CN116270635A - 杂环化合物用于减轻化疗药物引起的不良反应的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及杂环化合物用于减轻化疗药物引起的不良反应的用途，具体地涉及式(1)所示的化合物或其药学上可接受的形式在制备用于减轻化疗药物引起的不良反应的药物中的用途。

Description

杂环化合物用于减轻化疗药物引起的不良反应的用途
技术领域
本发明属于药物领域，涉及杂环化合物在制备用于减轻化疗药物引起的不良反应的药物中的用途。
背景技术
癌症治疗中最基础的，也是最广谱性的方法，是化疗和放疗，也简称放化疗。两者都会对病人身体中的正常细胞，尤其是相对快速更新的组织中的细胞产生损伤，进而导致放化疗的各种不良反应(所谓的副作用)，严重影响癌症病人的生存质量。有些病人对放化疗引起的不良反应的耐受度较低，不得不降低放化疗的治疗剂量或者调整治疗周期，很大程度上会影响癌症的治疗效果。
肠道是人体中细胞更新速度最快的器官，其中大量快速增殖的干细胞和前体细胞对放化疗很敏感，因而肠道损伤是放化疗的主要副作用之一。相关研究显示，接受化疗或放射治疗的癌症病人当中，大概40％～60％会伴有消化道不良反应，而在接受干细胞移植手术前进行预化疗的病人当中，这一比例将几乎达到100％。然而，到目前为止，没有一款批准上市的辅助药物可以专门减轻放化疗中的肠道不良反应。因而，寻找新的减轻放化疗引起的不良反应的药物具有重要意义。
发明内容
本发明的发明人通过大量实验，出人意料地发现式(1)所示的杂环化合物或其药学上可接受的形式具有减轻化疗药物引起的不良反应的用途，由此完成了本发明。
第一方面，本发明提供式(1)所示的化合物或其药学上可接受的形式在制备用于减轻化疗药物引起的不良反应的药物中的用途，所述式(1)所示的化合物的结构如下：
Figure BDA0003407064050000021
其中：
R1选自C1-6烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，R1任选地被一个或多个Ra取代，
所述Ra选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C2-6烯基、-OC2-6烯基、C2-6炔基、-OC2-6炔基、C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-OC3-6环烷基、-OC1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基、-OC6-10芳基、-OC1-6亚烷基-C6-10芳基、CHO、-(CO)Rb、-O(CO)Rb、-O(CO)ORb、-C1-6亚烷基-ORb、-OC2-6亚烷基-ORb、-C1-6亚烷基-(CO)Rb、-OC1-6亚烷基-(CO)Rb、-CO2Rb、-C1-6亚烷基-CO2Rb、-OC1-6亚烷基-CO2Rb、-NRbRc、-C1-6亚烷基-NRbRc、-OC2-6亚烷基-NRbRc、-C1-6亚烷基-(CO)NRbRc、-OC1-6亚烷基-(CO)NRbRc、-NRb(CO)Rc、-C1-6亚烷基-NRb(CO)Rc、-OC2-6亚烷基-NRb(CO)Rc、-NRb(CO)NRbRc、-C1-6亚烷基-NRb(CO)NRbRc、-SRb、-C1-6亚烷基-SRb、-OC2-6亚烷基-SRb、-(SO)Rb、-C1-6亚烷基-(SO)Rb、-OC2-6亚烷基-(SO)Rb、-SO2Rb、-C1-6亚烷基-SO2Rb、-OC2-6亚烷基-SO2Rb、-(SO2)NRbRc、-C1-6亚烷基-(SO2)NRbRc、-OC1-6亚烷基-(SO2)NRbRc、-NRb(SO2)Rc、-C1-6亚烷基-NRb(SO2)Rc、-OC2-6亚烷基-NRb(SO2)Rc、-NRb(SO2)NRbRc、-C1-6亚烷基-NRb(SO2)NRbRc、-OC2-6亚烷基-NRb(SO2)NRbRc、-(CO)NRbRc、-O(CO)NRbRc、-NRbORc、-NRb(CO)ORc、-C1-6亚烷基-NRb(CO)ORc或-OC2-6亚烷基-NRb(CO)ORc，所述芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-OC1-6烷基或C3-6环烷基的取代基取代，
R2选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C2-6烯基、-OC2-6烯基、C2-6炔基、-OC2-6炔基、C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-OC3-6环烷基、-OC1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基、-OC6-10芳基、-OC1-6亚烷基-C6-10芳基、CHO、-(CO)Rb、-O(CO)Rb、-O(CO)ORb、-C1-6亚烷基-ORb、-OC2-6亚烷基-ORb、-C1-6亚烷基-(CO)Rb、-OC1-6亚烷基-(CO)Rb、-CO2Rb、-C1-6亚烷基-CO2Rb、-OC1-6亚烷基-CO2Rb、-NRbRc、-C1-6亚烷基-NRbRc、-OC2-6亚烷基-NRbRc、-C1-6亚烷基-(CO)NRbRc、-OC1-6亚烷基-(CO)NRbRc、-NRb(CO)Rc、-C1-6亚烷基-NRb(CO)Rc、-OC2-6亚烷基-NRb(CO)Rc、-NRb(CO)NRbRc、-C1-6亚烷基-NRb(CO)NRbRc、-SRb、-C1-6亚烷基-SRb、-OC2-6亚烷基-SRb、-(SO)Rb、-C1-6亚烷基-(SO)Rb、-OC2-6亚烷基-(SO)Rb、-SO2Rb、-C1-6亚烷基-SO2Rb、-OC2-6亚烷基-SO2Rb、-(SO2)NRbRc、-C1-6亚烷基-(SO2)NRbRc、-OC2-6亚烷基-(SO2)NRbRc、-NRb(SO2)Rc、-C1-6亚烷基-NRb(SO2)Rc、-OC2-6亚烷基-NRb(SO2)Rc、-NRb(SO2)NRbRc、-C1-6亚烷基-NRb(SO2)NRbRc、-OC2-6亚烷基-NRb(SO2)NRbRc、-(CO)NRbRc、-O(CO)NRbRc、-NRbORc、-NRb(CO)ORc、-C1-6亚烷基-NRb(CO)ORc或-OC2-6亚烷基-NRb(CO)ORc，所述芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-OC1-6烷基或C3-6环烷基的取代基取代，
Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-(5-10元杂芳基)、C3-7环烷基或C6-10芳基，
R3选自-OR7或-NR7R8，
R7和R8独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-(5-10元杂芳基)、-C1-6亚烷基-(3-8元杂环烷基)、C3-7环烷基或C6-10芳基，所述芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-OC1-6烷基或C3-6环烷基的取代基取代，
或者R7和R8与其所连接的N原子一起形成3-8元杂环烷基或5-10元杂芳基，
X选自O或NRd，Rd选自氢、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-(5-10元杂芳基)、C3-7环烷基或C6-10芳基；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在一些实施方案中，在式(1)所示的化合物中，R1选自C1-6烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；优选地，R1选自吡啶基、甲基、苯基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基或噻唑基；更优选地，R1选自
