.50(m，6H)，2.47(s，3H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+369.
实施例化合物29：5-{5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体27：5-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙炔基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
在室温下，将三乙胺(309mg，3.05mmol)加入到中间体19(200mg，0.76mmol)、5-氟-3-碘吡啶-2-胺(218mg，0.915mmol)、双(三苯基膦)二氯钯(II)2氯化物(54mg，0.076mmol)及碘化铜(I)(14.5mg，0.076mmol)的THF(10mL)溶液中，并搅拌混合物持续2天。在减压下浓缩反应液，通过利用胺基硅胶的柱色谱法(作为溶剂的醋酸乙酯)精制所得棕色油性残留物，得到白色固体状的中间体27(187mg，产率66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝2.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝2.9，8.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，4.91(br s，2H)，4.01(s，3H)，3.74(t，J＝4.4Hz，4H)，3.54(dd，J＝5.9，11.7Hz，2H)，2.59(t，J＝6.6Hz，2H)，2.50-2.20(m，4H).未观察到起因于酰胺NH的峰。
MS(ESI)m/z：[M+H]+373.
实施例化合物29：5-{5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与实施例化合物22的合成过程相同的方法，由中间体27(180mg，0.48mmol)和叔丁氧基钾(271mg，2.41mmol)得到产物粗品。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v))精制该产物粗品，进一步通过甲醇和二异丙基醚重结晶，以白色结晶形式得到实施例化合物29(110mg，产率61％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.30(br s，1H)，8.23(d，J＝2.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.9，8.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.41(br s，1H)，6.66(d，J＝2.2Hz，1H)，4.17(s，3H)，3.83-3.70(m，6H)，2.66(t，J＝5.9Hz，2H)，2.56-2.50(m，4H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+373，[M-H]-371.
实施例化合物30：5-{5-氰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体28：5-[2-(3-氨基-6-氰基吡啶-2-基)乙炔基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
按照与中间体20的合成过程相同的方法，在80℃下由中间体19(262mg，1.00mmol)和3-氨基-2-碘-6-氰基吡啶(245mg，1.00mmol)进行14小时的加热搅拌而得到产物粗品。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1(v/v))精制该产物粗品，得到淡褐色固体的中间体28(231mg，产率61％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20-8.12(m，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.83(br s，2H)，4.02(s，3H)，3.60-3.53(m，4H)，3.40-3.30(m，2H)，2.48-2.35(m，6H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+380.
实施例化合物30：5-{5-氰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
按照与实施例化合物22的合成过程相同的方法，由中间体28(227mg，0.60mmol)和叔丁氧基钾(674mg，6.00mmol)得到产物粗品。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1(v/v)精制该产物粗品，进一步通过甲醇和二异丙基醚重结晶，以白色结晶形式得到实施例化合物30(229mg，产率50％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.5(br s，1H)，8.20-8.12(m，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(不同的峰值(s，1H)重复，总体为2H)，4.17(s，3H)，3.62-3.52(m，4H)，3.43-3.30(m，2H)，2.55-2.35(m，6H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+380，[M-H]-378.
实施例化合物31：5-{6-氟-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体29：5-[2-(5-氟吡啶-3-硝基吡啶-2-基)乙炔基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
按照与实施例化合物29的合成过程相同的方法，由中间体19(400mg，1.53mmol)、2-氯-5-氟-3-硝基吡啶(323mg，1.83mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(176mg，0.15mmol)、碘化铜(I)(29mg，0.15mmol)、三乙胺(617mg，6.10mmol)得到黄橙色固体状的中间体29(307mg，产率50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81(d，J＝2.2Hz，1H)，8.24(dd，J＝2.2，7.3Hz，1H)，7.18(s，1H)，4.13(s，3H)，3.75(t，J＝5.1Hz，4H)，3.58-3.52(m，2H)，2.59(t，J＝5.9Hz，2H)，2.58-2.49(m，4H).未观察到起因于酰胺NH的峰。
中间体30：5-[2-(3-氨基-5-氟吡啶-2-基)乙炔基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
在80℃下，将中间体29(690mg，1.72mmol)、氯化锡(II)(4877mg，25.7mmol)、氯化铵(1376mg，25.7mmol)、水(927mg，51.4mmol)的甲醇混合液搅拌16小时。冷却至室温后，加入2M氢氧化钠水溶液 并设为pH＝12。用硅藻土过滤所得混合物，用甲醇清洗。在减压下浓缩滤液，用二氯甲烷稀释残留物，并用饱和食盐水清洗，且用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，在减压下浓缩所得滤液，得到黄色固体状的中间体粗品30(405mg，63％)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+373，[M-H]-371.
实施例化合物31：5-{6-氟-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
按照与实施例化合物22的合成过程相同的方法，由中间体30(400mg，1.07mmol)和叔丁氧基钾(603mg，5.37mmol)得到产物粗品。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1(v/v))精制该产物粗品，进一步通过甲醇重结晶，以白色结晶形式得到实施例化合物31(71mg，产率18％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.23(br s，1H)，8.36(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.87(s，1H)，4.14(s，3H)，3.77-3.73(m，4H)，3.60-3.50(m，2H)，2.63-2.50(m，6H).未观察到起因于吡咯并[3，2-b]吡啶的NH的峰。
MS(ESI)m/z：[M+H]+373，[M-H]-371.
实施例化合物32：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]5-{5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体31：5-[2-(3-氨基吡嗪-2-基)乙炔基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
按照与中间体20的合成过程相同的方法，在80℃下将中间体19(393mg、1.50mmol)和2-氨基-3-氯吡嗪(233mg，1.80mmol)进行14小时的加热搅拌，得到产物粗品。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1-15/1(v/v))精制该产物粗品，得到淡黄色固体的中间体31(272mg，产率51％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝2.2Hz，1H)，7.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.30-7.20(m，1H)，7.07(s，1H)，5.13(br s， 2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.70(m，4H)，3.60-3.50(m，2H)，2.65-2.45(m，6H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+380，[M-H]-378.
实施例化合物32：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]5-{5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺
按照与实施例化合物22的合成过程相同的方法，由中间体31(267mg，0.75mmol)和叔丁氧基钾(420mg、3.76mmol)得到产物粗品。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1-15/1(v/v))精制该产物粗品，进一步通过甲醇和二异丙基醚重结晶，以白色结晶形式得到实施例化合物32(183mg，产率69％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.6(br s，1H)，8.46(d，J＝2.9Hz，1H)，8.31(d，J＝2.9Hz，1H)，8.18-8.09(m，1H)，7.25(s，1H)，7.13(s，1H)，4.17(s，3H)，3.62-3.53(m，4H)，3.43-3.30(m，2H)，2.55-2.35(m，6H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+356，[M-H]-354.