Figure BDA0003407064050000041
-CH3、
Figure BDA0003407064050000042
Figure BDA0003407064050000043
在一些实施方案中，所述式(1)所示的化合物为下述式(2)所示的化合物：
Figure BDA0003407064050000044
其中：
R4、R5和R6独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C2-6烯基、-OC2-6烯基、C2-6炔基、-OC2-6炔基、C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-OC3-6环烷基、-OC1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基、-OC6-10芳基、-OC1-6亚烷基-C6-10芳基、CHO、-(CO)Rb、-O(CO)Rb、-O(CO)ORb、-C1-6亚烷基-ORb、-OC2-6亚烷基-ORb、-C1-6亚烷基-(CO)Rb、-OC1-6亚烷基-(CO)Rb、-CO2Rb、-C1-6亚烷基-CO2Rb或-OC1-6亚烷基-CO2Rb，所述芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-OC1-6烷基或C3-6环烷基的取代基取代，
Y选自S、O或NH，
X、Rb、R2、R7和R8如式(1)中所定义。
在一些实施方案中，所述式(2)所示的化合物为式(3)所示的化合物：
Figure BDA0003407064050000051
其中，R4、R5、R6、R2、R7和R8如式(2)中所定义。
在一些实施方案中，在式(2)或式(3)所示的化合物中，R4、R5和R6独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C2-6烯基、-OC2-6烯基、C2-6炔基、-OC2-6炔基、C3-6环烷基、-OC3-6环烷基或-OC6-10芳基，所述芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基或C1-6烷基的取代基取代；
优选地，R4、R5和R6独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、C6-10芳基或C1-6烷基；更优选地，R4、R5和R6独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、苯基、甲基或正丁基。
在一些实施方案中，在式(1)、式(2)或式(3)所示的化合物中，R2选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C2-6烯基、-OC2-6烯基、C2-6炔基、-OC2-6炔基、C3-6环烷基、-OC3-6环烷基、-OC6-10芳基或CHO；优选地，R2选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基或甲基。
在一些实施方案中，在式(1)、式(2)或式(3)所示的化合物中，R7和R8独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-(5-10元杂芳基)、-C1-6亚烷基-(3-8元杂环烷基)、C3-7环烷基或C6-10芳基，所述芳基、杂芳基、烷基、环烷基、亚烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基或C1-6烷基的取代基取代，或者R7和R8与其所连接的N原子一起形成3-8元杂环烷基，
优选地，R7和R8独立地选自氢、羟基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、叔丁基、
Figure BDA0003407064050000061
甲基、正丁基、/>
Figure BDA0003407064050000062
正丙基、/>
Figure BDA0003407064050000063
Figure BDA0003407064050000064
甲氧基、乙氧基、/>
Figure BDA0003407064050000065
在一些实施方案中，所述式(1)所示的化合物选自如下化合物：
Figure BDA0003407064050000066
Figure BDA0003407064050000071
第二方面，本发明提供式(1)至式(3)所示的化合物或其药学上可接受的形式在制备用于减轻化疗药物引起的不良反应的药物中的用途，所述不良反应为肠道不良反应。
第三方面，本发明提供一种用于减轻化疗药物引起的不良反应的方法，其包括以下步骤：将有效量的上述式(1)至式(3)所示的化合物或其药学上可接受的形式施用于对其有需求的个体。
本发明不限于文中所述的特定实施方案；还应该理解，文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。
一般术语和定义
除非另有定义，本文中所使用的术语的含义与本领域技术人员通常所理解的相同。本文中所使用的技术意图是指本领域中通常所理解的技术，包括对于本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效替换。虽然下列术语对于本领域技术人员容易理解，但仍然阐述如下，以便更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式是指包含性的或开放式的集合概念，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”是指例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
当数值范围的下限和上限被公开时，落入该范围中的任何数值或任何亚范围都表示被具体公开。特别地，本文中所公开的参数的每一个数值范围(例如，以“约a至b”，或同等的“大约a至b”，或同等的“约a-b”的形式)均应理解为涵盖其中的每一个数值和亚范围。例如，“C1-6”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每一个点值，如C2-5、C3-4、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5等，以及C1、C2、C3、C4、C5、C6等。又例如，“3-10元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每一个点值，例如3-4元、3-5元、3-6元、3-7元、3-8元、3-9元、4-5元、4-6元、4-7元、4-8元、5-7元、5-8元、6-7元等，以及3、4、5、6、7、8、9、10元等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“烷基”是指直链或支链的饱和脂肪族烃基。例如，本发明中所使用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子(例如1、2、3、4、5或6个碳原子)的饱和直链或支链烃基。例如“C1-6烷基”可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“亚烷基”指饱和的直链或支链的二价烃基。例如，本文中所使用的术语“C1-6亚烷基”指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链的二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的、单环或多环(诸如双环，例如：并环、桥环或螺环)的非芳香族烃基。例如，本发明中所使用的术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个碳原子的环烷基。例如，环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或双环[2.2.1]庚基等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“杂环烷基”是指饱和或部分饱和的、单环或多环(诸如双环，例如：并环、桥环或螺环)的非芳香族基团，其环原子由碳原子以及至少一个选自N、O和S的杂原子构成。如果满足价键要求，杂环基可以通过任意一个环原子与分子的其余部分连接。例如，本发明中所使用的术语“3-8元杂环烷基”是指具有3至8个环原子的杂环基。例如，杂环基可以是环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二噻烷基或三噻烷基。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“芳基”是指具有共轭π电子系统的单环或稠合多环的芳香族烃基。例如，本发明中所使用的术语“C6-10芳基”是指具有6至10个碳原子的芳基。例如，芳基可以是苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、薁基、芴基、茚基、芘基等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“杂芳基”是指具有共轭π电子系统的单环或稠合多环的芳香族基团，其环原子由碳原子以及至少一个选自N、O和S的杂原子构成。如果满足价键要求，杂芳基可以通过任意一个环原子与分子的其余部分连接。例如，本发明中所使用的术语“5-10元杂芳基”是指具有5至10个环原子的杂芳基。例如，杂芳基可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及其苯并衍生物、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的脂肪族烃基。例如，本文中所使用的术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子以及一个、两个或三个(优选一个)碳-碳双键的烯基(如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等)。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的脂肪族烃基。例如，如本文中所使用的术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子以及一个、两个或三个(优选一个)碳-碳三键的炔基(如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等)。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“卤代”或“卤素”基团，表示F、Cl、Br或I。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“羟基”是指-OH。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“氰基”是指-CN。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“硝基”是指-NO2。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“氨基”是指-NH2。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“氧代基”是指＝O。
本文中所使用的术语“各自独立地”或“独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或片段)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、-CN、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、-CN、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、-CN、烷基或芳基。
术语“取代”及其在本文中的其它变体形式是指所指定的原子上的一个或多个(如1、2、3或4个)原子或原子团(如氢原子)被其它等同物代替，条件是未超过所指定的原子或原子团在当前情况下的正常化合价，并且能够形成稳定的化合物。如果某一原子或原子团被描述为“任选地被……取代”，则其既可以被取代，又可以未被取代。除非另有说明，本文中取代基的连接位点可以来自取代基的任意适宜位置。当取代基中的连接键显示为穿过环系中相互连接的两个原子之间的化学键时，则表示该取代基可以连接该环系中的任意一个成环原子。
术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的，本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机酸/有机酸/酸性氨基酸或无机碱/有机碱/碱性氨基酸反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。适合的盐的综述参见，例如，Jusiak,Soczewinski,et al.,Remington’sPharmaceutical Sciences[M],Mack Publishing Company,2005和Stahl,Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[M],Wiley-VCH,2002。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
术语“药学上可接受的酯”是指对生物体基本上无毒性的，在生物体体内水解成本发明的化合物或其盐的酯。另外，本发明的化合物本身也可以是酯。
术语“异构体”是指因具有相同的原子数和原子类型而具有相同的分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明的化合物存在可能导致立体异构的不对称中心以及其它化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)可能包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此不构成镜像的旋光异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单一对映异构体的混合物(即两种R和S对映体的等摩尔量混合物)。术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单一对映异构体的混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的，可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化、亚硝基-肟异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。本发明的化合物可以溶剂化物的形式存在，其中包含作为晶格结构要素的极性溶剂。极性溶剂的量可以化学计量比或非化学计量比的形式存在。
术语“同位素标记物”是指将本发明的化合物中的特定原子替换为其同位素原子而形成的衍生化合物。除非另外指出，本发明的化合物包括H、C、N、O、F、P、S、Cl的各种同位素，如2H(D)、3H(T)、13C、14C、13N、15N、17O、18O、18F、31P、32P、34S、35S、36S、37Cl和125I。例如，12C可被13C或14C替代；1H可被2H(D，氘)或3H(T，氚)替代；16O可被18O替代等。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物。本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp748-750(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)。