实施例化合物33：5-{5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体32：5-[2-(2-氨基-5-氰基吡啶-3-基)乙炔基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
按照与中间体20的合成过程相同的方法，在80℃下将中间体19(393mg，1.50mmol)和2-氨基-3-碘-5-氰基吡啶(441mg，1.80mmol)进行14小时的加热搅拌，得到产物粗品。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲烷＝15/1(v/v)精制该产物粗品，得到淡黄色固体的中间体32(122mg，产率21％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.43(d，J＝2.2Hz，1H)，8.16(d，J＝2.2Hz，1H)，8.18-8.08(m，1H)，7.50(br s，2H)，7.02(s，1H)，4.00(s，3H)，3.60-3.53(m，4H)，3.40-3.30(m，2H)，2.48-2.35(m，6H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+380，[M-H]-378.
实施例化合物33：5-{5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
按照与实施例化合物22的合成过程相同的方法，由中间体32(122mg，0.32mmol)和叔丁氧基钾(360mg，3.20mmol)得到产物粗品。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1(v/v)精制该产物粗品，进一步通过甲醇和二异丙基醚重结晶，以白色结晶形式得到实施例化合物33(57mg，产率47％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.9(br s，1H)，8.68(d，J＝2.2Hz，1H)，8.60(d，J＝2.2Hz，1H)，8.16-8.08(m，1H)7.22(s，1H)，7.04(s，1H)，4.14(s，3H)，3.62-3.53(m，4H)，3.42-3.30(m，2H)，2.55-2.35(m，6H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+380，[M-H]-378.
实施例化合物34：5-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体33：乙基5-乙酰基1-甲基-1H-吡唑-3-羧化物的合成
在冰冷下，在60％(w/w；in oil)氢化钠(442mg，11.5mmol)的DMF悬浮液(10mL)中滴入乙基5-乙酰基-1H-吡唑-3-羧化物(1.50g，8.23mmol，参考文献：US5470862)的DMF溶液(10mL)。在室温下，搅拌10分钟后，将碘甲烷(1.03mL，16.5mmol)加入到反应液中，在室温下进一步搅拌30分钟。之后，将反应液注入到水(20mL)中，用醚萃取水层(80mL×2)。用硫酸镁干燥所得有机层后，过滤干燥剂，在减压下浓缩滤液。通过利用硅胶的柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝10/1-6/1(v/v))精制残留物，得到白色晶体的中间体33(180mg，产率11％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(s，1H)，4.43(q，J＝7.3Hz，2H)，4.24(s，3H)，2.56(s，3H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+197.
中间体34：乙基5-(2-溴乙酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧化物的合成
在中间体33(79mg，0.40mmol)的THF溶液(1mL)中加入苯基三甲基溴化铵(148mg，0.40mmol)，在室温下搅拌1.5小时。将所得反应液注入到水(20mL)中，用醚萃取水层(20mL×2)。用硫酸镁干燥所得有机层后，过滤干燥剂，在减压下浓缩滤液。用少量异丙基醚/己烷＝1/2(v/v))洗涤固体残留物，得到白色晶体的中间体34(114mg，定量)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，4.44(q，J＝7.3Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.26(s，3H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+275&277.
中间体35：乙基5-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧化物的合成
将中间体34(114mg，0.41mmol)与2-氨基吡啶(39mg，0.41mmol)的甲醇溶液(2mL)加热回流20小时。冷却后，将反应液注入到饱和小苏打水溶液(20mL)中，用二氯甲烷萃取水层(20mL×2)。用硫酸镁干燥所得有机层后，过滤干燥剂，在减压下浓缩滤液。通过利用硅胶的柱色谱法(己烷-醋酸乙酯＝1/3(v/v))精制残留物，得到淡黄色固体的中间体35(64mg，产率57％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝6.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28-7.20(m，1H)，7.09(s，1H)，6.87(t，J＝7.3Hz，1H)，4.43(q，J＝6.6Hz，2H)，4.34(s，3H)，1.43(t，J＝6.6Hz，3H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+271.
中间体36：5-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸的合成
在中间体35(60mg，0.22mmol)的甲醇溶液(1mL)中加入2M 氢氧化钠水溶液(0.25mL，0.50mmol)，在70℃下搅拌1小时。冷却后，在反应液中加入2M盐酸(0.25mL，0.50mmol)，在减压下浓缩反应液，以与氯化钠的混合物形式得到白色晶体的中间体36(54mg)。该中间体无需进行进一步的精制而用于下一个反应中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝7.3Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.64(d，J＝10.2Hz，1H)，7.33(t，10.3Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.98(t，J＝7.3Hz，1H)，4.25(s，3H).未观察到起因于COOH的峰。
MS(ESI)m/z：[M+H]+243，[M-H]-241.
实施例化合物34：5-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
在中间体36(54mg)、4-(2-氨乙基)吗啉(32mg，0.24mmol)及三乙胺(0.09mL，0.67mmol)的乙腈溶液(1mL)中加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(126mg，0.33mmol)，在室温下搅拌2小时。之后在减压下浓缩，通过利用由胺处理的硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30/1(v/v))精制残留物，得到无色油性产物粗品(79mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝7.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.63(d，J＝9.5Hz，1H)，7.30-7.20(m，1H)，7.04(s，1H)，6.86(t，J＝6.6Hz，1H)，6.15(br s，1H)，4.30(s，3H)，3.78-3.68(m，4H)，3.61-3.53(m，2H)，2.65-2.45(m，6H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+355.
进一步的精制中使用了在实施例化合物1的精制中所用到的准备好的HPLC系统(精制装置A)。
实施例化合物35：5-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
在氮气氛下且在160℃下，将中间体17(100mg，0.275mmol)、苯并噻唑(31mg，0.229mmol)、碘化铜(I)(44mg，0.229mmol)、 三苯基膦(12mg，0.046mmol)与磷酸三钾(97mg，0.458mmol)的DMSO溶液(0.7mL)搅拌1小时。处理后的残留物通过使用利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v))且与实施例化合物1相同地利用SCX(强阳离子交换柱)，得到产物粗品35(100mg)。
进一步的精制中使用了在实施例化合物1的精制中所用到的准备好的HPLC系统(精制装置A)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+372.
实施例化合物36：5-{5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
将甲基碘(14.2mg，0.10mmol)加入到实施例化合物29(30mg，0.08mmol)与碳酸铯(52mg，0.16mmol)的乙腈混合溶液(5mL)中，在60℃下将反应溶液搅拌3小时。冷却至室温后，用二氯甲烷稀释反应混合液，并用水及饱和食盐水清洗后，用硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，在减压下浓缩滤液，以黄色非晶质形式得到产物粗品(32mg)。进一步的精制中使用了在实施例化合物1的精制中所用到的准备好的HPLC系统(精制装置A)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+387.
实施例化合物37：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-{2-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
中间体37：N-(2，2-二甲氧基乙基)-5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
在室温下，将苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(505mg，1.33mmol)加入到中间体10(230mg，0.89mmol)、氨基乙醛缩二甲醇(93mg，0.89mmol)、三乙胺(0.50mL，3.55mmol)的乙腈溶液(10mL)中。在室温下将反应溶液搅拌16小时。用醋酸乙酯稀释反应溶液，并用水清洗后，用硫酸镁干燥有机层。过滤干燥剂后，在减压下浓缩滤液，通过利用硅胶的柱色谱法(己烷-醋酸乙酯＝1/2(v/v))精制残留物，得到白色固体的中间体37(307mg，定量)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.28(s，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.20-7.12(m，2H)，7.05-6.98(m，1H)，6.68(d，J＝1.5Hz，1H)，4.50(t，J＝5.9Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.64(t，J＝5.9Hz，2H)，3.42(s，6H).