术语“代谢物”是指本发明的化合物经代谢后形成的衍生化合物，例如经过氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等反应而产生。关于代谢的进一步信息参见Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics[M],McGraw-HillInternational Editions,1996。本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的代谢物形式，即在施用本发明的化合物的个体体内形成的物质。化合物的代谢物可以通过所属领域的公知技术来鉴定，其活性可以通过试验来表征。
术语“前药”是指在施用于个体后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于个体时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域已知的，例如参见T.Higuchi,V.Stella,Pro-drugs as Novel DrugDelivery Systems[J],American Chemical Society,Vol.14,1975。此外，本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis[M],John Wiley&Sons,2006中描述的保护基。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除这些保护基。
如本文中所使用的术语“有效量”指给药后会在一定程度上实现预期效果的活性成分的量，例如缓解所治疗病症的一种或多种症状或预防病症或其症状的出现。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
可以通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明化合物或其药学上可接受的形式的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
在一些实施方案中，制剂是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该制剂。这些辅料能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服制剂。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或矫味剂等。
本发明的化合物还可以无菌注射剂的形式给药，包括无菌注射水或油混悬剂，或者无菌注射水或油溶液剂。其中，可使用的载体包括但不限于：水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
本发明的化合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，以注射剂形式用药时，可给药单次推注、团注和/或连续输注等。例如，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。一般地，治疗的剂量是变化的，这取决于所考虑的事项，例如：待治疗患者的年龄、性别和一般健康状况；治疗的频率和想要的效果的性质；组织损伤的程度；症状的持续时间；以及可由各个医师调整的其它变量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。可以通过临床领域的普通技术人员容易地确定所述药物组合物的施用量和施用方案。例如，本发明的化合物可以分剂量每天4次至每3天给药1次，给药量可以是例如0.01～1000mg/次。可以一次或多次施用需要的剂量，以获得需要达到的结果。也可以单位剂量形式提供根据本发明的化合物。又例如，本文所述的通式化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01mg/kg至50mg/kg体重，优选为0.03mg/kg至30mg/kg体重，更优选0.05mg/kg至20mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
化疗药物包括例如烷化剂(尼莫司汀、卡莫司汀、环磷酰胺、替莫唑胺等)，抗代谢药(5-氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤等)，抗肿瘤抗生素(多柔比星、表柔比星、丝裂霉素等)，植物类抗癌药(紫杉醇、长春碱、依托泊苷、伊立替康等)，抗肿瘤激素类(他莫昔芬、甲地孕酮等)，顺铂等。
化疗药物引起的不良反应例如为肠道不良反应、骨髓抑制、免疫力降低、脏器衰弱和炎症等。肠道不良反应例如为食欲减退、恶心呕吐、口腔溃疡、腹痛和腹泻等。
本发明的化合物可以单独使用，或者可以与其它已知的用于减轻化疗药物引起的不良反应的药物组合使用。
本发明的化合物可以在使用化疗药物之前使用，与化疗药物同时使用，或者在使用化疗药物之后使用。
附图说明
图1：ISX对5-氟尿嘧啶所导致的小鼠小肠类器官损伤的保护实验-免疫荧光染色实验
图2：ISX对5-氟尿嘧啶所导致的小鼠小肠类器官损伤的保护实验-明场和活细胞/死细胞双染实验
图3：ISX对5-氟尿嘧啶所导致的小鼠小肠类器官损伤的保护实验-明场和活细胞/死细胞双染实验统计结果
图4：ISX对依托泊苷所导致的小鼠小肠类器官损伤的保护实验-免疫荧光染色实验
图5：ISX对依托泊苷所导致的小鼠小肠类器官损伤的保护实验-Western实验
图6：ISX对依托泊苷所导致的小鼠小肠类器官损伤的保护实验-明场和活细胞/死细胞双染实验
图7：ISX对依托泊苷所导致的小鼠小肠类器官损伤的保护实验-明场和活细胞/死细胞双染实验统计结果
图8：ISX对人结肠类器官的保护实验-明场实验
图9：ISX对人结肠类器官的保护实验-统计分析结果
图10：ISX对人结肠类器官的保护实验-活细胞/死细胞双染实验
图11：ISX对小鼠肠道的保护作用-TUNEL实验
图12：ISX对小鼠肠道的保护作用-TUNEL实验统计结果
图13：PD332991、CHIR99021和ISX对肠类器官的保护作用的比较实验
具体实施方式
实验材料与动物
动物：健康6-8周C57BL/6小鼠，体重20-23g，购买自百奥赛图医药科技股份有限公司，饲养在清华大学SPF级实验动物中心。
材料与试剂：
ISX(selleck s7914)，
Figure BDA0003407064050000161
PD0332991、CHIR99021、5-氟尿嘧啶和依托泊苷(Selleck，S1579、S1263、S1209、S1225)。
人类器官培养基(STEMdiff intestinal organoid kit，STEMCELL，货号05140)，小鼠类器官培养基(intestiCult organoid growth medium，STEMCELL，06005)。
剪切后的半胱天冬酶-3(cleaved caspase-3)抗体(CST，货号9661S)，HRP偶联二抗(Thermo Fisher，货号分别为31430和31460)，β-微管蛋白(β-Tubulin)抗体(三箭生物，货号KM9003T)，荧光二抗Goat anti-Rabbit IgG(H+L)Cross-Adsorbed SecondaryAntibody,Alexa Fluor 568(Invitrogen，货号A-11011)。
活细胞/死细胞双染试剂盒(Calcein-AM/PI)(百奥莱博公司，货号HR0444)，一步法TUNEL细胞凋亡检测试剂盒(红色荧光)(碧云天生物技术，货号C1089)。