MS(ESI)m/z：[M-H]-345.
中间体38：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
在中间体37(294mg，0.85mmol)的THF溶液(5mL)中加入2M盐酸水溶液(5mL)，在50℃下搅拌2小时。冷却后，在反应液中加入2M氢氧化钠水溶液(5mL)并使之中和，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗所得有机层，并用硫酸镁干燥。过滤干燥剂后，在减压下浓缩滤液，以白色固体形式得到中间体38(300mg，定量)。该中间体无需进行进一步的精制而用于下一个反应中。
MS(ESI)m/z：[M+H]+301.
实施例化合物37：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-{2-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
在室温下，将中间体38(30mg，0.10mmol)、(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(15mg，0.15mmol)、醋酸(0.15mL)的THF溶液(4.2mL)搅拌10分钟。之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(63mg，0.30mmol)的THF溶液(0.2mL)，在室温下搅拌一晚。浓缩反应溶液后，在残留物中加入醋酸乙酯(0.7mL)和2M氢氧化钠水溶液(0.5mL)并使之完全溶解。将所得有机层填充到SCX(强阳离子交换柱)后，用甲醇(5mL)洗涤，最后用氨-甲醇(1M，4mL)洗脱。利用准备好的HPLC([实施例]的开头说明中记载的精制装置A)精制浓缩而得到的产物粗品。
MS(ESI)m/z：[M+H]+386.
以下示出利用与上述相同的反应合成的实施例。
实施例化合物38：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-{2-[(3R)-3-(羟 基吡咯烷-1-基]乙基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物39：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-{2-[(3S)-3-(羟基哌啶-1-基]乙基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物40：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-{2-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙基}-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物41：N-[2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙基]-5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物42：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-{2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物43：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物44：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物45：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-[2-(4-氟哌啶-1-基]乙基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物46：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-[2-(1，4-氯羟氧二氮桌-4-基]乙基}-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物47：N-[2-(吖丁啶-1-基)乙基]-5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺
[表4]
[表5]
  实施例化合物号码   MS(ESI)m/z   实施例化合物号码   MS(ESI)m/z
  38   [M+H]+372   39   [M+H]+386
  40   [M+H]+384   41   [M+H]+378
  42   [M+H]+386   43   [M+H]+374
  44   [M+H]+374   45   [M+H]+388
  46   [M+H]+386   47   [M+H]+342
实施例化合物17的另一种合成法：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与前面示出的中间体11的合成相同的方法，在中间体17(526mg，1.44mmol)、3-喹啉硼酸(250mg，1.44mmol)、磷酸钾(458mg， 2.16mmol)及三环己基膦(40.4mg，0.14mmol)的1，4-二噁烷(20ml)与水(3mL)的混合溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(66mg，0.0723mmol)，在100℃下彻夜(15小时)搅拌反应混合液。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇(20/1)(v/v))精制所得残留物，得到白色结晶。该白色结晶再次通过己烷-醋酸乙酯重结晶，以白色结晶形式得到实施例化合物17(204mg，产率39％)。
利用与上述相同的反应或利用中间体8中的反应条件进行合成，并将实施例如下示出。
实施例化合物48：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物49：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-(喹啉-7-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物50：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物51：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物52：5-(7-甲氧基萘-2-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物53：5-(1-苯并噻吩-3-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物54：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-(喹喔啉-6-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
[表6]
[表7]
  实施例化合物号码   MS(ESI)m/z   实施例化合物号码   MS(ESI)m/z
  48   [M+H]+366   49   [M+H]+366
  50   [M+H]+365   51   [M+H]+395
  52   [M+H]+395   53   [M+H]+371
  54   [M+H]+367    
实施例化合物55的合成：5-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体39：5-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
将中间体17(200mg，0.55mmol)、醋酸钯(25mg，0.11mmol)及三苯基膦(58mg，0.22mmol)溶解于二噁烷/甲苯溶液(3.3/1(v/v)，5.2mL)中，并在室温下搅拌10分钟。之后，在反应液中加入1-(苯磺酰基)-3-吲哚-硼酸(215mg，0.71mmol)、水(1.2mL)及碳酸钠(233mg，2.20mmol)，并加热回流16小时。冷却后，用醋酸乙酯稀释 反应液、为除掉水而加入硫酸钠，并进行过滤。在减压下浓缩滤液后，通过利用硅胶的柱色谱法(醋酸乙酯)进行预处理。之后，将所得残留物填充到SCX(强阳离子交换柱)后，用甲醇清洗，最后用氨-甲醇(1M)洗脱。减压浓缩洗脱液，以产物粗品形式得到中间体39(271mg，定量)。该中间体无需进行进一步的精制而用于下一个反应中。
MS(ESI)m/z：[M+H]+494.
实施例化合物55：5-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
将中间体39(271mg)溶解于甲醇(5mL)中，加入2M氢氧化钠水溶液(5mL)，在70℃下搅拌30分钟。冷却后，在反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取3次。用硫酸镁干燥所调合的有机层后，过滤干燥剂并减压浓缩。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇(10/1)(v/v))精制残留物，以淡褐色固体形式得到产物粗品(169mg)。进一步的精制中使用了在实施例化合物1的精制中所用到的准备好的HPLC系统(精制装置A)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+354.
实施例化合物56的合成：1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
将实施例化合物55(50mg)溶解于乙腈(1mL)中，加入碳酸铯(138mg，0.42mmol)及甲基碘(0.013mL，0.21mmol)，加热回流1小时。冷却后，通过过滤去除不溶物，并减压浓缩滤液。通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇(10/1)(v/v))精制残留物，得到无色透明的糖浆状产物粗品(45mg)。进一步的精制中使用了在实施例化合物1的精制中所用到的准备好的HPLC系统(精制装置A)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+368.
以下示出利用与上述相同的反应合成的中间体和实施例。
[表8]
实施例化合物57：1-甲基-5-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物58：1-甲基-5-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物59：1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-{1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-3-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物60：5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物61：5-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物62：5-(1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物63：5-(1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物64：1-甲基-5-{1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物65：5-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物66：5-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物67：1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物68：5-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物69：5-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物70：5-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物71：5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物72：5-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物73：5-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物74：5-[1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]-1- 甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
实施例化合物75：5-[1-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
以下示出利用与上述相同的反应合成的实施例。本领域技术人员对代替甲基碘而利用与实施例对应的取代卤代烃这一点是很容易理解的。
[表9]
实施例化合物76：5-(4-甲烷磺酰基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体49：1-(苯磺酰基)-4-(甲基磺酰基(sulfanyl))-1H-吲哚的合成
参考专利文献(日本专利公开平7-247263号公报)，在冰浴下， 在由4，5，6，7-四氢-1H-4-酮制备的1-(苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-酮(1250mg，4.54mmol)的THF(50mL)溶液中加入甲硫醇钠(1300mg，18.16mmol)和1N盐酸-二乙基醚溶液(20mL)后，在室温下搅拌一晚。之后，加入二乙基醚(30mL)用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)清洗且用无水硫酸镁使之干燥。过滤干燥剂后，在减压下浓缩所得滤液，得到油性残留物。将油性残留物溶解于甲苯(15mL)中，加入DDQ(1500mg，6.81mmol)，在加热回流下搅拌2小时。冷却后，在减压下浓缩，得到油性的中间体粗品49。通过利用硅胶的柱色谱法(己烷-醋酸乙酯＝10∶1(v/v))精制所得中间体粗品49，得到白色半固体状的中间体49(690mg，产率50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88-7.79(m，3H)，7.58(d，J＝4.0Hz，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.43-7.24(m，1H)，7.08(d，J＝7.3Hz，1H)，6.78(d，J＝3.7Hz，1H)，3.58(s，3H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+304.
中间体50：[1-(苯磺酰基)-4-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]硼烷二醇的合成
在冰浴下，在二异丙基胺(417mg，0.58mmol)的THF(5mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5mL，4.12mmol，1.65M环己烷溶液)，直接以原来状态搅拌20分钟，得到二异丙基胺基锂。
另外，在冰浴中将上述制备的二异丙基胺基锂滴加至中间体49(833mg，2.75mmol)和独立地制备的三异丙基硼酸酯(triisopropylboronic acid ester)的THF(25mL)溶液中(620mg，3.29mmol)中。2小时后，在冰浴下进一步滴加同量的二异丙基胺基锂。在冰浴下搅拌1小时后，加入1M盐酸并调节溶液pH＝3。用醋酸乙酯(25mL×2)进行萃取，用无水硫酸镁干燥所调合的萃取液。过滤干燥剂后，在减压下浓缩所得滤液后，通过利用硅胶的柱色谱法(己烷-醋酸乙酯)精制所得残留物，得到黄色半固体状的中间体粗品50(953mg，产率100％)。
中间体51：5-[1-(苯磺酰基)-4-(甲基sulfanyl)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与实施例化合物1中的中间体8的合成相同的方法，由中间体17(909mg，2.50mmol)、中间体50(953mg，2.74mmol)、醋酸钯(II)(56mg，0.25mmol)、三苯基膦(262mg，1.00mmol)、碳酸钠(661mg，6.24mmol)得到白色半固体状的中间体51(390mg，产率29％)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+539.
中间体52：5-[1-(苯磺酰基)-4-(甲烷磺酰基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
在室温下，在中间体51(200mg，0.37mmol)的二噁烷/水(8mL/3mL)溶液中加入过一硫酸盐-过硫酸氯化合物(683mg，1.11mmol)。在室温下，将反应液搅拌2.5小时。在反应液中加入无水硫酸镁并使之干燥。过滤干燥剂后，在减压下浓缩所得滤液，得到黄色油性的中间体粗品52(61mg，产率29％)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+572.
实施例化合物76：5-(4-甲烷磺酰基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
在中间体52(61mg，0.11mmol)的THF(5mL)溶液中加入四丁基氟化铵·一水合物(140mg，0.53mmol)，在加热回流下搅拌3小时。冷却至室温后，与实施例化合物1相同地利用SCX(强阳离子交换柱)精制在减压下浓缩而得到的残留物，得到黄色固体状产物粗品76。另外，通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v))精制，以黄色固体形式得到实施例化合物76(17mg，产率37％)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+432.
实施例化合物77：5-(4-乙酰氨基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
实施例化合物78：5-(4-甲烷磺酰胺-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体55：5-(1H-4-氨基吲哚-2-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酰胺二盐酸盐的合成
中间体53：1-(叔丁基)-4-(二叔丁基)氨基-2-吲哚-硼酸的合成
在氮气氛下，将正丁基锂(0.63mL，1.65M，己烷溶液)以冰冷的状态向二异丙基胺(105mg，1.04mmol)的THF溶液(5mL)中滴入5分钟。将所得混合液搅拌20分钟，用作二异丙基胺基锂的THF溶液。
另外，调整1-(叔丁基)-4-(二叔丁基)氨基吲哚(300mg，0.694mmol)与硼酸三异丙酯(157mg，0.832mmol)的THF(5mL)溶液，在冰浴下滴入前面得到的二异丙基胺基锂的THF溶液。在冰浴下，将反应液搅拌1小时后，加入1M盐酸水溶液并调节pH＝3。用醋酸乙酯(15mL×2)进行萃取，用无水硫酸镁干燥加在一起萃取液，得到1-(叔丁基)-4-(二叔丁基)氨基-2-吲哚-硼酸的产物粗品53。本产物粗品无需实施进一步的精制而用于下一个反应中。
中间体54：5-[1-(叔丁基)-4-(二叔丁基)氨基吲哚-2-基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
将中间体17(178mg，0.49mmol)、醋酸钯(14mg，0.063mmol)及三苯基膦(52mg，0.20mmol)溶解于二噁烷/甲苯溶液(3.3/1(v/v)，5.2mL)中，在室温下搅拌10分钟。之后，在反应液中加入1-(叔丁基)-4-(二叔丁基)氨基-2-吲哚-硼酸53(256mg，0.54mmol)、水(5mL)及碳酸钠(129mg，1.22mmol)，并加热回流1.5小时。冷却后，用醋酸乙酯稀释反应液，为了除掉水而加入硫酸钠并进行过滤。在减压下浓缩滤液后，通过利用涂敷胺的硅胶的柱色谱法(醋酸乙酯)来精制的产物，以作为目的的5-{1-(叔丁基)-4-(二叔丁基)氨基吲哚-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺54与5-{-4-(二叔丁基)氨基吲哚-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3- 羧酰胺的混合物(127mg，无色固体)形式得到。此化合物无需进行进一步的分离操作而用于下一个反应中。
中间体55：5-(1H-4-氨基吲哚-2-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酰胺二盐酸盐的合成
在氮气氛下，在100ml的烧瓶中注入包含上述中间体54的混合物(127mg)及10％氯化氢甲醇溶液(15ml)，在室温下搅拌16小时。将溶液进行减压浓缩，得到作为目标的5-(1H-4-氨基吲哚-2-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酰胺二盐酸盐55(99mg，定量)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.47(m，1H)，7.23-7.08(m，4H)，4.10(s，3H)，4.03-3.99(m，2H)，3.87-3.76(m，4H)，3.67-3.63(m，2H)，3.43-3.40(m，2H)，3.29-3.19(m，2H).因基于CD3OD的溶剂峰重叠未观察到其他质子。
MS(ESI)m/z：[M+H]+369.