PBS(中科迈晨，货号CC008.1)，Matrigel(康宁公司，货号254230)，去胶液(cellrecovery solution，Corning，354253)，细胞裂解液(碧云天生物技术，货号P0013)，DAPI(碧云天生物技术，C1002)，Triton X-100(sigma，货号9036-19-5)，BSA(Albumin，中科迈晨，LS000290)，吐温-20(sigma，9005-64-5)，免疫荧光缓冲液(IF buffer)：Triton X-100(0.1％，用PBS稀释)+吐温-20(0.05％，用PBS稀释)，防淬灭剂(ProLong Gold抗淬灭封片剂，Invitrogen，货号P10144)，蛋白酶K(碧云天生物技术，货号ST532)，ECL(Pierce ECLPlus Western Blotting Substrate，货号32132)，吐温80(Merk，STS0204)，CMC-Na(selleck，s6703)。
聚丙烯酰胺(PAGE)凝胶：不同浓度PAGE分离胶配方及浓缩胶配方见下表：
不同浓度PAGE分离胶(下层胶)配方
Figure BDA0003407064050000181
配制时，按照表中顺序依次加入前5种组分，确认体积无误且配胶板已架好后，向分离胶中加入TEMED(Sigma，T7024)，混匀后将溶液灌注到胶板空隙直到离上缘1cm处(一般0.75mm厚度胶需灌注3.2-3.4mL)，加入70％乙醇压平液面。室温静置30分钟到1小时使胶充分凝固，可置于日光灯管附近加速凝固。值得注意的是，当室温较低时，10％SDS溶液可能有白色晶体吸出，此时应将SDS溶液置于37-60度温水浴中，使SDS晶体重新溶解，溶液恢复均一澄清状态，方可使用继续配制PAGE胶。
不同体积PAGE浓缩胶(上层胶)配方
组分 2mL 4mL 6mL 8mL 10mL
20M H2O 1.4mL 2.7mL 4.1mL 5.5mL 6.8mL
30％AB 330μL 670μL 1mL 1.3mL 1.7mL
Tris·HCl，pH 6.8 250μL 500μL 750μL 1mL 1.25mL
10％SDS 20μL 40μL 60μL 80μL 100μL
10％APS 20μL 40μL 60μL 80μL 100μL
TEMED 2μL 4μL 6μL 8μL 10μL
分离胶凝固后，用真空泵吸净乙醇，向浓缩胶溶液中加入TEMED，混匀后马上灌注到胶板空隙至灌满，不要留有气泡。小心插入制胶梳子(根据需要选择10孔或15孔梳子)。室温继续静置20-30分钟即可完全凝固。此时凝胶可马上用于电泳或储存于4℃(在3天内使用)。推荐使用当天新鲜配制的凝胶。
配制梯度胶时，先灌注高浓度PAGE分离胶溶液，随后马上小心均匀地灌入低浓度PAGE分离胶溶液至离短玻璃板上缘1cm处，用70％乙醇压平，此后步骤同单一浓度PAGE配制。
70％乙醇：使用去离子水将无水乙醇稀释至70％体积浓度，在配制PAGE分离胶时用于压平液面。
10％过硫酸铵溶液(10％APS)：称取5g过硫酸铵粉末(Sigma，A9164)，溶解在50mL去离子水中，分装到1.5mL管(每管300-500μL)，储存于-20℃。
10×SDS电泳缓冲液(10×SDS Running Buffer)：151g Tris碱，470g甘氨酸，250gSDS，用去离子水配制成5L溶液，于室温保存。
1×SDS电泳缓冲液(1L)：100mL 10×SDS电泳缓冲液，900mL去离子水。
10×转膜缓冲液：291.4g Tris碱，146.5g甘氨酸，用去离子水配制成5L溶液，于室温保存。
1×转膜缓冲液(1L)：100mL 10×转膜缓冲液，200mL甲醇，700mL蒸馏水。
20×TBS(5L)：将800g NaCl，20g KCl，300g Tris碱溶于去离子水中，用浓盐酸调至pH 7.4后定容，于室温保存。
1×TBST(1L)：向1L试剂瓶中加入50mL 20×TBS，用去离子水补充体积接近1L时，加入500μL吐温-20(AMRESCO)，用去离子水补足体积。
封闭液(5％牛奶，TBST)：称取2.5g脱脂奶粉，溶于45mL 1×TBST后定容到50mL。现用现配。
一抗稀释液(5％BSA，TBST)：称取2.5g牛血清白蛋白(BSA，迈晨)，溶于45mL 1×TBST，加入150μL 10％叠氮化钠水溶液，定容到50mL。储存于4℃。
实验操作
1、隐窝的分离及类器官培养
根据实验需求选取适当基因型和遗传背景的小鼠，为保证类器官的存活效率一般选取6到8周龄的C57BL/6小鼠为实验材料。实验开始前先做以下准备：预冷离心机至4℃；枪头放入冰箱预冷；将多孔细胞培养板放入细胞培养箱预热；冰上预冷PBS和5mM EDTA(用PBS配制)。
(1)颈椎脱臼法处死小鼠后将其腹部向上置于10厘米细胞培养板中，用75％医用酒精对其腹部进行消毒和润湿。
(2)用剪刀剖开腹腔并取出小肠(在分离小肠的过程中注意将肠道外壁的脂肪组织去除)，剪下小肠的前半段并转移至装有预冷PBS的细胞培养皿中。
(3)用手术剪将肠子剖开，用镊子夹住小肠组织在PBS中来回冲洗数次，弃掉PBS。用新PBS再次冲洗直至将肠道内容物清洗干净。
(4)将小肠组织剪成边长大概4毫米左右的小片，并转移至提前加入预冷的5mMEDTA的细胞培养皿中，4℃静置30分钟。
(5)用镊子将小肠组织转移至50毫升离心管中，加入10毫升预冷的PBS，上下剧烈摇动10次(此时小肠绒毛会脱落下来)。
(6)用镊子将小肠组织夹回50毫升离心管中，加入10毫升预冷的PBS，再上下剧烈摇动10次，将管子内的液体倒入细胞培养皿中。
(7)重复上述操作一次。此时小肠组织的绒毛部分已经基本脱落，呈白色半透明状薄片。
(8)用镊子将其重新夹回5mM EDTA溶液中，4℃静置30分钟。
(9)将小肠组织转移到50毫升离心管中，加入10毫升预冷的PBS，轻轻上下摇动10次，将管子内的液体倒入细胞培养皿中。
(10)用镊子将小肠组织夹回50毫升离心管中，加入10毫升预冷的PBS，再上下剧烈摇动10次(此时小肠的隐窝会大量脱落到PBS中)，将含有隐窝的PBS过孔径为70微米的筛网，并收集于新的50毫升离心管中(冰上操作)。
(11)重复上述操作2次。
(12)将收集好的隐窝300×g离心2分钟，弃掉上清，置于冰上，加入1毫升预冷的PBS重悬隐窝，并计数。
(13)取适量的隐窝悬液并稀释至100个隐窝每微升，吸取等体积的Matrigel与之混合均匀(冰上操作，以免Matrigel凝固)。
(14)将混合好的Matrigel滴入事先预热的多孔细胞培养板中，并尽量展平(但是应避免接触到孔的边缘)，每个24孔板的孔加20微升的Matrigel。
(15)将细胞培养板放入37℃培养箱，静置10到15分钟。此时可以预热小肠类器官培养基。
(16)待Matrigel充分凝固后，将预热好的培养基沿孔壁加入到多孔细胞培养板中，每个24孔板的孔加500微升，空余的孔中加入相同体积的PBS以防液体不均匀蒸发。
(17)转移至含有5％二氧化碳的37℃细胞培养箱中进行培养，第二天观察类器官的生长状况，每隔一天更换一次培养基。
2、类器官的传代
(1)用1毫升枪头(用剪刀剪一个小口)将包裹有类器官的Matrigel刮下来并转移到15毫升离心管中，然后换成正常的1毫升枪头用力吹打，直至将类器官打散。
(2)300×g离心1分钟，弃上清，加入10毫升PBS洗一遍，200×g离心2分钟，弃上清。
(3)用适量PBS重悬沉淀下来的类器官碎片，并置于冰上，取合适体积的悬液与等体积的Matrigel混合均匀。
(4)将Matrigel滴到提前预热好的多孔细胞培养板中并尽量展平，放入细胞培养箱，待Matrigel充分凝固后加入培养基。传代比例一般为1：4到1：6。
3、类器官免疫荧光
(1)用1mL枪头小心将包被类器官的Matrigel转移到1.5mL离心管中，500×g离心1分钟，弃上清。
(2)加入去胶液(cell recovery solution)冰上静置40分钟。
(3)小心吸掉去胶液，用PBS洗一遍，加入4％多聚甲醛，4℃固定过夜。
(4)小心吸掉多聚甲醛，用PBS洗两遍(冰上静置使类器官自然沉降)。
(5)吸掉PBS，加入通透液(Triton X-100，1％，用PBS稀释)，室温通透20分钟。