下記实施例化合物本质上与前述工程F-3相同，在选自工程F-3的条件下进行。
实施例化合物77：5-(4-乙酰氨基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
实施例化合物78：5-(4-甲烷磺酰胺-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺
在1，2-二氯甲烷溶液中存在碱(三乙胺)的情况下，利用各试剂(乙酰氯或无水醋酸、甲烷磺酰氯)和中间体55来制备下述表中所示的实施例化合物77和78。后续的精制中使用了在实施例化合物1的精制中所用到的准备好的HPLC系统(精制装置A)。
实施例化合物79：5-(1-甲烷磺酰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
实施例化合物80：5-(1-甲烷磺酰基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
在DMF溶液中存在碱(氢化钠)的情况下，利用各试剂(甲烷磺酰氯)和中间体55来制备下述表中所示的实施例化合物79和80。精制中使用了在实施例化合物1的精制中所用到的准备好的HPLC系统(精制装置A)。
以下示出在上述反应中利用的试剂和实施例。
[表10]
实施例化合物81：1-甲基-5-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
将中间体17溶液(50mg，0.14mmol)溶解于DMF(1mL)中，加入3-甲基吲哚(27mg，0.21mmol)、碳酸铯(179mg，0.55mmol)及碘化铜(I)(52mg，0.28mmol)，在110℃下搅拌20小时。冷却后，通过过滤去除不溶物，并对滤液进行减压浓缩。通过利用经胺处理的硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇(10/1)(v/v))对残留物进行预处理。之后，安装到SCX(强阳离子交换柱)后，用甲醇(10mL)清洗，最后用氨-甲醇(1M，8mL)洗脱。利用准备好的HPLC([实施例]的开头说明中记载的精制装置A)精制浓缩而得到的产物粗品。
MS(ESI)m/z：[M+H]+368.
实施例化合物82：5-{5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-N-[2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体56：N-(2，2-二乙氧基乙基)-5-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与前面示出的实施例化合物1的合成相同的方法，在中间体16(2.00g，7.94mmol)、氨基乙醛缩二乙醇(1.27g，9.52mmol)与HBTU(4.52g，11.9mmol)的无水DMF混合溶液(50mL)中加入三乙胺(3.32ml，23.80mmol)并在室温下搅拌，通过利用硅胶的柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝2∶1(v/v))精制最终得到的残留物，得到淡黄色油性的中间体56(3.84g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.99(br s，1H)，6.94(s，1H)，4.61-4.55(m，1H)，3.94(s，3H)，3.80-3.68(m，2H)，3.64-3.50(m，4H)，1.23(t，J＝7.0Hz，6H).
中间体57：N-[2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙基]-5-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
在50℃下，将中间体56(3.84g，10.45mmol)的THF(50mL)与2M盐酸水溶液(25mL)的反应混合物搅拌2小时。冷却至室温后，用饱和小苏打水溶液将反应混合物调节至pH10以上，并用醋酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水清洗所得有机层，并用硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，在减压下浓缩滤液，得到淡黄色固体。在室温下，在其乙醛中间体粗品的1，2-二氯甲烷(50mL)、3，3-二氟吖丁啶-盐酸盐(1.35g，10.45mmol)及醋酸乙酯(10mL)混合物的多个部分加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.64g，31.35mmol)。在室温下搅拌15小时后，用饱和小苏打水溶液将反应混合物调节至pH10以上，并用二氯甲烷萃取3次。用饱和食盐水清洗所得有机层，并用硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，在减压下浓缩滤液，通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝40/1-30/1(v/v))精制残留物，得到无色油性的中间体57(2.93g，产率76％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(br s，1H)，6.94(s，1H)，3.95(s，3H)，3.70-3.58(m，4H)，3.47-3.39(m，2H)，2.80-2.74(m，2H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+371.
中间体58：N-[2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙基]-1-甲基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与前面示出的实施例化合物22中的中间体18的合成相同的方法，在中间体57(2.30g，6.21mmol)、乙炔基三甲基甲硅烷(1.32mL，9.32mmol)、碘化铜(I)(118mg，0.621mmol)及双(乙腈)二氯钯(II)氯化物(436mg，0.621mmol)的无水THF溶液(30mL)中加入三乙胺(3.46mL，24.86mmol)，在室温下搅拌1.5小时。通常，处理后通过利用硅胶的柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝3∶2-1∶1(v/v))精制残留物，得到黄褐色溶剂的中间体58(1.76g，产率83％)。所得中间体58无需得到物理数据而用于下一个步骤中。
中间体59：N-[2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙基]-5-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
在室温下，将中间体58(1.76g，5.17mmol)与碳酸钾(1.07g，7.75mmol)的甲醇混合物(30mL)搅拌2小时。反应结束后，过滤碳酸钾，并减压下对浓缩滤液。用二氯甲烷再次稀释所得残留物，用水清洗后，接着用饱和食盐水清洗，并用硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，在减压下浓缩滤液，通过利用硅胶的柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝1∶2(v/v))精制残留物，得到淡黄色固体状的中间体59(1.32g，95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(br s，1H)，6.95(s，1H)，3.96(s，3H)，3.70-3.54(m，5H)，3.48-3.40(m，2H)，2.82-2.74(m，2H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+269.
中间体60：5-[2-(2-氨基-5-氰基吡啶-3-基)乙炔基]-N-[2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照前面示出的中间体20的合成方法，在85℃下将中间体59(300mg，1.12mmol)和2-氨基-3-碘-5-氰基吡啶(329mg，1.34mmol)加热搅拌14小时而得到淡黄色固体状的中间体60(29.0mg，产率6.7％)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+386，[M-H]-384.
实施例化合物82：5-{5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-N-[2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与实施例化合物22的合成过程相同的方法，由中间体60(29mg，0.075mmol)得到作为淡黄色固体的实施例化合物82(21mg，产率72％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.85(br s，1H)，8.68(d，J＝2.2Hz，1H)，8.59(d，J＝2.2Hz，1H)，8.20-8.12(m，1H)，7.23(s，1H)，7.04(s，1H)，4.14(s，3H)，3.68-3.53(m，4H)，3.31-3.20(m，2H)，2.73-2.63(m，2H)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+355，[M-H]-353.
实施例化合物83：N-[2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙基]-1-甲基-5-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体61：5-[2-(2-氨基吡啶-3-基)乙炔基]-N-[2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照中间体18的合成方法，在室温下将中间体59(250mg，1.12mmol)和3-碘-2-氨基吡啶(226mg，1.03mmol)搅拌3小时而得到淡黄色固体状的中间体61(50.3mg，产率15％)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+361.
实施例化合物83：N-[2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙基]-1-甲基-5-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与实施例化合物22的合成过程相同的方法，由中间体61 (50mg，0.075mmol)得到作为淡黄色固体的实施例化合物83(37.9mg，产率75％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.19(br s，1H)，8.31-8.26(m，1H)，8.15-8.08(m，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.18-7.08(m，2H)，6.89(s，1H)，4.12(s，3H)，3.66-3.54(m，4H)，3.30-3.20(m，2H)，2.72-2.63(m，2H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+361，[M-H]-359.