(6)吸掉通透液，加入封闭液(Triton X-100(0.1％，用PBS稀释)+BSA(3％，用PBS稀释))，室温封闭1小时。
(7)吸掉封闭液，加入用封闭液稀释(1：1000)的一抗，4℃静置过夜。
(8)将一抗小心吸到离心管中(可回收利用)。
(9)向含有类器官的管子中加入免疫荧光缓冲液(IF buffer)，轻弹混匀，室温下以500转/分钟洗5分钟，静置2分钟待类器官沉淀到管底，小心吸掉液体。重复3次，最后一次尽量吸干。
(10)用封闭液稀释(1：500)相应的荧光二抗，并加入到含有类器官的离心管中，室温避光孵育45分钟。
(11)小心吸掉二抗，加入用免疫荧光缓冲液稀释的DAPI(1μg/mL)染核10分钟。
(12)用免疫荧光缓冲液洗3次(同步骤9)
(13)将垫片粘贴到载玻片上，用剪有小口的200μL枪头将类器官转移到垫片的孔中，吸干剩余液体。
(14)向垫片的孔中加入12μL的防淬灭剂。
(15)盖上盖玻片，并用指甲油将其四周封住。
(16)室温避光通风1-2小时，待指甲油充分凝固后可进行观察和拍摄，或4℃避光保存。
4、Calcein-AM/PI活细胞/死细胞双染实验
Calcein-AM可透过细胞膜，活细胞内的酯酶可以脱去其AM基团产生Calcein(钙黄绿素)并发出荧光。PI(Propidium Iodide，碘化丙啶)不能通过完整的细胞膜，只有细胞膜受损通透性改变后PI才能进入细胞内与DNA结合并发出荧光。所以Calcein-AM/PI可以对细胞进行活死的标记。
(1)使用DMSO溶解Calcein-AM来制备10mM的储液，分装后避光-20℃保存。使用PBS溶解PI来制备1mM的储液，分装后避光-20℃保存，短期可4℃保存。
(2)用PBS稀释Calcein-AM储液(稀释20倍)。将稀释后的Calcein-AM和PI储液分别加入到培养基中混匀(终浓度分别为0.5μM和1μM)制成染色工作液，37℃水浴避光加热5分钟。
(3)将培养基换成染色工作液后于37℃培养箱培养20分钟。
(4)在荧光显微镜下观察染色情况并拍照。
5、Western(免疫印迹试验)
(1)电泳：使用恒压模式初始使用80伏特电压，待样品进入分离胶后可调大电压(最大160伏特)，直至电泳完成。
(2)转膜：一般采用湿法转膜，用甲醇浸泡PVDF膜后用去离子水和转膜缓冲液各洗一次，小心覆盖整个聚丙烯酰胺凝胶，盖好滤纸，赶走气泡，扣紧夹子后放入转膜槽中，加入转膜缓冲液(根据检测蛋白的大小选择合适的甲醇比例)，300mA恒流转1-3小时。此时可以配制封闭液(用TBST溶液配制5％的脱脂奶粉)。
(3)封闭：转膜完成后将PVDF膜放入盛有封闭液的盒子中在摇床上室温孵育1小时。
(4)一抗孵育：封闭完成后，用TBST洗掉封闭液，裁剪PVDF膜，加入以合适比例稀释的一抗(不同抗体选用适当的抗体稀释缓冲液)，4℃在摇床上孵育过夜。
(5)一抗孵育完成后，将PVDF膜在摇床上用TBST室温洗3次，每次10分钟。
(6)加入以合适比例稀释的二抗(一般用TBST稀释二抗，特殊抗体用封闭液稀释)，摇床上室温孵育1小时。
(7)二抗孵育完成后，将PVDF膜在摇床上用TBST室温洗3次，每次5-10分钟。
(8)向PVDF膜上滴加适量的ECL进行化学发光检测，并于暗室中用X射线胶片曝光，或使用成像仪拍摄。
6、TUNLE实验：
(1)小鼠小肠组织石蜡切片在二甲苯中脱蜡5-10分钟。换用新鲜的二甲苯，再脱蜡5-10分钟。
(2)用无水乙醇脱蜡5分钟；90％乙醇2分钟；70％乙醇2分钟；蒸馏水2分钟。
(3)滴加20μg/ml不含DNase的蛋白酶K，在20-37℃下作用15-30分钟。
(4)用PBS或HBSS洗涤3次。注意：这一步必须把蛋白酶K洗涤干净，否则会严重干扰后续的标记反应。
(5)在用PBS配制的3％过氧化氢溶液中室温孵育20分钟，从而使切片内源的过氧化物酶灭活，随后用PBS或HBSS洗涤3次。
(6)配制TUNEL检测液：TdT酶5μl与荧光标记液45μl混匀。
(7)用PBS或HBSS洗涤2次。
(8)在样品上加50μl TUNEL检测液，37℃避光孵育60分钟。
(9)用PBS或HBSS洗涤3次。
(10)封片后在荧光显微镜下观察拍照。
本发明实施例中的化合物(例如ISX、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、PD332991、CHIR99021)均以溶解于DMSO中的溶液形式进行试验，实施例中化合物的浓度均为加入至类器官培养基后的终浓度。
实施例1：ISX对5-FU所导致的小鼠小肠类器官损伤的保护实验-免疫荧光染色实 验
取6-8周小鼠小肠组织，并进行类器官培养，培养稳定后，进行传代并继续培养3-4天，然后向培养基中加入如图1所示的化合物，分为4组：单独加DMSO的对照组(DMSO组)，单独加化疗药5-氟尿嘧啶(5-FU，50uM)的组(5-FU组)，单独加ISX(25uM)的组(ISX组)，以及同时加5-FU(50uM)和ISX(25uM)的组(5-FU+ISX组)。处理4小时后将类器官固定，用抗剪切后的半胱天冬酶-3(cleaved caspase-3)的一抗进行免疫荧光染色实验，并观察记录结果。
如图1所示，DAPI信号代表细胞核，剪切后的半胱天冬酶-3(cleaved caspase-3)的信号代表死细胞，可以看出5-FU组与DMSO组相比，死细胞明显增多，而5-FU+ISX组与5-FU组相比，死细胞于明显减少，ISX组不会对剪切后的半胱天冬酶-3的信号有明显影响。以上实验表明ISX可以减轻化疗药物5-氟尿嘧啶对肠道组织的损伤。
实施例2：ISX对5-FU所导致的小鼠小肠类器官损伤的保护实验-明场和活细胞/死 细胞双染实验
取6-8周小鼠小肠组织，并进行类器官培养，培养稳定后，进行传代并继续培养2-3天，然后向培养基中加入如图2所示的化合物，分为3组：单独加DMSO的对照组(DMSO组)，单独加化疗药5-FU(50uM)的组(5-FU组)，以及同时加5-FU(50uM)和ISX(25uM)的组(5-FU+ISX组)。处理8小时后终止所有化合物处理，并且用PBS清洗3遍，更换新培养基，继续培养4天后，进行活细胞/死细胞双染实验，显微镜下观察并拍照记录。
如图2所示，明场图中可以观察到，5-FU组与DMSO组相比，生物量明显减少，而5-FU+ISX组与5-FU组相比，生物量明显增多。荧光图中由PI产生的信号代表死细胞，由Calcein-AM产生的信号代表活细胞，可以观察到，5-FU+ISX组的活细胞数量明显多于5-FU组。对每个类器官中存活的隐窝结构数量进行统计分析，如图3所示，5-FU+ISX组和5-FU组之间存在显著性差异(p<0.01)。以上实验表明ISX可以减轻化疗药物5-氟尿嘧啶对小鼠小肠类器官的损伤。
实施例3：ISX对依托泊苷所导致的小鼠小肠类器官损伤的保护实验-免疫荧光染 色实验
取6-8周小鼠小肠组织，并进行类器官培养，培养稳定后，进行传代，继续培养3-4天，然后向培养基中加入如图4所示的化合物，分为3组：单独加DMSO的对照组(DMSO组)，单独加化疗药依托泊苷(Eto，50uM)的组(Eto组)，以及同时加依托泊苷(Eto，50uM)和ISX(25uM)的组(Eto+ISX组)。处理4小时后将类器官固定，并进行免疫荧光染色，显微镜下观察并拍照记录。
如图4所示，DAPI信号代表细胞核，剪切后的半胱天冬酶-3信号代表凋亡细胞，可以看出ISX可以显著减少由于依托泊苷处理导致的小鼠小肠类器官细胞的死亡。
实施例4：ISX对依托泊苷所导致的小鼠小肠类器官损伤的保护实验-Western实验
取6-8周小鼠小肠组织，并进行类器官培养，培养稳定后，进行传代并继续培养2-3天，然后向培养基中加入如图5所示的化合物，分为4组：单独加DMSO的对照组(DMSO组)，单独加ISX(25uM)的组(ISX组)，单独加化疗药依托泊苷(Eto，50uM)的组(Eto组)，以及同时加依托泊苷(Eto，50uM)和ISX(25uM)的组(Eto+ISX组)。处理4小时后，收取4组样品，进行western实验。
如图5所示，ISX可以显著减少由于依托泊苷处理导致的小鼠小肠类器官细胞的死亡。