实施例化合物84：5-{6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体62：乙基5-{6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧化物的合成
按照与中间体35的合成相同的方法，中间体34(114mg，0.41mmol)与2-氨基-5-氟吡啶(39mg，0.41mmol)的甲醇溶液(2mL)进行20小时加热回流，接着通过利用硅胶的柱色谱法(己烷-醋酸乙酯＝1/3(v/v))精制残留物，得到作为淡黄色固体的中间体62(101mg，产率48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11-8.09(m，1H)，7.81(s，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.21-7.14(m，1H)，7.07(s，1H)，4.43(t，J＝7.3Hz，2H)，4.33(s，3H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+289.
中间体63：5-{6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸的合成
按照与实施例化合物34中的中间体36的合成相同的方法，在中间体62(101mg，0.350mmol)的甲醇溶液(5mL)中加入2M氢氧化钠水溶液(0.175mL，0.350mmol)并在70℃下进行1小时搅拌，用2M盐酸水溶液中和后，得到白色晶体的中间体63(67mg，产率73％)。该中间体无需进行进一步的精制而用于下一个反应中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(br s，1H)，8.38(s，1H)， 8.23(s，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.06(s，1H)，4.24(s，3H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+261.
实施例化合物84：5-{6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与前面示出的实施例化合物1的合成相同的方法，由中间体63(67mg，0.257mmol)和4-(2-氨乙基)吗啉(36.9mg，0.283mmol)以白色结晶形式得到的实施例化合物粗品84(52.3mg，产率54％)。进一步的精制中使用了在实施例化合物1的精制中所用到的准备好的HPLC系统(精制装置A)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+373.
实施例化合物85：5-{7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体64：乙基5-{7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧化物的合成
按照与实施例化合物34中的中间体35的合成相同的方法，中间体34(114mg，0.41mmol)与2-氨基-4-氟吡啶(39mg，0.41mmol)的甲醇溶液(2mL)进行20小时加热回流，接着通过利用硅胶的柱色谱法(己烷-醋酸乙酯＝1/3(v/v))精制残留物，得到淡黄色固体的中间体64(120mg，产率57％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(br，s，1H)，7.81(s，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，7.07(s，1H)，4.46-4.40(t，J＝7.3Hz，2H)，4.33(s，3H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+289.
中间体65：5-{7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸的合成
按照与实施例化合物34中的中间体36的合成相同的方法，在中 间体64(120mg，0.416mmol)的甲醇溶液(5mL)中加入2M氢氧化钠水溶液(0.21mL，0.416mmol)并在70℃下进行1小时搅拌，用2M盐酸水溶液中和后，得到白色晶体的中间体65(67mg)。该中间体无需进行进一步的精制而用于下一个反应中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.81-8.79(m，1H)，8.41(s，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.07(s，1H)，4.23(s，3H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+261.
实施例化合物85：5-{7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与前面示出的实施例化合物1的合成相同的方法，由中间体65(67mg，0.257mmol)和4-(2-氨乙基)吗啉(36.9mg，0.283mmol)以白色结晶形式得到实施例化合物粗品85(102mg)。进一步的精制中使用了在实施例化合物1的精制中所用到的准备好的HPLC系统(精制装置A)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+373.
实施例化合物86：5-{6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体66：乙基5-{6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧化物的合成
按照与实施例化合物34中的中间体35的合成相同的方法，中间体34(235mg，0.854mmol)与2-氨基-5-溴吡啶(148mg，0.854mmol)的乙醇溶液(10mL)进行20小时加热回流，接着通过利用硅胶的柱色谱法(己烷-醋酸乙酯＝1/4(v/v)-二氯甲烷/甲醇＝30/1(v/v))精制残留物，得到淡黄色固体的中间体66(106mg，产率36％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.77(s，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.09-7.08(m，1H)，4.44-4.39(m，2H)，4.34-4.33(m，3H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+349&351.
中间体67：5-{6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸的合成
按照与实施例化合物34中的中间体36的合成相同的方法，在中间体66(106mg，0.304mmol)的甲醇溶液(15mL)中加入2M氢氧化钠水溶液(0.304mL，0.608mmol)并在70℃下进行1小时搅拌，用2M盐酸水溶液中和后，得到白色晶体的中间体67(66.7mg)。该中间体无需进行进一步的精制而用于下一个反应中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.38(s，1H)，7.65(d，J＝10.4Hz，1H)，7.50(d，J＝10.4Hz，1H)，7.10(s，1H)，4.23(s，3H)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+321&323.
中间体68：5-{6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与前面示出的实施例化合物1的合成相同的方法，由中间体67(67mg，0.209mmol)和4-(2-氨乙基)吗啉(29.9mg，0.23mmol)得到中间体粗品68(77mg，0.078mmol)。接着，利用SCX精制残留物，得到白色固体的中间体68(74.9mg，产率83％)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+433&435.
实施例化合物86：5-{6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
在100℃下，搅拌中间体68(74.9mg，0.173mmol)、氰化锌(12.5mg，0.107mmol)及四(三苯基膦)钯(20.0mg，0.017mmol)的无水DMF混合溶液(4mL)20小时。冷却至室温后，在反应混合物中加入水，并用醋酸乙酯/甲苯(9/1)混合液萃取。由于大部分化合物已转移至水层，所以在减压下再次浓缩水层后，利用少量甲醇分馏所得残留物固体。在减压下干燥所得固体，得到白色固体状的实施例化合物粗品86 (58.0mg，产率88％)。进一步的精制中使用了在实施例化合物1的精制中所用到的准备好的HPLC系统(精制装置A)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+380，[M-H]-378.
实施例化合物87：N-[2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙基]-1-甲基-5-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与前面示出的实施例化合物17中的中间体11的合成相同的方法，在100℃下加热搅拌中间体57(224mg，0.605mmol)与3-喹啉硼酸(122mg，0.666mmol)的1，4-二噁烷溶液(10mL)15小时后，通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇(30/1-20/1)(v/v))精制所得残留物，以淡褐色固体形式得到实施例化合物81(181mg，产率80％)。另外，实施例化合物(181mg)由醋酸乙酯和己烷溶液精制重结晶，得到实施例化合物87(121mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.00-8.97(m，1H)，8.23-8.14(m，2H)，7.93-7.77(m，2H)，7.69-7.60(m，1H)，7.19(br s，1H)，7.01(s，1H)，4.00(s，3H)，3.73-3.61(m，4H)，3.54-3.45(m，2H)，2.86-2.78(m，2H).
MS(ESI)m/z：[M+H]+372.
实施例化合物88：5-{7-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
中间体69：5-乙酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸的合成
按照与实施例化合物22中的中间体16的合成相同的方法，在中间体33(500mg，2.55mmol)的甲醇溶液(12mL)中加入2M氢氧化钠水溶液(2.55mL，5.10mmol)并进行16小时室温搅拌，接着用2M盐酸水溶液中和后，用冷水清洗残留物，得到白色固体的中间体69(220mg，产率51％)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+169，[M-H]-167.