实施例5：ISX对依托泊苷所导致的小鼠小肠类器官损伤的保护实验-明场和活细 胞/死细胞双染实验
取6-8周小鼠小肠组织，并进行类器官培养，培养稳定后，进行传代并继续培养2-3天，然后向培养基中加入如图6所示的化合物，分为4组：单独加DMSO的对照组(DMSO组)，单独加ISX(25uM)的组(ISX组)，单独加化疗药依托泊苷(Eto，50uM)的组(Eto组)，以及同时加依托泊苷(Eto，50uM)和ISX(25uM)的组(Eto+ISX组)。处理8小时后终止所有化合物处理，并且用PBS清洗3遍，更换新培养基，继续培养4天后，进行活细胞/死细胞双染实验，显微镜下观察并拍照记录。
如图6所示，明场图中可以观察到，Eto组与DMSO组相比，生物量明显减少，而Eto+ISX组与Eto组相比，生物量明显增多。荧光图中由PI产生的信号代表死细胞，由Calcein-AM产生的信号代表活细胞，可以观察到，Eto+ISX组的活细胞数量明显多于Eto组。对每个类器官中存活的隐窝结构数量进行统计分析，如图7所示，Eto+ISX组和Eto组之间存在显著性差异(p<0.01)。以上实验表明ISX可以显著减少由于依托泊苷处理导致的小鼠小肠类器官细胞的死亡。
实施例6：ISX对人结肠类器官的保护实验-明场和活细胞/死细胞双染实验
从人的正常组织中分离结肠组织并进行类器官培养，培养稳定后进行传代，继续培养3-5天，可以观察到隐窝结构的形成，然后向培养基中加入如图8所示的化合物，分为4组：单独加DMSO的对照组(DMSO组)，单独加化疗药5-氟尿嘧啶(5-FU，20uM)的组(5-FU组)，单独加ISX(10uM)的组(ISX组)，以及同时加5-FU(50uM)和ISX(25uM)的组(5-FU+ISX组)。处理48小时后显微镜下观察并拍照记录不同处理组中类器官的形态，并且对不同处理组间每个类器官中的隐窝数进行统计分析(图8、图9)。
如图8和图9中所示，DMSO组中的类器官隐窝结构完整，而5-FU组的隐窝结构的数量明显减少。DMSO组和5-FU组之间具有显著性差异(p<0.01)。5-FU+ISX组与DMSO组相比没有明显差别，5-FU+ISX组和DMSO组之间无显著性差异(p＝0.29)。ISX组和DMSO组之间无显著性差异(p＝0.9)。5-FU+ISX组与5-FU组相比隐窝数量明显增多，5-FU+ISX组与5-FU组之间具有显著性差异(p<0.01)。
继续培养，到第五天后对所有处理组分别进行活细胞/死细胞双染，并在荧光显微镜下观察并拍照记录结果。荧光图中由PI产生的信号代表死细胞，由Calcein-AM产生的信号代表活细胞，如图10所示，与DMSO组相比，5-FU组的死细胞明显增多，而5-FU+ISX组与DMSO组相比没有明显差别。以上实验表明ISX可以减轻化疗药物5-氟尿嘧啶对人结肠类器官的损伤。
实施例7：ISX对小鼠肠道的保护作用-TUNEL实验
将6-8周龄野生型B6小鼠随机分为两组，一组腹腔注射化疗药物依托泊苷(20mg/kg)后口腔灌胃助溶剂(5％DMSO+0.5％吐温80+0.5％CMC-Na)(5mL/kg)，另一组腹腔注射化疗药物依托泊苷(20mg/kg)后口腔灌胃助溶剂溶解的ISX(20mg/kg)，3小时后处死小鼠并固定肠组织，后续进行TUNEL染色。
如图11所示，灌胃ISX组的TUNEL信号明显低于灌胃助溶剂组。对每个隐窝中TUNEL信号的个数进行统计分析，两组之间具有显著性差异(p<0.01)(图12)。以上实验表明ISX可以减轻化疗药物依托泊苷对小鼠肠道的损伤。
实施例8：PD332991、CHIR99021和ISX对肠类器官的保护作用的比较实验
PD0332991是一种CDK4/6抑制剂，其被报道可以减轻化疗药物对正常细胞的杀伤作用。CHIR99021是一种GSK3β的抑制剂，其被报道可以减轻化疗药物对肠道的损伤。该实施例中使用PD0332991和CHIR99021作为对照化合物来评价本申请化合物对肠类器官的保护作用。
取6-8周小鼠小肠组织，并进行类器官培养，培养稳定后，进行传代并继续培养2-3天，然后向培养基中加入如图13所示的化合物，分为5组：单独加DMSO的对照组(DMSO组)，单独加5-FU(25uM)的组(5-FU组)，同时加5-FU(25uM)和ISX(25uM)的组(5-FU+ISX组)，同时加5-FU(25uM)和PD0332991(100nM)的组(5-FU+PD组)，同时加5-FU(25uM)和CHIR99021(10uM)的组(5-FU+CHIR组)。进行处理，8小时后终止所有化合物处理，并且用PBS清洗3遍，更换新培养基，继续培养4天后，进行活细胞/死细胞双染实验，在显微镜下观察并拍照记录。
如图13所示，ISX可以显著减少由于5-FU处理导致的小鼠小肠类器官细胞的死亡，而PD332991和CHIR99021不能保护小肠类器官。

Claims (9)

1.式(1)所示的化合物或其药学上可接受的形式在制备用于减轻化疗药物引起的不良反应的药物中的用途，所述式(1)所示的化合物的结构如下：
Figure FDA0003407064040000011
其中：
R1选自C1-6烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，R1任选地被一个或多个Ra取代，
所述Ra选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C2-6烯基、-OC2-6烯基、C2-6炔基、-OC2-6炔基、C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-OC3-6环烷基、-OC1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基、-OC6-10芳基、-OC1-6亚烷基-C6-10芳基、CHO、-(CO)Rb、-O(CO)Rb、-O(CO)ORb、-C1-6亚烷基-ORb、-OC2-6亚烷基-ORb、-C1-6亚烷基-(CO)Rb、-OC1-6亚烷基-(CO)Rb、-CO2Rb、-C1-6亚烷基-CO2Rb、-OC1-6亚烷基-CO2Rb、-NRbRc、-C1-6亚烷基-NRbRc、-OC2-6亚烷基-NRbRc、-C1-6亚烷基-(CO)NRbRc、-OC1-6亚烷基-(CO)NRbRc、-NRb(CO)Rc、-C1-6亚烷基-NRb(CO)Rc、-OC2-6亚烷基-NRb(CO)Rc、-NRb(CO)NRbRc、-C1-6亚烷基-NRb(CO)NRbRc、-SRb、-C1-6亚烷基-SRb、-OC2-6亚烷基-SRb、-(SO)Rb、-C1-6亚烷基-(SO)Rb、-OC2-6亚烷基-(SO)Rb、-SO2Rb、-C1-6亚烷基-SO2Rb、-OC2-6亚烷基-SO2Rb、-(SO2)NRbRc、-C1-6亚烷基-(SO2)NRbRc、-OC1-6亚烷基-(SO2)NRbRc、-NRb(SO2)Rc、-C1-6亚烷基-NRb(SO2)Rc、-OC2-6亚烷基-NRb(SO2)Rc、-NRb(SO2)NRbRc、-C1-6亚烷基-NRb(SO2)NRbRc、-OC2-6亚烷基-NRb(SO2)NRbRc、-(CO)NRbRc、-O(CO)NRbRc、-NRbORc、-NRb(CO)ORc、-C1-6亚烷基-NRb(CO)ORc或-OC2-6亚烷基-NRb(CO)ORc，所述芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-OC1-6烷基或C3-6环烷基的取代基取代，