中间体70：5-乙酰基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与实施例化合物82中的中间体56的合成相同的方法，在室温搅拌下，在中间体69(220mg，1.31mmol)与氨基乙醛缩二乙醇(192mg，1.44mmol)、HBTU(595mg，1.57mmol)的无水DMF混合溶液(5mL)中加入三乙胺(397mg，3.93mmol)，并在室温下搅拌3小时。通常，处理后通过利用硅胶的柱色谱法(己烷-醋酸乙酯＝2/1(v/v))精制残留物，得到白色固体的中间体70(351mg，产率95％)。
MS(ESI)m/z：[M-H]-282.27.
中间体71：5-(2-溴乙酰基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与实施例化合物34中的中间体34的合成相同的方法，在中间体70(351mg，1.24mmol)的THF溶液(5mL)中加入苯基三甲基溴化铵(466mg，1.24mmol)进行室温搅拌，通常，处理后通过利用硅胶的柱色谱法(己烷-醋酸乙酯＝3/1(v/v))精制残留物，得到白色固体的中间体71(223mg，产率50％)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+362&364，[M-H]-360&362.
中间体72：5-{7-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-N-(2，2-二乙氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与实施例化合物34中的中间体35的合成相同的方法，中间体71(222.9mg，0.615mmol)与2-氨基-4氰基吡啶(73.3mg，0.615mmol)的乙醇溶液(10mL)进行15小时加热回流，接着通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30/1(v/v))精制残留物，得到淡黄色固体的中间体72(174.1mg，产率74％)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+337.
实施例化合物88：5-{7-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成
按照与实施例化合物82的中间体57的合成相同的方法，在50℃ 下，搅拌1小时中间体72(174.1mg，0.455mmol)的THF溶液(5mL)与2M盐酸水溶液(2.5mL)的反应混合物。冷却至室温后，用2M氢氧化钠水溶液(2.5mL)将反应混合物调节至pH10以上，并用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗所得有机层，并用硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，在减压下浓缩滤液，得到淡黄色固体。在室温下，在乙醛中间体粗品和吗啉(39.2mg，0.455mmol)的1，2-二氯甲烷(5mL)与醋酸(1mL)的混合溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(289.3mg，1.365mmol)。在室温下搅拌15小时后，用饱和小苏打水溶液将反应混合物调节至pH10以上，并用二氯甲烷萃取3次。用饱和食盐水清洗所得有机层，并用硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，在减压下浓缩滤液，通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30/1-10/1(v/v))精制残留物，得到淡橙色固体实施例化合物88(7mg，产率4％)。
MS(ESI)m/z：[M+H]+380.
在以下表11-1～11-4示出用于合成实施例化合物的中间体的列表。
[表11-1]
[表11-2]
[表11-3]
[表11-4]
[人5-HT2B结合分析]
通过以下方法确定本发明化合物对5-HT2B受体的结合亲和性。
从Euroscreen公司(商品目录号码；ES-314-F)购买并培养人5-HT2B受体转染的CHO-K1细胞。培养后，使回収的细胞悬浮于添加了蛋白酶抑制剂混合物(SIGMA公司制造，以1∶100的比例稀释)和1mM EDTA的50mM HEPES(pH7.4)中，并利用Polytron粉碎机PT1200，在冰中以全功率使之均化30秒钟。均化混合物进行离心分离(1,000rpm，4℃，5分钟)，在-80℃下将上清液冷冻10分钟。使冷冻的上清液再次重悬于50mM HEPES(pH7.4)中，并使之均化，且进行相同的离心分离。所得上清液进一步进行离心分离(25,000rpm，4℃，60分钟)，在50mM HEPES(pH7.4)中使沉淀重悬均化后分开，在-80℃下保存至进行使用为止。部分悬浮液为测定蛋白质浓度而使用(使用BCA蛋白质分析试剂盒(PIERCE)和ARVOsx平板读取器(Wallac))。
在受体结合试验中，将前述所得的所有的实施例化合物各20μL和100μL的[3H]-美舒麦角(mesulergine)(GE healthcare，10nM)与80μL的膜均化物即悬浮液(含有20μg蛋白质)一同在室温下孵育120分钟。在最终浓度为10μM的米安舍林(mianserin)(SIGMA公司制造)的存在条件下确定非特异性结合。所有的孵育通过利用Filtermate采集机(PerkinElmer公司制造)并在浸泡于0.2(v/v)％的PEI溶液中的玻璃滤器上急速减压过滤来终止，接着利用50mM HEPES(pH7.4)清洗5次。受体结合的放射活性通过液体闪烁计数器(TopCount：PerkinElmer公司制造)测定。
实验结果，所有实施例化合物都结合在人的5-HT2B受体。
[使用人5-HT2B受体转染的CHO-K1细胞的钙流入试验]
通过以下方法确定本发明化合物对5-HT2B受体的结合亲和性。
从Euroscreen公司购买并培养人5-HT2B受体转染的CHO-K1细胞。利用添加了G418(400μg/mL)、博莱霉素(250μg/mL)、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)及透析的1％(v/v)FBS(fetal bovine serum)的UltraCHO培养基(Cambrex公司制造)在37℃，5％CO2的条件下培养细胞。培养至60-80％汇合度后，将细胞培养液取代为含有5μM Fura-2AM的KRH缓冲液(CaCl2：1.8mM、MgSO4：1mM、NaCl：115mM、KCl：5.4mM、D-glucose：11mM、NaH2PO4：0.96mM、HEPES：25mM，用NaOH将pH调整至pH7.4)。在室温下孵育细胞120分钟。孵育后，用0.05％(w/w)Trypsin/1mM EDTA剥离细胞，并用PBS清洗。之后，使细胞重悬于KRH缓冲液中，以使成为1.0×106cells/mL。
在384孔板(50μL/孔)中制备本发明的化合物，将34μL的细胞悬浮液(3.4×104cells)分配至具有透明底部的384孔黑色检测板。将检测板固定于FDSS6000(Hamamatsu Photonics制造)，开始监测信号。30秒后，将6μL的化合物的连续释放液自动添加到各孔中，由 FDSS6000继续再监测4分30秒钟以检测出化合物的拮抗活性。然后，在暗处且在室温下孵育细胞10分钟。将检测板再次固定于FDSS6000并开始信号监测。30秒后，将20μL的9nM 5-HT自动添加到各孔中，由FDSS6000继续再监测4分30秒以检测出化合物的IC50值。对于该实验参考了Br.J.Pharmacol.，1999 September；128(1)：13-20.。
以下的表12～表15中所示的88种所有试验化合物的5-HT2B受体拮抗活性(IC50(nM))为0.1nM～100nM。
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[使用人5-HT2B受体转染的3T3细胞的钙流入试验]
通过以下方法确定本发明化合物对5-HT2B受体的结合亲和性。
制作并培养人5-HT2B受体转染的3T3细胞。利用添加了G418(400μg/mL)、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)及10％(v/v)FBS的DMEM培养基(Invitrogen公司制造)在37℃，5％CO2的条件下培养细胞。培养至60-80％汇合度后，将细胞培养液取代为含有5μM Fura-2AM的KRH缓冲液(CaCl2：1.8mM、MgSO4：1mM、NaCl：115mM、KCl：5.4mM、D-glucose：11mM、NaH2PO4：0.96mM、HEPES：25mM，用NaOH将pH调整为pH7.4)。在室温下孵育细胞120分钟。孵育后，用0.05％Trypsin/1mM EDTA剥离细胞，并用PBS清洗。使细胞重悬于KRH缓冲液中，以使成为0.3×106cells/mL。
在384孔板(50μL/孔)中制备本发明的化合物。将34μL细胞悬浮液(0.3×104cells)分配至具有透明底部的384孔黑色检测板。将检测板固定于FDSS6000(Hamamatsu Photonics制造)并开始信号监测。30秒后，将6μL的化合物的连续释放液自动添加到各孔中，由FDSS6000继续再监测4分30秒钟以检测出化合物的拮抗活性。然后，在暗处且在室温下，孵育细胞10分钟。将检测板再次固定于FDSS6000并开始信号监测。30秒后，将20μL的90nM 5-HT自动添加到各孔中，由FDSS6000继续再监测4分30秒以检测出化合物的IC50值。对于实验参考了Br.J.Pharmacol.，1999 September；128(1)：13-20.。
[使用人5-HT2C受体转染的3T3细胞的钙流入试验]
通过以下方法确定对本发明化合物的5-HT2c受体的结合亲和性。
制作并培养人5-HT2c受体转染的3T3细胞。利用添加有G418(20μg/mL)、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)及10％(v/v)FBS(fetal bovine serum)的DMEM培养基(Invitrogen公司制造)在37℃，5％CO2的条件下培养细胞。培养至60-80％汇合度后，将细胞培养液取代为含有5μM Fura-2AM的KRH缓冲液(CaCl2：1.8mM、MgSO4：1mM、NaCl：115mM、KCl：5.4mM、D-glucose：11mM、NaH2PO4：0.96mM、HEPES：25mM，用NaOH将pH调整至pH7.4)。在室温下孵育120分钟细胞。孵育后，用0.05％Trypsin/1mM EDTA剥掉细胞，并用PBS清洗。使细胞悬浮于KRH缓冲液中，以使成为0.45×106cells/mL。
在384孔板(50μL/孔)中制备本发明的化合物。然后，将34μL的细胞悬浮液(1.5×104cells)分配至具有透明底部的384孔黑色检测板。将检测板固定于FDSS6000(Hamamatsu Photonics制造)，开始监测信号。30秒后，将6μL的化合物的连续释放液自动添加到各孔中，FDSS6000继续再监测4分30秒钟以检测出化合物的拮抗活性。然后，在暗处且在室温下孵育细胞10分钟。将检测板再次固定于FDSS6000 并开始监测信号。30秒后，将20μL的3nM 5-HT自动添加到各孔中，由FDSS6000继续再监测4分30秒以检测出化合物的IC50值。对于该实验参考了Br.J.Pharmacol.，1999 September；128(1)：13-20.。
[使用大鼠的IBS治疗効果的评价]
利用TNBS诱导IBS模型，测定对结肠扩张刺激时痛阈值下降的改善効果，由此评价本发明中的试验化合物的药理効果。对于详细内容，请参照Katsuyo Ohashi等著作的Pharmacology，81(2)：144-150(2008)。
试验法
在麻酔下正中切开动物(以240～270g购买的SD系雄性大鼠)，在结肠起始部给药TNBS溶液(50mg/kg：含有30％甲醇)。之后，将盲肠重新装人腹腔内并缝合切开部。通常环境下饲育手术后的动物，術后第7天以后用于药物评价。试验化合物的评价利用结肠扩张刺激法(Diop L.等著作的J Pharmacol Exp Ther.302(3)：1013-22(2002))。大肠扩张刺激如下进行：将长度5cm的球囊从肛门插入，使其前端位于距肛门5cm的部位地留置，利用恒压器(Barostat DISTENDER II R，G&J，CANADA)，以从0开始每5mmHg增大，最大到70mmHg的方式阶段负荷球囊内压。将大鼠显示出腹筋收缩(abdominal cramp：Wesselmann U等著作的(1998)Neurosci Lett.246：73-76)的球囊内压(mmHg)作为痛阈值来评价。
将实施例化合物24的结果示于图1。各群的动物数为8只。图表中的数据表示中间值。柱表示25％值及75％值。统计分析通过利用Mann-Whitney test的内部测验进行。
纵轴表示痛阈值压。此时，10mg/kg的经口给药显示出对降低TNBS诱导的痛阈值的改善効果。因此，新型吡唑-3-羧酰胺衍生物在IBS的治疗中是有用的。
产业上的可利用性
本发明的化合物作为5-HT2B受体的选择性拮抗剂是有用的化合物，且在与5-HT2B受体相关的多种疾病的预防或治疗中是有用的。

Claims (10)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式(I)表示，
式中，A环为通过N键合的吗啉、哌啶、吡咯烷或吖丁啶；
R1为C1-C6烷基；
R2由下述通式表示，
R3为氢原子；
R4为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OR1A、卤素、-(CH2)aOH、CN、NHCOR1A、SO2R1A或NHSO2R1A，R4可相同或不同；
R5为C1-C6烷基、-(CH2)aOH、-(CH2)aOR1B、卤素或CONH2，当p为复数时，R5可相同或不同；
R6为氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷基磺酰基；
R1A、R1B分别独立地为C1-C6烷基；
a为0、1或2；
n为1或2；
p为0、1或2；
q为0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n为1。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，由通式(I)表示的化合物选自由如下化合物组成的组：
1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-甲基-5-{5-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-[5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-甲基-5-{5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{5-氰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{6-氟-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]5-{5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-[2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙基]-5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-[2-(吖丁啶-1-基)乙基]-5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
1-甲基-5-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-(1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-(4-乙酰氨基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-{6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-[2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙基]-1-甲基-5-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-[2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙基]-1-甲基-5-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；及
5-{7-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酰胺。
4.一种由通式(IA)表示的权利要求1所述的化合物的中间体，
式中，各标记的含义与权利要求1相同。
5.一种与5-HT2B受体有关的疾病的治疗或预防剂，其以权利要求1至3中的任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐作为有效成分。
6.一种医药组合物，其包含权利要求1至3中的任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、及药学上可接受的载体。
7.一种医药组合物，其用于哺乳类对象的由5-HT2B受体介导的疾病状态的治疗或预防，其中，包含有效量的权利要求1至3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、及药学上可接受的载体。
8.一种医药组合物，其包含权利要求1至3中的任一项所述的化合物和另一药理学活性剂的组合。
9.权利要求1至3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗由5-HT2B受体介导的疾病状态的医药中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其中，由5-HT2B受体介导的疾病状态为内脏痛、腹泻或肠易激综合症即IBS。
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