R2选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C2-6烯基、-OC2-6烯基、C2-6炔基、-OC2-6炔基、C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-OC3-6环烷基、-OC1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基、-OC6-10芳基、-OC1-6亚烷基-C6-10芳基、CHO、-(CO)Rb、-O(CO)Rb、-O(CO)ORb、-C1-6亚烷基-ORb、-OC2-6亚烷基-ORb、-C1-6亚烷基-(CO)Rb、-OC1-6亚烷基-(CO)Rb、-CO2Rb、-C1-6亚烷基-CO2Rb、-OC1-6亚烷基-CO2Rb、-NRbRc、-C1-6亚烷基-NRbRc、-OC2-6亚烷基-NRbRc、-C1-6亚烷基-(CO)NRbRc、-OC1-6亚烷基-(CO)NRbRc、-NRb(CO)Rc、-C1-6亚烷基-NRb(CO)Rc、-OC2-6亚烷基-NRb(CO)Rc、-NRb(CO)NRbRc、-C1-6亚烷基-NRb(CO)NRbRc、-SRb、-C1-6亚烷基-SRb、-OC2-6亚烷基-SRb、-(SO)Rb、-C1-6亚烷基-(SO)Rb、-OC2-6亚烷基-(SO)Rb、-SO2Rb、-C1-6亚烷基-SO2Rb、-OC2-6亚烷基-SO2Rb、-(SO2)NRbRc、-C1-6亚烷基-(SO2)NRbRc、-OC2-6亚烷基-(SO2)NRbRc、-NRb(SO2)Rc、-C1-6亚烷基-NRb(SO2)Rc、-OC2-6亚烷基-NRb(SO2)Rc、-NRb(SO2)NRbRc、-C1-6亚烷基-NRb(SO2)NRbRc、-OC2-6亚烷基-NRb(SO2)NRbRc、-(CO)NRbRc、-O(CO)NRbRc、-NRbORc、-NRb(CO)ORc、-C1-6亚烷基-NRb(CO)ORc或-OC2-6亚烷基-NRb(CO)ORc，所述芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-OC1-6烷基或C3-6环烷基的取代基取代，
Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-(5-10元杂芳基)、C3-7环烷基或C6-10芳基，
R3选自-OR7或-NR7R8，
R7和R8独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-(5-10元杂芳基)、-C1-6亚烷基-(3-8元杂环烷基)、C3-7环烷基或C6-10芳基，所述芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-OC1-6烷基或C3-6环烷基的取代基取代，
或者R7和R8与其所连接的N原子一起形成3-8元杂环烷基或5-10元杂芳基，
X选自O或NRd，Rd选自氢、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-(5-10元杂芳基)、C3-7环烷基或C6-10芳基；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，R1选自C1-6烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；优选地，R1选自吡啶基、甲基、苯基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基或噻唑基；更优选地，R1选自
Figure FDA0003407064040000031
Figure FDA0003407064040000032
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述式(1)所示的化合物为下述式(2)所示的化合物：
Figure FDA0003407064040000033
其中：
R4、R5和R6独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C2-6烯基、-OC2-6烯基、C2-6炔基、-OC2-6炔基、C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-OC3-6环烷基、-OC1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基、-OC6-10芳基、-OC1-6亚烷基-C6-10芳基、CHO、-(CO)Rb、-O(CO)Rb、-O(CO)ORb、-C1-6亚烷基-ORb、-OC2-6亚烷基-ORb、-C1-6亚烷基-(CO)Rb、-OC1-6亚烷基-(CO)Rb、-CO2Rb、-C1-6亚烷基-CO2Rb或-OC1-6亚烷基-CO2Rb，所述芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-OC1-6烷基或C3-6环烷基的取代基取代，
Y选自S、O或NH，
X、Rb、R2、R7和R8如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述式(2)所示的化合物为式(3)所示的化合物：
Figure FDA0003407064040000041
其中，R4、R5、R6、R2、R7和R8如权利要求3中所定义。
5.根据权利要求3或4所述的用途，其中，R4、R5和R6独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C2-6烯基、-OC2-6烯基、C2-6炔基、-OC2-6炔基、C3-6环烷基、-OC3-6环烷基或-OC6-10芳基，所述芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基或C1-6烷基的取代基取代；
优选地，R4、R5和R6独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、C6-10芳基或C1-6烷基；更优选地，R4、R5和R6独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、苯基、甲基或正丁基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中，R2选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C2-6烯基、-OC2-6烯基、C2-6炔基、-OC2-6炔基、C3-6环烷基、-OC3-6环烷基、-OC6-10芳基或CHO；优选地，R2选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基或甲基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，R7和R8独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-(5-10元杂芳基)、-C1-6亚烷基-(3-8元杂环烷基)、C3-7环烷基或C6-10芳基，所述芳基、杂芳基、烷基、环烷基、亚烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基或C1-6烷基的取代基取代，或者R7和R8与其所连接的N原子一起形成3-8元杂环烷基，
优选地，R7和R8独立地选自氢、羟基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、叔丁基、
Figure FDA0003407064040000051
甲基、正丁基、/>
Figure FDA0003407064040000052
正丙基、/>
Figure FDA0003407064040000053
Figure FDA0003407064040000054
甲氧基、乙氧基、/>
Figure FDA0003407064040000055
8.化合物或其药学上可接受的形式在制备用于减轻化疗药物引起的不良反应的药物中的用途，所述化合物选自：
Figure FDA0003407064040000056
Figure FDA0003407064040000061
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中，所述不良反应为肠道不良反应。
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